Способ получения этилового эфира транс-4-аминоциклогексилуксус­ной кислоты×hcl

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТИЛОВОГО ЭФИРА ТРАНС-4 АМИНОЦИКЛОГЕКСИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫHCl Изобретение касается способа получения этил-транс-4-аминоциклогексилацетатаНСl, в котором: а) 4-нитрофенилуксусная кислота подвергается гидрогенизации в протонном растворителе в присутствии Pd/C, при температуре 40-50 С и избыточном давлении в 0,1-0,6 бар; b) 4 аминонитрофенилуксусная кислота, полученная in situ на стадии а), подвергается дальнейшей гидрогенизации при температуре 50-60 С и избыточном давлении в 1-4 бар; а затем с) 4 аминоциклогексилуксусная кислота, полученная на стадии b), подвергается нагреванию до кипения в солянокислом этаноле в течение 1-3 ч, а при желании после удаления растворителя к полученному остатку добавляется ацетонитрил и отгоняется. Мате Тибор Бенсе (умер), Хегедюш Ласло, Цибула Ласло, Юхас Балинт,Надьне Багди Юдит, Маркош Денеш Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение имеет отношение к новому способу получения этилового эфира транс-4 аминоциклогексилуксусной кислотыHCl. Уровень техники транс-4-Аминоциклогексилуксусная кислота и ее производные являются прекрасным исходным материалом для синтеза активных фармацевтических средств, поэтому важно обеспечить экономичный способ, при помощи которого можно получать транс-4-аминоциклогексилуксусную кислоту и е производные легкодоступным способом с требуемой степенью чистоты и с хорошим выходом. Для синтеза активных фармацевтических средств могут применяться только оптически (стереизомерически) чистые транс-изомеры. В Известиях АН СССР, химическая серия, 10, 2374-9 (1980) изложен способ получения цис- и транс-изомеров 4-аминоциклогексилуксусной кислоты и е производных. Соответственно, цис- и трансизомеры 4-аминоциклогексилуксусной кислоты получают из натриевой соли 4-нитрофенилуксусной кислоты по реакции гидрогенизации при 130 С под давлением в 150 атм и в присутствии Ni-катализатораRaney. Полученные продукты выделяют в виде солей HCl. Согласно Wustrow et al. (Journal of Medical Chemistry, 1998, vol. 41, No. 5768) солянокислую соль этилового эфира транс-4-аминоциклогексилуксусной кислоты получают из 4-нитрофенилуксусной кислоты путем гидрогенизации. Гидрогенизация натриевой соли сначала проводится в водной среде в присутствии Ni-катализатора Raney при 49 С под давлением в 130 атм, а затем при 130 С под давлением в 172 атм. Полученная 4-аминоциклогексилуксусная кислота состоит примерно из 81% транс-изомера и 19% цис-изомера. Выделение требуемого транс-изомера трудновыполнимо, так как смесь из выделенной транс- и цис-4-аминоциклогексилуксусной кислоты растворяют в этаноле, насыщают безводной газообразной соляной кислотой и нагревают до кипения. После охлаждения смесь фильтруют, полученный фильтрат концентрируют и осаждают транс-продукт эфиром. Общеизвестными недостатками вышеуказанных процедур является, к примеру, то, что эти способы могут выполняться только при очень высокой температуре и давлении в присутствии легковоспламеняющегося Ni-катализатора Raney, вследствие чего промышленные способы неэкономичны и опасны и требуют дополнительного оборудования и особых условий. Следующим недостатком является то, что гидрогенизации подвергается натриевая соль, поэтому стадии обработки и извлечения трудноуправляемы. А именно, получают солянокислую соль этилового эфира транс-4-аминоциклогексилуксусной кислоты в безводных условиях в этаноле, насыщают соляной кислотой и вдобавок реакционную смесь нагревают до кипения и продукт осаждают эфиром. Процедура невыгодна с экологической точки зрения из-за использования весьма коррозионной соляной кислоты и огнеопасного эфира. Нашей целью являлось обеспечение безопасного и легко выполнимого способа получения транс-4-циклогексилуксусной кислоты или легко выделяемых е производных в промышленном масштабе, при котором продукт может быть получен через простые стадии реакции, которые к тому же не требуют ни легковоспламеняющихся и/или вызывающих коррозию растворителей, ни дополнительного оборудования. Сущность изобретения Мы неожиданно обнаружили, что при гидрогенизации 4-нитрофенилуксусной кислоты в водной среде в присутствии Pd/C при избыточном давлении в 3-4 бар, что можно легко сделать в обычном автоклаве, получается смесь из цис/транс-4-аминоциклогексилуксусных кислот, причем соотношение цис- и транс-продуктов составляет примерно 70%. Наши исследования по повышению транс-селективности неожиданно показали, что при проведении гидрогенизации в присутствии Pd/C в две стадии реакции, а именно, когда восстановление нитрогруппы и насыщение фенильного кольца проводятся в виде отдельных стадий, транс-селективность возрастает. Когда же восстановление нитрогруппы проводится при температуре 40-50 С, предпочтительно при 44-46 С и при избыточном давлении по меньшей мере в 0,6 бар, фенильная группа не вступает в реакцию, после чего 4-аминофенилуксусная кислота, полученная insitu, подвергается дальнейшей гидрогенизации при температуре 50-60 С, предпочтительно при 55-58 С и при избыточном давлении по меньшей мере в 4 бар. В этом случае соотношение транс/цис-становится более выгодным и конверсия транс-изомера достигает 60-70%. Кроме того, мы обнаружили, что при проведении гидрогенизации 4-нитрофенилуксусной кислоты в виде свободной кислоты в протонных растворителях, к примеру в воде, метаноле, этаноле, пропаноле или в их смеси, предпочтительно в воде, могут протекать обе стадии гидрогенизации. При использовании таких традиционных процедур разделение и очистка цис- и транс-циклогексилуксусных кислот осуществляются лишь с низкой эффективностью и с большим трудом. Но мы неожиданно обнаружили, что при получении производных алкиловых эфиров циклогексилуксусной кислоты, к примеру производных метилового, этилового, пропилового эфира,можно разделить смесь этиловых эфиров цис/транс-кислот на транс- и цис-продукты с хорошим выходом транс-форм. Известный общий способ этерификации аминокислот заключается в растворении аминокислот в этерифицирующем спирте и добавлении тионилхлорида, при этом эфиры аминокислот получаются без побочных продуктов. В соответствии с вышеуказанными известными способами соли HCl этиловых эфиров получают в безводной среде, насыщенной газообразной соляной кислотой, а для осаж-1 020350 дения конечного продукта добавляют легко воспламеняющийся эфирный растворитель. Неожиданно мы обнаружили, что когда получение этилового эфира транс-4-аминоциклогексилуксусной кислоты проводится в этанольной среде с использованием избытка соляной кислоты в 10-30, предпочтительно в 20 мол.%, конечный продукт образуется в эквимолярном количестве без образования побочных продуктов. Другим преимуществом способа по изобретению является то, что не требуются безводные условия реакции, поэтому содержание воды в среде может достигать 15 об.% от исходного объема 4-нитрофенилуксусной кислоты. Кроме того, мы неожиданно обнаружили, что при обработке ацетонитрилом цис/транс-смеси солиHCl этиловых эфиров 4-аминоциклогексилуксусной кислоты, полученной согласно изобретению, транспродукт может быть выделен с исключительно высокой степенью чистоты и с хорошим выходом. Настоящее изобретение касается способа получения этилового эфира транс-4-аминоциклогексилуксусной кислотыHCl, который включает следующие стадии: стадия 1) 4-нитрофенилуксусная кислота подвергается гидрогенизации в протонном растворителе в присутствии Pd/C, при температуре 40-50 С и избыточном давлении в 0,1-0,6 бар; стадия 2) 4-аминонитрофенилуксусная кислота, полученная in situ на стадии 1, подвергается дальнейшей гидрогенизации при температуре 50-60 С и избыточном давлении в 1-4 бар; стадия 3) 4-аминоциклогексилуксусная кислота, полученная на стадии 2, подвергается нагреванию до кипения в солянокислом этаноле в течение 1-3 ч, а после удаления растворителя дистилляцией под вакуумом к полученному остатку добавляется ацетонитрил и отгоняется. Дистиллят охлаждается до температуры -5-0 С, а выпавшие кристаллы промываются ацетонитрилом. Изобретение раскрывается на следующем неограничивающем примере. Пример. Получение этилового эфира транс-4-аминоциклогексилуксусной кислотыHCl. В эмалированный автоклав на 2500 л вносили 1000 кг деионизированной воды и 250 кг (1,16 кМ) 4 нитрофенилуксусной кислоты при комнатной температуре в атмосфере азота. После насыщения азотом к полученной смеси добавляли суспензию из 21 кг 10% Pd/C в 20 кг деионизированной воды и промывали мерную посуду для катализатора дополнительно 20 кг деионизированной воды. После продувания сосуда для реакции газообразным водородом проводили гидрогенизацию при температуре 44-46 С и избыточном давлении в 0,6 бар до тех пор, пока не замедлялось поглощение водорода. После восстановления нитрогруппы температуру доводили до 55-58 С и продолжали гидрогенизацию, поддерживая избыточное давление водорода на уровне макс. 4,0 бар. По завершении поглощения водорода смесь охлаждали до температуры 25-30 С, продували азотом и отфильтровывали катализатор на фильтре Спаклера под давлением азота. Сосуд для реакции, фильтр и полоски промывали дополнительно 200 г деионизированной воды. Фильтраты объединяли и проводили дистилляцию 1200 кг дистиллята в эмалированном дублре на 2500 л при внутренней температуре до 80 С под вакуумом. Полученный остаток охлаждали до температуры менее 30 С и добавляли 430 кг этилового спирта, после чего собирали 500 л дистиллята при температуре до 80 С под вакуумом. По завершении дистилляции смесь охлаждали до температуры 25-30 С (содержание воды составляло макс. 10 об.%, что по абсолютной величине составляет около 32 кг) и добавляли 550 кг этилового спирта, а затем 170 кг 30% солянокислого этилового спирта и нагревали реакционную смесь до кипения в течение примерно 2 ч. По завершении этерификации отгоняли 800 л растворителя при температуре до 80 С под вакуумом. Добавляли еще 800 л этилового спирта и отгоняли еще 750-800 л растворителя при температуре до 80 С под вакуумом. К полученному остатку добавляли 700 кг ацетонитрила и собирали 140 л дистиллята при температуре до 80 С под вакуумом. Вакуум спускали, запуская азот, и охлаждали раствор до температуры -5-0 С. Полученные кристаллы центрифугировали, промывали 100 кг ацетонитрила двумя порциями, поддерживая при этом температуру -5-0 С. Полученное твердое вещество высушивали до постоянного веса при температуре до 60 С. Таким способом получали 90 кг названного продукта. Выход: 40%. Температура плавления: 173-176 С. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения этил-транс-4-аминоциклогексилацетатаHCl, который включает стадии:a) гидрогенизации 4-нитрофенилуксусной кислоты в протонном растворителе при температуре 4050 С в присутствии Pd/C при избыточном давлении в 0,1-0,6 бар;b) дальнейшей гидрогенизации полученной in situ на стадии а) 4-аминофенилуксусной кислоты при температуре 50-60 С при избыточном давлении в 1-4 бар; а затемc) нагревания полученной на стадии b) 4-аминоциклогексилуксусной кислоты до кипения в течение 1-3 ч в солянокислом этаноле до удаления растворителя. 2. Способ по п.1, включающий дополнительно после удаления растворителя d) добавление к полученному остатку ацетонитрила и его отгонку. 3. Способ по п.1 или 2, в котором в качестве растворителя используют воду. 4. Способ по п.1 или 2, в котором гидрогенизацию на стадии а) проводят при температуре 44-46 С. 5. Способ по п.1 или 2, в котором гидрогенизацию на стадии b) проводят при температуре 55-58 С.