Способ получения изотретиноина

1 Область изобретения Настоящее изобретение относится к способу получения 13-цис-изомера витамина А кислоты, как правило, известного как изотретиноин, в одну стадию. Предшествующий уровень техники Изотретиноин (13-цис-ретиноевая кислота) принадлежит к семейству соединений, родственных витамину А (ретинол). Он ингибирует функцию сальной железы и кератинизацию и используется для лечения дерматологических заболеваний типа акне. Он крайне эффективен при тяжелых и узловато-кистозных акне и предотвращает рубцевание. Совсем недавно оценили потенциальное применение изотретиноина в определенных раковых состояниях. Структурно изотретиноин является высоко сопряженной молекулой, состоящей из замещенной циклогексеновой части и девятиуглеродной полиеновой боковой цепи с концевой карбоксигруппой. Все за исключением одной(С-13 двойная связь) двойные связи в боковой цепи являются транс, и стереоспецифическая конструкция этой полиеновой цепи является вопросом синтетической органической химии в течение последних почти трeх десятилетий. Коммерчески и легко доступный -ионон удобно использовать для конструирования циклогексеновой части изотретиноина. Подходы синтетического предшествующего уровня в конструировании полиеновой цепи суммированы ниже. Вообще используется конвергентный подход, включающий стереоспецифическое соединение С 15 (синтезированного из -ионона) и C5 синтонов (однако линейная последовательность,включающая семь стадий, начиная с -ионона,также описана: J. Org. Chem. 54,26202628,1989). Например, Patternden и Weedon, J.Chem. Soc. (C), 1984-97 (1968) описывают процедуру получения 13-цис-ретиноевой кислоты реакцией соли С 15-триарилфосфония (соль Виттига) и С 5-бутенолида в диэтилэфире для получения изомерной смеси (цис- и транс-изомеры по С-11 двойной связи) 13-цис-ретиноевой кислоты с 66-75% выходом; содержание требуемого 11-транс-13-цис-изомера составляет только примерно 36% и оставшаяся часть соответствует 11,13-ди-цис-изомеру. Селективная изомеризация 11-цис двойной связи в присутствии 13 цис двойной связи является очень трудной для выполнения. Основное количество попыток направлено на эффективную селективную изомеризацию 11-цис двойной связи (без изомеризации 13-цис двойной связи) в 11,13-ди-цисретиноевой кислоте. Эти способы включают фотоизомеризацию посредством или йода (J.Chem. Soc. (С) 1982, 1968), катализаторов на основе переходных металлов (патент США 4,556,518) или фотосенсибилизаторов, таких как эритрозин В, бенгальская роза и т.д. (патент 2 США 5,424,465). Эти процессы имеют следующие ограничения и по различным причинам не подходят для коммерческого производства изотретиноина. Например, способ селективной фотоизомеризации, использующий иод в рассеянном свете, крайне труден для выполнения без воздействия на 13-цис двойную связь. Это приводит к генерированию полностью трансретиноевой кислоты (третиноин) в качестве главной примеси в изотретиноине, полученном таким способом. Несмотря на то, что патент США 5,424,465 описывает, что использование фотосенсибилизаторов улучшает селективность фотоизомеризации С 11-цис двойной связи,однако, не представлены данные о степени образования третиноина в этом процессе. Использование катализаторов на основе палладия, как описано в патенте США 4,556,518, может потенциально привести к загрязнению требуемого изотретиноина следами переходных металлов и таким образом может привести к проблемам со стабильностью. Кроме того, этот способ включает сложную процедуру экстракции в обработке. Патент США 4,916,250 описывает способ, включающий использование сложного эфира фосфоната (в качестве C15 синтона), который сначала получают в несколько стадий,исходя из -ионона. Сложный эфир фосфонат затем реагирует с 5-гидрокси-4-метил-2-(5 Н)фураноном (С 5 синтон) для получения изотретиноина. Хотя этот подход не включает обременительную стадию фотоизомеризации, он является неэкономичным для коммерческого промышленного масштаба из-за большого числа стадий.GB 835,526 описывает способ синтез изотретиноина, который включает конденсацию диенолята метил 3,3-диметилакрилата с ионилиденацетальдегидом в присутствии специфического основного конденсирующего агента натрия или лития и их соединений, за которой следует водная кислотная обработка и экстракция с органическим растворителем. Этот способ использует 2 основания и протекает в 2 стадии: сначала конденсация клейсена, за которой следует сапонификация. Реакция проводится в присутствии жидкого аммиака в течение 72 ч. Это предполагает, что реакция проводится при температуре значительно ниже 0 С, поскольку точка кипения аммиака -33 С. Использование такого растворителя как бензин, низкий выход, дорогие исходные материалы и условия проведения реакции делают этот способ менее привлекательным для коммерческого применения.J.Org.Chem., 45(7), 1181-1185(1980) описывает способ получения (Z,Е)-диеновых кислот (например изотретиноина) конденсацией 3 замещенных кротонат эфиров с соответствующим альдегидом в основных условиях в виде 3 соответствующих лактонов. Способ использует 2 основания с выделением промежуточного лактона, который очищается получаемым HPLC. Это делает способ менее привлекательным для коммерческого применения.Helv. Chim. Acta, том XLV,63, стр. 528541 (1962) ссылается на публикацию Митсун и др. (J.Vitaminology, том 4, 178, 1958) на стр.529,которая описывает синтез изотретиноина, который включает конденсацию этил сенесиота с ионилиденацетальдегидом в присутствии амида натрия. Промежуточный эфир, полученный в способе Митсуи затем сапонируется путем переливания в смесь воды и метанола в присутствии гидроксида калия, чтобы получить изотретиноин. Однако с точки зрения механики реакция протекает аналогично, как описано в GB 835526. Процесс является очень дорогим и менее привлекательным для коммерческого использования. Асс. Chem. Res. том 14, 89-94(1981) ссылается на публикацию Cainelli и др. (Gazz. Chim.Ital. том 103, 117-125, 1973), которая уже описана в заявке на стр.3.Cainelli и соавт., Gazz. Chim. Ital, 103,117125 (1973) сообщают о синтезе изотретиноина реакцией диенолята натрия 3,3-диметилакрилата (С 5 синтон) с -ионилиденацетальдегидом(С 15 синтон) при -78 С в течение 12 ч с получением промежуточного продукта в виде оксикислоты. Промежуточную оксикислоту превращают в промежуточный продукт в виде лактона и последующей обработкой основанием получают изотретиноин. Этот подход страдает от следующих ограничений: требуются два различных основания (гидрид натрия и диизопропиламид лития) и, кроме того, получение диенолята требует поддержания низких температур (-78 С) в течение длительного периода времени, что вызывает очень высокие энергозатраты при коммерческом масштабе. Кроме того, очистка промежуточного продукта лактона путем препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии, как предлагают, коммерчески неосуществима. Краткое описание изобретения Объектом настоящего изобретения является решение проблем, связанных с предшествующим уровнем техники, и создание эффективного способа синтеза изотретиноина высокой чистоты в одну стадию (стереоспецифическое связывание С 15 и С 5 синтонов) при использовании условий, которые удобны для проведения в коммерческом масштабе. Еще одним объектом настоящего изобретения является создание способа, который дает изотретиноин, удерживая уровень третиноина 0,1%. Различные фармакопеи предписывают 12% ограничение по этой примеси в изотретиноине. 4 Настоящее изобретение направлено на способ получения изотретиноина, который включает конденсацию диенолята метил-3,3 диметилакрилата формулы I: в пригодном растворителе при (i) от -60 до-80 С в течение 1-2 ч и (ii) 25-45 С в течение 124 ч, после чего следует водная кислая обработка, для получения изотретиноина в одну стадию. Реакция конденсации проходит через образование промежуточного лактона формулы который не выделяют. Лактонизация приводит к высвобождению метоксидиона, который, в свою очередь, открывает лактон для получения изотретиноина (в виде карбоксилатной соли); реакции метоксида и лактона способствуют более высокими температурами (25-45 С) и проведением реакции за более длительное время. Водная кислая обработка таким образом дает изотретиноин в одну стадию, начиная с ионилиденацетальдегида. Как правило, начальную конденсацию диенолята метил-3,3-диметилакрилата формулыI, показанной выше, с -ионилиденацетальдегидом формулы II проводят при от -60 до -80 С в течение 1-2 ч. Предпочтительно, еe проводят при от -65 до -75 С. Температуру затем повышают до примерно 25-45C, предпочтительно между 30-40 С и поддерживают в течение 1-24 ч и наблюдают протекание реакции. Подходящие растворители включают тетрагидрофуран,1,4-диоксан, гексаны, диизопропиловый эфир,гексаметилфосфорамид, тетраметилмочевину и их смеси. Тетрагидрофуран является предпочтительным растворителем. Водная кислая обработка включает доведение рН минеральными кислотами и экстракцию органическими растворителями. Кислоты могут включать соляную кислоту, серную кислоту и фосфорную кислоту. Серная кислота является предпочтительной. Любой органический растворитель может быть использован для экстракции, и такие растворители известны специалисту в данной области техники и включают: несмешивающиеся с водой растворители,такие как хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, гексан, толуол, этилацетат. Другие признаки изобретения станут очевидны в ходе последующего описания лучших вариантов осуществления, которые даны для иллюстрации изобретения и не направлены на его ограничение. Подробное описание изобретения Пример 1. В атмосфере азота раствор н-бутиллития в гексане (321 мл, 15%) добавляют к раствору диизопропиламина (48,6 г, 0,48 моля) в теграгидрофуране (1000 мл) при -30 С и смесь перемешивают в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до -72 С и добавляют в нее метил-3,3-диметилакрилат (55 г, 0,48 молей). Продолжают перемешивать при (-65)-(-75)С в течение 30 мин. К полученной смеси добавляют раствор -ионилиденацетальдегида (100 г, 0,458 моля, содержание 9-транс-изомера: 80%) и реакционную смесь перемешивают при (-65)(-75)С в течение часа. Затем реакционную смесь нагревают до 40 С и перемешивают при этой температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляют под вакуумом и реакционную смесь разбавляют водой (700 мл) и метанолом (30 мл). Затем добавляют активированный уголь (4 г) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Гетерогенную смесь фильтруют через hyflo, и hyflo слой промывают метанолом(300 мл) и водой (150 мл). Водный метанольный слой затем экстрагируют гексанами (2 х 500 мл) и подкисляют 10% серной кислотой до рН 2,80,5. Требуемый продукт затем экстрагируют дихлорметаном (2 х 500 мл). Объединенный дихлорметановый слой промывают водой (2 х 300 мл) и концентрируют в вакууме для получения желаемого изотретиноина. Кристаллизация из метанола (200 мл) дает изотретиноин (44 г) более чем 99% чистоты согласно ВЭЖХ; содержание третиноина составляет менее чем 0,1% согласно ВЭЖХ. Пример 2. В атмосфере азота раствор н-бутиллития в гексане (20 мл, 15%) добавляют к раствору диизопропиламина (2,7 г, 0,027 моля) в диизопропиловом эфире (10 мл) при -74 С и смесь перемешивают в течение 0,5 ч. К этой смеси добавляют метил 3,3-диметилакрилат (2,51 г, 0,022 моля) при -74 С. Перемешивание продолжают при -70 С 2 в течение 30 мин и реакционную смесь добавляют к раствору -ионилиденацетальдегида (5 г, 0,022 моля, содержание 9-транс изомера: 80%) в диизопропиловом эфире (20 мл) при -74 С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -72 С 2 и затем позволяли медленно нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи и обрабатывали согласно процедуре, пред 6 ставленной в примере 1, получая 1,03 г чистого изотретиноина. Хотя настоящее изобретение описано на примере специфических вариантов осуществления, определенные модификации и эквиваленты будут очевидны специалисту в данной области техники, и подразумевается, что они включены в объем настоящего изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения изотретиноина в одну стадию, который включает конденсацию диенолята метил-3,3-диметилакрилата формулы I: в подходящем растворителе при температуре от-60 до -80 С в течение 1-2 ч, чтобы образовать промежуточный лактон формулы III и повышение температуры от 25 до 45 С и перемешивание в течение 1-24 ч, с последующей водной кислотной обработкой, чтобы получить изотретиноин формулы IV: 2. Способ по п.1, где вышеуказанный растворитель выбирают из группы, включающей тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, гексаны, диизопропиловый эфир, гексаметилфосфорамид, тетраметилмочевину и их смеси. 3. Способ по п.2, где вышеуказанный растворитель представляет собой тетрагидрофуран. 4. Способ по п.1, где вышеуказанная водная кислотная обработка проводится в присутствии воды и минеральной кислоты. 5. Способ по п.1, где после вышеуказанной водной кислотной обработки проводят экстракцию органическим растворителем. 6. Способ по п.5, где органический растворитель является не смешивающимся с водой.