Средство для профилактики или лечения глаукомы

011085 Область, к которой относится изобретение Данное изобретение относится к средствам для профилактики или лечения глаукомы, содержащимS)-(-)-1-(4-фтор-5-изохинолинсульфонил)-2-метилгомопиперазин или его соль. Уровень техники В глазу непрерывно циркулирует внутриглазная жидкость, чтобы поддерживать внутриглазное давление на постоянном уровне. Однако, когда скорость потока внутриглазной жидкости в трабекулярной сети, которая является местом отвода внутриглазной жидкости, падает, или когда сужается радужнороговичный угол, блокируя отток внутриглазной жидкости, внутриглазное давление нарастает, сдавливая зрительный нерв, и это служит началом развития глаукомы, которая сопровождается нарушением поля зрения, или глазной гипертензии, которая не связана с таким нарушением поля зрения, но которая,вероятно, спустя длительное время перейдет в глаукому. Для лечения такой глаукомы или глазной гипертензии необходимо снизить повышенное внутриглазное давление, и в клинической практике используются симпатические стимуляторы, такие как адреналин, парасимпатические стимуляторы, такие как пилокарпина гидрохлорид, -блокаторы, такие как тимолол, аналоги простагландинов, такие как унопростона изопропил, ингибиторы карбоангидразы, такие как дорзоламид и тому подобное. Однако не доказано, что действия хотя бы одного из этих препаратов достаточно для снижения внутриглазного давления. Недавно сообщалось о других способах лечения, включая лечение комбинацией -блокатора, аналога простагландина и ингибитора карбоангидразы, чтобы усилить действие по снижению внутриглазного давления (непатентный документ), и лечение комбинацией -блокатора и альгиновой кислоты, чтобы поддержать действие по снижению внутриглазного давления (патентный документ 1). В другом недавнем сообщении раскрыто, что соединение с ингибирующим действием на киназу Rho обладает хорошим профилактическим и терапевтическим эффектом в отношении глаукомы, а также мощным действием по снижению внутриглазного давления (патентный документ 2). Многие больные глаукомой страдают от такого типа глаукомы (нормотензивная глаукома), который не связан с увеличением внутриглазного давления. Таким больным требуется снизить внутриглазное давление при его нормальном исходном уровне. Снижение внутриглазного давления при его нормальном исходном уровне, однако, выполнить труднее, чем снизить внутриглазное давление при его повышенном уровне, и это накладывает определенное ограничение на лечение нормотензивной глаукомы обычным лекарственным средством или комбинацией таких обычных средств. Соответственно, существует потребность в лекарственном средстве с расширенным возможностями по снижению внутриглазного давления. Непатентный документ: Clinical Practice in Opthalmology 4(5): 2-6, 2001, на японском языке. Патентный документ 1: JP-A-2002-511430. Патентный документ 2: WO 00/9162. Описание изобретения Задачи, решаемые изобретением Задачей настоящего изобретения служит создание средства для профилактики или лечения глаукомы, которое обладает мощным действием по снижению внутриглазного давления, а именно, действием достаточно сильным, чтобы снизить внутриглазное давление при его нормальном исходном уровне. Средства для решения проблемы Изобретатели настоящего изобретения выполнили обширное исследование, чтобы решить проблемы, которые описаны выше, и обнаружили, что сильного снижения внутриглазного давления можно достичь, если (S)-(-)-1-(4-фтор-5-изохинолинсульфонил)-2-метилгомопиперазин или его соль, которые являются известными средствами для профилактики или лечения астмы, и которые, как известно, обладают антагонистическим действием в отношении вещества Р, антагонистическим действием в отношении лейкотриена D4, и ингибирующим действием на киназу Rho, используются в комбинации с фосфорной кислотой или ее солью. Настоящее изобретение было завершено на основе этих данных. Соответственно, данное изобретение относится к средствам для профилактики или лечения глаукомы, содержащим (S)-(-)-1-(4-фтор-5-изохинолинсульфонил)-2-метилгомопиперазин или его соль и фосфорную кислоту или ее соль. Данное изобретение также относится к средствам для профилактики или лечения глазной гипертензии, содержащим (S)-(-)-1-(4-фтор-5-изохинолинсульфонил)-2-метилгомопиперазин или его соль и фосфорную кислоту или ее соль. Данное изобретение также относится к глазным каплям, содержащим (S)-(-)-1-(4-фтор-5 изохинолинсульфонил)-2-метилгомопиперазин или его соль и фосфорную кислоту или ее соль. Данное изобретение также относится к применению (S)-(-)-1-(4-фтор-5-изохинолинсульфонил)-2 метилгомопиперазина или его соли и фосфорной кислоты или ее соли для получения средства для профилактики или лечения глаукомы. Данное изобретение также относится к применению (S)-(-)-1-(4-фтор-5-изохинолинсульфонил)-2 метилгомопиперазина или его соли и фосфорной кислоты или ее соли для получения средства для про-1 011085 филактики или лечения глазной гипертензии. Данное изобретение также относится к применению (S)-(-)-1-(4-фтор-5-изохинолинсульфонил)-2 метилгомопиперазина или его соли и фосфорной кислоты или ее соли для получения глазных капель. Данное изобретение также относится к способу профилактики или лечения глаукомы, предусматривающему введение (S)-(-)-1-(4-фтор-5-изохинолинсульфонил)-2-метилгомопиперазина или его соли и фосфорной кислоты или ее соли. Данное изобретение также относится к способу профилактики или лечения глазной гипертензии,предусматривающему введение (S)-(-)-1-(4-фтор-5-изохинолинсульфонил)-2-метилгомопиперазина или его соли и фосфорной кислоты или ее соли. Результат изобретения Средство по настоящему изобретению, предназначенное для профилактики или лечения глаукомы и тому подобного, имеет сильное действие по снижению внутриглазного давления, и действие настолько сильное, что может в достаточной мере снизить внутриглазное давление даже при его нормальном исходном уровне. Соответственно, применение такого средства позволяет достичь значительных эффектов в профилактике или лечении глаукомы или глазной гипертензии при уменьшенном числе введений. Краткое описание чертежей Фигура представляет собой график, показывающий действие данного препарата по снижению внутриглазного давления. Лучший способ выполнения изобретения Средство для профилактики или лечения глаукомы, средство для профилактики или лечения глазной гипертензии и глазные капли по настоящему изобретению содержат (S)-(-)-1-(4-фтор-5 изохинолинсульфонил)-2-метилгомопиперазин или его соль и фосфорную кислоту или ее соль.(JP-A-11-349482), которое обладает антагонистическим действием по отношению к веществу Р, антагонистическим действием по отношению к лейкотриену D4 и ингибирующим действием на киназу Rho, и данное соединение может быть получено способом, описанным, например, в WO 99/20620. Примеры соли (S)-(-)-1-(4-фтор-5-изохинолинсульфонил)-2-метилгомопиперазина включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, сульфат, нитрат, гидрофторид, и гидробромид, и соли органических кислот, такие как ацетат, тартрат, лактат, цитрат, фумарат, малат, сукцинат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, нафталинсульфонат и камфоросульфонат. Предпочтительным является гидрохлорид.(S)-(-)-1-(4-фтор-5-изохинолинсульфонил)-2-метилгомопиперазин и его соль могут присутствовать в несольватированной форме и также в виде гидрата или сольвата, и все кристаллические формы, гидраты и сольваты находятся в пределах объема настоящего изобретения. Примеры фосфорной кислоты или ее солей включают фосфорную кислоту, динатрия гидрофосфат,дикалия гидрофосфат, натрия дигидрофосфат и калия дигидрофосфат, и наиболее предпочтителен натрия дигидрофосфат. В средство для профилактики или лечения глаукомы, средства для профилактики или лечения глазной гипертензии и глазные капли по настоящему изобретению (S)-(-)-1-(4-фтор-5- изохинолинсульфонил)-2-метилгомопиперазин или его соль предпочтительно включают в количестве 0,1-5 мас.%, более предпочтительно 0,1-3 мас.% и наиболее предпочтительно 0,1-2 мас.% от общей массы композиции лекарственного средства. Фосфорную кислоту или ее соль предпочтительно включают в количестве 0,01-5 мас.%, более предпочтительно 0,1-3 мас.% и наиболее предпочтительно 0,1-1 мас.% от общей массы композиции лекарственного средства. Если (S)-(-)-1-(4-фтор-5-изохинолинсульфонил)-2-метилгомопиперазин или его соль используют в комбинации с фосфорной кислотой или ее солью, он проявляет хорошее действие по снижению внутриглазного давления даже при исходно нормальном уровне внутриглазного давления, как будет продемонстрировано позже в примерах испытания. Следовательно, лекарственное средство, содержащее такую комбинацию агентов, применимо в качестве средства для профилактики или лечения глаукомы или средства для профилактики или лечения глазной гипертензии. Постулированная глаукома включает первичную открытоугольную глаукому, нормотензивную глаукому, глаукому вследствие избыточного образования внутриглазной жидкости, глазную гипертензию, острую закрытоугольную глаукому, хроническую закрытоугольную глаукому, синдром уплощенной радужной оболочки, смешанную глаукому, стероидную глаукому, капсулярную глаукому, пигментную глаукому, амилоидную глаукому и неоваскулярную глаукому и злокачественную глаукому. Средства для профилактики или лечения глаукомы или глазной гипертензии по настоящему изобретению предпочтительно используются в виде глазного препарата и, в частности, в форме глазных капель. Такие глазные капли могут быть любыми водными глазными каплями, неводными глазными каплями, глазными каплями в виде суспензии, эмульсионными глазными каплями, глазной мазью и тому подобным. У глазных капель по настоящему изобретению может быть любое осмотическое давление и рН. рН,однако, обычно находится в пределах 5-9, предпочтительно 5-8 и наиболее предпочтительно 5-7, и осмо-2 011085 тическое давление обычно составляет 200-700 мОсм/кг и предпочтительно 200-600 мОсм/кг. Отношение данного осмотического давления к осмотическому давлению физиологического раствора предпочтительно находится в пределах 0,6-3 и наиболее предпочтительно 0,6-2. Если рН и осмотическое давление будут в пределах такого диапазона, полученный в результате препарат будет меньше раздражать глаз при применении. При необходимости, глазные капли по настоящему изобретению могут также содержать изотоническое средство, хелатирующее вещество, стабилизатор, регулятор рН, антисептик, антиоксидант, солюбилизатор, загуститель и другие эффективные компоненты в дополнение к обязательным компонентам, то есть (S)-(-)-1-(4-фтор-5-изохинолинсульфонил)-2-метилгомопиперазину или его соли и фосфорной кислоте или ее соли. Типовые изотонические средства включают сахариды, такие как глюкоза, трегалоза, лактоза, фруктоза, маннит, ксилит и сорбит; многоатомные спирты, такие как глицерин, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль; и неорганические соли, такие как хлорид натрия, хлорид калия и хлорид кальция; и такое изотоническое средство предпочтительно включено в количестве от 0 до 5 мас.% от общей массы композиции. Типовые хелатирующие вещества включают соли ЭДТА, такие как динатриевая соль ЭДТА, кальциево-динатриевая соль ЭДТА, тринатриевая соль ЭДТА, тетранатриевая соль ЭДТА и кальциевая соль ЭДТА; этилендиаминтетрауксусную кислоту, нитрилотриуксусную кислоту или ее соль, натрия гексаметафосфат и лимонную кислоту; и такое хелатирующее средство предпочтительно включено в количестве от 0 до 0,2 мас.% от общей массы композиции. Типовые стабилизаторы включают гидросульфит натрия; и такой стабилизатор предпочтительно включен в количестве от 0 до 1 мас.% от общей массы композиции. Типовые регуляторы рН включают кислоты, такие как хлористоводородная кислота, угольная кислота, уксусная кислота и лимонная кислота; карбонаты или гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидроксид натрия и гидроксид калия; ацетаты щелочных металлов, такие как натрия ацетат; цитраты щелочных металлов, такие как натрия ацетат; и основания, такие как трометамол; и такие регуляторы рН предпочтительно включены в количестве 0-20 мас.% от общей массы композиции. Типовые антисептики включают сорбиновую кислоту, сорбат калия, метилпарабензоат, этилпарабензоат, пропилпарабензоат, бутилпарабензоат и другие парабензоаты; хлоргексидина глюконат, бензалкония хлорид, бензетония хлорид, цетилпиридиния хлорид и другие четвертичные аммониевые соли; алкилполиаминоэтилглицин, хлорбутанол, поликвад, полигексаметиленбигуанид и хлоргексидин; и такой антисептик предпочтительно включен в количестве 0-0,2 мас.% от общей массы композиции. Типовые антиоксиданты включают гидросульфит натрия, сухой гидросульфит натрия, пиросульфит натрия, концентрированный смешанный токоферол; и такой антиоксидант предпочтительно включен в количестве 0-0,4 мас.% от общей массы композиции. Типовые солюбилизаторы включают бензоат натрия, глицерин, D-сорбит, глюкозу, полипропиленгликоль, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, макроголь и D-маннит, и такой солюбилизатор предпочтительно включен в количестве 0-3 мас.% от общей массы композиции. Типовые загустители включают полиэтиленгликоль, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, кармеллозы натрий, ксантановую смолу, хондроитина сульфата натрий, гидроксизтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и поливиниловый спирт, и такой загуститель предпочтительно включен в количестве 0-70 мас.% от общей массы композиции. Примеры других эффективных компонентов включают селективные нерецепторные симпатические стимуляторы, 2-симпатические селективные стимуляторы и другие симпатические стимуляторы, неселективные блокаторы -рецепторов, блокаторы 1-рецепторов, блокаторы - рецепторов, блокаторы 1 рецепторов и другие симпатические стимуляторы, парасимпатические стимуляторы, аналоги простагландинов, ингибиторы карбоангидразы, М-холиномиметики, ингибиторы холинэстеразы и антагонисты глутамата. Глазные капли по настоящему изобретению могут быть приготовлены путем растворения или суспендирования желаемых компонентов, описанных выше, в водном растворителе, таком как стерилизованная очищенная вода, или физиологическом растворе, или в неводном растворителе, таком как хлопковое масло, соевое масло, кунжутное масло или арахисовое масло, путем доведения осмотического давления до заданного диапазона, и путем стерилизации раствора или суспензии, например стерилизации фильтрацией. Когда глазная мазь готова, композиция может дополнительно включать мазевую основу, в дополнение к вышеописанным компонентам. Используемая мазевая основа конкретно не ограничивается, и типовые предпочтительные мазевые основы включают масляные основы, такие как вазелин, вазелиновое масло и полиэтилен; эмульсионные основы, имеющие масляную фазу и водную фазу, эмульгированные поверхностно-активным веществом, и водорастворимые основы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и полиэтиленгликоль. При введении средства для профилактики или лечения глаукомы или для профилактики или лечения глазной гипертензии по настоящему изобретению доза может корректироваться с учетом возраста,-3 011085 массы тела, пути введения, природы и тяжести заболевания и тому подобного. Тем не менее, доза, как правило, составляет 0,05-10 мг и предпочтительно 0,1-5 мг эффективного ингредиента в сутки для взрослого, и эта доза может вводиться как единая или разделенная на две или несколько доз в сутки. В случае жидких глазных капель единовременно могут вводиться от 1 до нескольких капель. Примеры Далее настоящее изобретение описывается более подробно путем ссылок на примеры и сравнительные примеры, которые никоим образом не ограничивают объем изобретения. Пример 1. К 1,1 г (S)-(-)-1-(4-фтор-5-изохинолинсульфонил)-2-метилгомопиперазина гидрохлорида, 0,8 г безводного натрия дигидрофосфата (произведенного Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) и 0,5 г хлорида калия добавляли 50 г очищенной воды и смесь перемешивали до полного растворения. К этому раствору добавляли раствор гидроксида натрия в очищенной воде, чтобы довести рН до 6,7. Продолжали добавлять очищенную воду до общего объема 100 г. Осмотическое давление составило 348 мОсм/кг. Пример 2. Глазные капли готовили путем повторения процедуры из примера 1,используя 0,6 г безводного натрия дигидрофосфата. Осмотическое давление составило 332 мОсм/кг. Пример 3. Глазные капли готовили путем повторения процедуры из примера 1, используя 0,4 г безводного натрия дигидрофосфата. Осмотическое давление составило 315 мОсм/кг. Пример 4. Глазные капли готовили путем повторения процедуры из примера 1, используя 0,2 г безводного натрия дигидрофосфата. Осмотическое давление составило 301 мОсм/кг. Пример 5. К 0,55 г (S)-(-)-1-(4-фтор-5-изохинолинсульфонил)-2-метилгомопиперазина гидрохлорида, 0,4 г безводного натрия дигидрофосфата (произведенного Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) и 0,96 г хлорида калия добавляли 50 г очищенной воды и смесь перемешивали до полного растворения. К этому раствору добавляли раствор гидроксида натрия в очищенной воде, чтобы довести рН до 6,7. Продолжали добавлять очищенную воду до общего объема 100 г. Осмотическое давление составило 313 мОсм/кг. Пример 6. К 0,275 г (S)-(-)-1-(4-фтор-5-изохинолинсульфонил)-2-метилгомопиперазина гидрохлорида, 0,4 г безводного натрия дигидрофосфата (произведенного Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) и 0,99 г хлорида калия добавляли 50 г очищенной воды и смесь перемешивали до полного растворения. К этому раствору добавляли раствор гидроксида натрия в очищенной воде, чтобы довести рН до 6,7. Продолжали добавлять очищенную воду до общего объема 100 г. Осмотическое давление составило 315 мОсм/кг. Сравнительный пример 1. К 1,1 г (S)-(-)-1-(4-фтор-5-изохинолинсульфонил)-2-метилгомопиперазина гидрохлорида и 1 г хлорида калия добавляли 50 г очищенной воды и смесь перемешивали до полного растворения. К этому раствору добавляли раствор гидроксида натрия в очищенной воде, чтобы довести рН до 6,7. Продолжали добавлять очищенную воду до общего объема 100 г. Осмотическое давление составило 344 мОсм/кг. Сравнительный пример 2. К 1,1 г (S)-(-)-1-(4-фтор-5-изохинолинсульфонил)-2-метилгомопиперазина гидрохлорида, 0,9 г хлорида калия, 0,1 г альгиновой кислоты (Duckacid А, произведенной Kibun Food Chemifa Co., Ltd.) добавляли 50 г очищенной воды и смесь перемешивали до полного растворения. К этому раствору добавляли раствор гидроксида натрия в очищенной воде, чтобы довести рН до 6,7. Продолжали добавлять очищенную воду до общего объема 100 г. Осмотическое давление составило 340 мОсм/кг. Сравнительный пример 3. Использовали глазные капли 0,5% тимолола малеата (название продукта Timoptol (R) 0,5%; произведенный Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. и проданный Santen Pharmaceutical Co., Ltd.; партия номер 9 АС 19 Р). рН был равен 6,9, и осмотическое давление было равно 270 мОсм/кг. Пример испытания 1. Японских белых кроликов мужского пола с нормальным внутриглазным давлением (2,0-2,5 кг) помещали в фиксатор для кроликов без введения наркоза и в оба глаза кролика вводили по капле Benoxil(Santen Pharmaceutical Co., Ltd.) для местной анестезии глаз. После этого измеряли внутриглазное давление обоих глаз аппланационным пневмотонометром (Alcon Applanation Pneumatonograph (TM), AlconJapan), и измеренное значение использовали как значение в 0 ч. После измерения значения в 0 ч 50 мкл глазных капель из примеров 1 и 4 и сравнительных примеров 1-3 вводили в левый глаз, и внутриглазное давление этого глаза измеряли через 1, 2, 3 и 4 ч после инстилляции (n = 4-6). Результаты показаны в табл. 1 и на фиг. 1 (результаты примера 1 и сравнительных примеров 1-3). Как показано в табл. 1 и на фиг. 1, препараты по настоящему изобретению (примеры 1-4) производят более выраженное действие по снижению внутриглазного давления, даже если уровень внутриглазного давления исходно был нормальным, по сравнению с препаратом, не содержащим фосфорной кислоты (сравнительный пример 1), препаратом, содержащим альгиновую кислоту вместо фосфорной кислоты(сравнительный пример 2), и широко используемыми и имеющимися в продаже глазными каплями тимолола (сравнительный пример 3). Глазные капли из примеров 5 и 6 также показали одинаково превосходящее действие по снижению внутриглазного давления. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Средство для профилактики или лечения глаукомы, содержащее (S)-(-)-1-(4-фтор-5 изохинолинсульфонил)-2-метилгомопиперазин или его соль и фосфорную кислоту или ее соль. 2. Средство для профилактики или лечения глазной гипертензии, содержащее (S)-(-)-1-(4-фтор-5 изохинолинсульфонил)-2-метилгомопиперазин или его соль и фосфорную кислоту или ее соль. 3. Глазные капли, содержащие (S)-(-)-1-(4-фтор-5-изохинолинсульфонил)-2-метилгомопиперазин или его соль и фосфорную кислоту или ее соль. 4. Применение (S)-(-)-1-(4-фтор-5-изохинолинсульфонил)-2-метилгомопиперазина или его соли и фосфорной кислоты или ее соли для получения средства для профилактики или лечения глаукомы. 5. Применение (S)-(-)-1-(4-фтор-5-изохинолинсульфонил)-2-метилгомопиперазина или его соли и фосфорной кислоты или ее соли для получения средства для профилактики или лечения глазной гипертензии. 6. Применение (S)-(-)-1-(4-фтор-5-изохинолинсульфонил)-2-метилгомопиперазина или его соли и фосфорной кислоты или ее соли для получения глазных капель. 7. Способ профилактики или лечения глаукомы, предусматривающий введение (S)-(-)-1-(4-фтор-5 изохинолинсульфонил)-2-метилгомопиперазина или его соли и фосфорной кислоты или ее соли. 8. Способ профилактики или лечения глазной гипертензии, предусматривающий введение (S)-(-)-1(4-фтор-5-изохинолинсульфонил)-2-метилгомопиперазина или его соли и фосфорной кислоты или ее соли.