Способ лечения диабета росиглитазоном и инсулином

1 Данное изобретение относится к способу лечения, в частности к способу лечения сахарного диабета, особенно инсулиннезависимого сахарного диабета (NIDDM) (или диабета типаII), и состояний, связанных с сахарным диабетом. Инсулин представляет собой первоочередное средство для лечения диабета типа I (или инсулинзависимого диабета). Его используют также в качестве антигипергликемического агента в лечении NIDDM. Европейская патентная заявка с номером публикации 0306228 относится к некоторым производным тиазолидиндиона, описанным в качестве соединений, имеющих антигипергликемическую и гиполипидемическую активность. Один конкретный тиазолидиндион, описанный в ЕР 0306228, представляет 5-[4-[2-(N-метил-N(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин 2,4-дион (далее "Соединение (I)"). В WO 94/05659 описаны некоторые соли cоединения(I), в том числе его малеат. Международная патентная заявка с номером публикации WO 97/05875 описывает способ снижения количества экзогенного инсулина,вводимого пациенту, имеющему NIDDM, путем введения терапевтически эффективного количества производного тиазолидиндиона и/или родственного соединения. Неожиданно показано, что специфическое количество cоединения (I) в сочетании с инсулином обеспечивает особенно благоприятное действие на регуляцию гликемии, следовательно, такое сочетание применимо, в частности,для лечения сахарного диабета, особенно диабета типа II, и состояний, связанных с сахарным диабетом. Таким образом, данное изобретение обеспечивает способ лечения сахарного диабета, в частности, диабета типа II, и состояний, связанных с сахарным диабетом, у млекопитающего,такого как человек, предусматривающий введение эффективного нетоксичного и фармацевтически приемлемого количества соединения (I) и инсулина млекопитающему, нуждающемуся в этом. Предпочтительно, количество вводимого соединения (I) соcтавляет до 12 мг, в частности,при расчете введения на день. Способ предусматривает или совместное введение соединения (I) и инсулина, или их последовательное введение. Совместное введение предусматривает введение композиции, которая включает как сенсибилизатор инсулина, такой как соединение(I), так и инсулин или, более приемлемо, по существу одновременное введение отдельных композиций каждого агента. В одном конкретном аспекте этот способ предусматривает введение от 2 до 12 мг соединения (I), в частности, при расчете введения на день. 2 Конкретно, этот способ предусматривает введение 2-4, 4-8 или 8-12 мг соединения (I) в день. Конкретно, этот способ предусматривает введение 2-4 мг соединения (I), в частности, при расчете введения на день. Конкретно, этот способ предусматривает введение 4-8 мг, так, чтобы ввести от более 4,например, от 4,1, до 8 мг соединения (I), в частности, при расчете введения на день. Конкретно, этот способ предусматривает введение 8-12 мг соединения (I), в частности,при расчете введения на день. Предпочтительно, этот способ предусматривает введение 2 мг соединения (I), в частности, при расчете введения на день. Предпочтительно, этот способ предусматривает введение 4 мг соединения (I), в частности, при расчете введения на день. Предпочтительно, этот способ предусматривает введение 8 мг соединения (I), в частности, при расчете введения на день. Должно быть понятно, что соединение (I) и инсулин вводят, каждый, в фармацевтически приемлемой форме, в том числе в случае соединения (I) в виде фармацевтически приемлемых производных, таких как их фармацевтически приемлемые соли и сольваты. Подходящие фармацевтически приемлемые формы солей соединения (I) включают в себя формы, описанные в ЕР 0306228 и WO 94/05659. Предпочтительной фармацевтически приемлемой солью является малеат. Подходящие фармацевтически приемлемые формы сольватов cоединения (I) включают в себя формы, описанные в ЕР 0306228 и WO 94/05659, в частности гидраты. Подходящие фармацевтически приемлемые формы инсулина приведены в стандартных справочниках, таких как Фармакопея Великобритании и Фармакопея Соединенных Штатов,Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press)(например, см. 31se Edition page 341 и цитированные в ней страницы). Соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сольват могут быть получены с применением известных способов, например, способов, описанных в ЕР 0306228 и WO 94/05659. Описания ЕР 0306228 и WO 94/05659 включены в описание в качестве ссылки. Соединение (I) может существовать в одной из нескольких таутомерных формах, все они охватываются термином соединение (I), в виде индивидуальных таутомерных форм или в виде их смесей. Соединение (I) содержит хиральный атом углерода и, следовательно, может существовать в одной или более стереоизомерных формах, и термин соединение (I) включает все эти изомерные формы, как индивидуальные 3 изомеры, так и смеси изомеров, в том числе рацематы. Инсулин получают в соответствии с известными способами, которые могут быть найдены или на которые даны ссылки в стандартных справочниках, таких как Фармакопея Великобритании и Фармакопея Соединенных Штатов, Remington's Pharmaceutical Sciences (MackPress) (например, см. 31se Edition page 341 и цитированные в ней страницы). В описании изобретения термин "состояния, связанные с диабетом" включает состояния,связанные с самим сахарным диабетом, и осложнения, связанные с сахарным диабетом."Состояния, связанные с самим сахарным диабетом", включают гипергликемию, инсулинорезистентность, в том числе приобретенную инсулинорезистентность и ожирение. Другие состояния, связанные с самим сахарным диабетом, включают гипертензию и сердечнососудистое заболевание, в частности, атеросклероз, и состояния, связанные с инсулинорезистентностью. Состояния, связанные с инсулинорезистентностью, включают поликистозный овариальный синдром и индуцированную стероидом инсулинорезистентность и диабет беременных."Осложнения, связанные с сахарным диабетом", включают почечное заболевание, в частности, почечное заболевание, связанное с диабетом типа II, невропатию и ретинопатию. Почечные заболевания, связанные с диабетом типа II, включают в себя нефропатию, гломерулонефрит, гломерулярный склероз, нефротический синдром, гипертензивный нефросклероз и терминальную стадию почечной недостаточности (абсолютную недостаточность). В описании изобретения термин "фармацевтически приемлемый" включает как применение для человека, так и ветеринарное применение, например, термин "фармацевтически приемлемый" включает приемлемое в ветеринарии соединение. Во избежание сомнения, при ссылке на скалярные количества, в том числе количества в мг, соединения (I) в фармацевтически приемлемой форме, указанное скалярное количество дается относительно самого соединения (I), например, 2 мг соединения (I) в форме малеата является количеством малеатной соли, которое содержит 2 мг соединения (I). Сахарный диабет является предпочтительно диабетом типа II. Показано, что особенно благоприятное действие на регуляцию гликемии, обеспечиваемое лечением по способу этого изобретения,является синергическим действием относительно контроля, ожидаемого от суммы действий индивидуальных активных агентов. 4 Гликемическая регуляция может быть охарактеризована с использованием общепринятых способов, например, посредством измерения обычно используемого показателя гликемической регуляции, такого как содержание глюкозы или гликозилированного гемоглобина в плазме при воздержании от еды (HbAlc). Такие показатели определяют при помощи стандартной методологии, например, описанной в Tuescher A,Richterich P., Schweiz. med. Wschr. 101 (1971),345 and 390 и Frank P., "Monitoring the DiabeticPatient with Glycosylated Hemoglobin Measurement", Clinical Products 1988. В предпочтительном аспекте доза каждого из активных агентов при применении в соответствии со способом лечения данного изобретения будет меньше, чем это требовалось бы на основании чисто аддитивного действия на регуляцию гликемии. В способе этого изобретения эти активные лекарственные средства предпочтительно вводят в форме фармацевтической композиции. Как указано выше, такие композиции могут включать как оба лекарственных средства, так и только одно из этих лекарственных средств. В способе лечения, согласно данному изобретению, инсулин обычно вводят инъекцией или другими известными способами, например,способами, описанными в вышеупомянутых справочниках. Таким образом, следующие далее замечания относительно составов, композиций и способов введения относятся к составам, композициям и введению соединения (I). Обычно эти композиции адаптированы для перорального введения. Однако они могут быть приспособлены для других способов введения,например, парентерального введения, подъязычного или чрескожного введения. Эти композиции могут быть в форме таблеток, капсул, порошков, гранул, пастилок, суппозиториев, восстанавливаемых порошков или жидких препаратов, таких как стерильные парентеральные растворы или суспензии. Для получения постоянства введения предпочтительно, чтобы композиция этого изобретения была в форме стандартной (единичной) дозы. Стандартной (единичной) формой для перорального введения могут быть таблетки и капсулы и могут содержать общепринятые наполнители, такие как связывающие агенты, например, сироп, аравийская камедь, желатин,сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; наполнители, например, лактозу, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; таблетирующие смазывающие вещества, например, стеарат магния; дезинтеграторы,например, крахмал, поливинилпирролидон, натрий-крахмал гликолят или микрокристаллическую целлюлозу; или фармацевтически приемлемые смачивающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия. 5 Твердые пероральные композиции могут быть приготовлены общепринятыми способами смешивания, заполнения или таблетирования. Повторяемые операции смешивания могут быть использованы для распределения активного агента в этих композициях при использовании больших количеств наполнителей. Такие операции являются, конечно, общепринятыми в данной области. Таблетки могут быть покрыты в соответствии со способами, хорошо известными в обычной фармацевтической практике, в частности, энтеросолюбильным покрытием. Пероральные жидкие препараты могут быть в форме, например, эмульсий, сиропов или элексиров или могут быть представлены в виде сухого продукта, предназначенного для восстановления водой или другим подходящим носителем перед использованием. Такие жидкие препараты могут содержать общепринятые добавки, такие как суспендирующие агенты, например, сорбит, сироп, метилцеллюлоза, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель стеарата алюминия, гидрогенизированные пищевые жиры; эмульгаторы, например, лецитин, моноолеат сорбитана или аравийскую камедь; неводные носители (которые могут включать пищевые масла), например,миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, маслянистые эфиры, такие как сложные эфиры глицерина, пропиленгликоля или этилового спирта; консерванты, например, метил- или пропил-п-гидроксибензоат или сорбиновую кислоту; и, если желательно, общепринятые корригенты или красящие агенты. Для парентерального введения жидкие формы единичных доз готовятся с использованием этого соединения и стерильного носителя и, в зависимости от используемой концентрации, могут быть либо суспендированы, либо растворены в носителе. При приготовлении растворов это соединение может быть растворено в воде для инъекций и стерилизовано фильтрованием перед заполнением подходящего флакона или ампулы и герметичным закрыванием. Предпочтительно, в носителе могут быть растворены адъюванты, такие как местный анестетик, консервант и буферирующие агенты. Для повышения стабильности композиция может быть заморожена после помещения во флакон, и вода может быть удалена под вакуумом. Парентеральные суспензии готовят по существу таким же образом, за исключением того, что соединение (I) суспендируют в носителе вместо растворения, и стерилизация не может быть выполнена фильтрованием. Соединение может быть стерилизовано экспонированием с этиленоксидом перед суспендированием в стерильном носителе. Предпочтительно, в композицию включают поверхностно-активное вещество или смачивающий агент для облегчения однородного распределения соединения. 6 Композиции могут содержать от 0,1 до 99% по весу, предпочтительно 10-60% по весу,активного материала, в зависимости от способа введения. Композиции могут, если желательно, быть в форма упаковки, сопровождаемой написанной или напечатанной инструкцией по применению. Эти композиции готовят в соответствии с общепринятыми способами, такими как описанные в стандартных справочниках, например,таких как Фармакопея Великобритании и Фармакопея Соединенных Штатов, Remington'sBooks). Эти композиции находятся предпочтительно в стандартной (единичной) лекарственной форме в количестве, пригодном для соответствующей суточной дозы. Пригодные дозы, в том числе единичные дозы соединения формулы (I) включают в себя 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 мг соединения (I). В способах лечения эти два лекарственных препарата могут быть введены от 1 до 6 раз в день, но наиболее предпочтительно 1 или 2 раза в день. Подходящие дозы инсулина, в том числе стандартные дозы, включают дозы, которые описаны или на которые даются ссылки в стандартных справочниках, таких как Фармакопея Великобритании и Фармакопея Соединенных Штатов, Remington's Pharmaceutical SciencesPress) (например, см. 31se Edition page 341 и цитированные в ней страницы). Диапазон 2-4 мг включает в себя диапазон 2,1-4, 2,2-4, 2,3-4, 2,4-4, 2,5-4, 2,6-4, 2,7-4, 2,8-4,2,9-4 или 3-4 мг. Диапазон 4-8 мг включает в себя диапазон 4,1-8, 4,2-8, 4,3-8, 4,4-8, 4,5-8, 4,6-8, 4,7-8, 4,8-8,4,9-8, 5-8, 6-8 или 7-8 мг. Диапазон 8-12 мг включает в себя диапазон 8,1-12, 8,2-12, 8,3-12, 8,4-12, 8,5-12, 8,6-12,8,7-12, 8,8-12, 8,9-12, 9-12, 10-12 или 11-12 мг. Не были обнаружены вредные токсикологические эффекты для композиций или способов этого изобретения в вышеупомянутых диапазонах доз. Следующий пример иллюстрирует это изобретение, но никаким образом не ограничивает его. Композиции соединения (I) А. Приготовление концентрата. Приблизительно две трети моногидрата лактозы пропускают через подходящее сито и смешивают с размолотым малеатом соединения метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу и остальную лактозу пропускают через подходящее сито и добавляют к этой смеси. Затем продолжают смешивание. Затем полученную смесь просеивают, сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем и высушенные гранулы пропускают еще через одно сито и, наконец,гомогенизируют. Состав в % гранулированного концентрата Удалялась во время обработки В. Приготовление таблеток из этого концентрата. Гранулы из концентрата помещают в барабанный смеситель. Приблизительно две трети лактозы просеивают и добавляют в смеситель. Микрокристаллическую целлюлозу, натрийкрахмал гликолят, стеарат магния и остальную лактозу просеивают и добавляют в смеситель и эту смесь смешивают вместе. Затем полученную смесь прессуют на роторном таблетировочном прессе до целевого веса 150 мг для таблеток 1, 2 и 4 мг и до целевого веса 300 мг для таблеток 8 мг. Затем центральные части таблеток переносят в таблетировочную машину для нанесения покрытий, предварительно нагретую теплым воздухом (приблизительно 65 С), и покрывают пленкой до тех пор, пока вес таблетки не увеличится на 2,0-3,5%. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Комбинация, включающая от 2 до 12 мг 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси] бензил]тиазолидин-2,4-диона (соединение (I или его фармацевтически приемлемой формы и инсулин для лечения диабета типа 2 и состояний, связанных с диабетом типа 2. 8 2. Комбинация по п.1, включающая от 2 до 4 мг, от 4 до 8 мг или от 8 до 12 мг соединения(I) или его фармацевтически приемлемой формы. 3. Комбинация по п.1 или 2, включающая от 2 до 4 мг соединения (I) или его фармацевтически приемлемой формы. 4. Комбинация по любому из пп.1 или 2,включающая от 4 до 8 мг соединения (I) или его фармацевтически приемлемой формы. 5. Комбинация по любому из пп.1 или 2,включающая от 8 до 12 мг соединения (I) или его фармацевтически приемлемой формы. 6. Комбинация по любому из пп.1-3, включающая 2 мг соединения (I) или его фармацевтически приемлемой формы. 7. Комбинация по любому из пп.1-4, включающая 4 мг соединения (I) или его фармацевтически приемлемой формы. 8. Комбинация по любому из пп.1, 2, 4 и 5,включающая 8 мг соединения (I) или его фармацевтически приемлемой формы. 9. Комбинация по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что соединение (I) или его фармацевтически приемлемая форма и инсулин составлены в виде разовой фармацевтической композиции. 10. Комбинация по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что соединение (I) или его фармацевтически приемлемая форма и инсулин представлены в виде отдельных фармацевтических композиций. 11. Фармацевтическая композиция, включающая от 2 до 12 мг 5-[4-[2-(N-метил-N-(2 пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4 диона (соединение (I или его фармацевтически приемлемой формы, инсулин и фармацевтически приемлемый носитель для лечения диабета типа 2 и состояний, связанных с диабетом типа 2. 12. Применение от 2 до 12 мг 5-[4-[2-(Nметил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (соединение (I или его фармацевтически приемлемой формы и инсулина для изготовления лекарственного средства для применения при лечении диабета типа 2 или состояний, связанных с диабетом типа 2. 13. Применение от 2 до 12 мг 5-[4-[2-(Nметил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (соединение (I или его фармацевтически приемлемой формы для изготовления лекарственного средства для применения с инсулином для лечения диабета типа 2 или состояний, связанных с диабетом типа 2. 14. Применение инсулина для изготовления лекарственного средства для применения с от 2 до 12 мг 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил) амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (соединение (I или его фармацевтически приемлемой формы для лечения диабета типа 2 или состояний, связанных с диабетом типа 2.