Фармацевтическая композиция, содержащая микрокапсулы статинов, суспендированные в алкиловых эфирах полиненасыщенных жирных кислот (pufa )

012371 Предшествующий уровень техники Настоящее изобретение описывает новую фармацевтическую композицию для введения статинов и способ ее изготовления. Эффективность статинов в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний была продемонстрирована в ряде клинических исследований. Последние данные позволяют предположить, что клинический эффект, полученный при терапии статинами, может быть связан в большей степени со снижением системных маркеров воспаления (Ridker P.M., et al.; N. Engl., J. Med. 344: 1959-65,2001), нежели со снижением уровня холестерина. Даже несмотря на то что оказалось невозможным доказать наличие прямой связи противовоспалительного механизма статинов в снижении сердечнососудистых заболеваний, последние исследования показали, что лечение статинами повышает стабильность бляшки и снижает артериальную воспалительную реакцию у пациентов, подвергнутых эндартерэктомии (Crisby M., et al.; Circulation 103: 926-33, 2001). К тому же терапия статинами в экспериментальных моделях обуславливает снижение экспрессоров воспалительного повреждения, таких как, например,содержание макрофагов в инфильтрате (Van der Wal А.С., et al.; Circulation 89: 36-44, 1994), высвобождение VCAM-1 (молекула клеточной адгезии), интерлейкина-1 и тканевого фактора в артериосклеротическом повреждении (Sukhova G.K., et al.; Arterioscler Thromb Vaso Biol. 22: 1452-8, 2002). Полиненасыщенные жирные кислоты омега-3 типа (-3 PUFA) показали благоприятное действие по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (Bucher Н.С., et al.; Am. J. Med. 2002; 112: 298-304),возможно посредством противовоспалительного, антитромботического и антиаритмического механизма(Sethi S., et al.; Blood 2002: 100:-1340-6; Billman G.E., et al.; Circulation 1999:99:2452-7). Были опубликованы различные патенты, описывающие фармацевтические композиции статинов,такие как, например, US 5180589 или US 5356896, описывающие формы фармацевтических композиций для стабилизации статинов при низком уровне рН; US 6235311 описывает фармацевтическую композицию, комбинирующую статин с аспирином; US 5225202 описывает фармацевтическую композицию статинов в форме пилюль с кишечно-растворимой оболочкой для защиты продукта при низком уровне рН;WO 00/76482, WO 00/57918 и WO 00/57859 описывают фармацевтические композиции, образованные из липидрегулирующих агентов в маслах или в поверхностно-активных веществах; WO 02/100394 и WO 03/103640 описывают фармацевтические композиции, образованные чистыми наночастицами статинов без всякого защитного покрытия, диспергированными в фармацевтически приемлемых маслах, однако,этот тип композиций имеет проблемы стабильности статинов при повышении температуры изготовления системы выше 40 С, что происходит в случае большинства пероральных препаратов. Краткое изложение сущности изобретения В результате исследования, проведенного авторами, была разработана новая композиция, состоящая из суспензии микрокапсул статинов в алкиловых эфирах PUFA, где статины изолированы от контакта с алкиловым эфиром PUFA посредством полимерной мембраны, которая может быть легко расщеплена в среде желудочно-кишечного тракта. Это покрытие обеспечивает стабилизацию статина, исключая появление продуктов деградации статина во время процессов изготовления суспензии микрокапсул и включение указанной суспензии микрокапсул статинов в алкиловые эфиры PUFA в конечной системе введения продукта (мягкие желатиновые капсулы, твердые желатиновые капсулы, таблетки, гранулы и т.д.), даже если эти процессы проводят при температуре, превышающей 40 С. Подробное описание изобретения Был разработан новый препарат статинов, который неожиданно дает возможность избежать проблем деградации, которую претерпевают статины при их приготовлении в виде препарата в присутствии масел с высоким содержанием алкиловых эфиров PUFA. Поэтому согласно первому существенному аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, отличающейся тем, что она изготовлена из суспензии, содержащей масло с высоким содержанием алкиловых эфиров полиненасыщенной жирной кислоты (PUFA) и микрокапсулы, содержащие по меньшей мере один полимер и статин. Указанные алкиловые эфиры полиненасыщенной жирной кислоты (PUFA) предпочтительно принадлежат к группе омега-3, более предпочтительно они выбраны из группы, состоящей из эйкозапентаеновой кислоты, докозагексаеновой кислоты или их смесей. Согласно предпочтительному воплощению настоящего изобретения алкиловый эфир PUFA выбран из группы, состоящей из этилового, метилового, пропилового, бутилового эфиров или их смесей. Предпочтительно статины выбраны из группы, состоящей из симвастатина, ловастатина, флувастатина, аторвастатина, церивастатина, правастатина, розувастатина или их смесей. Полимерное покрытие микрокапсул статинов предпочтительно выбрано из группы, состоящей из полиэфиров, полиакрилатов, полицианоакрилатов, полисахаридов, полиэтиленгликоля или их смесей. Более предпочтительно полимер, покрывающий микрокапсулы статинов, выбирают из группы, состоящей из желатина, карбоксиметилцеллюлозы, альгинатов, каррагинанов, пектинов, этилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетофталата целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, со-1 012371 полимеров метакриловой кислоты (Eudragit L и S), сополимеров диметиламиноэтилметакрилата(Eudragit E), сополимеров триметиламмонийметилметакрилата (Eudragit RL и RS), полимеров и сополимеров молочной и гликолевой кислот или их смесей. Возможно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит антиоксидант,предпочтительно ацетат витамина Е. Согласно предпочтительному воплощению данного изобретения фармацевтическая композиция содержит карнитин. Предпочтительно микрокапсулы составляют от 1 до 60% общей массы фармацевтической композиции по настоящему изобретению, а количество статина, включенного в указанные микрокапсулы, составляет от 1 до 80 мас.%, предпочтительно от 1 до 40 мас.% по отношению к общей массе микрокапсул. Предпочтительно масло с высоким содержанием алкиловых эфиров PUFA имеет чистоту, превышающую 60% по алкиловому эфиру PUFA. Согласно предпочтительному воплощению по данному изобретению полимер содержит пластифицирующую добавку, предпочтительно пластификаторы, выбранные из группы, состоящей из триэтилцитрата, бутилфталата или их смесей. В полимер возможно могут быть включены другие технические добавки, улучшающие или способствующие процессу инкапсуляции, такие как, например, флюидизирующий агент, предпочтительно тальк. Отношение эйкозапентаеновой кислоты к докозагексаеновой кислоте предпочтительно составляет от 0,5 до 2. Согласно предпочтительному воплощению настоящего изобретения суспензия микрокапсул инкапсулирована в мягкие желатиновые капсулы для перорального введения. Указанные мягкие желатиновые капсулы предпочтительно имеют кишечно-растворимое покрытие. Получение микрокапсул может быть осуществлено любым из способов, описанных в литературе. В качестве описания и не в виде ограничения различные способы получения микрокапсул могут быть сгруппированы в следующие категории. А) Способы простой коацервации. Изготавливают раствор полимера вместе с возможными добавками полимера в подходящем растворителе. Подлежащее инкапсуляции лекарственное средство суспендируют в указанном растворе полимера и добавляют нерастворитель полимера для усиления отложения полимера на кристаллах лекарственного средства. Примеры таких способов могут быть найдены в таких патентных документах, какES 2009346, ЕР 0052510 или ЕР 0346879. Б) Способ сложной коацервации. Этот способ основан на взаимодействии между двумя коллоидами, имеющими противоположные электрические заряды, для создания нерастворимого комплекса, который откладывается на частицах подлежащего инкапсуляции лекарственного средства, формируя мембрану, которая будет изолировать лекарство. Примеры таких способов могут быть найдены в таких патентных документах, как GB 1393805. В) Способы двойной эмульсии. Подлежащее инкапсуляции лекарственное средство растворяют в воде или в растворе какого-либо другого коадъюванта и эмульгируют в растворе полимера и добавок в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан. Полученную эмульсию в свою очередь эмульгируют в воде или в водном растворе эмульгатора, такого как поливиниловый спирт. Как только это второе эмульгирование осуществлено, растворитель, в котором были растворены полимер и пластификатор, удаляют посредством выпаривания или экстракции. Образовавшиеся микрокапсулы получают немедленно фильтрацией или выпариванием. Примеры этих способов также можно найти в таких патентных документах, как US 4652441. Г) Способы простой эмульсии. Подлежащее инкапсуляции лекарственное средство, полимер и добавки растворяют вместе в подходящем растворителе. Этот раствор эмульгируют в воде или в растворе эмульгатора, такого как поливиниловый спирт, и удаляют органический растворитель выпариванием или экстракцией. Образовавшиеся микрокапсулы выделяют фильтрацией или высушиванием. Примеры этих процессов также можно найти в таких патентных документах, как US 5445832. Д) Способы выпаривания растворителя. Подлежащее инкапсулированию лекарственное средство, полимер и добавки растворяют вместе в подходящем растворителе. Этот раствор выпаривают, а полученный остаток микронизируют до подходящего размера. Примеры этого способа также можно найти в таких патентных документах, как GB 2209937. Примеры Пример 1. Получение микрокапсул симвастатина с желатином и карбоксиметилцеллюлозой посредством способов сложной коацервации. Раствор А: готовят 1%-ный раствор желатина в воде и регулируют уровень рН таким образом, чтобы он был равен или больше 7. Раствор Б: готовят другой 1%-ный раствор натриевой карбоксиметилцеллюлозы и регулируют уро-2 012371 вень рН таким образом, чтобы он был равен или больше 7. Смешивают 100 мл раствора А и 100 мл раствора Б и нагревают до 40 С. В этой смеси диспергируют 1,2 г порошка симвастатина. Когда весь порошок диспергирован и не наблюдают комков, уровень рН доводят до 4,0 посредством добавления уксусной кислоты. Выдерживают в течение 1 ч при перемешивании и температуре 40 С, а затем охлаждают раствор до 10 С, эту температуру поддерживают еще 1 ч. Добавляют 1 мл 50%-ного раствора глутаральдегида в воде. Полученную суспензию высушивают посредством сушки распылением с получением порошка микрокапсул, содержащих 37% симвастатина. Этот порошок микрокапсул непосредственно диспергируют в масле, содержащем 88% этилового эфира PUFA с соотношением эйкозапентаеновая кислота (ЕРА)/докозагексаеновая кислота (DHA), равным 1,2. Пример 2. Получение микрокапсул симвастатина с желатином посредством способов простой коацервации. Готовят 1%-ный раствор желатина в воде. Берут 100 мл этого раствора и диспергируют в нем 1 г порошка симвастатина. Как только весь симвастатин диспергирован, добавляют 30 мл насыщенного раствора сульфата натрия в воде. Выдерживают в течение 1 ч при перемешивании и добавляют 0,5 мл 50%-ного раствора глутаральдегида в воде. Образовавшиеся микрокапсулы собирают путем фильтрации, промывают водой и высушивают в вакуумной печи. Содержание симвастатина в этих капсулах составляет 45%. Полученный порошок микрокапсул диспергируют непосредственно в масле, содержащем 70% метилового эфира PUFA с соотношением EPA/DHA, равным 0,8. Пример 3. Получение микрокапсул ловастатина с полиэтиленгликолем. Готовят 10%-ный раствор полиэтиленгликоля с молекулярной массой 35000 (PEG-35000) в воде. В этом растворе диспергируют 6 г ловастатина посредством интенсивного перемешивания. После получения тонкой дисперсии без комков раствор высушивают посредством сушки распылением. Полученный порошок микрокапсул, в котором концентрация ловастатина составляет 40%, диспергируют непосредственно в масле, содержащем 85% этилового эфира PUFA с соотношением EPA/DHA, равным 1. Пример 4. Получение микрокапсул симвастатина с ацетофталатом целлюлозы. Готовят 2%-ный раствор натрия ацетофталата в воде. В 100 мл этого раствора суспендируют 5 г порошка симвастатина. Полученную суспензию высушивают посредством сушки распылением. Полученный порошок микрокапсул диспергируют непосредственно в масле, содержащем 85% этилового эфира PUFA с соотношением EPA/DHA, равным 0,5. Пример 5. Получение микрокапсул симвастатина с сополимером молочной и гликолевой кислоты(PLGA) и витамином Е. Способ простой эмульсии (масло в воде). Раствор А: готовят 10%-ный раствор PLGA в дихлорметане (DCM) с характеристической вязкостью(I.V.) 0,17 и соотношением молочная/гликолевая кислота, равным 1/1. Раствор Б: в 100 мл раствора А растворяют 5 г симвастатина и 1 г ацетата витамина Е. Раствор В: готовят 1%-ный раствор поливинилового спирта (PVA) в воде. 100 мл раствора Б медленно и при интенсивном перемешивании добавляют к 1000 мл раствора В до получения похожей на молоко эмульсии. При непрерывном перемешивании через предыдущую эмульсию пропускают поток азота в течение 2 ч для удаления большей части DCM. Затем полученную суспензию замораживают и лиофилизируют. Получают порошок, который промывают большим количеством воды для удаления избытка PVA и высушивают при пониженном давлении. Полученный порошок диспергируют непосредственно в масле,содержащем 85% этилового эфира PUFA с соотношением EPA/DHA, равным 1,5. Пример 6. Получение микрокапсул симвастатина с карнитином и полиэтиленгликолем. Готовят 10%-ный раствор полиэтиленгликоля с молекулярной массой 35000 (PEG-35000) в воде. В этом растворе диспергируют 5 г симвастатина и 1 г карнитина посредством интенсивного перемешивания. После получения тонкой дисперсии без комков раствор высушивают посредством сушки распылением. Полученный порошок микрокапсул диспергируют непосредственно в масле, содержащем 85% этилового эфира PUFA с соотношением EPA/DHA, равным 1. Пример 7. Получение микрокапсул симвастатина с карнитином, витамином Е и PLGA, способ тройной эмульсии (вода в масле и в воде). Раствор А: готовят 10%-ный раствор карнитина в воде. Раствор Б: готовят 10%-ный раствор PLGA в дихлорметане (DCM) с характеристической вязкостью(I.V.) 0,17 и соотношением молочная/гликолевая кислота, равным 1/1. Раствор В: в 100 мл раствора Б растворяют 10 г симвастатина и 1 г ацетата витамина Е. 20 мл раствора А эмульгируют в растворе В посредством интенсивного перемешивания с помощью гомогенизатора Ultra Turrax. Полученную эмульсию в свою очередь эмульгируют в 1000 мл 1%-ного раствора PVA в воде.-3 012371 При непрерывном перемешивании через предыдущую эмульсию пропускают поток азота в течение 2 ч для удаления большей части DCM. Затем полученную суспензию замораживают и лиофилизируют. Получают порошок микрокапсул, который промывают большим количеством воды для удаления избытка PVA и высушивают при пониженном давлении в вакуумной печи. Полученный порошок микрокапсул, в котором концентрация симвастатина составляет 25%, диспергируют непосредственно в масле,содержащем 85% этилового эфира PUFA с соотношением EPA/DHA, равным 1,2. Пример 8. Получение микрокапсул симвастатина и сополимера метакриловой кислоты. 10 г симвастатина суспендируют в 100 мл суспензии Eudragit FS 30D (30%-ная суспензия сополимеров метакриловой кислоты, метилметакриловой кислоты и метилакрилата в воде) до получения тонкой суспензии. Триэтилцитрат (пластификатор полимера) добавляют к этой суспензии до концентрации 5%. Полученную суспензию высушивают посредством сушки распылением. Полученный порошок микрокапсул диспергируют непосредственно в масле, содержащем 85% этилового эфира PUFA с соотношением EPA/DHA, равным 1,2. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит суспензию, содержащую масло с высоким содержанием алкиловых эфиров полиненасыщенной жирной кислоты (PUFA) и микрокапсулы, содержащие по меньшей мере один полимер и статин. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что PUFA принадлежит к типу омега 3. 3. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 или 2, отличающаяся тем, что PUFA выбрана из группы, состоящей из эйкозапентаеновой кислоты, докозагексаеновой кислоты или их смесей. 4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что алкиловый эфирPUFA выбран из группы, состоящей из этилового, метилового, пропилового, бутилового эфиров или их смесей. 5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что статины выбраны из группы, состоящей из симвастатина, ловастатина, флувастатина, аторвастатина, церивастатина, правастатина, розувастатина или их смесей. 6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что полимерное покрытие микрокапсул статинов выбрано из группы, состоящей из полиэфиров, полиакрилатов, полицианоакрилатов, полисахаридов, полиэтиленгликоля или их смесей. 7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что полимерное покрытие микрокапсул статинов выбрано из группы, состоящей из желатина, карбоксиметилцеллюлозы, альгинатов, каррагинанов, пектинов, этилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетофталата целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимеров метакриловой кислоты (Eudragit L иS), сополимеров диметиламиноэтилметакрилата (Eudragit E), сополимеров триметиламмонийметилметакрилата (Eudragit RL и RS), полимеров и сополимеров молочной и гликолевой кислот или их смесей. 8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит антиоксидант, предпочтительно ацетат витамина Е. 9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит карнитин. 10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что микрокапсулы составляют от 1 до 60% общей массы композиции. 11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-10, отличающаяся тем, что количество статина, включенного в микрокапсулы, составляет от 1 до 80 мас.%, предпочтительно от 1 до 40 мас.% по отношению к общей массе микрокапсул. 12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-11, отличающаяся тем, что масло с высоким содержанием алкиловых эфиров PUFA имеет чистоту выше 60% по алкиловому эфиру PUFA. 13. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-12, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит пластифицирующую добавку к полимеру, предпочтительно пластификаторы, выбранные из группы, состоящей из триэтилцитрата, бутилфталата или их смесей. 14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.3-13, отличающаяся тем, что отношение эйкозапентаеновой кислоты к докозагексаеновой кислоте составляет от 0,5 до 2. 15. Мягкая желатиновая капсула для перорального введения, отличающаяся тем, что она содержит фармацевтическую композицию по любому из пп.1-14. 16. Мягкая желатиновая капсула по п.15, отличающаяся тем, что она имеет кишечнорастворимое покрытие. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2