Замещённые соединения [1,4]бенздиоксино[2,3-e]изоиндола, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат

008498 Настоящее изобретение относится к новым замещенным соединениям [1,4]бенздиоксино[2,3-е] изоиндола, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, которые их содержат. Применение соединений согласно настоящему изобретению является перспективным в связи с их противоопухолевой активностью. В патентной заявке WO 00/18407 описаны соединения пирролокарбазола для применения для профилактики и лечения глухоты и ощущения потери равновесия. В патентных заявках US 5705511 и WO 96/11933 описаны соединения циклопента[g]пирроло[3,4-е]индола, сопряженные в их индольной части и циклопентеновой части с ароматической или неароматической циклической системой, необязательно содержащей гетероатомы. Эти соединения обладают фармакологической активностью, что делает их особенно пригодными для лечения злокачественных клеток. В патентной заявке WO 01/85686 описаны соединения пирролокарбазол-арила для применения для лечения злокачественных новообразований. В патентной заявке ЕР 0841337 заявляются замещенные соединения 7,12-диоксобензо[а]антрацена и описаны их противораковые свойства. Соединения согласно настоящему изобретению являются новыми как по своей структуре, так и для применения в качестве противоопухолевых средств. В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) в которой А, вместе с атомами углерода, с которыми он связан, представляет собой группу формулы (а) или (b)W1, вместе с атомами углерода, с которыми он связан, представляет собой фенильную группу или пиридильную группу,Z представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и галогена и таких групп, как линейный или разветвленный C1-C6-алкил, нитро, циано, гидрокси, линейный или разветвленный C1-C6 алкокси, арил, арил-C1-C6-алкил (в котором алкильная часть является линейной или разветвленной), арилокси и арил-C1-C6-алкокси (в котором алкокси часть является линейной или разветвленной) и NR5R6,где R5 и R6, которые являются одинаковыми или разными, каждый независимо друг от друга представляет собой группу, выбранную из атома водорода и линейной или разветвленной C1-C6-алкильной группы,R4 представляет собой группу, выбранную из атома водорода и таких групп, как линейный или разветвленный C1-C6 алкил, арил и арил-C1-C6 алкил (в котором алкильная часть является линейной или разветвленной) или группу -C(O)-OR'5, где R'5 представляет собой группу, выбранную из таких групп, как линейный или разветвленный C1-C6 алкил, арил и арил-C1-C6 алкил (в котором алкильная часть является линейной или разветвленной),Y представляет собой группу, выбранную из атома кислорода и метиленовой группы,R2 представляет собой атом водорода и в этом случаеR3 представляет собой группу, выбранную из атома водорода и таких групп, как линейный или разветвленный C1-C6-алкил, арил, арил-С 1-C6-алкил (в котором алкильная часть является линейной или разветвленной) и SO2CF3, илиR2 и R3 образуют связь,R1 представляет собой группу, выбранную из атома водорода и таких групп, как линейный или разветвленный C1-C6-алкил, арил и арил-C1-C6-алкил (в котором алкильная часть является линейной или разветвленной) или линейную или разветвленную C1-C6-алкиленовую цепь, замещенную одной или несколькими одинаковыми или разными группами, выбранными из -OR5 и -NR5R6, где R5 и R5 имеют значения, указанные выше для R5 и R6,Z1 и Z2 каждый представляет собой атом водорода илиZ1 и Z2, вместе в атомами углерода, c которыми они связаны, образуют фенильную группу,при условии, что если Z представляет собой атом водорода, то R1 не представляет собой атом водо-1 008498 рода,к их энантиомерам, диастереоизомерам, N-оксидам, а также к их солям присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием,где под арилом подразумевают такую группу, как фенил, нафтил, дигидронафтил, тетрагидронафтил, инденил или инданил, каждая из этих групп необязательно замещена одной или несколькими одинаковыми или разными группами, выбранными из галогена, линейного или разветвленного C1-C6 алкила, линейного или разветвленного C1-C6-тригалоалкила, гидрокси, линейного или разветвленного C1C6-алкокси, и аминогруппы, необязательно замещенной одной или двумя линейными или разветвленными C1-C6-алкильными группами. Среди фармацевтически приемлемых кислот можно отметить, но не ограничиваясь только ими, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфоновую кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, молочную кислоту, пировиноградную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, глутаровую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, камфорную кислоту и т.д. Среди фармацевтически приемлемых оснований можно отметить, но не ограничиваясь только ими,гидроокись натрия, гидроокись калия, триэтиламин и т.д. Предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения формулы (I), которые, в особенности, соответствуют формуле (IA) в которой R1, R4, W1, Z, Z1 и Z2 имеют значения, указанные для формулы (I). В соответствии со вторым предпочтительным вариантом осуществления изобретения, предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения формулы (I), которые, в особенности,соответствуют формуле (IB) в которой R1, R4, Z, Z1 и Z2 имеют значения, указанные для формулы (I). В соответствии с третьим предпочтительным вариантом осуществления изобретения, предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения формулы (I), которые, в особенности,соответствуют формуле (IС) в которой R1, R4, Z, Z1 и Z2 имеют значения, указанные для формулы (I). В соответствии с четвертым предпочтительным вариантом осуществления изобретения, предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения формулы (I), которые, в особенности,соответствуют формуле (ID) в которой R1, R3, R4, W1, Z, Z1 и Z2 имеют значения, указанные для формулы (I). В соответствии с пятым предпочтительным вариантом осуществления изобретения, предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения формулы (I), которые, в особенности, соответствуют формуле (IE) в которой R1, R3, R4, Z, Z1 и Z2 имеют значения, указанные для формулы (I). В соответствии с шестым предпочтительным вариантом осуществления изобретения, предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения формулы (I), которые, в особенности,соответствуют формуле (IF) в которой R1, R3, R4, Z, Z1 и Z2 имеют значения, указанные для формулы (I). В соответствии с седьмым предпочтительным вариантом осуществления изобретения, предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения формулы (I), которые, в особенности,соответствуют формуле (IG) в которой R1, R4, W1, Z, Z1 и Z2 имеют значения, указанные для формулы (I). В соответствии с восьмым предпочтительным вариантом осуществления изобретения, предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения формулы (I), которые, в особенности,соответствуют формуле (IH) в которой R1, R.4, Z, Z1 и Z2 имеют значения, указанные для формулы (I).-3 008498 В соответствии с девятым предпочтительным вариантом осуществления изобретения, предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения формулы (I), которые, в особенности,соответствуют формуле (IJ) в которой R1, R4, Z, Z1 и Z2 имеют значения, указанные для формулы (I). В одном варианте осуществления изобретения, который представляет интерес, группа Z, что является предпочтительным в соответствии с изобретением, представляет собой атом водорода, атом галогена или гидроксигруппу. Предпочтительно группа А, вместе с атомами углерода, с которыми она связана, что является предпочтительным в соответствии с изобретением, представляет собой группу формулы: В более предпочтительном варианте осуществления, группа R3, что является предпочтительным в соответствии с изобретением, представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную C1-C6 алкильную группу. В более предпочтительном варианте осуществления, группа R1, что является предпочтительным в соответствии с изобретением, представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную C1-C6 алкильную группу или линейную или разветвленную C1-C6 алкиленовую цепь, замещенную одной или несколькими одинаковыми или разными группами, выбранными из -NR5R6, где R5 и R6 имеют значения,указанные для формулы (I). В другом варианте осуществления изобретения, который представляет интерес, группы Z1 и Z2, что является предпочтительным в соответствии с изобретением, представляют собой атомы водорода. Соединения, которые является предпочтительным в соответствии с изобретением, представляют собой 7-метил[1,4]бенздиоксино[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-6,8-дион,10-фтор-7-метил[1,4]бенздиоксино[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-6,8-дион,11-фтор-7-метил[1,4]бенздиоксино[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-6,8-дион,7-[2-(диметиламино)этил]-10-фтор[1,4]бенздиоксино[2,3-а]пирроло[3,4-с]-карбазол-6,8-дион,10-гидрокси[1,4]бенздиоксино[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-6,8-дион,11-гидрокси[1,4]бенздиоксино[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-6,8-дион,7-[2-(диметиламино)этил][1,4]бенздиоксино[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-6,8-дион,7-[2-(диметиламино)этил]-10-гидрокси[1,4]бенздиоксино[2,3-а]пирроло[3,4-с]-карбазол-6,8-дион,7-[2-(диметиламино)этил]-11-гидрокси[1,4]бенздиоксино[2,3-а]пирроло[3,4-с]-карбазол-6,8-дион,7-[2-(диметиламино)этил][1,4]бенздиоксино[2,3-с]пиридо[2',3':5,6][1,4]оксазино-[3,2-g]изоиндол 6,8-дион. Энантиомеры, диастереоизомеры, N-оксиды, а также соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием предпочтительных соединений составляют неотъемлемую часть изобретения. Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), который характеризуется тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (II) в которой Z1 и Z2 имеют значения, указанные для формулы (I),соединение формулы (II) подвергают реакции с N-бромсукцинимидом в присутствии бензоилпероксида, получая соединение формулы (III) в которой PG представляет собой аминозащитную группу, хорошо известную в органическом синтезе, иW1 и Z имеют значения, указанные для формулы (I), получая соединение формулы (VII) в которой R1a представляет собой атом водорода или метильную группу, получая соединение формулы в которой PG, R1a, Z, Z1, Z2 и W1 имеют значения, указанные выше,соединение формулы (IX) обрабатывают N-бромсукцинимидом и бензоилпероксидом, получая соединение формулы (I/а), частный случай соединений формулы (I) в которой PG, R1a, Z, Z1, Z2 и W1 имеют значения, указанные выше,соединение формулы (I/а) необязательно подвергают взаимодействию с соединением формулы (X) в которой R1b имеет такие же значения, как R1 в формуле (I), но не представляет собой атом водорода или метильную группу, получая соединение формулы (I/b), частный случай соединений формулы (I) в которой R1b, Z, Z1, Z2 и W1 имеют значения, указанные выше, где соединения формул (I/а) и (I/b) составляют соединения формулы (I/с) в которой R'4 представляет собой атом водорода или группу PG, и R1, Z, Z1, Z2 и W1 имеют значения, указанные выше,или обрабатывают в присутствии хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) соединением формулы (XI) в которой Boc представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу и R1a, W1 и Z имеют значения, указанные выше, получая соединение формулы (XII) в которой Воc, R1a, Z, Z1, Z2 и W1 имеют значения, указанные выше, соединение формулы (XII) или облучают ультрафиолетовой лампой, в присутствии йода, в неполярном и апротонном растворителе, получая соединения формул (I/d) и (I/е), частные случаи соединений формулы (I) в которых Воc, R1a, Z, Z1, Z2 и W1 имеют значения, указанные выше, для соединений формулы (I/d) необязательно снимают защиту с функциональной аминогруппы в соответствии с обычными способами органического синтеза, получая соединение формулы (I/f), частный случай соединений формулы (I) в которой R1a, Z, Z1, Z2 и W1 имеют значения, указанные выше,или необязательно подвергают взаимодействию с соединением формулы (XIII) в которой R3a имеет такие же значения, как R3 в формуле (I), но не представляет собой атом водорода и G имеет значения, указанные выше, получая соединение формулы (I/g), частный случай соединений формулы (I) в которой Воc, R1a, R3a, Z, Z1, Z2 и W1 имеют значения, указанные выше,где соединения формул (I/d), (I/e) и (I/g) составляющие соединение формулы (I/h) в которой Boc, R1a, R3, Z, Z1, Z2 и W1 имеют значения, указанные выше,соединение формулы (I/h) необязательно подвергают воздействию в таких же условиях, что и соединение формулы (I/а), получая соединение формулы (I/i), частный случай соединений формулы (I) в которой R1b, R3, Z, Z1, Z2 и W1 имеют значения, указанные выше,или подвергают воздействию соляной кислоты, получая соединение формулы (XIV) в которой R1a, Z, Z1, Z2 и W1 имеют значения, указанные выше,соединение формулы (XIV) подвергают реакции с соединением формулы (XV) в которой G представляет собой уходящую группу и R4a имеет такие же значения, как R4 в формуле (I),но не представляет собой атом водорода, получая соединение формулы (XVI) в которой R1a, R4a, Z, Z1, Z2 и W1 имеют значения, указанные выше,соединение формулы (XVI) необязательно подвергают воздействию в таких же условиях, что и соединение формулы (XII), получая соединения формул (I/j) и (I/k), частные случаи соединений формулы (I) в которых R1a, R4a, Z, Z1, Z2 и W1 имеют значения, указанные выше,соединение формулы (I/k) необязательно подвергают реакции с соединением формулы (XIII), как указано выше, получая соединение формулы (I/l) в которой R1a, R3 а, R4a, Z, Z1, Z2 и W1 имеют значения, указанные выше,где соединения формул (I/j), (I/k) и (I/l), составляют соединения формулы (I/m) в которой R1a, R3, R4a, Z, Z1, Z2 и W1 имеют значения, указанные выше,-8 008498 соединение формулы (I/m) необязательно подвергают воздействию в таких же условиях, что и соединение формулы (I/h), получая соединение формулы (I/n) в которой R1b, R3, R4a, Z, Z1, Z2 и W1 имеют значения, указанные выше,где соединения формул (I/e), (I/h) и (I/i), (I/m) и (I/n) составляют соединения формулы (I/о) в которой R1, R3, R4, Z, Z1, Z2 и W1 имеют значения, указанные выше,соединения формул (I/а)-(I/о), представляющие собой совокупность соединений формулы (I), очищают, при необходимости, в соответствии с обычными способами очистки, могут быть разделены, если это является желательным, на их разные изомеры в соответствии с обычными способами разделения, и превращены, если это является желательным, в их N-оксиды и, если это является подходящим, в их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. Соединения формулы (VI) предпочтительно могут быть получены, исходя из соединения формулы в которой Z и W1 имеют значения, указанные выше,функциональную аминогруппу соединения формулы (А) защищают защитной группой PG, которая известна специалисту в данной области, получая соединение формулы (В) в которой PG представляет собой трет-бутоксикарбонильную или феноксикарбонильную группу и W1 и Z имеют значения, указанные выше,соединение формулы (В) подвергают реакции с диизопропиламидом лития, затем дифенилхлорфосфатом, получая соединение формулы (VI). Соединения формулы (XI) предпочтительно могут быть получены, исходя из соединения формулы в которой W1 и Z имеют значения, указанные выше, получая соединение формулы (Е) в которой R1a, Z и W1 имеют значения, указанные выше,соединение формулы (Е) подвергают реакции с ди-трет-бутил дикарбонатом в присутствии 4 диметиламинопиридина, получая соединение формулы (XI). Соединения формул (II), (VIII), (X), (XIV), (XVI), (А), (С) и (D) являются или коммерчески доступными соединениями, или могут быть получены в соответствии с обычными способами органического синтеза, которые хорошо известны специалисту в данной области техники. Соединения формулы (I) обладают ценными фармакологическими свойствами. Они обладают очень хорошей цитотоксичностью в условиях in vitro не только по отношению к клеточным линиям лейкоза, но также действуют на линии солидных опухолей, и, кроме того, обладают действием на клеточный цикл и активны в условиях in vivo на модели лейкоза. Эти свойства делают их пригодными для терапевтического применения в качестве противоопухолевых средств. Среды видов злокачественных новообразований, которые можно лечить при помощи соединений согласно настоящему изобретению, можно отметить, но не ограничиваясь только ими, аденокарциномы,карциномы, саркомы, глиомы и лейкозы. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат соединения формулы (I), их энантиомер, диастереоизомер, N-оксид или одну из их солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, самостоятельно или в сочетании с одним или несколькими инертными, нетоксичными наполнителями или носителями. Среди фармацевтических композиций согласно изобретению особенно можно отметить те, которые являются пригодными для перорального, парентерального, назального, ректального, подъязычного, глазного введения или введения в дыхательные пути, и в особенности таблетки или драже, подъязычные таблетки, саше, пакеты, желатиновые капсулы, таблетки для медленного растворения под языком, лепешки,суппозитории, кремы, мази, кожные гели, составы для инъекций или питья, аэрозоли, глазные капли или капли в нос. Таким образом, учитывая фармакологические свойства соединений формулы (I), фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного компонента указанные соединения формулы (I), в особенности пригодны для лечения злокачественных новообразований. Полезная дозировка изменяется в зависимости от возраста и веса пациента, пути введения, природы терапевтического расстройства и любых сопутствующих видов лечения, и находится в диапазоне от 0,1 мг до 400 мг в сутки на одно или больше введений. Примеры, представленные ниже, приведены только с целью иллюстрации изобретения и никоим образом его не ограничивают. Используемые исходные материалы являются известными продуктами или продуктами, которые получают в соответствии с известными способами. Структура соединений, описанных в примерах, была определена согласно обычным спектрофотометрическим способам (инфракрасная спектрометрия, ядерный магнитный резонанс, масс спектрометрия и т.д). Приготовление А. Бензо[1,4]диоксин-2-ил(триметил)станнан. Стадия А. 2,3-Дибром-2,3-дигидро-1,4-бенздиоксин. В инертной атмосфере смешивали вместе 73,45 ммоль 1,4-бенздиоксана, 150 мл четыреххлористого углерода и затем 163,32 ммоль перекристаллизованного N-бромсукцинимида и 88,1 мкмоль бензоилпероксида. Реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником при помощи лампы (60 Вт) в течение 6 ч. Осажденный сукцинимид удаляли путем фильтрации и фильтрат концентрировали, выделяя ожидаемый продукт. Стадия В. Бензо[1,4]диоксин. 73,45 ммоль соединения, полученного на вышеописанной стадии А, растворяли в 125 мл ацетона; затем раствор перемешивали в течение 2 ч в колбе с обратным холодильником, в присутствии йодида натрия (359,9 ммоль). После упаривания растворителя, остаток растворяли в смеси вода/этилацетат (100 мл/200 мл). После этого органическую фазу промывали 20% водным раствором тиосульфата натрия и затем водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли, высушивали над сульфатом магния и затем концентрировали насухо. При очищении путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат:95/5) получали ожидаемый продукт. ИК (NaCl пленка):(Cc=C енольный эфир)=1665 см-1;(C=C Ar)=1590 см-1. Стадия С. Бензо[1,4]диоксин-2-ил(триметил)станнан. 14,91 ммоль 1,4-бенздиоксина растворяли в 18 мл безводного тетрагидрофурана в инертной атмосфере, и температуру раствора понижали до -78 С. К реакционной смеси по каплям добавляли 23,86- 10008498 ммоль 1,5 М раствор н-бутиллития в гексане, смесь перемешивали при -78 С в течение 2 ч 15 мин. По каплям добавляли 37,28 ммоль хлорида триметилолова, растворенного в 10 мл безводного тетрагидрофурана, и реакционную смесь перемешивали при -78 С в течение 45 мин и затем температуру смеси возвращали до температуры окружающей среды в течение 15 ч. Реакционную смесь гидролизовали 15% водным раствором фторида калия и перемешивали в течение 45 мин. Осажденные соли олова удаляли путем фильтрации, и водную фазу трижды экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли и концентрировали. При очищении путем флеш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацета: 95/5) получали ожидаемый продукт. ИК (NaCl пленка):(C=C енольный эфир)=1639 см-1;(C=C Ar)=1592 см-1. Приготовление В. Нафто[2,3-b][1,4]диоксин-2-ил(трибутил)станнан. Стадия А. Этил 2,3-дигидронафто[2,3-b][1,4]диоксин-2-карбоксилат. В инертной атмосфере 47,03 ммоль безводного карбоната калия добавляли к раствору 62,43 ммоль 2,3-дигидроксинафталина в 150 мл безводного ацетона. Реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником, после добавления 17,2 ммоль этил 2,3-дибромпропаноата. Через 15 мин к реакционной смеси снова добавляли 47,03 ммоль безводного карбоната калия, а также 17,2 ммоль этил 2,3 дибромпропаноата. Эту операцию повторяли дважды с 15-минными интервалами. Продолжали нагревать к колбе с обратным холодильником в течение 18 ч. После этого реакционную смесь фильтровали, и остаток промывали ацетоном. Фильтрат концентрировали и затем ресуспендировали в этилацетате и промывали 100 мл воды. Водную фазу трижды экстрагировали этилацетатом, и затем органические фазы объединяли, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. При очищении путем флеш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат: 9/1) выделяли ожидаемый продукт. ИК (NaCl пленка): C=0 = 1759 см-1. Масс-спектр: 259 [M+1]+. Стадия В. Этил нафто[2,3-b][1,4]диоксин-2-карбоксилат. В инертной атмосфере раствор 25,94 ммоль соединения, полученного на вышеописанной стадии А,в 120 мл четыреххлористого углерода нагревали в колбе с обратным холодильником при помощи лампы(60 Вт) в присутствии 57,03 ммоль перекристаллизованного N-бромсукцинимида и каталитического количества бензоилпероксида. Продолжали перемешивать в колбе с обратным холодильником в течение 2 ч 30 мин. После охлаждения, выделившийся сукцинимид отфильтровывали и фильтрат концентрировали насухо в вакууме. Полученный дибромированный сложный эфир растворяли в 100 мл ацетона, и затем добавляли 129,62 ммоль йодида натрия. Продолжали перемешивать при температуре окружающей среды в течение 4 ч. После упаривания растворителя, остаток ресуспендировали в смеси вода/этилацетат и промывали 1 М водным раствором тиосульфата натрия. Органическую фазу высушивали над сульфатом магния,фильтровали и упаривали. При очищении путем флеш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат:9/1) выделяли ожидаемый продукт. Точка плавления: 98 С. ИК (KBr): C=O=1724 см-1 ; C=C=1682 см-1. Масс-спектр: 257[M+1]+. Стадия С. Нафто[2,3-b][1,4]диоксин-2-карбоновая кислота. Раствор 24,58 ммоль соединения, полученного на вышеописанной стадии В, в 25 мл метанола, нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 1 ч, в присутствии 20 мл 1 М водного раствора гидроокиси лития. После охлаждения и выпаривания метанола реакционную смесь подкисляли 1 М водным раствором соляной кислоты до получения значения рН 1. Образованный осадок отфильтровывали,выделяя ожидаемый продукт. Точка плавления: 360 С. ИК (KBr): C=O=1678 см-1 ; C=C=1661 см-1; OH =3450 см-1. Масс-спектр: 229[M+1]+. Стадия D. Нафто[2,3-b][1,4]диоксин. Раствор 0,66 ммоль соединения, полученного на вышеописанной стадии С, в 1 мл хинолина, нагревали при 220 С в течение 3 ч, в присутствии каталитического количества порошкообразной меди. После охлаждения остаток ресуспендировали в этилацетате и промывали 1 М водным раствором соляной кислоты. Органическую фазу высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. При очищении путем флеш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат: 9/1) получали ожидаемый продукт. Точка плавления: 96-98 С. ИК(KBr): C=C=1665 см-1; C=O=1296 см-1. Стадия Е. Нафто[2,3-b][1,4]диоксин-2-ил(трибутил)станнан. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой, описанной на стадии С приготовления А, исходя из соединения с вышеописанной стадии D и хлорида трибутилолова. ИК (NaCl пленка): C=O=1166, 1247 см-1.- 11008498 Масс-спектр: 473 [M+1]+. Приготовление С. Фенил 3-[(дифеноксифосфорил)окси]-4H-1,4- бензоксазин-4-карбоксилат. Стадия А. Фенил 2,3-дигидро-4 Н-1,4-бензоксазин-3-он-4-карбоксилат. В инертной атмосфере, раствор 10 ммоль 2H-1,4-бензоксазин-3-она в 50 мл тетрагидрофурана охлаждали до -78 С. При этой температуре по каплям добавляли 11 ммоль 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане. После взаимодействия в течение 30 мин при -78 С по каплям добавляли 11 ммоль фенилхлорформиата и перемешивали дополнительно в течение 2 ч. После возвращения температуры до температуры окружающей среды раствор гидролизовали и затем экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. После этого при очищении путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат:8/2), выделяли ожидаемый продукт. ИК (NaCl пленка): C=O= 1739, 1796 см-1. Масс-спектр: 270 [M+1]+. Стадия В. Фенил 3-[(дифеноксифосфорил)окси]-4 Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат. В инертной атмосфере раствор 10 ммоль продукта, полученного на вышеописанной стадии А, в 50 мл безводного ТГФ, охлаждали до -78 С. При этой температуре по каплям добавляли 12 ммоль в 2 МLDA (в растворе гептан/ТГФ). После перемешивания в течение 2 ч к реакционной смеси по каплям добавляли 12 ммоль дифенилхлорфосфата, смесь выдерживали дополнительно в течение 2 ч при -78 С. После возвращения температуры до температуры окружающей среды раствор гидролизовали и затем экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После очищения остатка путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат: 9/1), выделяли ожидаемый продукт. ИК (NaCl пленка): vC=O=1748 см-1 ; P=O=1315 см-1. Масс-спектр: 502 [M+1]+. Приготовление D. Фенил 3-[(дифеноксифосфорил)окси]-2,3-дигидро-4H-пиридо-[3,2-b][1,4]оксазин-4-карбоксилат. Стадия А. Фенил 2,3-дигидро-4 Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-4-карбоксилат. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой, описанной на стадии А приготовления С, используя в качестве субстрата фенилхлорформиат. Точка плавления: 97 С. ИК(KBr): C=O=1717 см-1; 1803 см-1. Масс-спектр: m/z 271 [M+1]+. Стадия В. Фенил 3-[(дифеноксифосфорил)окси]-2,3-дигидро-4 Н-пиридо[3,2-b][1,4]-оксазин-4 карбоксилат. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой, описанной на стадии В приготовления С, исходя из соединения, полученного на вышеописанной стадии. Точка плавления: 82 С. ИК (KBr): C=O=1749 см-1; P=O=1294 см-1 Масс-спектр: m/z 503 [M+1]+. Приготовление Е. 3-Бром-4-(1H-1-трет-бутилкарбоксилатиндол-3-ил)-1-метил 1H-пиррол-2,5-дион. Стадия А. 3-Бром-4-(1Hиндол-3-ил)-1-метил-1 Н-пиррол-2,5-дион. 11,16 ммоль индола растворяли в 29 мл безводного тетрагидрофурана в инертной атмосфере. Температуру реакционной смеси понижали до -15 С и затем по каплям добавляли 17,85 ммоль 1 М раствор бис(триметилсилил)лития в гексане. После перемешивания при -15 С в течение 1 ч 10 мин к реакционной смеси добавляли 7,44 ммоль 2,3-дибром-N-метил-малеимида, растворенного в 8 мл безводного тетрагидрофурана, после этого смесь перемешивали в течение 20 мин при -15 С, и в течение 15 мин от-15 С до температуры окружающей среды. Реакционную смесь гидролизовали несколькими миллилитрами водного 0,3 н. раствора соляной кислоты до установления значения рН приблизительно на 7. После этого добавляли несколько миллилитров этилацетата, и водную фазу четыре раза экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем выпаривали. Остаток промывали, фильтровали и промывали метанолом, выделяя ожидаемый продукт. Точка плавления: 167 С (разложение). ИК (KBr): C=O=1715, 1767 см-1 ; NH=3304 см-1. Масс-спектр: 305 [M+1]+. Стадия В. 3-Бром-4-(1H-1-карбоксилат трет-бутил-индол-3-ил)-1-метил-1 Н-пиррол-2,5-дион. 8,19 ммоль соединения, полученного на вышеописанной стадии А, растворяли при 0 С в 37,5 мл безводного тетрагидрофурана, в присутствии 28,68 ммоль ди-трет-бутил дикарбоната и 614,5 мкмоль 4 диметиламинопиридина. Реакционную смесь доводили до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 ч 30 мин. После упаривания растворителя полученный остаток ресуспендировали в метаноле, фильтровали, промывали метанолом и затем высушивали в вакууме, выделяя ожидаемый продукт.- 12008498 Точка плавления: 142 С. ИК (KBr): C=O=1762 см-1. Масс-спектр: 405 [M+1]+. Приготовление F. 3-Бром-4-(1H-индол-3-ил)-1H-пиррол-2,5-дион. 15,69 ммоль индола растворяли в 25 мл безводного тетрагидрофурана в инертной атмосфере. Добавляли 15,69 ммоль 3 М раствора бромида этилмагния в диэтиловом эфире и реакционную смесь нагревали при 60 С в течение 1 ч 30 мин. После охлаждения, смесь по каплям добавляли к раствору 3,92 ммоль 2,3-диброммалеимида в 6 мл безводного тетрагидрофурана, и затем реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь гидролизовали, используя 20 мл 0,3 н. водного раствора соляной кислоты до установления значения рН, равного 8,5, и добавляли несколько миллилитров этилацетата. Водную фазу трижды экстрагировали этилацетатом; затем органические фазы объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем выпаривали насухо в вакууме. Остаток промывали, фильтровали и промывали метанолом, выделяя ожидаемый продукт. Точка плавления: 300 С.lR(KBr): C=O=1772 см-1; NH=3343, 3699 см-1. Масс-спектр: 291 [М+1]+. Приготовление G. 3-Бром-4-(5-фтор-1H-индол-3-ил)-1-метил-1H-пиррол-2,5-дион. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой, описанной на стадии А приготовления Е, используя 5-фториндол. Точка плавления: 300 С. ИК (KBr): C=O=1705 см-1; NH=3358 см-1. Масс-спектр: 323 [M+1]+. Приготовление Н. 3-Бром-4-(6-фтор-1H-индол-3-ил)-1-метил-1H-пиррол-2,5-дион. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой, описанной на стадии А приготовления Е, используя 6-фториндол. Точка плавления: 201 С. ИК(KBr): C=O=1701, 1767 см-1; NH=3312 см-1. Масс-спектр: 323 [M+1]+. Приготовление 1. 3-Бром-4-(5-фтор-1H-индол-3-ил)-1H-пиррол-2,5-дион. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой, описанной для приготовления F, используя 5-фториндол. Точка плавления: 219 С (разложение). ИК (KBr): C=O=1723, 1769 см-1; NH=3358 см-1. Масс-спектр: 309,5 [M+1]+. Приготовление J. 3-Бром-4-(6-фтор-1H-индол-3-ил)-1H-пиррол-2,5-дион. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой, описанной для приготовления F, используя 6-фториндол. Точка плавления: 199 С (разложение). ИК (KBr): C=O=1723, 1778 см-1; NH=3329 см-1 Масс-спектр: 309 [M+1]+. Приготовление K. трет-Бутил 5-(бензилокси)-3-(4-бром-1-метил-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Hпиррол-3-ил)-1H-индол-1-карбоксилат. Стадия А. 3-[5-(Бензилокси)-1 Н-индол-3-ил]-4-бром-1-метил-1H-пиррол-2,5-дион. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой, описанной на стадии А приготовления Е, используя 5-бензилоксииндол. Точка плавления: 150 С (разложение). ИК (KBr): C=O=1698 см-1; NH=3315 см-1. Масс-спектр: 411 [М+1]+. Стадия В. трет-Бутил 5-(бензилокси)-3-(4-бром-1-метил-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил)1H-индол-1-карбоксилат. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой, описанной на стадии В приготовления Е, исходя из соединения, полученного на вышеописанной стадии А. Точка плавления: 155 С. ИК(KBr): C=O=1709, 1738, 1773 см-1. Масс-спектр: 511 [М+1]+. Приготовление L. трет-Бутил 6-(бензилокси)-3-(4-бром-1-метил-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол 3-ил)-1H-индол-1-карбоксилат. Стадия А. 3-[6-(Бензилокси)-1 Н-индол-3-ил]-4-бром-1-метил-1H-пиррол-2,5-дион. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой, описанной на стадии А приготовления Е, используя 6-бензилоксииндол. Точка плавления: 138 С (разложение).- 13008498 ИК (KBr): C=O=1705, 1762 см-1; NH=3314 см-1. Масс-спектр: 411 [M+1]+. Стадия В. трет-Бутил 6-(бензилокси)-3-(4-бром-1-метил-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1 Н-пиррол-3-ил)1 Н-индол-1-карбоксилат. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой, описанной на стадии В приготовления Е, исходя из соединения, полученного на вышеописанной стадии А. Точка плавления: 158 С (разложение). ИК (KBr): C=O=1715, 1737, 1745 см-1 Масс-спектр: 511[М+1]+. Приготовление М. трет-Бутил 5-(бензилокси)-3-[4-бром-1-(трет-бутоксикарбонил)-2,5-диоксо-2,5 дигидро-1H-пиррол-3-ил]-1H-индол-1-карбоксилат. Стадия А. 3-[5-(Бензилокси)-1 Н-индол-3-ил]-4-бром-1 Н-пиррол-2,5-дион. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой, описанной для приготовления F, используя 5-бензилоксииндол. Точка плавления: 154 С (разложение). ИК (KBr): C=O=1697 см-1; NH=3333 см-1. Масс-спектр: 397 [M+1]+. Стадия В. трет-Бутил 5-(бензилокси)-3-[4-бром-1-(трет-бутоксикарбонил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро 1 Н-пиррол-3-ил]-1 Н-индол-1-карбоксилат. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой, описанной на стадии В приготовления Е, исходя из соединения, полученного на вышеописанной стадии А. Точка плавления: 134 С. ИК (KBr): C=O=1743, 1768, 1801 см-1. Масс-спектр: 495 [М-Boc]+. Приготовление N. трет-Бутил 6-(бензилокси)-3-[4-бром-1-(трет-бутоксикарбонил)-2,5-диоксо-2,5 дигидро-1H-пиррол-3-ил]-1H-индол-1-карбоксилат. Стадия А. 3-[6-(Бензилокси)-1 Н-индол-3-ил]-4-бром-1 Н-пиррол-2,5-дион. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой, описанной для приготовления F, используя 6-бензилоксииндол. Точка плавления: 166 С (разложение). ИК (KBr): C=O=1697, 1762 см-1; NH=3353 см-1. Масс-спектр: 397 [M+1]+. Стадия В. трет-Бутил 6-(бензилокси)-3-[4-бром-1-(трет-бутоксикарбонил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро 1 Н-пиррол-3-ил]-1 Н-индол-1 карбоксилат. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой, описанной на стадии В приготовления Е, исходя из соединения, полученного на вышеописанной стадии А. Точка плавления: 120 С. ИК (KBr): C=O=1719, 1744, 1764, 1807 см-1. Приготовление О. трет-Бутил 7-(бензгидрилокси)-3-(4-бром-1-метил-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Hпиррол-3-ил)-1H-индол-1-карбоксилат. Стадия А. 1-(Бензгидрилокси)-2-нитробензол. К раствору безводного ортонитрофенола (79 ммоль) в 200 мл ацетона добавляли 127 ммоль карбоната калия, а также 79 ммоль бромида дифенилметана. Реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 6 ч и после снижения температуры до температуры окружающей среды дополнительно перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и промывали ацетоном. Фильтрат выпаривали и затем ресуспендировали в диэтиловом эфире и гидролизовали. Водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром; после этого органическую фазу высушивали над сульфатом магния,фильтровали и концентрировали. Полученный остаток ресуспендировали в петролейном эфире, фильтровали, промывали петролейным эфиром и затем высушивали в вакууме, выделяя ожидаемый продукт. Точка плавления: 98 С. Масс-спектр: 323 [М+NH4+]+. Стадия В. 7-(Бензгидрилокси)-1 Н-индол. 11,95 ммоль соединения, полученного на вышеописанной стадии А, растворяли в инертной атмосфере в 80 мл безводного тетрагидрофурана. Затем температуру реакционной смеси понижали до -40 С и после этого по каплям к раствору добавляли 41,84 ммоль 1 М раствора бромида винилмагния в тетрагидрофуране, затем смесь перемешивали в течение 2 ч 50 мин от -40 до 0 С. Реакционную смесь затем гидролизовали при 0 С, используя 100 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, и водную фазу трижды экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. При очищении путем флеш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат:9/1) выделяли ожидаемый продукт. Точка плавления: 114 С (разложение). ИК (KBr): NH=3425 см-1. Масс-спектр: 300 [M+1]+.- 14008498 Стадия С. 3-[7-(Бензгидрилокси)-1 Н-индол-3-ил]-4-бром-1-метил-1 Н-пиррол-2,5-дион. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой, описанной на стадии А приготовления Е, используя соединение, полученное на вышеописанной стадии В. Точка плавления: 205 С. ИК (KBr): C=O=1699, 1763 см-1; NH=3345 см-1. Масс-спектр: 487 [M+1]+. Стадия D. трет-Бутил 7-(бензгидрилокси)-3-(4-бром-1-метил-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1 Н-пиррол-3 ил)-1 Н-индол-1-карбоксилат. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой, описанной на стадии В приготовления Е, исходя из соединения, полученного на вышеописанной стадии С. Точка плавления: 148 С (разложение). ИК(KBr): C=O=1709, 1759 см-1. Масс-спектр: 587 [M+1]+. Пример 1. Фенил 7-метил-6,8-диоксо-7,8-дигидро[1,4]бенздиоксино[2,3-а]-пирроло[3,4-с]феноксазин-15(6H)карбоксилат. Стадия А. Фенил 3-(1,4-бенздиоксин-2-ил)-4 Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат. В инертной атмосфере, смесь 1 ммоль соединения из приготовления С, 2 ммоль соединения из приготовления А, 3 ммоль хлорида лития и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) 5% в 5 мл тетрагидрофурана нагревали в колбе с обратным холодильником. После охлаждения и концентрирования, остаток ресуспендировали в этилацетате и промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. При очищении путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат: 6/4) выделяли ожидаемый продукт. Точка плавления: 75 С (смола). ИК(KBr): C=O=1739 см-1. Масс-спектр: 386 [M+1]+. Стадия В. Фенил 7-метил-6,8-диоксо-5b,6,7,8,8 а,8,b-гексагидро[1,4]бенздиоксино[2,3-а]пирроло[3,4-с]феноксазин-15(5 аН)-карбоксилат. В замкнутой системе, 1 ммоль соединения, полученного на вышеописанной стадии А, и 3 ммоль Nметилимида малеиновой кислоты перемешивали при 95 С в течение 2 ч в присутствии нескольких капель толуола. При очищении путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат: 3/7) получали ожидаемый продукт. Точка плавления: 250 С. ИК (KBR): C=O =1709, 1769 см-1. Масс-спектр: 497 [M+1]+. Стадия С. Фенил 7-метил-6,8-диоксо-7,8-дигидро[1,4]бенздиоксино[2,3-а]пирроло[3,4-с]феноксазин-15(6 Н)-карбоксилат. В инертной атмосфере, 1 ммоль соединения, полученного на вышеописанной стадии В, и 3 ммоль перекристаллизованного N-бромсукцинимида нагревали в дистиллированном четыреххлористом углероде в колбе с обратным холодильником в течение 7 мин при помощи лампы (60 Вт), в присутствии каталитического количества бензоилпероксида. После охлаждения, раствор фильтровали и концентрировали. При очищении путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат: 1/1) получали ожидаемый продукт. Точка плавления: 130 С (смола). ИК (KBr): C=O=1714, 1745 см-1. Масс-спектр: 493 [M+1]+. Пример 2. 7-[2-(Диметиламино)этил][1,4]бенздиоксино[2,3-а]пирроло[3,4-с]-феноксазин-6,8(7H,15H)дион. В инертной атмосфере, 0,1 ммоль соединения из примера 1 в 2 мл N,N-диметилэтилендиамина нагревали при 100 С в течение 6 ч. После охлаждения раствор концентрировали. При очищении путем хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол: 8/2) получали ожидаемый продукт. Точка плавления: 150 С. ИК (KBr): C=O=1701, 1751 см-1; NH=423 см-1. Масс-спектр: 430 [M+1]+. Пример 3. Фенил 7-метил-6,8-диоксо-7,8-дигидро[1,4]бенздиоксино[2,3-е]-пиридо[2',3':5,6][1,4]оксазино[3,2-g]изоиндол-15(6H)-карбоксилат. Стадия А. Фенил 3-(1,4-бенздиоксин-2-ил)-4 Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-4-карбоксилат. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой, описанной на стадии А примера 1, исходя из соединения из приготовления D. Точка плавления: 142 С. ИК (KBr): C=O=1741 см-1. Масс-спектр: 387 [M+1]+.[2',3':5,6][1,4]оксазино[3,2 -g]изоиндол-15(5 аН)-карбоксилат. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой, описанной на стадии В примера 1, исходя из соединения, полученного на вышеописанной стадии А. Точка плавления: 245 С. ИК (KBr): C=O=1709, 1769 см-1. Масс-спектр: 498 [M+1]+. Стадия С. Фенил 7-метил-6,8-диоксо-7,8-дигидро[1,4]бенздиоксино[2,3-е]пиридо-[2',3':5,6][1,4]оксазино[3,2-g]изоиндол-15(6 Н)-карбоксилат. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой, описанной на стадии С примера 1, исходя из соединения, полученного на вышеописанной стадии В. Точка плавления: 250 С. ИК(KBr): C=O=1711, 1760 см-1. Масс-спектр: 494 [M+1]+. Пример 4. 7-[2-(Диметиламино)этил][1,4]бенздиоксино[2,3-е]пиридо[2',3':5,6]-[1,4]оксазино[3,2-g] изоиндол-6,8(7H,15H)-дион. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой из примера 2, исходя из соединения из примера 3. Точка плавления: 150 С (разложение). ИК (KBr): C=O=1703, 1759 см-1 ; NH=3433 см-1. Масс-спектр: 431 [M+1]+. Пример 5. трет-Бутил 7-метил-6,8-диоксо-7,8-дигидро[1,4]бенздиоксино[2,3-а]-пирроло[3,4-с]карбазол-13(6H)-карбоксилат. Стадия А. трет-Бутил 3-[4-(1,4-бенздиоксин-2-ил)-1-метил-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1 Н-пиррол-3 ил]-1 Н-индол-1-карбоксилат. К раствору 592,23 мкмоль соединения из приготовления А в 10 мл 1,4-диоксана добавляли 493,52 мкмоль соединения из приготовления Е, 49,35 мкмоль йодида меди и 49,35 мкмоль тетракис(трифенилфосфин)палладия. Реакционную смесь нагревали при 100 С в течение 3 ч 35 мин, в инертной атмосфере. Затем раствор фильтровали для удаления остатков палладия, и фильтрат выпаривали. При очищении путем флеш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат/триэтиламин: 8/1,9/0,1) получали ожидаемый продукт. Точка плавления: 140 С. ИК (KBr): C=O=1704, 1740 см-1. Масс-спектр: 459 [M+1]+. Стадия В. трет-Бутил 7-метил-6,8-диоксо-7,8-дигидро[1,4]бенздиоксино[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-13(6 Н)-карбоксилат. 218,1 мкмоль соединения, полученного на вышеописанной стадии А, и 5,91 ммоль дважды сублимированного йода растворяли в 500 мл толуола внутри камеры устройства для облучения. После облучения в течение 30 мин, при перемешивании, реакционную смесь охлаждали и затем разводили этилацетатом. Промывание 80 мл 20 % водного раствора тиосульфата натрия осуществляли до обесцвечивания органической фазы. Водную фазу трижды экстрагировали этилацетатом, и затем органические фазы объединяли и сразу концентрировали в вакууме. Собирали коричневый полумаслянистый, полутвердый остаток. Методику повторяли дополнительно пять раз в такой же последовательности, используя идентичные количества. Неочищенные продукты реакции шести методик объединяли. Этилацетатом промывали шесть неочищенных продуктов реакции, которые затем фильтровали. Фильтрат выпаривали и затем ресуспендировали в метаноле, фильтровали, промывали метанолом и затем высушивали в вакууме, выделяя ожидаемый продукт. Точка плавления: 189 С (разложение). Масс-спектр: 457 [M+1]+. Пример 6. 7-Метил[1,4]бенздиоксино[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-6,8-(7H,13H)-дион. Стадия А. 3-(1,4-Бенздиоксин-2-ил)-4-(1 Н-индол-3-ил)-1-метил-1 Н-пиррол-2,5-дион. 331,54 мкмоль соединения, полученного на стадии А примера 5 растворяли в 9 мл муравьиной кислоты. Реакционную смесь перемешивали в инертной атмосфере и при температуре окружающей среды в течение 3 ч 30 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении; затем остаток промывали,фильтровали и промывали метанолом и после этого высушивали в вакууме, выделяя ожидаемый продукт. Точка плавления: 219 С. ИК (KBr): C=O 1697 см-1. Масс-спектр: 359,5 [M+1]+. Стадия В. 7-Метил[1,4]бенздиоксино[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-6,8(7 Н,13 Н)-дион. 418,5 мкмоль соединения, полученного на вышеописанной стадии А, растворяли в 50 мл толуола в реакторе для облучения и затем в реакционную смесь вносили 5,91 ммоль дважды сублимированного- 16008498 йода. Облучали при 500 Вт в течение 1 ч 10 мин. Затем реакционную смесь разводили этилацетатом, после этого ее промывали 80 мл 20% водного раствора тиосульфата натрия до обесцвечивания органической фазы. Водную фазу трижды экстрагировали этилацетатом; затем органические фазы объединяли и сразу концентрировали. Полученный твердый остаток промывали сначала диэтиловым эфиром и затем фильтровали. После этого смесь промывали этилацетатом и затем тертрагидрофураном и фильтровали. При очищении путем флеш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат: 6/4) получали ожидаемый продукт. Точка плавления: 355 С. ИК (KBr): C=O = 1692, 1703 см-1; NH= 3343 см-1. Масс-спектр: 357 [M+1]+. Пример 7. 7-[2-(Диметиламино)этил][1,4]бенздиоксино[2,3-а]пирроло[3,4-с]-карбазол-6,8(7H,13H)дион. 238,5 мкмоль соединения из примера 6 растворяли в 4 мл N,N-диметилэтилендиамина. Реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 16 ч и затем ее охлаждали и концентрировали. Полученный остаток промывали, фильтровали и промывали метанолом, затем высушивали в вакууме, выделяя ожидаемый продукт. Точка плавления: 298 С (разложение). ИК (KBr): C=O=1703, 1753 см-1; NH=3441 см-1. Масс-спектр: 414 [M+1]+. Пример 8. 7,13-Диметил[1,4]бенздиоксино[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-6,8-(7H,13H)-дион. Стадия А. 3-(1,4-Бенздиоксин-2-ил)-1-метил-4-(1-метил-1 Н-индол-3-ил)-1 Н-пиррол-2,5-дион. 69,76 мкмоль соединения, полученного на стадии А примера 6, 111,62 мкмоль гидроокиси натрия,7,46 мкмоль хлорида бензилтриэтиламмония и 418,58 ммоль метилйодида растворяли в 0,5 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч 45 мин, и затем растворитель удаляли в вакууме. При очищении путем флеш-хроматографии на силикагеле (от петролейный эфир/этилацетат: 7/3 до этилацетат) получали ожидаемый продукт. Точка плавления: 204 С (разложение). ИК (KBr): C=O=1697 см-1. Масс-спектр: 373 [M+1]+. Стадия В. 7,13-Диметил[1,4]бенздиоксино[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-б,8(7 Н,13 Н)-дион. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой, описанной на стадии В примера 5, исходя из соединения, полученного на вышеописанной стадии А. Пример 9. 13-Этил-7-метил[1,4]бенздиоксино[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-6,8(7H,13H)-дион. Стадия А. 3-(1,4-Бенздиоксин-2-ил)-4-(1-этил-1 Н-индол-3-ил)-1-метил-1 Н-пиррол-2,5-дион. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой, описанной на стадии А примера 8, исходя из соединения, полученного на стадии А примера 6 и заменяя метилйодид этилйодидом. Стадия В. 13-Этил-7-метил[1,4]бенздиоксино[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-б,8(7 Н,13 Н)дион. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой, описанной на стадии В примера 6, исходя из соединения, полученного на вышеописанной стадии А. Пример 10. Нафто[2',3':5,6][1,4]диоксино[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-(6H,16H)-дион. Стадия А. 3-(1 Н-Индол-3-ил)-4-нафто[2,3-b][1,4]диоксин-2-ил-1 Н-пиррол-2,5-дион. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой, описанной на стадии А примера 5, исходя из соединений из приготовлений В и F. Точка плавления: 261 С. ИК (KBr): C=O=1759 см-1 ; NH=3171, 3398 см-1. Масс-спектр: 395 [M+1]+. Стадия В. Нафто[2',3':5,6][1,4]диоксино[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7(6 Н,16 Н)-дион. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой, описанной на стадии В примера 6, исходя из соединения, полученного на вышеописанной стадии. Пример 11. 10-Фтор-7-метил[1,4]бенздиоксино[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-6,8(7H,13H)-дион. Стадия А. 3-(1,4-Бенздиоксин-2-ил)-4-(5-фтор-1 Н-индол-3-ил)-1-метил-1 Н-пиррол-2,5-дион. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой, описанной на стадии А примера 5, исходя из соединения из приготовления G. Точка плавления: 229 С. ИК (KBr): C=O=1698 см-1; NH=3380 см-1 Масс-спектр: 377 [M+1]+. Стадия В. 10-Фтор-7-метил[1,4]бенздиоксино[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-6,8(7 Н,13 Н)-дион. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой, описанной на стадии В примера 6, исходя из соединения, полученного на вышеописанной стадии А. Точка плавления: 355 С. ИК (KBr): C=O=1699, 1753 см-1; NH=3339 см-1.- 17008498 Масс-спектр: 375 [M+1]+. Пример 12. 7-[2-(Диметиламино)этил]-10-фтор[1,4]бенздиоксино[2,3-а]-пирроло[3,4-с]карбазол 6,8(7H,13H)-дион. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой, описанной в примере 7, исходя из соединения из примера 11. Точка плавления: 337 С (разложение). ИК (KBr): C=O=1701, 1755 см-1; NH=3447 см-1. Масс-спектр: 432 [M+1]+. Пример 13. 11-Фтор-7-метил[1,4]бензодиоксино[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-6,8(7H,13H)-дион. Стадия А. 3-(1,4-Бенздиоксин-2-ил)-4-(6-фтор-1 Н-индол-3-ил)-1-метил-1 Н-пиррол-2,5-дион. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой, описанной на стадии А примера 5, исходя из соединения из приготовления Н. Точка плавления: 214 С. ИК (KBr): C=O=1693 см-1; NH=3322 см-1. Масс-спектр: 377 [M+1]+. Стадия В. 11-Фтор-7-метил[1,4]бенздиоксино[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-6,8-(7 Н,13 Н)-дион. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой, описанной на стадии В примера 6, исходя из соединения, полученного на вышеописанной стадии А. Точка плавления: 360 С. ИК (КВт): C=O=1697, 1752 см-1; NH=3349 см-1. Масс-спектр: 375 [M+1]+. Пример 14. 7-[2-(Диметиламино)этил]-11-фтор[1,4]бенздиоксино[2,3-а]-пирроло[3,4-с]карбазол 6,8(7H,13H)-дион. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой, описанной в примере 7, исходя из соединения из примера 13. Точка плавления: 301 С (разложение). ИК (KBr): C=O=1703, 1752 см-1; NH=3439 см-1. Масс-спектр: 432 [M+1]+. Пример 15. 10-Фтор[1,4]бенздиоксино[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-6,8-(7H,13H)-дион. Стадия А. 3-(1,4-Бенздиоксин-2-ил)-4-(5-фтор-1 Н-индол-3-ил)-1 Н-пиррол-2,5-дион. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой, описанной на стадии А примера 5, исходя из соединения из приготовления I. Точка плавления: 241 С (разложение). ИК (KBr): C=O=1693 см-1; NH=3177, 3335 см-1. Масс-спектр: 363 [M+1]+. Стадия В. 10-Фтор[1,4]бенздиоксино[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-6,8(7 Н,13 Н)-дион. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой, описанной на стадии В примера 6, исходя из соединения, полученного на вышеописанной стадии А. Точка плавления: 360 С. ИК (KBr): C=O=1707 см-1; NH=3258, 3379 см-1. Масс-спектр: 361 [M+1]+. Пример 16. 11-Фтор[1,4]бенздиоксино[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-6,8-(7H,13H)-дион. Стадия А. 3-(1,4-Бенздиоксин-2-ил)-4-(6-фтор-1 Н-индол-3-ил)-1 Н-пиррол-2,5-дион. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой, описанной на стадии А примера 5, исходя из соединения из приготовления J. Точка плавления: 203 С. ИК (KBr): C=O=1697, 1762 см-1; NH=3179, 3344 см-1. Масс-спектр: 363 [M+1]+. Стадия В. 11-Фтор[1,4]бенздиоксино[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-6,8-(7 Н,13 Н)-дион. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой, описанной на стадии В примера 6, исходя из соединения, полученного на вышеописанной стадии А. Точка плавления: 360 С. ИК (KBr): C=O=1710 см-1; NH=3190, 3455 см-1. Масс-спектр: 361 [M+1]+. Пример 17. трет-Бутил 10-(бензилокси)-7-метил-6,8-диоксо-7,8-дигидро[1,4]бенздиоксино[2,3-а] пирроло[3,4-с]карбазол-13(6H)-карбоксилат. Стадия А. трет-Бутил 3-[4-(1,4-бенздиоксин-2-ил)-1-метил-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1 Н-пиррол-3 ил]-5-(бензилокси)-1 Н-индол-1-карбоксилат. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой, описанной на стадии А примера 5, исходя из соединения из приготовления K. Точка плавления: 93 С.- 18008498 ИК (KBr): C=O=1703, 1706, 1737, 1741 см-1. Масс-спектр: 565,5 [M+1]+. Стадия В. трет-Бутил 10-(бензилокси)-7-метил-б,8-диоксо-7,8-дигидро[1,4]бенздиоксино[2,3-а] пирроло[3,4-с]карбазол-13(6 Н)-карбоксилат. 177,1 мкмоль соединения, полученного на вышеописанной стадии А, и 5,91 ммоль дважды сублимированного йода растворяли в 500 мл толуола внутри камеры устройства для облучения. После облучения в течение 40 мин при 500 Вт, при перемешивании, реакционную смесь охлаждали и затем разводили этилацетатом. Промывание 80 мл 20% водного раствора тиосульфата натрия осуществляли до обесцвечивания органической фазы. Водную фазу трижды экстрагировали этилацетатом, и затем органические фазы объединяли и сразу концентрировали в вакууме. Методику дополнительно повторяли дважды в такой же последовательности, используя идентичные количества. Неочищенные продукты реакции трех методик объединяли и полученное коричневое твердое вещество промывали, фильтровали и промывали метанолом, затем высушивали в вакууме, выделяя ожидаемый продукт. Точка плавления: 302 С (разложение). ИК (KBr): C=O=1705, 1731, 1760 см-1. Масс-спектр: 463 [М-Вос+1]+. Пример 18. 10-Гидрокси-7-метил[1,4]бенздиоксино[2,3-а]пирроло[3,4-с]-карбазол-6,8(7H,13H)дион. 44,4 мкмоль соединения из примера 17 растворяли, в инертной атмосфере в 3,5 мл безводного дихлорметана. Затем 1 М раствор трибромида бора в дихлорметане (89 мкмоль) добавляли по каплям и при интенсивном перемешивании к раствору, который охлаждали до 0 С. Реакционную смесь перемешивали при 0 С в течение 15 мин и затем в течение 1 ч 15 мин до возвращения температуры до температуры окружающей среды. После гидролиза дистиллированной водой, реакционную смесь разводили этилацетатом, и водную фазу трижды экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли и выпаривали насухо. Полученный остаток промывали, фильтровали и промывали метанолом и после этого высушивали в вакууме, выделяя ожидаемый продукт. Точка плавления: 350 С. ИК (KBr): C=O=1691, 1749 см-1; OH,NH=3345 см-1. Масс-спектр: 373 [M+1]+. Пример 19. 10-(Бензилокси)-7-[2-(диметиламино)этил][1,4]бенздиоксино[2,3-а]-пирроло[3,4-с]карбазол-6,8(7H,13H)-дион. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой, описанной в примере 7, исходя из соединения из примера 17. Точка плавления: 254 С (разложение). ИК (KBr): C=O=1701, 1751 см-1; NH=3433 см-1. Масс-спектр: 520,5 [M+1]+. Пример 20. 7-[2-(Диметиламино)этил]-10-гидрокси[1,4]бенздиоксино[2,3-а]-пирроло[3,4-с]карбазол-6,8(7H,13H)-дион. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой, описанной в примере 18, исходя из соединения из примера 19. Точка плавления: 360 С. ИК (KBr): C=O=1697 см-1; OH,NH=3447 см-1. Масс-спектр: 430 [M+1]+. Пример 21. трет-Бутил 11-(бензилокси)-7-метил-6,8-диоксо-7,8-дигидро[1,4]-бенздиоксино[2,3-а] пирроло[3,4-с]карбазол-13(6H)-карбоксилат. Стадия А. трет-Бутил 3-[4-(1,4-бенздиоксин-2-ил)-1-метил-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1 Н-пиррол-3 ил]-6-(бензилокси)-1 Н-индол-1-карбоксилат. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой, описанной на стадии А примера 5, исходя из соединения из приготовления L. Точка плавления: 88 С. ИК (KBr): C=O=1703, 1737 см-1. Масс-спектр: 565 [M+1]+. Стадия В. трет-Бутил 11-(бензилокси)-7-метил-6,8-диоксо-7,8-дигидро[1,4]бенздиоксино[2,3-а] пирроло[3,4-с]карбазол-13 (6 Н)-карбоксилат. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой, описанной на стадии В примера 17, исходя из соединения, полученного на вышеописанной стадии А. Точка плавления: 204 С. ИК (KBr): C=O=1703, 1747 см-1. Масс-спектр: 463 [М-Вос +1]+. Пример 22. 11-Гидрокси-7-метил[1,4]бенздиоксино[2,3-а]пирроло[3,4-с]-карбазол-6,8(7H,13H)дион.- 19008498 Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой, описанной на стадии В примера 18, исходя из соединения из примера 21. Точка плавления: 360 С. ИК (KBr): C=O=1684, 1696, 1737 см-1; OH,NH=3317, 3442 см-1. Масс-спектр: 373 [M+1]+. Пример 23. 11-(Бензилокси)-7-[2-(диметиламино)этил][1,4]бенздиоксино[2,3-а]-пирроло[3,4-с] карбазол-6,8(7H,13H)-дион. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой, описанной в примере 7, исходя из соединения из примера 21. Точка плавления: 262 С (разложение). ИК (KBr): C=O =1701, 1750 см-1; OH,NH= 3432 см-1. Масс-спектр: 520.5 [M+1]+. Пример 24. 7-[2-(Диметиламино)этил]-11-гидрокси[1,4]бенздиоксино[2,3-а]-пирроло[3,4-с]карбазол-6,8(7H,13H)-дион. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой, описанной в примере 18, исходя из соединения из примера 23. Точка плавления: 360 С. ИК (KBr): C=O=1686 см-1; OH,NH=3405 см-1. Масс-спектр: 430 [M+1]+. Пример 25. трет-Бутил 10-(бензилокси)-6,8-диоксо-7,8-дигидро[1,4]бенздиоксино[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-13(6H)-карбоксилат. Стадия А. трет-Бутил 3-[4-(1,4-бенздиоксин-2-ил)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1 Н-пиррол-3-ил]-5-(бензилокси)-1 Н-индол-1-карбоксилат. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой, описанной на стадии А примера 5, исходя из соединения из приготовления М. Точка плавления: 76 С. ИК (KBr): C=O 1741, 1763, 1797 см-1. Масс-спектр: 551,5 [М-Вос+1]+. Стадия В. трет-Бутил 10-(бензилокси)-6,8-диоксо-7,8-дигидро[1,4]бенздиоксино[2,3-а]-пирроло[3,4 с]карбазол-13 (6 Н)-карбоксилат. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой, описанной на стадии В примера 6, исходя из соединения, полученного на вышеописанной стадии А. Точка плавления: 304 С. ИК (KBr): C=O=1719, 1731 см-1; NH=3198 см-1. Масс-спектр: 549,5 [M+1]+. Пример 26. 10-Гидрокси[1,4]бенздиоксино[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-6,8-(1 Н,13 Н)-дион. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой, описанной в примере 8, исходя из соединения из примера 25. Точка плавления: 360 С. ИК (KBr): C=O=1712, 1750 см-1; NH,OH=3061, 3218, 3442 см-1. Масс-спектр: 359 [M+1]+. Пример 27. трет-Бутил 11-(бензилокси)-6,8-диоксо-7,8-дигидро[1,4]бенздиоксино[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-13(6H)-карбоксилат. Стадия А. трет-Бутил 3-[4-(1,4-бенздиоксин-2-ил)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1 Н-пиррол-3-ил]-6-(бензилокси)-1 Н-индол-1-карбоксилат. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой, описанной на стадии А примера 5, исходя из соединения из приготовления N. Точка плавления: 81 С. ИК (KBr): C=O=1716, 1739, 1762 см-1. Масс-спектр: 551,5 [М-Вос+1]+. Стадия В. трет-Бутил 11-(бензилокси)-6,8-диоксо-7',8-дигидро[1,4]бенздиоксино[2,3-а]-пирроло[3,4-с]карбазол-13(6 Н)-карбоксилат. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой, описанной на стадии В примера 6, исходя из соединения, полученного на вышеописанной стадии А. Точка плавления: 199 С. ИК(KBr): C=O=1731, 1761 см-1; NH=3384 см-1. Масс-спектр: 549,5 [M+1]+. Пример 2. 11-Гидрокси[1,4]бенздиоксино[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-6,8(7H,13H)-дион. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой, описанной в примере 8, исходя из соединения из примера 27. Точка плавления: 340 С.[3,4-с]карбазол-16(5H)-карбоксилат. Стадия А. трет-Бутил 3-(1-метил-4-нафто[2,3-b][1,4]диоксин-2-ил-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1 Нпиррол-3-ил)-1 Н-индол-1-карбоксилат. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой, описанной на стадии А примера 5, исходя из соединения из приготовления В. Точка плавления: 158 С. ИК (KBr): C=O=1702, 1736 см-1. Масс-спектр: 409 [М-Вос+1]+. Стадия В. трет-Бутил 6-метил-5,7-диоксо-6,7-дигидронафто[2',3':5,6][1,4]диоксино[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-16(5 Н)-карбоксилат. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой, описанной на стадии В примера 5, исходя из соединения, полученного на вышеописанной стадии А. Пример 30. трет-Бутил 8-(бензилокси)-4-(2-гидроксифенокси)-1,3-диоксо-2,3-дигидропирроло[3,4 с]карбазол-6(1H)карбоксилат. Ожидаемый продукт получали при очистке соединения со стадии В примера 27. Точка плавления: 198 С. ИК (KBr): C=O=1725, 1757 см-1; OH,NH=3277 см-1. Масс-спектр: 551,5 [M+1]+. Пример 31. трет-Бутил 9-(бензилокси)-4-(2-гидроксифенокси)-2-метил-1,3-диоксо-2,3-дигидропирроло[3,4-с]карбазол-6(1H)-карбоксилат. В устройстве для облучения, 177,1 мкмоль соединения, полученного на стадии А примера 17, растворяли в 500 мл толуола и затем 5,91 ммоль дважды сублимированного йода вносили в реакционную смесь. Облучали при 500 Вт в течение 40 мин. Затем реакционную смесь разводили этилацетатом и после этого промывали 80 мл 20% водного раствора тиосульфата натрия до обесцвечивания органической фазы. Водную фазу трижды экстрагировали этилацетатом, и затем органические фазы объединяли и сразу концентрировали насухо в вакууме. Методику дополнительно осуществляли три раза в такой же последовательности, используя идентичные количества. Неочищенные продукты реакции четырех методик объединяли. Полученный остаток промывали, фильтровали и промывали метанолом и затем выпаривали. При очищении путем флеш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат: 4/6) выделяли ожидаемый продукт. Точка плавления: 170 С. ИК (KBr): C=O=1700, 1727, 1759 см-1; OH=3425 см-1. Масс-спектр: 565,0 [M+1]+. Пример 32. 9-Гидрокси-4-(2-гидроксифенокси)-2-метилпирроло[3,4-с]карбазол-1,3(2H,6H)-дион. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой из примера 18, исходя из соединения из примера 31. Точка плавления: 277 С (разложение). ИК (KBr): C=O=1698, 1757 см-1; OH,NH=3366 см-1. Масс-спектр: 375 [M+1]+. Пример 33. трет-Бутил 4-(2-гидроксифенокси)-2-метил-1,3-диоксо-2,3-дигидропирроло[3,4-с]карбазол-6(1H)-карбоксилат. К раствору 740,2 мкмоль соединения из приготовления А в 12,5 мл 1,4-диоксана добавляли 616,9 мкмоль соединения из приготовления Е, 61,7 мкмоль йодида меди и 61,7 мкмоль тетракис(трифенилфосфин)палладия. Реакционную смесь нагревали при 100 С в инертной атмосфере в течение 21 ч. Затем раствор фильтровали для удаления остатков палладия и фильтрат выпаривали насухо. При очищении путем флеш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат: 7/3) получали ожидаемый продукт. Точка плавления: 182 С (разложение). ИК (KBr): C=O=1697, 1730, 1757 см-1; OH=3432 см-1 Масс-спектр: 459 [M+1]+. Пример 34. трет-Бутил 4-(2-метоксифенокси)-2-метил-1,3-диоксо-2,3-дигидропирроло[3,4-с] карбазол-6(1H)-карбоксилат. К раствору 152,68 мкмоль соединения из примера 33 в 5 мл ацетона добавляли 458,05 мкмоль безводного карбоната калия и 763,41 мкмоль метилйодида. Реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч 25 мин. Затем растворитель удаляли в вакууме и собранный остаток промывали, фильтровали и промывали метанолом, затем высушивали в вакууме, выделяя ожидаемый продукт. Точка плавления: 333 С. ИК (KBr): C=O=1705, 1724 см-1.- 21008498 Масс-спектр: 473,5 [M+1]+. Пример 35. 4-(2-Метоксифенокси)-2-метилпирроло[3,4-с]карбазол-1,3(2H,6H)-дион. 84,6 мкмоль соединения из примера 34 растворяли в 2 мл трифторуксусной кислоты и затем реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Кислоту удаляли в вакууме и затем остаток промывали, фильтровали и промывали метанолом, после этого высушивали в вакууме, выделяя ожидаемый продукт. Точка плавления: 228 С. ИК (KBr): C=O=1698, 1753 см-1; NH=3341, 3643 см-1. Масс-спектр: 373 [M+1]+. Пример 36. 4-(2-Гидроксифенокси)-2-метилпирроло[3,4-с]карбазол-1,3(2H,6H)-дион. 261,7 мкмоль соединения из примера 33 растворяли в 7 мл муравьиной кислоты; затем реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Кислоту удаляли в вакууме и затем остаток промывали, фильтровали и промывали метанолом, после этого высушивали в вакууме, выделяя ожидаемый продукт. Точка плавления: 258 С. ИК (КВт): C=O=1695, 1757 см-1; OH,NH=3243, 3525 см-1. Масс-спектр: 359 [M+1]+. Пример 37. трет-Бутил 2-метил-1,3-диоксо-4-(2-[(трифторметил)сульфонил]оксифенокси)-2,3 дигидропирроло[3,4-с]карбазол-6(1H)-карбоксилат. 124,3 мкмоль соединения из примера 33 растворяли в инертной атмосфере в 1 мл безводного дихлорметана. Температуру раствора понижали до 0 С и затем последовательно по каплям к реакционной смеси добавляли 161,5 мкмоль триэтиламина и 161,5 мкмоль трифлатного ангидрида, смесь перемешивали в течение 1 ч 20 мин от 0 С до температуры окружающей среды. После гидролиза дистиллированной водой, реакционную смесь разводили дихлорметаном и затем водную фазу трижды экстрагировали тем же расвторителем. Органические фазы объединяли, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. При очищении путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат: 7/3) выделяли ожидаемый продукт. Точка плавления: 182 С. ИК (KBr): C=O=1710, 1737, 1766 см-1. Масс-спектр: 591 [M+1]+. Пример 38. 2-[(2-Метил-1,3-диоксо-1,2,3,6-тетрагидропирроло[3,4-с]карбазол-4-ил)окси]фенилтрифторметансульфонат. В инертной атмосфере 67,7 мкмоль соединения из примера 37 растворяли в 1 мл дистиллированного диметилформамида в присутствии 6,8 мкмоль хлорида бис(трифенилфосфин)палладия, 203,1 мкмоль безводного хлорида лития и 81,2 мкмоль 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена. После перемешивания при 140 С в течение 4 ч 20 мин, реакционную смесь охлаждали и затем диметилформамид удаляли. При очищении путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат: 6/4) выделяли ожидаемый продукт. Точка плавления: 214 С. ИК (KBr): C=O=1700-1708, 1757 см-1; NH=3430 см-1. Масс-спектр: 491 [M+1]+. Пример 39. трет-Бутил 8-(бензилокси)-4-(2-гидроксифенокси)-2-метил-1,3-диоксо-2,3-дигидропирроло[3,4-с]карбазол-6(1H)-карбоксилат. Ожидаемый продукт получали при очистке соединения со стадии В примера 21. Точка плавления: 191 С. ИК (KBr): C=O=701, 1734 см-1; OH=3425 см-1. Масс-спектр: 565 [M+1]+. Пример 40. трет-Бутил 8-(бензилокси)-2-метил-1,3-диоксо-4-(2-[(трифторметил)сульфонил]окси фенокси)-2,3-дигидропирроло[3,4-с]карбазол-6(1H)-карбоксилат. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой из примера 37, исходя из соединения из примера 39. Точка плавления: 186 С. ИК (KBr): C=O=1703, 1714, 1724 см-1. Масс-спектр: 697 [M+1]+. Пример 41. 8-Гидрокси-4-(2-гидроксифенокси)-2-метилпирроло[3,4-с]карбазол-1,3(2H,6H)-дион. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой из примера 18, исходя из соединения из примера 39. Точка плавления: 200 С. ИК (KBr): C=O=1691 см-1; OH,NH =3399 см-1. Масс-спектр: 375 [M+1]+. Пример 42. трет-Бутил 12-(бензгидрилокси)-7-метил-6,8-диоксо-7,8-дигидро[1,4]-бенздиоксино[2,3- 22008498 а]пирроло[3,4-с]карбазол-13 (6H)-карбоксилат. Стадия А. трет-Бутил 7-(бензгидрилокси)-3-[4-(1,4-бенздиоксин-2-ил)-1-метил-2,5-диоксо-2,5 дигидро-1 Н-пиррол-3-ил]-1 Н-индол-1-карбоксилат. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой, описанной на стадии А примера 5, исходя из соединения из приготовления О. Точка плавления: 138 С (разложение). ИК (KBr): C=O=1707, 1753 см-1. Масс-спектр: 641,5 M+1]+. Стадия В. трет-Бутил 12-(бензгидрилокси)-7-метил-6,8-диоксо-7,8-дигидро[1,4]бенздиоксино[2,3-а] пирроло[3,4-с]карбазол-13(6 Н)-карбоксилат. Ожидаемый продукт получали в соответствии с методикой, описанной на стадии В примера 17, исходя из соединения, полученного на вышеописанной стадии А. Фармакологическое исследование соединений по изобретению Пример 43. Действие в условиях in vitro.L1210 лейкоз мыши. Использовали клетки L1210 лейкоза мыши в условиях in vitro. Клетки культивировали в RPMI 1640 полной питательной среде, содержащей 10% фетальную телячью сыворотку, 2 мМ глутамина, 50 ед./мл пенициллина, 50 мкг/мл стрептомицина и 10 мМ Hepes, pH 4. Клетки распределяли на микропланшетах и подвергали действию цитотоксических соединений в течение четырех удвоенных периодов или 48 ч. После этого определяли количество жизнеспособных клеток при помощи колориметрического исследования, используя тетразолий в микрокультуре (J. Carmichael и др., Cancer Res.; 47, 939-942 (1987. Результаты выражали в виде значений IC50, концентрации цитотоксического средства, которая ингибирует пролиферацию обработанных клеток на 50%. Все соединения по изобретению обладают хорошей цитотоксичностью по отношению к этой клеточной линии. Например, соединение из примера 20 обнаруживает IC50 0,074 мкМ по отношению к L1210. Линии клеток человека. Соединения по изобретению также исследовали на линиях клеток человека, имеющих происхождение от солидных опухолей, в соответствии с таким же протоколом исследования, который описанный для лейкоза мыши L1210, но с периодами инкубации 4 дня вместо 2 дней. Например, соединение из примера 20 обнаруживает IC50 190 нМ по отношению к DU145 раку предстательной железы и в интервале от 10 до 200 нМ по отношению к клеточным линиям, имеющим происхождение от А 549 немелкоклеточного рака легких, НТ-29 рака ободочной кишки и KB-3-1 плоскоклеточного рака. Пример 44. Действие на клеточный цикл. Клетки L1210 инкубировали в течение 21 ч при 37 С в присутствии различных концентраций исследуемых соединений. Затем клетки фиксировали при помощи 70 об.% этанола, дважды промывали вPBS и инкубировали в течение 30 мин при 20 С в PBS, содержащем 100 мкг/мл РНКазы и 50 мкг/мл йодида пропидия. Результаты выражали, исходя из процента клеток, которые находились в G2+M фазе через 21 ч, по сравнению с контролем (контроль: 20 %). Соединения по изобретению представляют значительный интерес при концентрации ниже 2,5 мкМ, вызывая накопление по крайней мере 70% клеток вG2+M фазе через 21 ч. Пример 45. Действие в условиях in vivo. Противоопухолевое действие на Р 388 лейкоз. Линию Р 388 (лейкоз мышей) получали из Национального онкологического института (Фредерик,США). Клетки опухоли (10 клеток) прививали в день 0 в полость брюшины самкам мышей B6D2F1 (IffaCredo, Франция). В каждой исследуемой группе использовали шесть мышей весом от 18 до 20 г. Продукты вводили внутрибрюшинно в 1-й день. Противоопухолевое действие выражали в виде % О/К: О обозначает опытные леченные животные, К обозначает контрольные животные. Полученные результаты свидетельствуют о значительной активности в условиях in vivo на модели лейкоза Р 388, при значении О/К 210 % для дозы 50 мг/кг, при низкой токсичности соединений, что указывает на очень хороший терапевтический индекс. Пример 46. Фармацевтическая композиция: раствор для инъекций. в которой А вместе с атомами углерода, с которыми он связан, представляет собой группу формулы (а) илиW1 вместе с атомами углерода, с которыми он связан, представляет собой фенильную группу или пиридильную группу,Z представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и галогена и таких групп, как линейный или разветвленный C1-C6-алкил, нитро, циано, гидрокси, линейный или разветвленный C1-C6 алкокси, арил, арил-C1-C6-алкил (в котором алкильная часть является линейной или разветвленной), арилокси и арил-C1-C6-алкокси (в котором алкокси часть является линейной или разветвленной) и NR5R6,где R5 и R6, которые являются одинаковыми или разными, каждый независимо друг от друга представляет собой группу, выбранную из атома водорода и линейной или разветвленной C1-C6-алкильной группы,R4 представляет собой группу, выбранную из атома водорода и таких групп, как линейный или разветвленный C1-C6-алкил, арил и арил-С 1-C6-алкил (в котором алкильная часть является линейной или разветвленной) или группу -C(O)-OR'5, где R'5 представляет собой группу, выбранную из таких групп,как линейный или разветвленный C1-C6-алкил, арил и арил-С 1-C6-алкил (в котором алкильная часть является линейной или разветвленной),Y представляет собой группу, выбранную из атома кислорода и метиленовой группы,R2 представляет собой атом водорода и в этом случае R3 представляет собой группу, выбранную из атома водорода и таких групп, как линейный или разветвленный C1-C6-алкил, арил, арил-С 1-C6-алкил (в котором алкильная часть является линейной или разветвленной) и SO2CF3,или R2 и R3 образуют связь,R1 представляет собой группу, выбранную из атома водорода и таких групп, как линейный или разветвленный C1-C6-алкил, арил и арил-С 1-C6-алкил (в котором алкильная часть является линейной или разветвленной), или линейную или разветвленную C1-C6-алкиленовую цепь, замещенную одной или несколькими одинаковыми или разными группами, выбранными из -OR5 и -NR"5R6, где R5 и R6 имеют значения, указанные выше для R5 и R6,Z1 и Z2 каждый представляет собой атом водорода или Z1 и Z2 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют фенильную группу,при условии, что если Z представляет собой атом водорода, то R1 не представляет собой атом водорода,их энантиомеры, диастереоизомеры, N-оксиды, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием,где под арилом подразумевают такую группу, как фенил, нафтил, дигидронафтил, тетрагидронафтил, инденил или инданил, каждая из этих групп необязательно замещена одной или несколькими одинаковыми или разными группами, выбранными из галогена, линейного или разветвленного C1-C6 алкила, линейного или разветвленного C1-C6-тригалоалкила, гидрокси, линейного или разветвленного C1C6-алкокси и аминогруппы, необязательно замещенными одной или двумя линейными или разветвленными C1-C6-алкильными группами. 2. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1, отличающиеся тем, что они представляют собой соединения формулы (IA) в которой R1, R4, W1, Z, Z1 и Z2 имеют значения, указанные для формулы (I), их энантиомеры, диастереоизомеры, N-оксиды, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 3. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1 или 2, отличающиеся тем, что они представляют собой соединения формулы (IH) в которой R1, R4, Z, Z1 и Z2 имеют значения, указанные для формулы (I), их энантиомеры, диастереоизомеры, N-оксиды, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 4. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1 или 2, отличающиеся тем, что они представляют собой соединения формулы (IС) в которой R1, R4, Z, Z1 и Z2 имеют значения, указанные для формулы (I), их энантиомеры, диастереоизомеры, N-оксиды, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 5. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1, отличающиеся тем, что они представляют собой соединения формулы (ID) в которой R1, R3, R4, W1, Z, Z1 и Z2 имеют значения, указанные для формулы (I), их энантиомеры, диастереоизомеры, N-оксиды, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 6. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1 или 5, отличающиеся тем, что они представляют собой соединения формулы (IE) в которой R1, R3, R4, Z, Z1 и Z2 имеют значения, указанные для формулы (I), их энантиомеры, диастереоизомеры, N-оксиды, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 7. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1 или 5, отличающиеся тем, что они представляют собой соединения формулы (IF) в которой R1, R3, R4, Z, Z1 и Z2 имеют значения, указанные для формулы (I), их энантиомеры, диастереоизомеры, N-оксиды, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 8. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1 или 5, отличающиеся тем, что они представляют собой соединения формулы (IG) в которой R1, R4, W1, Z, Z1 и Z2 имеют значения, указанные для формулы (I), их энантиомеры, диастереоизомеры, N-оксиды, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 9. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1 или 8, отличающиеся тем, что они представляют собой соединения формулы (IH) в которой R1, R4, Z, Z1 и Z2 имеют значения, указанные для формулы (I), их энантиомеры, диастереоизомеры, N-оксиды, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 10. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1 или 8, отличающиеся тем, что они представляют собой соединения формулы (IJ) в которой R1, R4, Z, Z1 и Z2 имеют значения, указанные для формулы (I), их энантиомеры, диастереоизомеры, N-оксиды, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 11. Соединения формулы (I) в соответствии с любым из пп.1-10, отличающиеся тем, что Z представляет собой атом водорода, атом галогена или гидроксигруппу, их энантиомеры, диастереоизомеры,N-оксиды, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 12. Соединения формулы (I) в соответствии с любым из пп.1-11, отличающиеся тем, что А вместе с атомами углерода, с которыми он связан, представляет собой группу формулы их энантиомеры, диастереоизомеры, N-оксиды, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 13. Соединения формулы (I) в соответствии с любым из пп.1-12, отличающиеся тем, что R3 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную C1-C6-алкильную группу, их энантиомеры, диастереоизомеры, N-оксиды, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 14. Соединения формулы (I) в соответствии с любым из пп.1-13, отличающиеся тем, что R1 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную C1-C6-алкильную группу или линейную или разветвленную C1-C6-алкиленовую цепь, замещенную одной или несколькими одинаковыми или разными группами, выбранными из -NR5R6, где R5 и R6 имеют значения, указанные для формулы (I), их энантиомеры, диастереоизомеры, N-оксиды, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 15. Соединения формулы (I) в соответствии с любым из пп.1-14, отличающиеся тем, что Z1 и Z2 представляют собой атомы водорода, их энантиомеры, диастереоизомеры, N-оксиды, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 16. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1, которые представляют собой 7-метил[1,4]бенздиоксино[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-6,8-дион,10-фтор-7-метил[1,4]бенздиоксино[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-6,8-дион,11-фтор-7-метил[1,4]бенздиоксино[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-6,8-дион,7-[2-(диметиламино)этил]-10-фтор[1,4]бенздиоксино[2,3-а]пирроло[3,4-с]-карбазол-6,8-дион,10-гидрокси[1,4]бенздиоксино[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-6,8-дион,11-гидрокси[1,4]бенздиоксино[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-6,8-дион,7-[2-(диметиламино)этил][1,4]бенздиоксино[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-6,8-дион,7-[2-(диметиламино)этил]-10-гидрокси[1,4]бенздиоксино[2,3-а]пирроло[3,4-с]-карбазол-6,8-дион,7-[2-(диметиламино)этил]-11-гидрокси[1,4]бенздиоксино[2,3-а]пирроло[3,4-с]-карбазол-6,8-дион,7-[2-(диметиламино)этил][1,4]бенздиоксино[2,3-е]пиридо[2',3':5,6][1,4]оксазино-[3,2-g]изоиндол 6,8-дион,их энантиомеры, диастереоизомеры, N-оксиды, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 17. Способ получения соединений формулы (I) в соответствии с п.1, который характеризуется тем,что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (II) в которой Z1 и Z2 имеют значения, указанные для формулы (I),соединение формулы (II) подвергают реакции с N-бромсукцинимидом в присутствии бензоилпероксида, получая соединение формулы (III) в которой PG представляет собой аминозащитную группу, хорошо известную в органическом синтезе, иW1 и Z имеют значения, указанные для формулы (I), получая соединение формулы (VII) в которой R1a представляет собой атом водорода или метильную группу, получая соединение формулы (IX) в которой PG, R1a, Z, Z1, Z2 и W1 имеют значения, указанные выше,соединение формулы (IX) обрабатывают N-бромсукцинимидом и бензоилпероксидом, получая соединение формулы (I/а), частный случай соединений формулы (I) в которой PG, R1a, Z, Z1, Z2 и W1 имеют значения, указанные выше,соединение формулы (I/а) необязательно подвергают взаимодействию с соединением формулы (X) в которой R1b имеет такие же значения, как R1 в формуле (I), но не представляет собой атом водорода или метильную группу, получая соединение формулы (I/b), частный случай соединений формулы (I) в которой R1b, Z, Z1, Z2 и W1 имеют значения, указанные выше,где соединения формул (I/а) и (I/b) составляют соединения формулы (I/с) в которой R'4 представляет собой атом водорода или группу PG и R1, Z, Z1, Z2 и W1 имеют значения, указанные выше,или обрабатывают в присутствии хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) соединением формулы (XI) в которой Boc представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу и R1a, W1 и Z имеют значения,указанные выше, получая соединение формулы (XII)- 29008498 в которой Boc, R1a, Z, Z1, Z2 и W1 имеют значения, указанные выше,соединение формулы (XII) или облучают ультрафиолетовой лампой в присутствии йода в неполярном и апротонном растворителе, получая соединения формул (I/d) и (I/е), частные случаи соединения формулы (I) в которых Boc, R1a, Z, Z1, Z2 и W1 имеют значения, указанные выше,для соединений формулы (I/d) необязательно снимают защиту с функциональной аминогруппы в соответствии с обычными способами органического синтеза, получая соединение формулы (I/f), частный случай соединений формулы (I) в которой R1a, Z, Z1, Z2 и W1 имеют значения, указанные выше,или необязательно подвергают взаимодействию с соединением формулы (XIII) в которой R3a имеет такие же значения, как R3 в формуле (I), но не представляет собой атом водорода и G имеет значения, указанные выше, получая соединение формулы (I/g), частный случай соединений формулы (I) в которой Boc, R1a, R3a, Z, Z1, Z2 и W1 имеют значения, указанные выше,где соединения формул (I/d), (I/e) и (I/g) составляют соединение формулы (I/h) в которой Boc, R1a, R3, Z, Z1, Z2 и W1 имеют значения, указанные выше, соединение формулы (I/h) необязательно подвергают воздействию в таких же условиях, что и соединение формулы (I/а), получая соединение формулы (I/i), частный случай соединений формулы (I)