Перфорированные микрочастицы и способ их использования

1 Область, к которой относится изобретение Данное изобретение относится к рецептурам и способам получения перфорированных микроструктур, содержащих активное вещество. В особенно предпочтительных формах воплощения способов по изобретению активное вещество представляет собой биоактивный агент. Перфорированные микроструктуры предпочтительно используются в сочетании с приборами для ингаляции, например, такими как ингалятор с дозатором, ингалятор для сухих порошков или распылитель для местной или системной доставки через легкие или через нос. Предпосылки создания изобретения Специфичные способы доставки лекарственных средств и композиций, которые эффективно доставляют соединение до места его действия, потенциально служат минимизации токсичных побочных эффектов, снижают требуемую дозу и уменьшают стоимость лечения. Именно поэтому создание таких систем по доставке лгочных лекарственных средств долгое время было задачей фармацевтической промышленности. Применяемые в настоящее время три наиболее распространнные системы доставки лекарственных средств локально в лгочные дыхательные пути представляют собой ингаляторы для сухих порошков ИСП (DPI), дозирующие ингаляторы (с дозатором) ДИ (MDI) и распылители. ДИ (MDI), наиболее популярный способ ингаляции, можно применять для доставки лекарственных препаратов в растворнной форме или в виде дисперсии. Обычно ДИ содержат фреон или другой газ-вытеснитель с относительно высоким давлением паров, который вытесняет лекарственный препарат в дыхательные пути при приведении устройства в действие. В отличие от ДИ ИСП обычно полностью зависят от дыхательных усилий больного, предпринимаемых с целью ввести лекарственный препарат в виде порошка в лгкие. Наконец, распылители образуют аэрозоль с лекарственным препаратом под действием силы (энергии), направленной на жидкий раствор. Позднее также изучалась прямая доставка препаратов в лгкие при жидкостной вентиляции лгких или при промывании бронхов с применением фторсодержащей среды. Хотя каждый из этих способов и связанных с ними систем может оказаться эффективным в избранных ситуациях, присущие им недостатки,включая рецептурные ограничения, ограничивают их применение. ДИ зависит от силы, приводящей в движение систему газа-вытеснителя, используемую в процессе производства. Обычно газвытеснитель состоит из смеси перхлорфторуглеводородов (ХФУ; CFC), которые выбираются так, чтобы обеспечить заданное давление паров и стабильность суспензии. В настоящее время такие как Фреон 11, Фреон 12 и Фреон 14 являются наиболее широко применяемыми диспер 002562 2 гаторами в аэрозольных рецептурах для ингаляции. Хотя такие системы можно применять для доставки растворнного препарата, избранный биоактивный агент обычно входит в состав в форме мельчайших частиц с образованием дисперсии. Чтобы свести к минимуму проблемы агрегации в таких системах, для покрытия поверхности биоактивного агента и обеспечения смачивания частиц диспергатором аэрозоля часто применяют поверхностно-активные вещества(сурфактанты). Говорят, что подобное применение сурфактантов (поверхностно-активных веществ) для сохранения практически однородных дисперсий "стабилизирует" суспензии. К сожалению традиционные хлорфторуглеводородные газы-вытеснители, как сейчас считают, разрушают озоновый слой стратосферы и, как следствие, их применение постепенно сокращается. Это, в свою очередь, привело к созданию аэрозольных рецептур для доставки лгочных лекарственных препаратов с применением так называемых благоприятных для окружающей среды диспергаторов. Классом диспергаторов, которые, как полагают, имеют минимальное озонразрушающее действие по сравнению с ХФУ, являются перфторированные соединения (ПФС) и гидрофторалканы (ГФА). Хотя выбранные соединения этих классов могут эффективно действовать как биологически совместимые диспергаторы, многие поверхностно-активные вещества, эффективные для стабилизации суспензий препаратов с ХФУ, не эффективны в системах с этими новыми диспергаторами. По мере того как уменьшается растворимость поверхностно-активного вещества в ГФА, диффузия поверхностно-активного вещества на границе раздела между частицей препарата и ГФА становится чрезвычайно медленной,что приводит к плохому смачиванию частиц препарата и утрате суспензией стабильности. Эта пониженная растворимость поверхностноактивного вещества в ГФА-диспергаторах, повидимому, приводит к пониженной эффективности любого входящего в состав биоактивного агента. Как правило, суспензии лекарственных препаратов в жидких фторсодержащих соединениях, включая ГФА, представляют собой гетерогенные системы, которые обычно необходимо вновь диспергировать перед употреблением. Однако из-за таких факторов, как соблюдение больным режима и схемы лечения, получение относительно однородного распределения фармацевтического соединения не всегда легко и успешно. Кроме того, рецептуры предыдущей техники, содержащие микронные частицы,склонные к агрегации частиц, что может привести к неудовлетворительной доставке препарата. Рост кристаллов в суспезиях за счт созревания Оствальда может также привести к гетерогенности размера частиц и значительно снизить срок годности рецептуры. Другой пробле 3 мой обычных дисперсий, содержащих микрочастицы, является укрупнение частиц. Укрупнение может идти по различным механизмам,например, таким как образование хлопьев,слияние, молекулярная диффузия и коалесценция. Через относительно короткий период времени этот процесс может укрупнить рецептуру до такого состояния, что она будет уже неприменима. Таким образом, хотя обычные системы,содержащие суспензии с фтористыми соединениями для ДИ или жидкостной вентиляции, являются, несомненно, значительным прогрессом по сравнению с нефторсодержащими наполнителями для доставки, лекарственные суспензии могут быть улучшены так, чтобы рецептуры имели повышенную стабильность, что также приведет к более эффективному и точному дозированию в заданном месте. Аналогично, обычные порошковые препараты для применения в ИСП часто не удатся точно и воспроизводимо дозировать через длительные периоды. Обычные порошки (т.е. микрочастицы) стремятся агрегировать (слипаться) из-за гидрофобного и электростатического взаимодействий между мелкими частицами. Эти изменения размера частиц и увеличение силы сцепления (когезии) со временем приводят к образованию порошков, которые дают нежелательные профили лгочного распределения при включении (пуске) устройства. Более конкретно, агрегация мелких частиц нарушает аэродинамические свойства порошка, что мешает большому количеству аэрозольного препарата попасть глубоко в лгочные дыхательные пути,где он наиболее эффективен. Чтобы преодолеть нежелательное увеличение силы сцепления, в рецептурах предыдущей техники обычно применяли большие по размеру частицы носителя, содержащие лактозу,для предотвращения слипания малых частиц препарата. Такие системы носителей позволяют,по меньшей мере, некоторым из частиц препарата свободно связываться с поверхностью лактозы и освобождаться во времени ингаляции. Однако значительному количеству препаратов не удается освободиться от больших частиц лактозы, и они оседают в горле. И значит, эти системы носителей относительно неэффективны в том, что касается мелкодисперсной фракции,предназначенной для работы ИСП. В Международной заявке WO 98/31346 предложен другой раствор для агрегации частиц; в ней частицы,имеющие относительно большие геометрические размеры (т.е. предпочтительно больше10 мкм), используются для уменьшения взаимодействия частиц, сохраняя таким образом текучесть порошка. Как в системах носителей предыдущей техники, большие частицы, повидимому, снижают общую площадь поверхности порошкового препарата, приводя, по сообщениям, к улучшению текучести и мелкодисперсной фракции. К сожалению, применение 4 относительно больших частиц может привести к ограничениям дозировки при применении в стандартных ИСП и предоставить меньше оптимальной дозы вследствие значительно пролонгированного времени растворения. Значит,по-прежнему существует необходимость в частицах стандартного размера, которые устойчивы к агрегации и сохраняют текучесть и дисперсность образующегося порошка. Соответственно, задача данного изобретения - предложить способы и препараты, которые преимущественно позволяют введение через нос или в лгкие порошков с относительно высоким содержанием мелкодисперсных фракций. Другая задача данного изобретения - предоставить стабилизованные препараты, пригодные для приготовления аэрозолей и последующего введения в лгочные дыхательные пути нуждающегося в этом больного. Ещ одной задачей данного изобретения является предоставление порошков, которые можно использовать для получения стабилизированных суспензий. Ещ одной задачей данного изобретения является предоставить порошки с относительно низкой силой когезии (сцепления), которые применимы для использования в ингаляторах для сухих порошков. Сущность изобретения Эти и другие задачи обеспечиваются раскрываемым ниже изобретением. Более конкретно, данное изобретение может обеспечить доставку биоактивных агентов в выбранные физиологические намеченные места, применяя перфорированные микроструктурные порошки. В предпочтительных формах воплощения способа по изобретению биоактивные агенты находятся в форме, пригодной для введения, по меньшей мере, в часть лгочных дыхательных путей нуждающегося в них больного. С этой целью данное изобретение предлагает получение и применение перфорированных микроструктур и системы доставки, содержащие такие порошки, а также их индивидуальные компоненты. Заявленные порошки можно дополнительно диспергировать в выбранных суспензионных средах для получения стабилизированных дисперсий. В отличие от порошков или дисперсий для доставки лекарственных препаратов предыдущей техники данное изобретение предпочтительно применяет новые методы для уменьшения силы притяжения между частицами. Следовательно,порошки обладают повышенной текучестью и диспергируемостью, в то время как заявляемые дисперсии имеют пониженную способность разрушаться за счет флокуляции, осаждения или расслоения. Более того, стабилизированные препараты по данному изобретению предпочтительно содержат суспензионную среду (например, фторсодержащее соединение), которая дополнительно снижает скорость разрушения в 5 отношении введнного биоактивного агента. Соответственно, дисперсии или порошки по данному изобретению можно применять в сочетании с ингаляторами с дозаторами, ингаляторами-распылителями сухих порошков, пульверизаторами или приборами для дозирования жидкостей (ПДЖ) для достижения эффективной доставки лекарства. Что касается особенно предпочтительных форм воплощения способа по данному изобретению, полые и/или пористые перфорированные микроструктуры значительно уменьшают силы притяжения молекул, например, такие как силы ван-дер-Ваальса, которые преобладают в порошковых препаратах и дисперсиях предыдущей техники. С этой точки зрения порошковые композиции обычно имеют относительно низкую объмную плотность, которая способствует текучести препаратов, в то же время обеспечивая заданные характеристики ингаляционной терапии. Более конкретно, применение перфорированных (или пористых) микроструктур или микрочастиц с низкой плотностью значительно уменьшает силы притяжения между частицами,снижая, таким образом, сдвигающее усилие и увеличивая текучесть образовавшихся порошков. Относительно низкая плотность перфорированных микроструктур также обеспечивает лучшие аэродинамические показатели при применении в ингаляционной (дыхательной) терапии. Применнные в виде дисперсий порошки за счт физических характеристик обеспечивают получение устойчивых препаратов. Более того,если отбирать компоненты дисперсий в соответствии с тем, что предлагается в данном описании, силы притяжения между частицами можно дополнительно уменьшить и получить рецептуры с повышенной стабильностью. Соответственно, выбранные формы воплощения способа по изобретению представляют порошки с повышенной диспергируемостью,представляющие собой перфорированные микроструктуры с объмной плотностью менее 0.5 г/см 3, отличающиеся тем, что указанный порошок с микроструктурой содержит активный агент. Что касается перфорированных микроструктур, то они могут быть получены из любого биосовместимого вещества, обеспечивающего заданные физические характеристики или структуру. Для этого перфорированные микроструктуры предпочтительно имеют поры, пустоты, дефекты или другие внедрнные зоны,которые уменьшают силы притяжения, сводя к минимуму поверхностные взаимодействия и снижая поперечные силы (усилия сдвига). Хотя,предлагая эти ограничения, надо понимать, что любой материал или конфигурация могут быть применены для получения микроструктурной матрицы. Что касается выбранных веществ, желательно, чтобы микроструктура включала в себя, по меньшей мере, одно поверхностно 002562 6 активное вещество (ПАВ). Предпочтительно,чтобы ПАВ представляло собой фосфолипид или другое ПАВ для применения в лгких. Подобным образом предпочтительно, чтобы микроструктуры содержали одно активное вещество, которое может быть биоактивным агентом. Что касается конфигурации, особенно предпочтительные формы воплощения способа по изобретению включают высушенные распылительной сушкой, пустотелые микросферы с относительно тонкой пористой стенкой, обеспечивающие большую внутреннюю полую зону, хотя также охватываются другие, содержащие пустоты или перфорированные структуры. В предпочтительных вариантах изобретения перфорированные микроструктуры дополнительно содержат биоактивное вещество. Соответственно, данное изобретение предлагает для применения биоактивного вещества в производстве лекарственного препарата для доставки в лгкие такой способ, чтобы препарат представлял собой множество перфорированных микроструктур, которые превращаются в аэрозоль в ингаляторе, давая аэрозольный препарат, содержащий биоактивное вещество, причем указанный аэрозольный препарат вводится в, по меньшей мере, часть носовых или лгочных дыхательных путей нуждающегося больного. Далее будет понятно, что в выбранных вариантах данное изобретение содержит способы получения перфорированных микроструктур с улучшенной диспергируемостью. Отсюда понятно, что раскрываемые микроструктуры снижают силы молекулярного притяжения, такие как ван-дер-Ваальсовы силы, которые преобладают в порошковых препаратах предыдущей техники. То есть в отличие от препаратов предыдущей техники, содержащих сравнительно плотные тврдые частицы или непористые частицы (например, микронные), порошковые композиции по данному изобретению обладают повышенной текучестью и диспергируемостью вследствие пониженного сдвигающего (поперечного) усилия (силы сдвига). Частично такое уменьшение сил слипания является результатом новых способов получения, применяемых для создания заданных порошков. Следовательно, предпочтительные формы воплощения способа по изобретению предоставляют методы получения перфорированной микроструктуры, содержащие стадии приготовления жидкой исходной смеси,содержащей активное вещество; распыления указанного жидкого исходного с целью получения капелек диспергированной жидкости; сушки указанных капелек жидкости в заданных условиях с образованием перфорированных микроструктур, содержащих указанное активное вещество; и 7 улавливания указанных перфорированных микроструктур. Что касается образования перфорированных микроструктур, следует подчеркнуть, что в предпочтительных вариантах изобретения частицы сушат методом распылительной сушки с применением подходящего оборудования. Поэтому исходное предпочтительно содержит порофор (пенообразователь), который можно выбирать из фторированных соединений и нефторированных масел. Предпочтительно, чтобы температура кипения фторированных соединений была выше 60 С. В контексте данного изобретения фторированный порофор может удерживаться в перфорированных микроструктурах для того, чтобы дополнительно увеличить диспергируемость образовавшегося порошка или повысить стабильность дисперсий, включающих его. Кроме того, можно использовать нефторированные масла для повышения растворимости выбранных биоактивных агентов (например, стероидов) в исходной смеси, что приводит к повышенной концентрации биоактивных агентов в перфорированных микроструктурах. Как обсуждалось выше, диспергируемость порошков с перфорированной микроструктурой можно увеличить, уменьшая или сводя к минимуму ван-дер-Ваальсовы силы притяжения между имеющимися перфорированными микроструктурами. Поэтому данное изобретение дополнительно предоставляет способы повышения диспергируемости порошков, содержащие стадии приготовления жидкой исходной смеси,содержащей активное вещество; и распылительной сушки жидкой исходной смеси для получения порошка с перфорированной микроструктурой с объмной плотностью менее 0,5 г/см 3, отличающегося тем, что в указанном порошке ван-дер-Ваальсовы силы притяжения меньше по сравнению с относительно непористым порошком такого же состава. В особенно предпочтительных вариантах изобретения перфорированные микроструктуры представляют собой полые, пористые микросферы. Порофор может быть диспергирован в носителе с применением методов, известных в технике для получения гомогенных дисперсий,таких как ультразвук, механическое перемешивание или гомогенизация под высоким давлением. Другие методы, рассматриваемые для диспергирования порофора в исходный раствор,включают совместное перемешивание двух жидкостей перед распылением, как описано для методов двойного распыления. Конечно, понятно, что должен быть изготовлен специальный распылитель для обеспечения оптимизации характеристик заданных частиц, например, размера частиц. В особых случаях можно применять сдвоенное жидкостное сопло. В другом варианте изобретения порофор можно диспергировать введением агента в раствор при повышенном 8 давлении, как, например, в случае газообразного азота или двуокиси углерода. Что касается порошков с перфорированной микроструктурой или стабилизированных дисперсий, другой аспект данного изобретения направлен на ингаляционные системы для введения одного или более биоактивных агентов больному. Следовательно, данное изобретение предоставляет системы для введения в лгкие биоактивного агента больному, содержащие устройство для ингаляции, представляющее собой резервуар; и порошок в указанном резервуаре, при этом указанный порошок представляет собой множество перфорированных микроструктур с объмной плотностью менее 0,5 г/см 3, и указанный порошок с перфорированной микрoструктурой содержит биоактивный агент, так что указанное устройство для ингаляции (ингалятор) обеспечивает введение указанного порошка в виде аэрозоля, по меньшей мере, в часть лгочных дыхательных путей нуждающегося в этом больного. Как упомянуто выше, понятно, что ингалятор может представлять собой распылитель, разбрызгиватель или ингалятор для сухих порошков, ингалятор с дозатором(дозирующий ингалятор) и пульверизатор. Кроме того, резервуар может быть контейнером для однократной дозы или объмным резервуаром. В других вариантах изобретения порошки с перфорированной микроструктурой могут диспергироваться в соответствующей суспензионной среде, чтобы создавались стабилизированные дисперсии для доставки выбранного агента. Такие дисперсии особенно применимы в ингаляторах с дозатором и пульверизаторах. Поэтому особенно предпочтительные суспензионные среды представляют собой фторсодержащие соединения (например, перфторуглеводороды или фторуглеводороды), жидкие при комнатной температуре. Как обсуждалось выше,точно установлено, что безопасность и биосовместимость многих фторсодержащих соединений по отношению к лгким проверена временем. Далее, в противоположность водным растворам фторсодержащие соединения не оказывают отрицательного влияния на обмен газа. Более того, из-за своей уникальной смачиваемости фтористые соединения могут доставлять диспергированные частицы глубже в лгкие,таким образом усовершенствуя системную доставку. Наконец, многие фторсодержащие соединения также являются бактериостатическими,что уменьшает возможность роста микробов в совместимых препаратах. При введении либо в виде сухого порошка,либо в виде стабилизированной дисперсии, в любом случае по данному изобретению обеспечивается эффективная доставка биоактивных агентов. Употребляемый в данном описании термин "биоактивный агент" относится к веществу, которое по своей природе применимо как 9 для терапии, так и для диагностики, например, в таких методах, как методы диагностики наличия или отсутствия заболевания у пациента и/или методах лечения заболевания у него. Что касается совместимых биоактивных агентов, специалисты в данной области поймут, что любое терапевтическое или диагностическое вещество может входить в состав стабилизированных дисперсий по данному изобретению. Например,биоактивный агент может быть выбран из группы, состоящей из антиаллергенов, бронхолитических средств, бронхосуживающих средств,лгочных сурфактантов, анальгетиков, антибиотиков, ингибиторов или антагонистов лейкотриенов, антихолинэргических средств, ингибиторов тучных клеток, антигистаминных, противовоспалительных, антибластомных, анестезирующих, поротивотуберкулзных средств, визуализирующих агентов, сердечно-сосудистых средств, ферментов, стероидов, генетического материала, вирусных векторов, антисмысловых агентов, белков, пептидов и их комбинаций. В предпочтительных вариантах изобретения биоактивные агенты содержат соединения, которые нужно вводить системно (т.е. в большой круг кровообращения больного), такие как пептиды,белки или полинуклеотиды. Как будет более подробно изложено ниже, биоактивный агент может быть введн в перфорированную микроструктуру, смешан с ней, покрыт ею или иным образом связан с ней. Соответственно, данное изобретение предоставляет методы доставки в лгкие одного или более биоактивных агентов, содержащие стадии подготовки порошка, представляющего множество перфорированных микроструктур с объмной плотностью менее 0,5 г/см 3, при этом указанный порошок с перфорированной микроструктурой содержит биоактивный агент; приготовления аэрозоля из указанного порошка с перфорированной микроструктурой с целью получения препарата в виде аэрозоля; и введения терапевтически эффективного количества указанного аэрозольного препарата,по меньшей мере, в часть носовых или лгочных дыхательных путей нуждающегося больного. Употребляемый в данном описании термин "аэрозолизованный, в виде аэрозоля" должен означать суспензию мелких частиц твердого вещества или жидкости в газе, если контекст не диктует другой смысл. То есть аэрозольный или аэрозолизованный (в виде аэрозоля) препарат может быть получен, например, с помощью ингалятора для сухих порошков (порошкового ингалятора), дозирующего ингалятора, распылителя или пульверизатора. Что касается раскрываемых порошков,можно использовать выбранный агент или биоактивный агент или агенты в качестве единственного структурного компонента перфорированных микроструктур. И напротив, перфори 002562 10 рованные микроструктуры могут содержать один или более компонент (т.е. структурные материалы, сурфактанты, наполнители) в дополнение к включнному агенту. В особенно предпочтительных вариантах изобретения суспендированные перфорированные микроструктуры содержат относительно высокие концентрации сурфактантов (более 10 вес.%) наряду с включнными биоактивными агентами. Наконец, следует понимать, что частичная (в форме частиц) или перфорированная микроструктура может быть покрыта агентом или биоактивным агентом, соединена с ним или иным образом связана с ним частично (не полностью). Какая бы конфигурация ни выбиралась, надо понимать, что любой ассоциированный биоактивный агент может применяться в единственном виде или в виде одной или более солей, известных в технике. Хотя порошки или стабилизованные дисперсии по данному изобретению особенно пригодны для введения в лгкие, их также можно применять для локализованного или системного введения соединений в любой участок организма. Соответственно, следует подчеркнуть, что в предпочтительных вариантах изобретения рецептуры можно вводить, используя ряд различных путей, включая, но не ограничиваясь этим,желудочно-кишечный тракт, дыхательные пути,локальный, внутримышечный, внутрибрюшинный, носовой, вагинальный, ректальный, ушной,пероральный и глазной пути. Другие цели, особенности и преимущества данного изобретения будут ясны специалистам в данной области из последующего подробного описания предпочтительных форм воплощения способа по изобретению. Краткое описание фигур Фиг. 1A1-1F2 иллюстрируют изменения морфологии частиц как функцию изменения соотношения фторуглеродного порофора к фосфолипиду (ПФС/ФЛ) в сухом исходном материале аэрозоля. Микроснимки, полученные с применением методов сканирующей электронной микроскопии и просвечивающей электронной микроскопии, показывают, что в отсутствии ФС или при низких соотношениях ПФС/ФЛ образующиеся в результате распылительной сушки микроструктуры, содержащие гентамицин сульфат не являются ни абсолютно полыми,ни пористыми. И напротив, при высоких соотношениях ПФС/ФЛ частицы содержат множество пор и являются практически полыми с тонкими стенками. На фиг. 2 показана устойчивость суспензии гентамицина в перфлуброне (Perflubron) как функция соотношения ПФС/ФЛ или пористости частиц. Пористость частиц увеличивается с увеличением соотношения ПФС/ФЛ. Максимальная устойчивость наблюдается при соотношениях ПФС/ФЛ между 3 и 15, иллюстрируя 11 предпочтительную морфологию (структуру) перфлуброновых суспензионных сред. Фиг. 3 представляет собой сделанный с помощью сканирующей электронной микроскопии микроснимок перфорированных микроструктур, содержащих кромолин-натрий, иллюстрирующий предпочтительную пустотнопористую структуру. Фиг. 4A-4D представляют собой фотографии, иллюстрирующие повышенную устойчивость, обеспечиваемую дисперсиями по данному изобретению, во времени по сравнению с промышленной кромолин-натриевой рецептурой (IntalT, Rhone-Poulenc-Rorer). На фотографиях промышленный препарат слева быстро расслаивается, тогда как дисперсия справа, полученная в соответствии с описанной ниже методикой, остатся устойчивой в течение длительного времени. На фиг. 5 представлены результаты исследований с помощью каскадного импактора Андерсена, сравнивающие ту же самую пустотнопористую рецептуру альбутерола сульфата, доставляемую с помощью ДИ в HFA-134a или в приводимом примере ИСП. Эффективная доставка частиц наблюдалась в обоих приборах. ДИ-доставка была максимальной (столбец 4) в случае, соответствующем доставке частиц в верхние дыхательные пути. ИСП-доставка частиц приводит к практическому осаждению на более поздних стадиях в импакторе, что соответствует улучшенной системной доставке invivo. Подробное описание предпочтительных вариантов изобретения Хотя данное изобретение может быть воплощено во многих различных формах, раскрываемые здесь являются их конкретными иллюстрированными формами воплощения, которые поясняют принципы изобретения. Следует отдавать себе отчет, что данное изобретение не ограничивается иллюстрируемыми конкретными формами воплощения способа по изобретению. Как обсуждалось выше, данное изобретение предоставляет методы, системы и композиции, содержащие перфорированные микроструктуры, которые в предпочтительных вариантах изобретения могут преимущественно использоваться для доставки биоактивных агентов. В особенно предпочтительных вариантах изобретения заявляемые порошки с перфорированной микроструктурой могут применяться в сухом виде (как, например, в ИСП) или в виде стабилизированной дисперсии (как, например, в рецептурах для ДИ, ПДЖ или пульверизатора) для доставки биоактивных агентов в носовые или лгочные дыхательные пути больного. Следует отдавать себе отчет, что перфорированные микроструктуры, раскрываемые в данном описании, представляют собой структурную форму 12 ет или содержит карманы, поры, дефекты, пустоты, зоны, пустоты между частицами, отверстия, перфорации или дыры. Абсолютная конфигурация (как противоположность морфологии) перфорированной микроструктуры в основном не обсуждается, и любая общая конфигурация, которая обеспечивает заданные характеристики, рассматривается как входящая в объем изобретения. Соответственно, предпочтительные варианты изобретения могут содержать (микроструктуру) почти микросферической конфигурации. Однако смятые, деформированные или разломанные частицы также приемлемы. С таким предупреждением далее будет понятно, что особенно предпочтительными формами воплощения способа по данному изобретению являются высушенные с помощью распылительной сушки полые, пористые микросферы. В любом случае раскрываемые порошки с перфорированной микроструктурой обеспечивают ряд преимуществ, включая, но не ограничиваясь этим, повышение стабильности суспензии, улучшенную диспергируемость, более высокие характеристики выборки, уменьшение расхода частиц носителя и повышенные аэродинамические характеристики. Специалисты в данной области поймут,что многие из этих аспектов особенно применимы для применения с ингаляторами для сухих порошков. В отличие от рецептур предыдущей техники, данное изобретение предоставляет уникальные методы и композиции для уменьшения сил когезии между сухими частицами,сводя таким образом к минимуму слипание частиц, что может привести к большей эффективности доставки. А значит, раскрываемые препараты обеспечивают сухие порошки с высокой текучесть, которые эффективно аэрозолизуются,доставляются однородными и проникают глубоко в лгочные и носовые дыхательные пути. Кроме того, перфорированные микроструктуры по данному изобретению приводят к тому, что при введении они в очень низкой степени оседают в горле. В предпочтительных вариантах изобретения порошки с перфорированной микроструктурой имеют сравнительно низкую объмную плотность, что позволяет порошкам обеспечивать повышенные характеристики образцов(выборки) по сравнению с композициями, известными в технике. В настоящее время, как объяснялось выше, многие промышленные порошковые рецептуры содержат большие частицы лактозы с мелкими (микронными) частицами лекарственного средства, прилипающего к их поверхности. В этих составах предыдущей техники частицы лактозы служат в качестве носителей активных агентов и в качестве наполнителя, таким образом обеспечивая способ частичного регулирования дозы, доставляемой из прибора (устройства). Кроме того, частицы лактозы обеспечивают возможность промышленного 13 заполнения сухими частицами контейнеров для стандартной дозы, объединяя массу и объм в виде лекарственной формы. По контрасту в данном изобретении используются методы и композиции, при которых получающиеся порошковые рецептуры имеют чрезвычайно низкую объмную плотность, тем самым уменьшается минимальный вес наполнения, что пригодно для промышленного применения в порошковых ингаляторах. То есть большинство контейнеров для стандартной дозы, предназначенных для ИСП, заполняются методом фиксированного объема или гравиметрически. В противоположность рецептурам предыдущей техники данное изобретение предоставляет порошки, в которых активный или биоактивный агент, эксципиенты или наполнители составляют единую вдыхаемую частицу (для ингаляции). Композиции по данному изобретению обычно дают порошки с объемной плотностью менее 0,5 г/см 3 или 0,3 г/см 3, предпочтительно менее 0,1 г/см 3 и наиболее предпочтительно менее 0,05 г/см 3. При очень низкой объмной плотности частиц, минимальная масса порошка, которая должна заполнять контейнер,уменьшается, что уменьшает необходимое количество частиц носителя. То есть относительно низкая плотность порошка по данному изобретению обеспечивает воспроизводимое введение фармацевтических соединений в относительно низких дозах. Более того, уменьшение (освобождение) количества частиц носителя сильно уменьшает до минимума осаждение в горле и любой "рвотный" эффект, тогда как большие частицы лактозы раздражают горло и верхние дыхательные пути из-за своего размера. В соответствии с указаниями данного описания, перфорированные микроструктуры предпочтительно получать в "сухом" состоянии. То есть содержание влаги в микрочастицах таково,что оно позволяет порошку оставаться химически и физически устойчивым при хранении при комнатной температуре и легко диспергируемым. А значит содержание влаги в микрочастицах обычно меньше 6 вес.% и предпочтительно менее 3 вес.%. В некоторых случаях содержание влаги составляет 1 вес.%. Конечно, следует понимать, что содержание влаги, по меньшей мере частично, диктуется рецептурой и регулируется условиями процесса, например температурой на входе, концентрацией исходного, скоростью подачи насосом, типом порофора, концентрацией и последующей сушкой. Что касается состава структурной матрицы, определяющей перфорированную микроструктуру, она может получаться из любого материала, обладающего физическими и химическими характеристиками, совместимыми с любыми вводимыми активными агентами. Хотя для образования частиц можно использовать широкий ряд материалов, в особенно предпочтительных фармацевтических вариантах изобре 002562 14 тения структурная основа связана с или содержит сурфактанты, такие как фосфолипидные или фторированные сурфактанты. Хотя это не требовалось, введение совместимого сурфактанта может улучшить текучесть порошка, улучшить стабильность дисперсии и упростить получение суспензии. Следует отдавать отчт, что применяемые в данном описании термины"структурная матрица" или "микроструктурная матрица" эквивалентны и должны означать любой тврдый материал, образующий перфорированные микроструктуры, которые определяют множество карманов, отверстий, пустот, дефектов, пор, дыр, трещин и т.д., которые обеспечивают заданные характеристики. В предпочтительных формах воплощения способа по изобретению перфорированная микроструктура,определяемая структурной матрицей, представляет собой высушенную распылительной сушкой пустотно-пористую микросферу с введнным в нее, по меньшей мере, одним сурфактантом. Следует далее понимать, что меняя компоненты матрицы можно регулировать плотность структурной матрицы. Наконец, как это будет подробно обсуждаться ниже, перфорированные микроструктуры предпочтительно содержат, по меньшей мере, один активный или биоактивный агент. Как показано, перфорированные микроструктуры по данному изобретению могут при необходимости соединяться с или содержать один или более сурфактант. Более того, совместимые сурфактанты могут при необходимости объединяться в камере, где микрочастицы с жидкофазной суспензионной средой образуют рецептуру. Специалистам в данной области будет понятно, что применение сурфактантов, хотя не обязательное с точки зрения практики изобретения, может дополнительно повысить устойчивость дисперсии, текучесть порошка,упростить обращение с рецептурой или повысить эффективность доставки. Конечно, комбинации сурфактантов, включая применение одного или более в жидкой фазе и одного или более,связанного с перфорированными микроструктурами, рассматривается как входящее в объм данного изобретения. Под "связанный с или содержащий" подразумевается, что структурная матрица или перфорированная микроструктура может включаться, адсорбировать, абсорбировать, покрываться (оболочкой) и формоваться(образовываться) с помощью сурфактанта. В широком смысле сурфактанты, пригодные для применения по данному изобретению,включают любое соединение или композицию,которая способствует образованию перфорированных микрочастиц и обеспечивает повышенную устойчивость суспензии, улучшенную диспергируемость порошка или уменьшает слипаемость (агрегацию) частиц. Сурфактант может представлять собой одно соединение или любую комбинацию соединений, как в случае вто 15 ричных поверхностно-активных веществ (вторичных сурфактантов). Особенно предпочтительными сурфактантами являются нефторированные и выбранные из группы, состоящей из насыщенных и ненасыщенных липидов, неионных детергентов, неионных блок-сополимеров,ионных сурфактантов и их сочетаний. В вариантах изобретения, содержащих стабилизованные дисперсии, такие нефторированные сурфактанты предпочтительно являются сравнительно нерастворимыми в суспензионной среде. Следует подчеркнуть, что, кроме ранее упомянутых сурфактантов, соответствующие фторированные сурфактанты, совместимые с рекомендованным в данном описании, могут годиться для заданных препаратов. Липиды, включая фосфолипиды, как природные, так и синтетические, особенно пригодны по данному изобретению и могут применяться в различных концентрациях для образования структурной матрицы. В целом совместимые (пригодные) липиды представляют собой такие липиды, у которых температура перехода геля в жидко-кристаллическую фазу выше, примерно, 40 С. Предпочтительно внедрнные липиды являются сравнительно длинноцепными(т.е. С 16-С 22) насыщенными липидами и более предпочтительно представляют собой фосфолипиды. Примерами фосфолипидов, пригодных для раскрываемых стабилизированных препаратов, являются дипальмитоилфосфатидилхолин,дистероилфосфатидилхолин, диарахидоилфосфатидилхолин, дибехеноилфосфатидилхолин,фосфатидилхолины с короткой цепью, длинноцепные насыщенные фосфатидилэтаноламины,длинноцепные насыщенные фосфатидилсерины,длинноцепные насыщенные фосфатидилглицерины, длинноцепные насыщенные фосфатидилинозитолы, гликолипиды, ганглюзид GM-1,сфингомиелин, фосфатидная кислота, кардиолипин; липиды с полимерными цепями, такими как полиэтиленгликоль, хитин, гиалуроновая кислота или поливинилпирролидон; липиды,содержащие сульфированные моно-, ди- и полисахариды; жирные кислоты, такие, например,как пальмитиновая кислота, стеариновая кислота и олеиновая кислота; холестерин, сложные эфиры холестерина и гемисукцинат холестерина. Благодаря своим исключительным характеристикам биосовместимости фосфолипиды и комбинации фосфолипидов и полоксамеров особенно пригодны для применения в вариантах изобретения, относящихся к технологии приготовления лекарств, раскрываемых в данном описании. Совместимые неионные детергенты включают: сложные эфиры сорбитана, включая сорбитан триолеат (SpanT 85), сорбитан моноолеат,сорбитан монолаурат, полиоксиэтилен (20) сорбитан монолаурат и полиоксиэтилен (20) сорбитан моноолеат, олеилполиоксиэтилен(2)овый эфир, стеарилполиоксиэтилен(2)овый эфир, 002562 16 лаурилполиоксиэтилен(4)овый эфир, сложные эфиры глицерина и сахарозы. Другие пригодные неионные детергенты можно легко определить с помощью McCutcheoh Emulsifiers and Detergents(McPublishing Co., Glen Rock, New Jersey), которая целиком вводится в данное описание. Предпочтительные блоксополимеры включают диблок- и триблоксополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена, включая полоксамер 188(PluronicT F-68), полоксамер 407 (PluronicT F127) и полоксамер 338. Ионные сурфактанты,такие, например, как сульфосукцинат натрия и мыла на основе жирных кислот также можно применять. В предпочтительных вариантах изобретения микроструктуры могут содержать олеиновую кислоту или е щелочную соль. Помимо вышеприведенных сурфактантов предпочтительны, особенно в случае доставки РНК или ДНК, катионные сурфактанты или липиды. Примеры соответствующих катионных липидов включают:DOTMA,N-[1-(2,3 диолеилокси)пропил]-N,N,N-триметиламмонийхлорид; DOTAP, 1,2-диолеид-3-(триметиламмонио)пропан; и DOTB, 1,2-диолеил-3-(4 у-триметиламмонио)бутаноил-втор-глицерин. Также рассматриваются поликатионные аминокислоты, такие, например, как полилизин и полиаргинин. Помимо перечисленных выше сурфактантов, ещ следует признать, что широкий круг сурфактантов может при необходимости применяться в связи с данным изобретением. Кроме того, оптимальный сурфактант или их комбинация для данного применения могут легко быть определены эмпирическим путем, который не требует чрезмерного экспериментирования. Наконец, как обсуждается более подробно ниже,сурфактанты, представляющие собой структурную матрицу, также могут применяться для образования масляно-водяных эмульсий (т.е. исходного для распылительной сушки), используемых в процессе образования перфорированных микроструктур. В отличие от рецептур предыдущей техники, неожиданно было найдено, что введение сравнительно высоких уровней сурфактантов(например, фосфолипидов) может быть использовано для улучшения диспергируемости порошка, повышения устойчивости суспензии и уменьшения слипания порошков, раскрываемых в заявке. То есть структурная матрица перфорированных микроструктур может содержать относительно высокие уровни (выраженные как весовое соотношение) сурфактанта. Т.е. перфорированные микроструктуры предпочтительно содержат более чем примерно 1, 5, 10, 15, 18 или даже 20 вес.% сурфактанта. Более предпочтительно перфорированные микроструктуры содержат более чем 25, 30, 35, 40, 45 или 50 вес.% сурфактанта. Другие примеры вариантов изобретения включают перфорированные микроструктуры, в которых сурфактант или сур 17 фактанты присутствуют в количествах более чем 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или даже 95 вес.%. В избранных вариантах изобретения перфорированные микроструктуры содержат исключительно 100 вес.% сурфактанта, такого,например, как фосфолипид. Специалисты в данной области понимают, что в этих случаях баланс структурной матрицы (где применимо) будет включать биоактивный агент или неповерхностно-активные эксципиенты или добавки. Хотя такие количества сурфактантов предпочтительно применяются в перфорированных микроструктурах, их можно использовать для создания стабилизированных систем, содержащих сравнительно непористые или практически сплошные (неполые) частицы. То есть хотя предпочтительные варианты изобретения включают перфорированные микроструктуры, ассоциируемые с высоким содержанием сурфактанта, приемлемые микросферы можно получить,применяя частицы с низкой пористостью при той же концентрации сурфактанта (т.е. выше примерно 20 вес.%). Поэтому такие варианты изобретения с таким высоким содержанием сурфактанта особо рассматриваются, как входящие в объм данного изобретения. В других предпочтительных формах воплощения способа по данному изобретению структурная матрица,определяющая перфорированную микроструктуру при необходимости содержит синтетические или природные полимеры или их комбинации. Применимые для этого полимеры включают полилактиды, полилактид-гликолиды, циклодекстрины, полиакрилаты, метилцеллюлозу,карбоксиметилцеллюлозу,поливиниловые спирты, полиангидриды, полилактамы, поливинилпирролидоны, полисахариды (декстраны,крахмалы, хитин, хитозан и т.д.), гиалуроновую кислоту, белки (альбумин, коллаген, желатин и т.д.). Примеры полимерных смол, которые пригодны для перфорированных окрашенных микрочастиц, включают сополимеры стирола с бутадиеном, этилена с винилацетатом, этилена с акрилатом, этилена с акриловой кислотой, этилена с метилакрилатом, этилена с этилакрилатом, винила с метилакрилатом, акриловой кислоты с метилметакрилатом и винилхлорида с винилацетатом. Специалисты в данной области поймут, что, выбирая соответствующие полимеры, можно регулировать эффективность доставки перфорированных микрочастиц и/или устойчивость дисперсий, чтобы оптимизировать эффективность активного или биоактивного агента. Помимо вышеназванных полимерных материалов и сурфактантов, может понадобиться добавление других эксципиентов в рецептуру микросфер (микрошариков), чтобы улучшить жесткость частиц, выход продукта, эффективность добавки и осаждения, срок хранения и переносимость больным. Такие необязательные 18 эксципиенты включают, но не ограничиваются ими, красители, вкусовые добавки, буферы, гигроскопические агенты, антиоксиданты и химические стабилизаторы. Кроме того, различные наполнители могут быть введены в или добавлены к матрице из частиц для того, чтобы обеспечить структуру и форму перфорированным микроструктурам (т.е. микросферам, таким как латексные частицы). Поэтому следует понимать,что придающие жесткость компоненты можно удалять после получения, например, селективной жидкостной экстракцией. Другие придающие жсткость наполнители могут включать, не ограничиваясь ими, углеводы, включая моносахариды, дисахариды и полисахариды. Например, моносахариды, такие как декстроза (безводная и моногидрат), галактоза, маннит, Dманноза, сорбит, сорбоза и тому подобное; дисахариды, такие как лактоза, мальтоза, сахароза,трегалоза и тому подобное; трисахариды, такие как рафиноза и тому подобное; другие углеводы, например, такие как крахмалы (гидроксиэтилированный крахмал), циклодекстрины и мальтодекстрины. Аминокислоты также являются пригодными наполнителями, при этом предпочтителен глицин. Далее, смеси углеводов и аминокислот также входят в объм данного изобретения. Включение как неорганических(например, хлорида натрия, хлорида кальция и т.д.), так и органических солей (например, цитрата натрия, аскорбата натрия, глюконата магния, глюконата натрия, трометамина гидрохлорида и т.д.) и буферов также рассматриваются. Включение солей и органических твердых веществ, например, таких как карбонат аммония,ацетат аммония, хлорид аммония или камфора,также рассматривается. Ещ в один предпочтительный вариант изобретения включены перфорированные микроструктуры, которые могут содержать или могут быть покрыты заряженными частицами,продлевающими время пребывания в точке контакта или улучшают проникновение через слизистую оболочку. Например, известно, что заряженные анионы способствуют адгезии к слизистой оболочке, тогда как заряженные катионы можно применять для связывания образовавшейся микрочастицы с отрицательно заряженными биоактивными агентами, такими как генетический материал. Заряды можно вносить ассоциацией или введением полианионных или поликатионных веществ, таких, например, как полиакриловые кислоты, коллизин, полимолочная кислота и хитозан. Кроме или вместо компонентов, обсуждавшихся выше, перфорированные микроструктуры предпочтительно содержат, по меньшей мере, один активный или биоактивный агент. Применяемый в данном описании термин "активный агент" просто относится к веществу,которое позволяет перфорированным микроструктурам осуществлять заданную функцию. 19 Кроме того, термин "активный агент" может охватывать термин "биоактивный агент", если контекст не диктует иначе. Что касается термина "биоактивный агент", то он включает любое вещество, которое используется в связи с диагнозом или лечением заболевания, состояния или физиологического отклонения больного. Особенно предпочтительными биоактивными агентами для применения по данному изобретению являются антиаллергены, пептиды и белки, лгочные сурфактанты, бронхолитические средства и противовоспалительные стероиды для лечения респираторных заболеваний, таких как астма, с помощью дыхательной терапии. Предпочтительные активные агенты для применения по данному изобретению включают пигменты,красители, детергенты, пищевые подсластители,вкусовые добавки, адсорбенты, абсорбенты,зародышеобразователи, загустители, полимеры,смолы, диэлектрики, наполнители, питательные добавки, фитогормоны, феромоны насекомых,репелленты насекомых, репелленты домашних животных, средства, препятствующие обрастанию микроорганизмами, пестициды, фунгициды, дезинфицирующие средства, ароматические вещества, дезодоранты и их сочетания. Следует отдавать отчет, что перфорированные микроструктуры по данному изобретению могут содержать исключительно один или более активный или биоактивный агент (т.е. 100 вес.%). Однако в (вы)избранных вариантах изобретения перфорированные микроструктуры могут содержать значительно меньше биоактивного агента в зависимости от его активности. Соответственно в случае высокоактивных веществ их содержание в перфорированных микроструктурах может составлять лишь 0,001 вес.%, хотя предпочтительна концентрация более 0,1 вес.%. Другие варианты изобретения могут содержать более 5, 10, 15, 20, 25, 30 и даже 40 вес.% активного или биоактивного агента. Ещ более предпочтительные перфорированные микроструктуры могут содержать более 50, 60,70, 75, 80 или даже 90 вес.% активного или биоактивного агента. Точное количество активного или биоактивного агента, введнного в перфорированные микроструктуры по данному изобретению зависит от выбранного агента, требуемой дозы и формы агента, фактически взятого для введения. Специалисты в данной области поймут, что такие решения можно принять, используя хорошо известные фармакологические методы в сочетании с рекомендациями по данному изобретению. Что касается фармацевтических препаратов, то любые биоактивные агенты, которые можно вводить в раскрываемые перфорированные микроструктуры, определенно входят в объем данного изобретения. В особенно предпочтительных вариантах изобретения выбранный биоактивный можно вводить в форме аэрозольного препарата. Соответственно особенно 20 совместные биоактивные агенты представляют собой любое лекарственное вещество, с которым можно составлять рецептуру в виде текучего порошка или которое слабо растворимо в выбранных дисперсионных средах. Кроме того,предпочтительно, чтобы входящие в состав рецептуры агенты действовали при введении через нос или в лгкие в физиологически активных количествах. Совместимые биоактивные агенты включают гидрофильные и липофильные респираторные агенты, лгочные сурфактанты, бронхолитические средства, антибиотики, антивирусные, противовоспалительные средства, стероиды, антигистаминные средства,ингибиторы лейкотриена, антихолинэргические,антибластомные, анестезирующие средства,ферменты, сердечно-сосудистые средства, генетический материал, включая ДНК и РНК, вирусные векторы, иммуноактивные агенты, вакцины, иммуносупрессоры, пептиды, белки и их комбинации. Особенно предпочтительными биоактивными агентами для ингаляции являются ингибиторы тучных клеток (антиаллергены),бронхолитики и противовоспалительные стероиды, такие, например, как кромогликат (например, натриевая соль) и альбутерол (например, соль сульфокислоты). Более конкретно, образцы лекарственных веществ или биоактивных агентов могут быть выбраны, например, из аналгетиков, таких как кодеин, дигидроморфин, эрготамин, фентанил или морфин; стенокардитических препаратов,например, таких как дилтиазем; ингибиторов тучных клеток, таких как кромолин-натрий; антибактериальных препаратов, таких как цефалоспорины, макролиды, хинолины, пенициллины, стрептомицин, сульфамидные препараты,тетрациклины и пентамидин; антигистаминных веществ, таких как метапирилен; противовоспалительных средств, таких как флутиказон пропионат, беклометазон дипропионат, флунизолид, будезонид, трипедан, кортизон, преднизон,преднизолон, дексаметазон, бетаметазон или триамцинолон ацетонид; средств против кашля,таких как носкапин; бронхолитических средств,таких как эфедрин, адреналин, фенотерол, формотерол, изопреналин, метапротеренол, салбутамол, альбутерол, сальметерол, тербутамин; диуретиков, таких как амилорид; антихолинэргетиков, таких как ипатропиум, атропин или окситропиум; лгочных сурфактантов, таких как сурфаксин, экзосурф, сурванта; ксантинов, таких как аминофиллин, теофиллин, кофеин; терапевтических белков и пептидов, таких как ДНК-аза, инсулин, глюкагон, LHRH, нафарелин,гозерелин, лейпролид, интерферон, рецептор rhuIL-1; факторы активации макрофагов, такие как лимфокины и мурамилдипептиды, опиоидные пептиды и нейропептиды, такие как энкафалины, эндофины, ингибиторы ренина, холецистокинины, гормоны роста ДНК-азы, ингибиторы лейкотриена и т.п. Кроме того, биоактивные 21 агенты, содержащие последовательности РНК или ДНК, в особенности таковые, которые пригодны для генной терапии, генетической вакцинации, генетической толеризации или антисмысловых аппликаций, могут быть введены в раскрываемые дисперсии, как раскрывается в данном описании. Типичные представители плазмид на основе ДНК включают, но не ограничиваются этим, pCMV-b (выпускаемая GenzymeCorp, Framington, МА) и pCMV-b-gal (CMVпромотор связан с геном Lac-Z E. coli, который кодирует фермент b-галактозидазу). В любом случае выбранный(ые) активный(ые) или биоактивный(ые) агент(ы) может(могут) быть ассоциирован(ы) с или введен(ы) в перфорированные микроструктуры в любой форме, которая обеспечивает заданную эффективность и совместима с избранным методом получения. Употребляемые в данном описании термины "ассоциированный" ("связанный") или ассоциирующийся" означает,что структурная матрица перфорированной микроструктуры может содержать, соединяться с, адсорбировать, абсорбировать, покрываться оболочкой из или образовываться с помощью активного или биоактивного агента. Где это подходит, активные агенты ("активы") могут применяться в виде солей (например, солей щелочных металлов или аминов или как соли присоединения кислот) или в качестве сложных эфиров или сольватов (гидратов). То есть вид(форму) активного или биоактивного агента можно выбирать, чтобы добиться оптимальной активности и/или устойчивости "активов" и/или свести к минимуму растворимость агента в суспензионной среде и/или свести к минимуму слипаемость частиц. Понятным становится, что перфорированные микроструктуры по изобретению могут,при необходимости, содержать комбинацию из двух или более активных ингредиентов. Комбинация агентов может представляться как единый тип перфорированной микроструктуры или по отдельности в отдельных типах перфорированной микроструктуры. Например, два или более активных или биоактивных агента могут вводиться в единое исходное для препарата и сушиться с помощью распылительной сушки, что обеспечивает единый тип микроструктуры, содержащей множество активных агентов. И напротив, индивидуальные "активы" можно добавлять в раздельные исходные и раздельно сушить распылительной сушкой, получая множество видов микроструктуры с различными составами. Эти отдельные (индивидуальные) виды можно добавлять в распределительную камеру для суспензионной среды или сухого порошка в любом заданном соотношении и помещать в систему доставки аэрозоля, как описано ниже. Далее, как упоминается выше, перфорированные микроструктуры (с ассоциированным агентом или без него) могут объединяться с одним 22 или более подходящим (например, тонкоизмельченным лекарственным средством) активным или биоактивным агентом, обеспечивая заданную стабильность дисперсии или диспергируемость порошка. Исходя из предыдущего, специалисты в данной области поймут, что широкий ряд активных и биоактивных агентов может быть включен в раскрываемые перфорированные микроструктуры, соответственно, вышеприведенный перечень предпочтительных активных агентов является лишь примерным, но не ограничивающим. Специалисты в данной области также поймут, что нужное количество биоактивного агента и режим дозирования (хронометраж) может определяться рецептурой в соответствии с уже имеющейся информацией и без утомительного экспериментирования. Как видно из предыдущего, различные компоненты могут связываться (ассоциироваться) с перфорированными микроструктурами по данному изобретению или включаться в них. Аналогично, разные методы можно использовать для получения частиц с заданной морфологией (например, перфорированную пустотнопористую конфигурацию), диспергируемостью и плотностью. Среди других способов, перфорированные микроструктуры, совместимые с данным изобретением, могут образовываться с помощью методов, включающих распылительную сушку, вакуумную сушку, экстракцию растворителями, эмульгирование или лиофилизацию и их сочетания. Далее понятно, что основные концепции многих этих методов хорошо известны в предыдущей технике и не требуют,исходя из наставлений в данном описании, утомительных экспериментов для того, чтобы приспособить их для создания заданных перфорированных микроструктур. Хотя ряд операций в целом совместимы с данным изобретением, особенно предпочтительные варианты изобретения обычно содержат микроструктуры, образующиеся при распылительной сушке. Как хорошо известно, распылительная сушка представляет собой одностадийный процесс, при котором жидкое исходное превращается в твердые частицы. Что касается применения в фармации, понятно, что распылительная сушка применялась для получения порошка для введения различными путями, включая ингаляцию. См., например, M.Sacchetti andB целом распылительная сушка состоит в объединении (смешении) высокодисперсной жидкости и достаточного объема горячего воздуха с целью испарения и сушки капель жидкости. Препаратом для сушки или исходным (исходным материалом) может быть любой раствор, грубая суспензия, взвесь, коллоидная дис 23 персия или паста, которую можно распылять с помощью выбранных аппаратов для распылительной сушки. В предпочтительных вариантах изобретения исходный материал представляет собой коллоидную систему, такую, например,как эмульсия, дисперсия частиц или взвесь. Как правило, исходное впрыскивают в ток теплого прошедшего через воздушный фильтр воздуха,который испаряет растворитель и направляет высушенный продукт в коллектор. Отработанный воздух затем уходит с растворителем. Специалистам в данной области понятно, что для получения заданного продукта можно применять несколько различных типов аппаратов. Например, промышленные осушители для распылительной сушки, производимые Buchi Ltd. илиNiro Corp., эффективно образуют частицы требуемого размера. Далее понятно, что эти распылительные осушители и конкретно их распылители могут быть модифицированы или приспособлены для специализированного применения, т.е. для одновременного распыления двух растворов с применением двойного сопла. Более конкретно,водомасляную эмульсию можно распылять,впуская через одно сопло, а раствор, содержащий антиадгезив, например, маннит, может распыляться, одновременно входя через другое сопло. В других случаях может понадобиться впускать исходный раствор через сделанное на заказ сопло с применением насоса для высокоэффективной жидкостной хроматографии(ВЭЖХ). Выбранный аппарат не обсуждается,лишь бы он обеспечивал образование микроструктур правильной морфологии и/или состава,и он очевиден для специалистов в данной области исходя из наставлений данного описания. Хотя образующиеся с помощью распылительной сушки частицы порошка обычно почти сферические по форме, почти однородны по размеру и часто полые, может иметься до некоторой степени неправильность формы, зависящая от введнного лекарственного вещества и условий распылительной сушки. Во многих случаях устойчивость дисперсии и диспергируемость перфорированных микроструктур, повидимому, улучшается, если в процессе их получения применяется накачивающий газом агент (порофор). Особенно предпочтительные варианты изобретения могут включать эмульсию с порофором в виде дисперсионной или диспергирующей (сплошной) фазы. Порофор предпочтительно диспергируется раствором сурфактанта при применении, например, промышленно выпускаемого микрофлюидизатора под давлением около 5000-15000 psi (34473,8103421,4 кПА). При этом способе образуется эмульсия, предпочтительно стабилизированная введнным сурфактантом, обычно содержащим капли размером менее микрона несмешивающегося с водой порофора, диспергированного в водной сплошной фазе. Образование таких 24 эмульсий с применением этого или других методов является обычным и хорошо известно специалистам в данной области. Порофор представляет собой преимущественно фторированное соединение (например, перфторгексан, перфтороктилбромид, перфтордекалин, перфторбутилэтан), которое испаряется в процессе распылительной сушки, образуя при этом обычно пустотно-пористые аэродинамические легкие микросферы. Как более подробно будут обсуждаться ниже, другие пригодные жидкие порофоры включают нефторированные масла, хлороформ, фреоны, этилацетат, спирты и углеводороды. Газообразные азот и двуокись углерода также рассматриваются как пригодные порофоры. Помимо вышеуказанных соединений также пригодны для данного соединения неорганические и органические вещества, которые можно удалять в вакууме возгонкой на стадии последующей обработки. Эти сублимирующиеся соединения могут растворяться или диспергироваться в виде мелких (измельчнных) кристаллов в исходном растворе для распылительной сушки и содержат карбонат аммония или камфору. Другие соединения, пригодные для данного изобретения, представляют собой твердые структуры, придающие жсткость, которые можно диспергировать в исходном растворе или готовить in-situ. Эти структуры затем экстрагируют после образования начальных частиц,применяя на стадии последующей обработки экстракцию растворителем. Например, латексные частицы можно диспергировать и затем высушить вместе с другими образующими перегородки соединениями с последующей экстракцией соответствующим растворителем. Хотя перфорированные микроструктуры предпочтительно образуются с применением порофора, как описано выше, понятно, что в некоторых примерах не требуется дополнительного порофора и водную дисперсию лекарственного вещества и/или эксципиентов и сурфактанта(ов) непосредственно сушат распылительной сушкой. В таких случаях рецептура в соответствии с условиями проведения (повышенная температура, например), получается в виде сравнительно пористых, содержащих пустоты микрочастиц. Кроме того, лекарственное вещество может иметь особые физико-химические свойства, (например, высокая кристалличность,повышенная температура плавления, поверхностная активность и т.д.), которые делают их особенно пригодными для применения в данном способе. Когда применяют порофор, степень пористости и диспергируемость перфорированной микроструктуры, по-видимому, зависит, по меньшей мере частично, от природы порофора,его концентрации в исходном материале (например, таком как эмульсия) и условий распылительной сушки. Что касается регулирования 25 пористости и, в суспензиях, диспергируемости,было найдено, что применение соединений, до настоящего момента не оцененных по достоинству как порофоры, может предоставить перфорированные микроструктуры с особенно желательными характеристиками. Более конкретно, в этом новом и неожиданном аспекте данного изобретения было обнаружено, что применение фторированных соединений с относительно высокими точками кипения (т.е. выше, чем примерно 40 С) можно использовать для получения особенно пористых частиц. Такие перфорированные микроструктуры особенно пригодны для дыхательной терапии. В этом отношении возможно применять фторированные или частично фторированные порофоры с температурами кипения выше, чем примерно 40, 50, 60, 70, 80, 90 и даже 95 С. Особенно предпочтительные пенообразователи имеют температуру кипения выше температуры кипения воды, т.е. выше 100 С(например, перфлуброн, перфтордекалин). Кроме того, порофоры со сравнительно низкой растворимостью в воде (10-6 М) предпочтительны,так как они позволяют получать устойчивые эмульсионные дисперсии со средневесовым диаметром частиц менее 0,3 мкм. Как описано ранее, эти порофоры предпочтительно вводятся в эмульсионную смесь перед распылительной сушкой. Для целей данного изобретения эта исходная смесь предпочтительно также содержит один или более активный или биоактивный агент, один или более сурфактант или один или более эксципиент. Конечно, комбинации вышеуказанных компонентов также входят в объем изобретения. Хотя высококипящие (100 С) фторированные порофоры входят в один предпочтительный аспект данного изобретения, понятно, что нефторированные порофоры со сходными температурами кипения (100 С) могут применяться для получения перфорированных микроструктур. Примерные нефторированные порофоры, пригодные для применения по данному изобретению,имеют формулуR1-X-R2 или R1-X 1 в которой R или R2 обозначают водород, алкил,алкенил, алкинил, ароматический, циклический или их сочетания, Х обозначает любую группу,содержащую углерод, серу, азот, галоген, фосфор, кислород и их комбинации. Ни в коей мере не ограничивая изобретение, гипотетически полагают, что по мере упаривания водного компонента исходной смеси в ходе распылительной сушки, на поверхности частицы остается тонкая корка. Образующаяся в начальные моменты распылительной сушки стенка частицы или корка, по-видимому, улавливает любой высококипящий порофор в виде сотен капелек эмульсии (около 200-300 нм). По мере продолжения процесса сушки давление внутри частицы увеличивается, при этом испаряется, по меньшей мере, часть введнного по 002562 26 рофора и выталкивается (под давлением) через относительно тонкую корку. Это удаление газа или дегазация ведт к образованию пор или других дефектов в микроструктуре. В то же время остающиеся компоненты частицы (возможно,содержащие немного порофора) мигрируют из глубины частицы на поверхность по мере отверждения частицы. Эта миграция, повидимому, замедляет длительность процесса сушки в результате повышенной устойчивости к массообмену, вызванной повышенной внутренней вязкостью. Раз миграция прекращается, частица затвердевает, при этом остаются карманы,поры, дефекты, пустоты, зоны, пустоты между частицами, отверстия, перфорации или дыры. Число пор или дефектов, их размер и толщина образующейся стенки в большой степени зависит от рецептуры и/или природы выбранного порофора (например, точки кипения), его концентрации в эмульсии, общей концентрации тврдых веществ и условий распылительной сушки. Следует чтко понимать, что такой тип морфологии частиц до некоторой степени определяет улучшенные диспергируемость порошка,устойчивость суспензии и аэродинамику. Было неожиданно найдено, что значительные количества этих относительно высококипящих порофоров может удерживаться в образующемся распылительной сушкой продукте. То есть высушенные распылительной сушкой перфорированные микроструктуры, предложенные в данном описании, могут содержать 1, 3, 5,10, 20, 30 и даже 40 вес.% порофора. В таких случаях получают более высокие выходы продукта в результате увеличения плотности частиц за счт остаточного порофора. Специалистам в данной области понятно, что оставшийся фторированный порофор может изменять поверхностные характеристики перфорированных микроструктур, уменьшая до минимума таким образом слипаемость частиц во время процесса и дополнительно повышая стабильность дисперсии. Остаточный фторированный порофор может также уменьшать силы сцепления между частицами, создавая барьер или уменьшая силы притяжения, возникшие в процессе получения(например, электростатические). Такое уменьшение сил сцепления может являться особо важным преимуществом при использовании раскрываемых микроструктур в ингаляторах для сухих порошков (порошковых ингаляторах). Кроме того, количество остаточного порофора можно понизить, регулируя условия процесса(например, температуру на выходе), концентрацию порофора или температуру кипения. Если температура на выходе равна или выше температуры кипения, порофор улетучивается из частиц и выход продукта уменьшается. Предпочтительная температура на выходе обычно держится на 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 и даже 100 С ниже, чем температура кипения порофора. Более предпочтительно, чтобы интервал разницы 27 между температурой на выходе и температурой кипения составлял от 50 до 150 С. Специалисты в данной области понимают, что пористость,выход, электростатические свойства и диспергируемость частиц можно оптимизировать, определив сначала границы условий процесса (например, температуру на выходе), которые пригодны для выбранных активных агентов и/или эксципиентов. Предпочтительный порофор можно выбрать, применяя такую температуру на выходе, чтобы разница температур составляла, по меньшей мере, 20 и до 150 С. В некоторых случаях разница температур может выходить за эти рамки, как, например, при получении частиц в сверхкритических условиях или при модификации. Специалисты в данной области понимают также, что предпочтительную концентрацию порофора можно определить экспериментально без утомительного экспериментирования с применением методов, аналогичных таковым, описанным ниже в примерах. Хотя в вы(из)бранных вариантах изобретения остаточный порофор может быть выгодным, может потребоваться практически удалить весь порофор из продукта сублимационной сушки. В таком случае остаточный порофор можно легко удалить выпариванием на последующей стадии в вакуумном сушильном шкафу. Кроме того, такая методика постобработки может быть использована для того, чтобы обеспечить перфорацию в частицах. Например, поры могут образовываться при распылительной сушке биоактивного агента и эксципиента, который может удаляться из образовавшихся частиц в вакууме. В любом случае типичные концентрации порофора в исходной смеси составляет между 2 и 50 об.%, а более предпочтительно между 10 и 45 об.%. В других вариантах изобретения концентрации порофора предпочтительно выше,чем примерно 5, 10, 15, 20, 25 или даже 30 об.%. Кроме того, другие исходные эмульсии могут содержать 35, 40, 45 или даже 50 об.% выбранного высококипящего соединения. В предпочтительных вариантах изобретения используют другой метод выражения концентрации порофора, применяемого в исходном,- это отношение концентрации порофора к таковому стабилизирующего сурфактанта (например, фосфатидилхолина или ФЛ) в предшественнике или в исходной эмульсии. Для фторуглеводородных порофоров (например, перфтороктилбромида) и для пояснения, это отношение названо ПФС/ФЛ-отношением. В целом понятно, что совместимые порофоры и/или сурфактанты можно заменить на примерные соединения не выходя за рамки данного изобретения. В любом случае типичное соотношение ПФС/ФЛ находится в интервале примерно 1-60 и более предпочтительно примерно 10-50. Для предпочтительных вариантов изобретения соотношение обычно выше примерно 5, 10, 20, 25, 002562 28 30, 40 или даже 50. В связи с этим на фиг. 1 изображн ряд снимков перфорированных микроструктур, образованных из фосфатидилхолина(ПФС), относительно высококипящего фторуглеводорода в качестве порофора. Соотношения ПФС/ФЛ даны под каждой группой снимков,т.е. от 1 А до 1F. Условия образования и визуализации более подробно обсуждаются ниже в примерах I и II. Что касается микроснимков,слева изображены нетронутые (целые) микроструктуры, а справа даны разрезы микроструктур с трещинами из тех же препаратов. Как можно легко заметить на фиг. 1, применение более высоких соотношений ПФС/ФЛ дает структуры более пустотно-пористой природы. Более конкретно, методы с применением соотношений ПФС/ФЛ более высоких, чем 4,8,дают структуры, которые особенно совместимы с порошковыми рецептурами, раскрываемыми в данном описании. Аналогично, фиг. 3, микроснимок, который более подробно будет обсуждаться ниже в примере XII, иллюстрирует предпочтительно пористую морфологию, полученную при применении более высококипящих порофоров (в данном случае перфтордекалина). Хотя относительно высококипящие порофоры представляют собой один предпочтительный аспект данного изобретения, понятно, что более традиционные и нетрадиционные порофоры и вещества, вызывающие вздутие, могут также использоваться для получения пригодных перфорированных микроструктур. Порофор представляет собой любое летучее вещество,которое может быть введено в исходный раствор с целью получения перфорированной пенообразной структуры в получающихся в результате сухих микросферах. Порофор можно удалять в ходе начального процесса сушки или стадии постобработки, например, с помощью вакуумной сушки или экстракции растворителем. Соответствующие агенты включают: 1. Растворнные низкокипящие (ниже 100 С) агенты, смешивающиеся с водными растворами, такие как хлористый метилен, ацетон,этилацетат и спирты, применяемые для насыщения раствора. 2. Газ, такой, например, как СО 2 или N2 или жидкости, такие как фреон, ХФУ, ГФА,ПФС, HFC, HFB, фторалканы и углеводороды,применяемые при повышенном давлении. 3. Эмульсии, несмешивающихся низкокипящих (ниже 100 С) жидкостей, пригодные для применения по данному изобретению, общей формулыR1-X-R2 или R1-X 1 в которой: R или R2 обозначают водород, алкил, алкенил, алкинил, ароматический, циклический или их сочетания, Х обозначает любую группу, содержащую углерод, серу, азот, галогены, фосфор, кислород и их сочетания. Такие 29 жидкости включают фреон, ХФУ, ГФА, ПФС,HFC, HFB, фторалканы и углеводороды. 4. Растворнные или диспергированные соли или органические вещества, которые можно удалять в вакууме сублимации на стадии постобработки, такие как соли аммония, камфора и т.д. 5. Диспергированные соли, которые можно экстрагировать после первоначального образования частиц, применяя на стадии постобработки экстракцию растворителем, такие частицы включают латекс и т.д. Что касается этих низкокипящих порофоров, они обычно добавляются в исходный материал в количествах, примерно, 1-40 об.% раствора сурфактанта. Было найдено, что примерно 15 об.% порофора дает высушенный распылительной сушкой порошок, который можно применять для получения стабилизированных дисперсий по данному изобретению. Было найдено, что независимо от того, какой порофор в конечном счете выбирают, совместимые перфорированные микроструктуры можно получать особенно эффективно, применяя минисушилку Buchi для распылительной сушки (модель В-191, Швейцария). Специалисты в данной области поймут, что температура на входе и температура на выходе сушилки для распылительной сушки не критические, но примерно на таком уровне для того, чтобы обеспечить заданный размер частиц и чтобы продукт обладал заданной активностью лекарственного препарата. Для этого температуры на входе и выходе регулируются в зависимости от показателей плавления компонентов рецептуры и состава исходной смеси. Температура на входе может, таким образом, быть между 60 и 170C,тогда как температура на выходе, примерно 40120 С в зависимости от состава исходной смеси и заданных характеристик частиц. Предпочтительно, эти температуры составляют 90-120 С на входе и 60-90 С на выходе. Скорость тока в аппаратуре для распылительной сушки обычно составляет примерно от 3 до 15 мл/мин. Скорость тока воздуха в распылителе меняется от 25 до примерно 50 л/мин. Применимые в промышленности сушилки для распылительной сушки хорошо известны специалистам в данной области, и параметры, соответствующие каждой отдельной дисперсии, можно легко определить стандартными опытными методами и на основе приведнных ниже примеров. Конечно, условия можно регулировать, чтобы сохранить биологическую активность больших молекул, таких,например, как белки или пептиды. Хотя перфорированные микроструктуры предпочтительно образуются при применении фторированных порофоров в виде эмульсии,понятно, что нефторированные масла можно прменять для повышения нагрузки активного или биоактивного агентов без нарушения микроструктуры. В этом случае основой при отборе 30 нефторированного масла является растворимость активного или биоактивного агента, растворимость в воде, температура кипения и температура вспышки. Активный или биоактивный агент растворяют в масле и затем эмульгируют в исходном растворе. Предпочтительно, чтобы масло имело значительную растворяющую способность по отношению к выбранному агенту,низкую растворимость в воде (10-3 М), температуру кипения выше температуры кипения воды и температуру вспышки выше температуры сушилки на выходе. Введение сурфактантов и сорастворителей в нефторированные масла с целью повышения растворяющей способности также входит в объем данного изобретения. В особенно предпочтительных вариантах изобретения нефторированные масла могут применяться для растворения агентов или биоактивных агентов с ограниченной растворимостью в водных композициях. Нефторированные масла особенно применимы для увеличения нагрузки стероидов, таких, например, как беклометазон дипропионат и триамцинолон аценонид. Предпочтительно, чтобы масла или смесь масел для растворения этих образующих клатраты стероидов имело(и) показатель преломления между 1,36 и 1,41 (например, этилбутират,бутилкарбонат, дибутиловый эфир). Кроме того,можно регулировать условия процесса, такие как температура и давление, для того чтобы повысить растворимость выбранного агента. Понятно, что выбор соответствующего масла или смеси масел и условий процесса с целью максимально повысить нагрузку агента определяется опытным специалистом, исходя из рекомендаций данного описания, и может быть осуществлен без утомительного экспериментирования. Особенно предпочтительные варианты данного изобретения включают препараты, высушенные распылительной сушкой, содержащие сурфактант, такой как фосфолипид и, по меньшей мере, один активный или биоактивный агент. В других вариантах изобретения препарат распылительной сушки может дополнительно содержать эксципиент, включающий гидрофильную составляющую, например, углевод(т.е. глюкозу, лактозу или крахмал), помимо любого выбранного сурфактанта. Для этой цели пригодны по данному изобретению различные крахмалы и производные крахмалов. При необходимости могут включаться другие компоненты, такие как соответствующие модификации вязкости, буферы, например, фосфатные буферы или другие биологически совместимые буферы, или регулирующие рН агенты, например,кислоты или основания, или осмотические агенты (для обеспечения изотоничности, гипертоничности или гипотоничности). Примеры соответствующих солей включают фосфат натрия(как моно-, так и двухосновный), хлорид натрия,фосфат кальция, хлорид кальция или другие физиологически приемлемые соли. 31 Какие бы компоненты не выбирались, первая стадия получения частиц представляет собой приготовление исходного материала (сырья). Предпочтительно выбранное лекарственное средство растворяют в воде, получая концентрированный раствор. Лекарственное соединение также можно непосредственно диспергировать в эмульсии, особенно в случае не растворимых в воде веществ. Или же лекарственное соединение можно вводить в виде дисперсии твердых частиц. Концентрация применяемого активного или биоактивного агента зависит от количества его, требуемого в конечном порошке и характеристик применяемого средства доставки (например, дозировка в виде мельчайших частиц для ДИ или ИСП). При необходимости ко-сурфактанты, такие как полоксамер 188 или спан 80, можно диспергировать в этот предварительный раствор. Кроме того, можно также добавлять эксципиенты, такие как сахара и крахмалы. В выбранных вариантах изобретения затем в отдельной емкости готовят водомасляную эмульсию. Применяемое масло предпочтительно представляет собой перфторуглеводород(например, перфтороктилбромид, перфтордекалин), который эмульгируют с применением суфрактанта, такого как длинноцепной насыщенный фосфолипид. Например, один грамм фосфолипида можно гомогенизировать в 150 г горячей дистиллированной воды (например, при 60 С) с применением соответствующей механической мешалки с высоким сдвигом (например,мешалка Ultra-Turrax, модель Т-25) при 8000 об./мин в течение 2-5 мин. Обычно 5-25 г перфторуглеводорода добавляют по каплям к раствору диспергированного сурфактанта при перемешивании. Образующаяся эмульсия перфторуглеводорода в воде затем обрабатывается в гомогенизаторе под высоким давлением с целью уменьшить размер частиц. Обычно эмульсию обрабатывают при 12000-18000 psi (82737124105 кПа), 5 отдельных прохождений, и сохраняют при 50-80 С. Раствор активного или биоактивного агента и эмульсию перфторуглеводорода затем объединяют и вводят в сушилку для распылительной сушки. Обычно два препарата являются смешивающимися, так как эмульсия предпочтительно содержит сплошную водную фазу. Хотя биоактивный агент растворяется отдельно в данном случае, понятно, что в других вариантах изобретения активный или биоактивный агент могут растворяться (или диспергироваться) непосредственно в эмульсии. В этих случаях эмульсия активного или биоактивного агента просто сушится методом распылительной сушки без объединения в отдельный лекарственный препарат. В любом случае условия процесса таковы,что температура на входе и выходе, скорость подачи исходного, давление при распылении, 002562 32 скорость воздушного потока для сушки и конфигурация сопла могут регулироваться в соответствии с указаниями производителя, чтобы получить частицы требуемого размера и выход образующихся сухих микроструктур. Примерные параметры таковы: температура воздуха на входе между 60 и 170 С; температура воздуха на выходе между 40 и 120 С; скорость подачи(исходной смеси) примерно, 3-15 мл/мин; скорость всасывания воздуха 300 л/мин, скорость воздушного потока для распыления 25-50 л/мин. Выбор соответствующего аппарата и условий процесса в компетенции специалистов в данной области после рекомендаций в данном описании и могут быть выполнены без утомительного экспериментирования. Во всяком случае, применение этих практически эквивалентных методов обеспечивает образование пустотнопористых аэродинамически лгких микросфер с диаметром частиц, подходящим для осаждения аэрозоля в лгких, микроструктур, как полых,так и пористых, почти сотовидных или пенообразных на вид. В особенно предпочтительных вариантах изобретения перфорированные микроструктуры содержат полые пористые (пустотно-пористые) высушенные распылительной сушкой микросферы. Наряду с распылительной сушкой перфорированные микроструктуры, применимые по данному изобретению, могут образовываться лиофилизацией. Специалисты в данной области понимают, что лиофилизация представляет собой сушку в замороженном состоянии, при которой вода сублимируется из композиции после замерзания. Особенное преимущество процесса лиофилизации в том, что биологические и фармацевтические вещества, сравнительно неустойчивые в водном растворе, можно сушить не при повышенной температуре (таким образом избегая побочных эффектов повышенной температуры) и затем хранить в сухом состоянии, в котором вопросы устойчивости не так существенны. Что касается данного изобретения, такой метод особенно пригоден при введении пептидов, белков, генетического материала и других природных и синтетических макромолекул в частицы или перфорированные микроструктуры без утраты физиологической активности. Методы получения лиофилизированных частиц известны специалистам в данной области и, естественно, не требуют утомительного экспериментирования для получения микроструктур,совместимых с дисперсией в соответствии с рекомендациями данного описания. Лиофилизованный брикет, имеющий тонкую пенообразную структуру, может быть измельчн известными в технике методами до частиц размером 3-10 мкм. Соответственно, когда этот процесс лиофилизации можно использовать для получения микроструктур с заданной пористостью и размером, которые согласуются с наставления 33 ми по данному изобретению, они, конечно, входят в объм данного изобретения. Помимо вышеупомянутых методов, перфорированные микроструктуры или частицы по данному изобретению также могут получаться методом, при котором исходный раствор (или эмульсионный, или водный), содержащий образующие перегородку (стенку) агенты, быстро добавляют в мкость с нагретым маслом (например, перфлуброном или другими высококипящими ФУ при пониженном давлении. Вода и летучие растворители исходного раствора быстро закипают и улетучиваются. Этот способ дает перфорированные структуры из агентов, образующих перегородки, подобно воздушному рису или воздушной кукурузе. Предпочтительно, чтобы образующие перегородки агенты были нерастворимы в нагретом масле. Образовавшиеся частицы затем можно отделить от нагретого масла фильтрованием и последующей сушкой в вакууме. Кроме того, перфорированные микроструктуры по данному изобретению могут также образовываться по методу двойной эмульсии. По методу двойной эмульсии лекарственное вещество сначала диспергируют в полимере, растворнном в органическом растворителе(например, хлористом метилене), с помощью ультразвука или гомогенизации. Эта первичная эмульсия затем стабилизируется, образуя множественную эмульсию в непрерывной (сплошной) водной фазе, содержащей эмульгатор, такой как поливиниловый спирт. Выпаривание или экстракция удаляет органический растворитель. Образующиеся микросферы промывают,фильтруют и сушат перед смешиванием их с соответствующей суспензионной средой в соответствии с данным изобретением. Какой бы метод получения перфорированных микроструктур в конце концов ни был выбран, образующиеся порошки имеют ряд преимуществ, которые делают их особенно пригодными для применения в устройствах для дыхательной терапии. В частности физические характеристики перфорированных микроструктур делают их чрезвычайно эффективными для применения в порошковых ингаляторах и для получения устойчивых суспензий, которые можно применять в дозирующих ингаляторах,пульверизаторах и при закапывании жидкой дозы. То есть перфорированные микроструктуры обеспечивают эффективное введение биоактивных агентов в лгкие. Чтобы максимально повысить диспергируемость и оптимизировать распределение при введении, средний геометрический размер перфорированных микроструктур составляет предпочтительно около 0,5-50 мкм, более предпочтительно 1-30 мкм. Понятно, что большие частицы (т.е. более 50 мкм) не являются предпочтительными там, где используется клапан или малое отверстие, так как большие частицы 34 стремятся к агрегации или выделению из суспензии, что может засорять прибор. В особенно предпочтительных вариантах изобретения средний размер частиц (или диаметр) перфорированных микроструктур менее 20 мкм или менее 10 мкм. Более предпочтительно, когда средний диаметр менее примерно 7 мкм или 5 мкм, а ещ более предпочтительно, когда менее примерно 2,5 мкм. Другие предпочтительные варианты изобретения включают препараты, в которых средний диаметр перфорированных микроструктур составляет, примерно 1-5 мкм. В особенно предпочтительных вариантах изобретения перфорированные микроструктуры представляют собой сухие, полые, пористые микросферические оболочки диаметром, примерно 110 мкм или 1-5 мкм с толщиной оболочки, примерно 0,1-0,5 мкм. Особенным преимуществом данного изобретения является то, что конкретную концентрацию компонентов дисперсий и структурной матрицы можно регулировать для оптимизации характеристик доставки частиц выбранного размера. Как упоминалось в данном подробном описании, пористость микроструктур может играть важную роль в достижении диспергируемости (например, в ИСП) или устойчивости дисперсии (например, в ДИ или пульверизаторах). Поэтому среднюю пористость перфорированных микроструктур можно опрелять с помощью электронной микроскопии, объединенной с современными методами визуализации. Более конкретно, электронные микроснимки представленных (репрезентативных) образцов перфорированных микроструктур можно получать и анализировать на компьютере, чтобы количественно выразить пористость препарата. Такая методология хорошо известна в технике и может быть осуществлена без утомительного экспериментирования. Для целей данного изобретения средняя пористость (т.е. процент поверхности частиц,которая открыта во внутреннее и/или в центральное пустое пространство) перфорированных микроструктур, может составлять примерно 0,5-80%. В более предпочтительных вариантах изобретения средняя пористость составляет примерно 2-40%. В зависимости от выбранных параметров получения средняя пористость может составлять больше, чем примерно 2, 5, 10,15, 20, 25 или 30% площади поверхности микроструктур. В других вариантах изобретения средняя пористость микроструктур может быть более чем примерно 40, 50, 60, 70 или даже 80%. Что касается самих по себе пор, они обычно имеют размер примерно 5-40 нм при средних размерах предпочтительно находящихся в интервале около 20-200 нм. В особенно предпочтительных вариантах изобретения средний размер пор составляет примерно 50-100 нм. Как видно на фиг. 1A1-1F2 и более подробно обсуждается ниже, значительным преимуществом 35 данного изобретения является то, что размер пор и пористость можно точно регулировать,тщательно выбирая вводимые компоненты и параметры процесса получения. Поэтому морфология частиц и/или дизайн пустот перфорированных микроструктур также играет важную роль для диспергируемости и когезионной способности рецептур сухих порошков, раскрываемых в данном описании. Т.е. неожиданно было открыто, что свойственный тонким порошкам когезионный характер можно преодолеть, уменьшая силы ван-дер-Ваальса,электростатического притяжения и силы мостиковых связей в жидкостях, которые обычно действуют между частицами сухого вещества. Более конкретно, в соответствии с приведенными в данном описании указаниями, повышенной диспергируемости порошка можно достичь,регулируя морфологию и плотность частиц, а также влажность и заряд. Для этой цели перфорированные микроструктуры по данному изобретению содержат поры, карманы, пустоты,дефекты или другие промежуточные пространства, которые уменьшают площадь поверхности соприкосновения частиц, уменьшая таким образом силы взаимодействия между частицами. Кроме того, применение сурфактантов, таких как фосфолипиды и фторированные порофоры в соответствии с указаниями данного описания,улучшают показатели текучести порошков,уменьшая заряд и силу электростатического взаимодействия, а также содержание влаги. Самые тонкодисперсные (тонкие) порошки(например, 5 мкм) имеют ничтожную диспергируемость, что может доставить трудности при доставке, аэрозолизации и/или упаковке порошков. Чтобы преодолеть это, основные силы, регулирующие взаимодействие между частицами,можно обычно разделить на силы дальнего и ближнего действия. Силы дальнего действия(ряда) включают гравитационные силы притяжения и электростатические, при которых взаимодействие изменяется в зависимости от квадрата расстояния или диаметра частиц. Важные силы ближнего действия в случае сухих порошков включают силы ван-дер-Ваальса, водородную связь и мостиковые связи жидкостей. Последние две силы, действующие на коротком расстоянии (короткого действия) отличаются от других тем, что они возникают там, где уже есть контакт между частицами. Главным преимуществом данного изобретения является то, что эти силы притяжения могут быть существенно ослаблены или уменьшены при использовании перфорированных микроструктур данного описания. В попытках преодолеть эти силы притяжения типичные порошковые рецептуры предыдущей техники для ИСП содержат микрочастицы лекарственного вещества, осажденные на больших частицах носителя, таких как лактоза,или агломераты частиц чистого лекарственного 36 вещества или агломераты тонких (мелких) частиц лактозы с чистым лекарственным веществом, так как они легче сжижаются, чем частицы чистого лекарственного вещества. Кроме того,масса лекарственного вещества, нужного для прима (действия), обычно менее 100 мкг, и таким образом, трудноизмерима. Следовательно, большие по размеру частицы лактозы в рецептурах предыдущей техники действуют как частица носителя для аэрозолизации и как наполнитель для удобства измерения. Большие частицы в этих рецептурах применяются, т.к. диспергируемость порошка и эффективность аэрозолизации улучшаются при повышении размера частиц в результате уменьшения сил взаимодействия между частицами (French, D.L.,Edwards, D.A., and Niven, R.W., J. Aerosol Sci. 27, 769-783, 1996, вводится в данное описание в качестве ссылки). Т.е. рецептуры предыдущей техники часто используют большие частицы или носители, чтобы преодолеть основные силы, определяющие диспергируемость, такие как ван-дер-Ваальса, жидкостные мостиковые и силы электростатического притяжения между частицами. Специалисты в данной области поймут,что силы ван-дер-Ваальса (ВДВ) возникают на близком расстоянии и зависят, по меньшей мере частично, от поверхности соприкосновения взаимодействующих частиц. Когда две твердые частицы приближаются друг к другу, силы ВДВ увеличиваются с увеличением площади контакта. Для твердых частиц величину сил ВДВ при взаимодействии, FOVDW, можно вычислить по следующему уравнению:d0 -расстояние, при котором сила адгезии максимальна;r1 и r2 - радиусы двух взаимдействующих частиц. Соответственно, понятно, что единственная возможность свести к минимуму величину и прочность сил ВДВ для сухих порошков является уменьшение площади соприкосновения (контакта) частиц. Важно отметить, что величина d0 отражает эту площадь контакта. Площадь контакта между двумя расположенными друг против друга телами минимальна, когда частицы представляют собой идеальные шары. Кроме того, площадь контакта дополнительно уменьшается, если частицы высокопористые. Соответственно перфорированные микроструктуры по данному изобретению действуют, уменьшая соприкосновение частиц и соответствующие ВДВ силы притяжения. Важно отметить, что это снижение сил ВДВ в большой степени является результатом уникальной морфологии порошков по данному изобретению, нежели результатом 37 увеличения диаметра частиц. В связи с этим понятно, что особенно предпочтительные варианты данного изобретения предоставляют порошки, содержащие средние или мелкие частицы (например, со средним диаметром 10 мкм) с относительно низкими ВДВ-силами притяжения. И, напротив, в случае твердых, несферических частиц, таких как микрочастицы соответствующего лекарственного средства того же размера, силы взаимодействия между этими частицами больше и, отсюда, диспергируемость порошка хуже. Кроме того, как указано выше, электростатические силы возникают в порошках тогда,когда либо одна, либо обе частицы несут электрический заряд. Это явление вызывает либо притяжение, либо отталкивание частиц в зависимости от того, одинаков или различен знак заряда. В простейшем случае электрические заряды можно описать законом Кулона. Один из способов модулирования или уменьшения электростатических сил между частицами является наличие у одной или обеих частиц не проводящих ток поверхностей. Таким образом, если порошки перфорированных микроструктур содержат относительно нетокопроводящие эксципиенты, порофоры или активные агенты, тогда любой заряд, генерируемый в частице, будет распределен неравномерно на е поверхности. В результате период полураспада порошков, содержащих непроводящие компоненты, будет относительно коротким, так как сохранение повышенных зарядов диктуется (определяется) удельным сопротивлением материала. Резистивные (стойкие) или непроводящие компоненты - это такие материалы, которые никогда не ведут себя как доноры или акцепторы электронов.Derjaguin et al. (Muller, V.M., Yushchenko,V.S., and Derjaguin B.V., Colloid Interface Sci. 1980, 77, 115-119), вводится в данное описание в виде ссылки, располагают молекулярные группы в ряд по их способности принимать или отдавать электрон. Исходя из него группы, приведнные в примерах, можно расположить следующим образом: Данное изобретение предлагает уменьшение электростатических эффектов в раскрываемых порошках за счет применения относительно слабых проводников. Из вышеприведнного ряда видно, что предпочтительные непроводящие материалы должны включать галоид- и/или водородсодержащие компоненты. Вещества,такие как фосфолипиды и фторированные порофоры (которые частично могут оставаться в порошках после распылительной сушки), предпочтительны, так как они могут придать устойчивость к появлению заряда у частицы. Понятно, что удерживание остаточного порофора (например, фторсодержащих соединений) в части 002562 38 цах, даже в относительно малых количествах,может способствовать уменьшению заряда перфорированных микроструктур, которая обычно происходит в процессе распылительной сушки и при улавливании в циклонном сепараторе. Исходя из общих принципов электростатики и рекомендаций данного описания специалисты в данной области смогут определить добавки,которые способствуют уменьшению сил электростатического взаимодействия раскрываемых порошков без утомительного экспериментирования. Кроме того, при необходимости, электростатические силы можно регулировать и уменьшать с применением методов электризации и поляризации. Помимо неожиданных преимуществ, описанных выше, данное изобретение дополнительно обеспечивает ослабление или уменьшение водородных связей и связей, образующихся в увлажненном состоянии ("жидкостных"). Как известно специалистам, как водородная связь,так и "жидкостные" мостики могут возникать при наличии влаги, поглощаемой порошком. В целом, при более высокой влажности увеличиваются силы взаимодействия частиц с гидрофильными поверхностями. Это важная проблема фармацевтических препаратов для ингаляции предыдущей техники, в которых обычно применяются относительно гидрофильные соединения, такие как лактоза. Однако в соответствии с указаниями данного описания силы адгезии за счт поглощенной воды можно модулировать или уменьшать, увеличивая гидрофобность контактирующих поверхностей. Специалисты в данной области поймут, что увеличение гидрофобности частиц может быть достигнуто подбором эксципиентов и/или покрытием с помощью последующей распылительной сушки, например, с помощью сушки в псевдоожиженном слое. Таким образом, предпочтительные эксципиенты включают гидрофобные сурфактанты,такие как фосфолипиды, мыла на основе жирных кислот и холестерин. Предполагается, что исходя из указаний данного описания, специалист в данной области сможет подобрать материалы со сходными необходимыми свойствами без утомительного экспериментирования. В соответствии с данным изобретением для того, чтобы выбрать свойства текучести сухого порошка, можно использовать такие методы, как угол трения и показатель сдвига. Угол трения определяется как угол конуса, образованного при высыпании порошка на плоскую поверхность. Порошки с углом трения в интервале от 45 до 20 предпочтительны и являются показателем подходящей текучести порошка. Более конкретно, порошки с углом трения между 33 и 20 имеют относительно низкую силу сдвига и особенно пригодны в фармацевтических препаратах для применения в ингаляторах(особенно ИСП). Показатель сдвига (поперечная сила), хотя требующий больше времени для из 39 мерения, чем угол трения, считается более наджным и простым для определения. Специалисты в данной области поймут, что методику эксперимента, описанную Amidon and Houghton(G.E. Amidon and M.E. Houghton, Pharm. Manuf.,2, 20, 1985, вводится в данное описание ссылкой) можно использовать для оценки показателя сдвига для задач данного изобретения. Как описано в статье S. Kocova and N. Pilpel, J. Pharm.Pharmacol. 8, 33-55, 1973, также вводимой в данное описание ссылкой, показатель сдвига оценивают, исходя из таких характеристик порошка, как предел текучести, эффективный угол внутреннего трения, прочность на растяжение и удельная когезия. По данному изобретению желательны порошки с показателем сдвига (силой сдвига) менее примерно 0,98. Более предпочтительно, чтобы порошки в раскрываемых композициях, методах и системах имели бы силу сдвига менее примерно 1.1. В особенно предпочтительных вариантах изобретения индекс сдвига менее примерно 1,3 или даже менее,примерно 1,5. Конечно, порошки с различными показателями сдвига можно применять при условии, что они приведут к эффективному осаждению активного или биоактивного агента на интересующем нас участке. Также понятно, что характеристики текучести порошка, как было показано, хорошо коррелируют с измерениями объмной плотности. На этом основании в соответствующей предыдущей технике (C.F. Harwood, J. Pharm. Sci., 60,161-163, 1971) высказана мысль, что увеличение объмной плотности коррелирует с улучшенными показателями текучести, предсказываемыми на основании показателя (силы) сдвига материала. Напротив, неожиданно было найдено, что для перфорированных микроструктур по данному изобретению более высокие показатели текучести были у порошков с относительно низкой объмной плотностью. Т.е. пустотнопористые порошки по данному изобретению имеют лучшие качества текучести, чем порошки, практически лишнные пор. Более неожиданным является открытие, что можно получить порошки с перфорированной микроструктурой с объмной плотностью менее 0,3 г/см 3 или даже менее, чем примерно 0,1 г/см 3 с исключительными свойствами текучести. Способность получать порошки с низкой объмной плотностью,имеющие превосходную текучесть, дополнительно подчркивает новизну и неожиданный характер данного изобретения. Кроме того, понятно, что уменьшенные силы притяжения (например, ван-дер-Ваальса,электростатические, водородные и связывания в жидкостях и т.д.) и превосходная текучесть,достигаемая в порошках с перфорированной микроструктурой, делает их особенно пригодными в препаратах для дыхательной терапии 40 честью перфорированное или пористое и/или пустотное строение микроструктур также играет важную роль для свойств получающихся аэрозолей порошка, будучи незаряженными. Это явление остается верным для перфорированных микроструктур, аэрозолизованных в виде суспензий, а также в ДИ и пульверизаторах, или при доставке перфорированных микроструктур в сухом виде, как в случае ИСП. Поэтому перфорированная структура и относительно высокая площадь поверхности дисперсионных микрочастиц позволяет уносить их током газа при ингаляции с большей легкостью и на большие расстояния, чем неперфорированные частицы сравнимого размера. Более конкретно, из-за их высокой пористости, плотность частиц значительно ниже 1,0 г/см 3, обычно ниже 0,5 г/см 3, чаще порядка 0,1 г/см 3 и даже 0,01 г/см 3. В отличие от геометрического диаметра частиц, аэродинамический диаметр частиц, daer перфорированных микроструктур в значительной степени зависит от плотности частиц, : daer = dgeo , где dgeo есть геометрический диаметр. При плотности частиц 0,1 г/см 3 daer, грубо говоря, втрое меньше, чемdgeo, что приводит к более высокой степени оседания частиц в периферических участках лгкого и соответственно меньшей степени осаждения в горле. Исходя из этого средний аэродинамический диаметр перфорированных микроструктур предпочтительно менее примерно 5 мкм, более предпочтительно менее примерно 3 мкм и в особенно предпочтительных вариантах изобретения менее 2 мкм. Такое распределение частиц позволяет увеличивать оседание биоактивного агента глубоко в лгких, вводится ли он с применением ИСП, ДИ или пульверизатора. Кроме того, если геометрический диаметр частицы больше аэродинамического, это заставляет частицы двигаться к стенкам альвеол, таким образом увеличивается оседание частиц с меньшим аэродинамическим диаметром. Как далее в примерах будет показано, распределение по размеру частиц аэрозольных препаратов по данному изобретению измеряется соответствующими методами, например, методом каскадного удара или по времени пролта(частиц). Кроме того, определение дозы, испускаемой ингалятором, удалось в соответствии с рекомендованным U.S. Pharmacopeia (Pharmacopeial Reviews, 22 (1996) 3065) методом, вводимым в данное описание ссылкой. Эти и родственные методы позволяют количественно определить "тонкодисперсную фракцию" аэрозоля,которая соответствует частицам, эффективно оседающим в лгких. Употребляемый в данном описании термин "тонкодисперсная фракция" означает процентное содержание от общего количества активного лекарственного вещества,действительно доставляемого от мундштука ИСП, ДИ или пульверизатора на 2-7 уровни 8 уровнего каскадного импактора Андерсона. На 41 основании таких измерений рецептуры по данному изобретению предпочтительно имеют тонкодисперсную фракцию примерно 20 вес.% или более от веса перфорированных микроструктур(в/в), более предпочтительно содержание тонкодисперсной фракции примерно 25-80 вес.% и ещ более предпочтительно примерно 30-70 вес.%. В выбранных вариантах данного изобретения предпочтительно содержится более примерно 30, 40, 50, 60, 70 или 80 вес.% тонкодисперсной фракции. Далее было найдено, что рецептуры по данному изобретению имеют низкую скорость осаждения в сравнении с препаратами предыдущей техники во входном отверстии и на пластинах (уровнях) 0 и 1 импактора. Осаждение на этих участках соответствует осаждению в горле человека. Более конкретно, у наиболее промышленно пригодных ИСП и ДИ наблюдается соответствующее этому осаждение в горле около 40-70 вес.% от общей дозы, тогда как в препаратах по данному изобретению осаждается обычно около 20 вес.%. Соответственно в предпочтительных формах воплощения способа по изобретению соответствующее осаждение в горле составляет менее примерно 40, 35, 30, 25,20, 15 или даже 10 вес.%. Специалисты в данной области поймут, что значительное уменьшение осаждения в горле, обеспечиваемое данным изобретением, приводит к соответствующему уменьшению связанных с этим местных побочных эффектов, таких как раздражение в горле или кандидоз. Что касается профиля преимущественного осаждения, обеспечиваемого данным изобретением, хорошо известно, что диспергаторы в ДИ обычно вытесняют взвешенные частицы из прибора с высокой скоростью в направлении задней стенки горла. Так как препараты предыдущей техники обычно содержат значительный процент больших частиц и/или агрегатов, до двух третей или более выпускаемой дозы может остаться в горле. Кроме того, нежелательный профиль доставки соответствующих порошковых препаратов также выражается в низкой скорости частиц, как происходит в ДИ. В целом,эта естественная проблема, возникающая, когда аэрозоли образуют твердые плотные макрочастицы, подвергающиеся агрегации. Хотя, как обсуждается выше, новые и неожиданные свойства стабилизированных дисперсий по данному изобретению приводят к удивительно низкому осаждению в горле при введении с помощью ингалятора, например, такого как ИСП, ДИраспылитель или пульверизатор. Не связывая себя какой-либо конкретной теорией, следует сказать, что, по-видимому,уменьшенное осаждение в горле, обеспечиваемое по данному изобретению, происходит вследствие уменьшения агрегации частиц и пустотной и/или пористой морфологии вводимых микроструктур. То есть пустотная и пористая 42 природа диспергированных микроструктур замедляет скорость частиц в токе диспергатора(или токе газа, как в случае ИСП), как пустотнопористый воздушный шар замедляется быстрее,чем бейсбольный мяч. Таким образом, относительно медленно двигающиеся частицы скорее вдыхаются больным, нежели ударяются о заднюю стенку горла или оседают на ней. Более того, высокопористый характер частиц позволяет диспергатору внутри перфорированной микроструктуры быстро уйти из не, при этом плотность частицы падает, прежде чем она ударится о стенку горла. Соответственно, значительно более высокий процент вводимого биоактивного агента осаждается в лгочных дыхательных путях, где он может эффективно поглощаться. Что касается дыхательной терапии, специалисты в данной области поймут, что порошки с перфорированной микроструктурой особенно пригодны для ИСП. Обычные ИСП или ингаляторы для сухих порошков (порошковые) включают порошковые рецептуры и устройства,в которых заданная доза препарата, либо одного, либо в смеси с частицами носителя-лактозы,выпускается в виде мелкого тумана или аэрозоля сухого порошка для ингаляции. Препарат составляют так, чтобы он легко диспергировался в виде отдельных частиц размером в интервале 0,5-20 мкм. Порошок поступает либо за счет вдоха, либо под действием какой-либо внешней силы, например, сжатого воздуха. Препараты ИСП обычно упаковываются в виде стандартных доз или используют системы с мкостью (хранилищем), способные отмерять многократные дозы, с ручной подачей дозы в устройство. ИСП обычно классифицируют, исходя из применяемой системы доставки дозы. Исходя из этого, существуют два основных типа ИСП: устройства для доставки стандартной дозы и системы доставки с объмной (большой) мкостью. В данном описании термин "мкость" употребляется в обычном смысле и охватывает обе формы, если иначе не диктуется контекстом. Во всяком случае, системы доставки стандартной дозы требуют, чтобы доза порошкового препарата поступала в устройство в виде однократной. При такой системе препарат предварительно помещают в дозировочные ячейки, которые могут быть упакованы в фольгу или быть в виде блистерных полосок для предохранения от доступа влаги. Другой формой упаковки стандартной дозы являются желатиновые капсулы. Большинство контейнеров со стандартной дозой для ИСП заполняют с помощью методики с фиксированным объемом. В результате существуют физические ограничения (в данном случае плотность) для минимальной дозы, которая может быть отмерена в единичную упаковку, что определяется текучестью порошка и объмной плотностью. В настоящее время количество су 43 хого порошка, которое можно поместить в контейнер для однократной дозы, составляет интервал 5-15 мг, что соответствует нагрузке препарата в интервале 25-500 мкг на дозу. Напротив, системы доставки с объемной емкостью обеспечивают отмеривание точного количества порошка для доставки примерно 200 доз. Опять же, как в системах доставки стандартных доз,порошок отмеривают, используя ячейку или камеру с фиксированным (точным) объмом,внутрь которого всыпают порошок. Таким образом, плотность порошка является главным фактором, ограничивающим минимальную дозу,которую можно доставить с помощью этого устройства. В настоящее время ИСП с большой мкостью могут отмерять 200 мкг-20 мг порошка на прим. ИСП устроены таким образом, что либо вскрывают капсулу/блистер, либо загружают объмный порошок во время запуска с последующим распылением (диспергированием) из мундштука или рабочего органа при вдыхании больным. Когда рецептуры предыдущей техники выпускают из прибора ИСП, агрегаты лактоза/лекарственное средство аэрозолизуются и больной вдыхает сухой порошок в виде тонкой дисперсии. В процессе ингаляции частицы носителя за счет возникновения сил (сил сдвига) происходит отделение некоторых микрочастиц лекарственного вещества от поверхности макрочастицы лактозы. Понятно, что частицы лекарственного вещества затем уносятся в лгкие. Большие частицы лактозы ударяются о стенки горла и верхних дыхательных путей вследствие размера и под действием силы инерции. Эффективность доставки частиц лекарственного вещества диктуется степенью адгезии с частицами носителя и их аэродинамическими характеристиками. Распад агрегатов можно повысить, улучшая рецептуру, способ и конструкцию прибора. Например, тонкодисперсную лактозу (ТДЛ) часто смешивают с крупной лактозойносителем, при этом ТДЛ занимает места связывания с высокой энергией на частицах носителя. Этот процесс оставляет более пассивные места для адгезии микрочастиц лекарственного вещества. Как было показано, эта третичная смесь обеспечивает статистически значительные улучшения тонкодисперсной фракции. Другие стратегии включают специальные условия процесса, когда частицы лекарственного вещества смешивают с ТДЛ, получая агрегатные узлы (элементы). Чтобы дополнительно повысить осаждение в случае макрочастиц, создано много ИСП с целью разрушения агрегатов при прохождении дозировочной формы через диафрагмы или через сложные каналы, которые нарушают свойства текучести. Добавление ТДЛ, агломерация с ТДЛ и специальная конструкция прибора обеспечива 002562 44 ют улучшение распада агрегатов рецептуры,однако, клинически важным параметром является тонкодисперсная доза, полученная больным. Хотя улучшений в нарушении агрегации можно достигнуть, основная проблема вс ещ остается в ИСП-приборах, а именно, это повышенная вдыхаемая доза при повышенном дыхательном усилии. Это результат повышенной тонкодисперсной фракции, соответствующей повышенной степени дезагрегации агломератов частиц по мере усиления тока воздуха при более сильном вдохе больного. Соответственно нарушается точность дозировки, ведущая к осложнениям, когда приборы используют для введения высокоэффективных лекарственных средств наиболее уязвимой части населения, такой, например, как дети,подростки и старики. Кроме того, неточность дозировки соответствующих препаратов может усложнить его утверждение (одобрение). Резко контрастируя с этим порошки с перфорированной микроструктурой по данному изобретению избегают многих трудностей, связанных с препаратами, содержащими носители предыдущей техники. То есть улучшение характеристик ИСП может быть достигнуто за счт изменения частицы, размера, аэродинамики,морфологии и плотности, а также регулирования влажности и заряда. Исходя из этого, данное изобретение предлагает рецептуры, в которых эксципиенты или наполнители предпочтительно представляют собой перфорированные микроструктуры или с ними связаны. Как было сказано ранее, предпочтительные композиции по данному изобретению обычно дают порошки с объмной плотностью менее 0,1 г/см 3 и часто менее 0,05 г/см 3. Понятно, что предлагаемые порошки, имеющие меньшие объмную плотность и порядок величины, чем в соответствующих рецептурах ИСП, позволяют брать более низкие дозы, выбранного биоактивного агента для заполнения контейнера со стандартной дозой или для ингаляции с помощью мкостного ИСП. Возможность эффективно отмерять малые количества имеет особую важность в случае даваемых в малых дозах стероидов,бронхолитиков и новых белковых или пептидных препаратов, предназначенных для доставки с помощью ИСП. Кроме того, способность эффективно доставлять частицы, не ассоциированные с частицами носителя, упрощает рецептуру, заполнение препарата и уменьшает нежелательные побочные эффекты. Как обсуждалось выше,пустотнопористые порошки по данному изобретению имеют лучшие показатели текучести, измеряемые с помощью определения угла трения или показателя сдвига (поперечного усилия), как описано в данном тексте, по сравнению с аналогичными порошками, практически не содержащими пор. То есть лучшая текучесть порошка,которая, как полагают, является функцией объ 45 мной плотности и морфологии частиц, наблюдается там, где объмная плотность менее 0,5 г/см 3. Предпочтительно порошки имеют объмную плотность примерно менее 0,3, 0,1 г/см 3 или даже менее чем примерно 0,05 г/см 3. Исходя из этого, теоретически предполагается, что в перфорированных микроструктурах, содержащих поры, карманы, пустоты, дефекты или другие пустоты между частицами, свойства текучести порошка объясняются снижением площади поверхности контакта частиц и уменьшением сил взаимодействия между частицами. Кроме того, применение фосфолипидов в предпочтительных формах воплощения способа по изобретению и удержание (сохранение) фторированных порофоров также вносит вклад в улучшение текучести порошков, уменьшая заряд и действие электростатических сил, так же как содержание влаги. Помимо вышеупомянутых преимуществ,раскрываемые порошки проявляют хорошие аэродинамические свойства, которые делают их исключительно эффективными для применения в ИСП. Более конкретно, перфорированные структуры и относительно высокая площадь поверхности микрочастиц позволяет уносить их с током газов во время ингаляции с большей легкостью и на более дальнее расстояние, чем относительно мало перфорированные частицы сравнимого размера. Вследствие их высокой пористости и низкой плотности введение перфорированных микроструктур с помощью ИСП обеспечивает повышенное осаждение частиц на периферических участках лгких и, соответственно, меньшее осаждение на горле. Такое распределение частиц повышает осаждение вводимого агента глубоко в лгких, что предпочтительно при системном введении. Кроме того,существенным преимуществом над ИСПпрепаратами предыдущей техники является то,что в высокопористых порошках с низкой плотностью по данному изобретению предпочтительно нет необходимости в частицах носителя. Так как большие частицы носителя-лактозы ударяются о стенки горла и верхних дыхательных путей из-за своих размеров, освобождение от таких частиц сводит до минимума осаждение в горле и любой связанный с этим эффект "засорения", ассоциирующиеся с соответствующими ИСП. Наряду с их применением в порошковом устройстве, понятно, что перфорированные микроструктуры по данному изобретению могут вводиться в суспензионную среду для получения стабилизированных дисперсий. Среди других применений стабилизированные дисперсии обеспечивают эффективную доставку биоактивных агентов в лгочные дыхательные пути больного с помощью ДИ, пульверизаторов или методов вливания (закапывания) жидкой дозы 46 Как в вариантах изобретения с ИСП, введение биоактивного агента с применением ДИ,пульверизатора или методов ВЖД может быть предложено для лечения слабых, средних или тяжлых, острых или хронических симптомов или для профилактического лечения. Кроме того, биоактивный агент можно вводить для лечения локальных или системных состояний или нарушений. Понятно, что точная вводимая доза зависит от возраста и состояния больного, конкретно вводимого лекарственного средства и частоты введения и, в конечном счте, определяется наблюдающим врачом. Когда применяется комбинация биоактивных агентов, доза каждого компонента в комбинации обычно такова, какая применяется, когда применяют один компонент. Специалисты в данной области поймут,что повышенная устойчивость раскрываемых дисперсий или суспензий в большой степени достигается за счет уменьшения ван-дерВаальсовых сил притяжения между взвешенными частицами и за счт уменьшения разницы в плотности между суспензионной средой и частицами. В соответствии с указаниями данного описания увеличение устойчивости (стабильности) суспензии можно достичь созданием перфорированных микроструктур, которые затем диспергируются в совместимой суспензионной среде. Как обсуждалось выше, перфорированные микроструктуры содержат поры, карманы,пустоты, дефекты или другие пустоты между частицами, которые позволяют жидкой суспензионной среде свободно (проникать) пропитывать или заливать (обрызгивать) конкретную поверхность раздела. Особенно предпочтительные варианты изобретения содержат перфорированные микроструктуры, которые одновременно являются и полыми и пористыми, почти сотообразными (ячейками) или пенообразными по виду. В наиболее предпочтительных вариантах изобретения перфорированные микроструктуры представляют собой пустотно-пористые высушенные распылительной сушкой микросферы. Когда перфорированные микроструктуры помещают в суспензионную среду (т.е. диспергатор), суспензионная среда может проникать в частицы (пропитывать), создавая таким образом"гомодисперсию", в которой неразличимы сплошная и диспергированная фазы. Так как ограниченные (определнные) или "виртуальные" частицы (т.е. имеющие объм, ограниченный матрицей микрочастицы) состоят почти целиком из среды, в которой они взвешены(суспендированы), силы, вызывающие агрегацию частиц (флокуляцию, хлопьеобразование),уменьшены до минимума. Кроме того, разница в плотности между ограниченными частицами и сплошной фазой уменьшается за счет микроструктур, заполненных средой, что эффективно замедляет расслаивание или осаждение частиц. 47 В связи с этим перфорированные микроструктуры и стабилизированные суспензии по данному изобретению особенно совместимы со многими устройствами для аэрозолизации, такими как ДИ и пульверизаторы. Кроме того, стабилизированные дисперсии можно использовать для применения при вливании (закапывании) жидкой дозы. Обычные суспензии предыдущей техники (например, для ДИ) содержат в основном тврдые частицы и малые количества (1 вес.%) сурфактанта (такие, например, как лецитин,Span-85, олеиновая кислота) для увеличения электростатического отталкивания частиц или полимерами с целью понизить пространственное взаимодействие между частицами. Напротив, суспензии по данному изобретению созданы так, чтобы не увеличивать отталкивание частиц друг от друга, но скорее снизить силы притяжения между частицами. Основные движущие силы флокуляции в неводной среде суть вандер-Ваальсовы силы притяжения. Как обсуждалось выше, ВДВ-силы относятся по происхождению к квантовой механике и могут быть визуализованы как притяжение между флуктуирующими диполями (т.е. взаимодействиями наведнный диполь-наведнный диполь). Дисперсные силы действуют на чрезвычайно коротком расстоянии и пропорциональны шестой степени расстояния между атомами. Когда два макроскопических тела приближаются друг к другу, притяжение в дисперсии между частицами суммируется. Результирующая сила действует на значительно большем расстоянии и зависит от геометрии взаимодействующих тел. Более конкретно, для двух сферических частиц значение потенциала ВДВ, VA,может быть аппроксимировано как где Аeff обозначает постоянную Хамейкера(Hamaker), отражающую природу частиц и среду, Нo обозначает расстояние между частицами,a R1 и R2 есть радиусы сферических частиц 1 и 2. Эффективная постоянная Хамейкера пропорциональна разности поляризуемостей диспергированных частиц и суспензионной среды где ASM и АPART суть постоянные Хамейкера для суспензионной среды и частиц соответственно. Когда суспензионные частицы и дисперсионная среда становятся более близкими по природе,величины АSM и APART сближаются, и Aeff и VA становятся меньше. То есть уменьшая разность между постоянной Хамейкера, относящейся к суспензионной среде, и постоянной Хамейкера,относящейся к дисперсионным частицам, можно уменьшить эффективную постоянную Хамейкера (и соответствующие ван-дер-Ваальсовы силы притяжения). Один путь уменьшить разность постоянных Хамейкера - это создать "гомодисперсию", 002562 48 т.е. сделать как сплошную, так и диспергируемую фазы практически неотличимыми, как обсуждалось выше. Помимо использования морфологии частиц для уменьшения эффективной постоянной Хамейкера, компоненты структурной матрицы (определяющей перфорированные микроструктуры) предпочтительно выбираются так, чтобы постоянная Хамейкера была сравнительно близкой таковой выбранной суспензионной среды. Исходя из этого, можно применять действительные значения констант Хамейкера суспензионной среды и компонентов частицы для определения совместимости ингредиентов дисперсии и иметь хороший показатель устойчивости препарата. Или же можно выбрать сравнительно совместимые компоненты перфорированной микроструктуры и суспензионной среды, используя характеристические физические величины, которые совместимы с измеряемыми константами Хамейкера, но их более легко определить. Исходя из этого, было найдено, что значения коэффициентов преломления многих соединений сопоставимы с соответствующей константой Хамейкера. Соответственно, легко определяемые значения показателей преломления можно использовать, чтобы иметь достаточно чткий показатель того, какая комбинация суспензионной среды и эксципиентов частицы даст дисперсию с относительно низкой эффективной постоянной Хамейкера и связанной с ней устойчивостью. Понятно, что, так как показатели преломления соединений широко используются или легко устанавливаются, применение таких величин позволяет получать стабильные дисперсии по данному изобретению. Только для иллюстрации далее, в табл. 1 даны показатели преломления некоторых соединений, совместимых с раскрываемыми дисперсиями. Таблица 1 СоединениеCFC-114 ПФОБ Маннит Этанол н-октанPluronic F-68 Сахароза Гидроксиэтилированный крахмал Хлористый натрий Просматривая представленные выше совместимые компоненты дисперсии, специалисты в данной области поймут, что предпочтительно образование дисперсий в тех случаях,когда показатели преломления компонентов отличаются менее чем на 0,5. То есть отличие 49 показателя преломления суспензионной среды от показателя преломления, ассоциированного с перфорированными частицами или микроструктурами, предпочтительно должно быть в пределах примерно 0,5. Далее понятно, что показатель преломления суспензионной среды и частиц можно измерять непосредственно или аппроксимировать, используя показатели преломления главного компонента в каждой соответствующей фазе. Для перфорированных микроструктур главный компонент можно определить, исходя из весового процентного содержания. Для суспензионной среды основной компонент обычно определяют, исходя из объмного процентного содержания. В выбранных вариантах изобретения величина разности показателей преломления предпочтительно меньше чем примерно 0,5, примерно 0,4, примерно 0,35 и даже менее чем примерно 0,3. При меньшей разнице показателей преломления дисперсии имеют большую стабильность, в особенно предпочтительных вариантах изобретения разница показателей составляет менее чем примерно 0,28, примерно 0,25, примерно 0,2, примерно 0,15 или даже менее чем примерно 0,1. Конечно,специалисты в данной области смогут определить, какие эксципиенты особенно совместимы,без длительных экспериментов при наличии того, что раскрыто в данном описании. На конечный выбор предпочтительных эксципиентов также будут влиять другие факторы, включая биосовместимость, возможность стабилизации,простоту производства и т.д. Как обсуждалось выше, уменьшение разницы плотностей частиц и сплошной фазы в большой степени зависит от перфорированной и/или пустотной природы микроструктур, тем более, что суспензионная среда составляет большую часть объема частиц. Употребляемый в данном описании термин "объм частиц" соответствует объму суспензионной среды, которая была бы вытеснена введнными (внеснными) пустотно-пористыми частицами, если бы они были тврдыми (и целыми), т.е. объм,очерченный границами частиц. С целью объяснить и как обсуждалось выше, этот заполненный жидкостью объм частиц можно называть"виртуальными частицами". Предпочтительно,чтобы средний объм оболочки из биоактивного агента/эксципиента или матрицы (т.е. объм среды, действительно замещенный перфорированной микроструктурой) составлял менее 70% среднего объма частиц (или менее 70% виртуальной частицы). Более предпочтительно, чтобы объм матриц микрочастиц составлял менее примерно 50, 40, 30 или даже 20%. Ещ более предпочтительно, чтобы средний объм оболочки/матрицы составлял примерно менее 10, 5, 3 или 1% среднего объма частиц. Специалисты в данной области поймут, что такие объмы оболочки, или матрицы обычно вносят малый вклад в плотность виртуальной частицы, которая в 50 основном (в высшей степени) диктуется находящейся внутри суспензионной средой. Конечно, в выбранных вариантах изобретения эксципиенты, применяемые для образования перфорированной микроструктуры, можно выбирать так, чтобы плотность образующейся матрицы или оболочки была близка к плотности окружающей суспензионной среды. Далее будет понятно, что применение таких микроструктур приводит к тому, что видимая плотность виртуальных частиц приближается к таковой суспензионной среды и практически отсутствуют ван-дер-Ваальсовы силы притяжения. Более того, как обсуждалось ранее,компоненты матрицы микрочастицы выбираются предпочтительно так, чтобы насколько можно принимая во внимание другие соображения,аппроксимировать плотность суспензионной среды. Соответственно, в предпочтительных вариантах данного изобретения виртуальные частицы и суспензионная среда имеют разность плотностей менее примерно 0,6 г/см 3. То есть средняя плотность виртуальных частиц (очерченных границей матрицы) отличается от таковой суспензионной среды). Более предпочтительно, чтобы средняя плотность виртуальных частиц отличалась от таковой выбранной суспензионной среды на 0,5, 0,4, 0,3 или 0,2 г/см 3. В ещ более предпочтительных формах воплощения способа по данному изобретению разность плотностей составляет менее примерно 0.1, 0.05, 0,01 или даже менее 0,005 г/см 3. Кроме вышеуказанных преимуществ, применение пустотных пористых частиц делает возможным образование легкоподвижных (легкотекучих) дисперсий, содержащих значительно более высокую по объму долю частиц в суспензии. Понятно, что в рецептурах дисперсий предыдущей техники при объмной доле, близкой к плотной упаковке, обычно резко увеличиваются вязкоупругие свойства дисперсии. Такие реологические свойства непригодны для применения в ДИ. Специалисты в данной области поймут, что объмную долю частиц можно определить как отношение видимого (кажущегося) объма частиц (т.е. объм частиц) к общему объму системы. Каждая система имеет максимальную объмную долю (часть) или упаковочный коэффициент. Например, частицы при пористой кубической структуре имеют максимальный упаковочный коэффициент 0,52, тогда как таковые для конфигурации "гранецентрированная кубическая (ГЦK)/гексанальная плотная упаковка" достигают максимального упаковочного коэффициента примерно 0,74. Для несферических частиц или полидисперсных систем полученные значения отличаются. Соответственно максимальный упаковочный коэффициент часто рассматривают, как эмпирический параметр для данной системы. В данном случае было неожиданно обнаружено, что пористые структуры по данному изобретению не прояв 51 ляют нежелательных вязкоупругих свойств даже при большой объмной доле, приближающейся к плотной упаковке. Напротив, они остаются легкоподвижными суспензиями с низкой вязкостью, имеющими низкий или, не имеющий его, предел текучести по сравнению с аналогичными суспензиями, содержащими твердые (целые) частицы. Низкая вязкость раскрываемых суспезий, как полагают, вызвана, по крайней мере частично, относительно низким ван-дерВаальсовым притяжением между заполненными жидкостью полыми, пористыми частицами. Поэтому в выбранных формах воплощения способа по изобретению объмная доля раскрываемых дисперсий больше, чем примерно 0,3. В других вариантах изобретения упаковочный индекс может быть порядка от 0,3 до примерно 0,5 или порядка от 0,5 до примерно 0,8, при этом более высокие значения близки состоянию плотной упаковки. Кроме того, так как осаждение частиц имеет тенденцию естественно уменьшаться, когда объмная доля близка к таковой плотной упаковки, то образование относительно концентрированных дисперсий может дополнительно увеличить устойчивость рецептуры. Хотя методы и композиции по данному изобретению могут быть применены для получения относительно концентрированных суспензий, фактор стабилизации одинаково хорошо работает при значительно более низких упаковочных объмах, и такие дисперсии рассматриваются как входящие в объм данного изобретения. В связи с этим понятно, что дисперсии,содержащие низкие объмные доли (с низким объмным содержанием), чрезвычайно трудно стабилизировать с помощью предыдущей техники. Напротив, дисперсии, вводящие перфорированные микроструктуры, содержащие биоактивный агент по данному описанию, особенно устойчивы даже при низком объмном содержании. Соответственно, данное изобретение дает возможность получать и применять стабилизированные дисперсии, и в частности, дыхательные дисперсии, с объмным содержанием менее 0,3. В некоторых предпочтительных вариантах изобретения объмное содержание составляет примерно 0,0001-0,3, более предпочтительно 0,001-0,01. Хотя в других предпочтительных вариантах изобретения стабильные(стабилизированные) суспензии имеют объмное содержание примерно 0,01-0,1. Перфорированные микроструктуры по данному изобретению также можно применять для того, чтобы стабилизировать разбавленные суспензии измельчнных биоактивных агентов. В таких вариантах изобретения перфорированные микроструктуры можно добавлять для увеличения объмного содержания частиц в суспензии, таким образом повышая устойчивость суспензии к расслаиванию или осаждению. Кроме того, в этих вариантах изобретения вве 002562 52 днные микроструктуры также могут предотвращать сближение (агрегацию) микрочастиц лекарственного препарата. Понятно, что перфорированные микроструктуры, входящие в такие варианты изобретения, необязательно содержат биоактивный агент. Напротив, они могут образовываться исключительно из различных эксципиентов, включая сурфактанты. Специалисты в данной области поймут далее, что стабилизированные суспензии или дисперсии по данному изобретению могут быть приготовлены диспергированием микроструктур в выбранной суспензионной среде, которую можно поместить в контейнер или мкость. Исходя из этого, стабилизированные препараты по данному изобретению можно готовить, просто объединяя компоненты в достаточном количестве для получения конечной дисперсии с заданной конфигурацией. Хотя микроструктуры легко диспергировать, не прикладывая механических усилий, применение механической энергии с целью способствовать образованию дисперсии (например, с помощью ультразвука) рассматривается, в частности, для образования устойчивых эмульсий или обратимых эмульсий. Или же компоненты можно смешивать простым встряхиванием или перемешивать другим способом. Процесс предпочтительно осуществляют в отсутствии влаги во избежание вредного воздействия влаги на устойчивость суспензии. Образовавшись, дисперсия становится менее чувствительной к флокуляции и осаждению (седиментации). Как указывалось в ходе данного подробного описания, дисперсии по данному изобретению являются стабилизированными. В широком смысле термин "стабилизированная суспензия" ("стабильная") означает любую дисперсию, которая устойчива к слипанию (агрегации), хлопьеобразованию (флокуляции) или расслоению в той степени, которая требуется для обеспечения эффективной доставки биоактивного агента. Хотя специалисты в данной области поймут, что существует несколько методов, которые можно применять для оценки устойчивости (стабильности) данной дисперсии,предпочтительным для целей данного изобретения является определение времени расслоения или седиментации с применением метода динамической фотоседиментации. Как видно в примере IX и на фиг. 2, предпочтительный метод заключается в том, что взвешенные частицы подвергают действию центробежной силы и измеряют поглощение в зависимости от времени. Быстрое уменьшение поглощения означает суспензию с малой стабильностью. Уверены,что специалисты в данной области смогут приспособить метод к конкретным суспензиям без длительных экспериментов. Для целей данного изобретения время расслаивания определяется как время, необходимое для того, чтобы частицы лекарственного препарата расслоились до 1/2 объма суспензионной 53 среды. Аналогично, время седиментации (оседания) определяется как время, требуемое для оседания на 1/2 объма жидкостной среды. Помимо вышеописанного метода фотоседиментации сравнительно простым способом определения времени расслоения препарата является метод осаждения частиц суспензии в запаянной стеклянной ампуле. Ампулы перемешивают или встряхивают, создавая сравнительно гомогенные дисперсии, которые затем оставляют и наблюдают с применением соответствующей аппаратуры или визуально. Затем замечают время,необходимое для того, чтобы произошло расслоение взвешенных частиц до 1/2 объма суспензионной среды (т.е. подъм частиц наверх до половины суспензионной среды), или для того,чтобы частицы осели на 1/2 объма (т.е. опускание частиц вниз до 1/2 среды). Рецептуры суспензий со временем расслоения более 1 мин предпочтительны и имеют необходимую (пригодную) стабильность. Более предпочтительно,когда время расслоения стабилизированных(стабильных) дисперсий более 1, 2, 5, 10, 15, 20 или 30 мин. В особенно предпочтительных вариантах изобретения время расслоения стабилизированных дисперсий больше примерно 1, 1,5,2, 2,5 или 3 ч. Практически эквивалентные периоды для времени седиментации являются показателем пригодности дисперсий. Как обсуждалось в данном описании, стабилизированные дисперсии, раскрываемые в нем, могут предпочтительно вводиться в носовые или лгочные дыхательные пути больного с помощью аэрозолизации, например такой, как в дозирующем ингаляторе. Применение таких стабилизированных препаратов обеспечивает,как описано выше, воспроизводимость и лучшее осаждение в лгких более высокой дозы. ДИ хорошо известны в технике и легко могут применяться для введения заявляемых дисперсий без длительных экспериментов. Дыхательные активированные ДИ, так же как таковые, включающие другие усовершенствования, которые сделаны или будут сделаны, также пригодны для стабилизированных дисперсий и данного изобретения, и в качестве таковых рассматриваются как входящие в объм его (данного изобретения). Однако следует подчеркнуть, что в предпочтительных вариантах изобретения стабилизированные дисперсии можно вводить с помощью ДИ различными путями включая, но не ограничиваясь этим, местный, назальный,лгочный или пероральный. Специалисты в данной области поймут, что такие пути хорошо известны и что методы дозирования и введения можно легко осуществлять для стабилизированных дисперсий по данному изобретению. Коробка (канистра) ДИ обычно представляет собой контейнер или мкость, способные выдержать давление диспергатора, применяемые в виде пластикового или покрытого пластиком стеклянного флакона, или предпочти 002562 54 тельно металлического баллона, или, например,алюминиевого баллона, который при необходимости может быть анодирован, лакирован и/или покрыт пластиком, при этом контейнер закрыт дозирующим клапаном (дозатором). Дозаторы предназначены для подачи (доставки) отмеренного количества препарата на прием (на 1 включение). Клапан снабжен прокладкой для предотвращения утечки диспергатора через клапан. Прокладка может быть из любого эластомера,например, такого как полиэтилен низкой плотности, хлорбутилкаучук, саженаполненный и"белый" бутадиенакрилонитрильные каучуки,бутилкаучук и неопрен. Соответствующие клапаны хорошо известны в производстве аэрозолей, выпускаются промышленностью, например, фирмами Valois, Франция (например,DF10, DF30, DF31/50 ACT, DF60), Bespak plc,LTK (например, ВК 300, ВК 356) и 3 МNeotechnik Ltd., UK (например, Spraymiser). Каждая заполненная коробка (объем) соответствующим образом собирается с подходящим рифлным устройством или пускателем перед тем, как использовать в качестве дозирующего ингалятора для введения препарата в лгкие или полость носа больного. Соответствующие рифлные (каналированные) устройства содержат, например, клапанный пускатель и цилиндрическую или коническую трубку (проход), через которую препарат может доставляться от заполненного объма (коробки) через дозирующий клапан в нос или рот больного,например, пускатель-мундштук. Дозирующие ингаляторы предназначены для доставки фиксированной стандартной дозы препарата на прим, такой, например, как в интервале 105000 мкг биоактивного агента на прим (1 включение прибора). Обычно одного заряда канистры (объма) хватает на десятки или даже сотни доз или впрыскиваний. Что касается ДИ, преимуществом данного изобретения является то, что может быть использована любая биосовместимая суспензионная среда с давлением паров, достаточным, чтобы вести себя как диспергаторы. Особенно совместимые суспензионные среды совместимы с применением в дозирующих ингаляторах (ингаляторах с дозатором). То есть они могут образовывать аэрозоли при запуске дозатора и, соответственно, падении давления. В общем, выбранная суспензионная среда должна быть биосовместимой (т.е. относительно нетоксичной) и нереакционноспособной по отношению к взвешенным перфорированным микроструктурам,содержащим биоактивный агент. Предпочтительно, чтобы суспензионная среда не вела себя как истинный растворитель для любого из компонентов, входящих в состав перфорированных микроструктур. Выбранные варианты изобретения включают суспензионные среды, выбранные из группы, состоящей из фторуглеродов(включая таковые, замещенные другими галоге 55 нами), гидрофторалканов, перфторуглеродов,углеводородов, спиртов, эфиров и их комбинаций. Понятно, что суспензионные среды могут содержать смесь различных соединений, выбранных, чтобы придать специфические свойства. Особенно пригодными диспергаторами для применения в качестве суспензионных сред по данному изобретению в ДИ являются такие газообразные диспергаторы, которые могут сжижаться под давлением при комнатной температуре и при ингаляции или местном применении безопасны, токсически безвредны и не имеют побочного действия. Исходя из этого,совместимые диспергаторы могут представлять собой любой углеводород, фторуглерод, водородсодержащий фторуглерод или их смеси,имеющие достаточное давление паров для того,чтобы эффективно образовывать аэрозоли при включении (запуске) дозирующего ингалятора. Особенно совместимы диспергаторы, обычно называемые гидрофторалканы или ГФА. Соответствующие диспергаторы включают, например, короткоцепные углеводороды, С 1-4 водородсодержащие хлорфторуглероды, такие как, например, CH2ClF, CCl2FCHClF, СF3 СНСlF,CHF2CClF2, CHClFCHF2, СF3 СН 2 Сl и ССlF2 СН 3; С 1-4-водородсодержащие фторуглероды (например, ГФА), такие как, СНF2 СНF2, CF3CH2F,CHF2CH3 и CF3CHFCF3; и перфторуглероды,например, такие как CF3CF3 и СF3 СF2 СF3. Предпочтительно в качестве диспергатора применяется один перфторуглерод или водородсодержащий фторуглерод. Особенно предпочтительны в качестве диспергаторов 1,1,1,2 тетрафторэтан (СF3 СН 2F)(HFA-227), перфторэтан, монохлордифтометан,1,1-дифторэтан и их комбинации. Желательно,чтобы рецептуры не содержали компонентов,которые разрушали (истончали) озоновый слой стратосферы. В частности, желательно, чтобы в рецептурах практически отсутствовали хлорфторуглероды, например, такие как CCl3F,CCl2F2 и СF3 ССl3. Конкретные фторуглероды или классы фторсодержащих соединений, которые применимы в суспензионных средах, включают, но не ограничиваются этим, фторгептан, фторциклогептан, фторметилциклогептан, фторгексан,фторциклогексан, фторпентан, фторциклопентан, фторметилциклопентан, фтордиметилциклопентаны, фторметилциклобутан, фторпропан,фторсодержащие простые эфиры, фторполиэфиры (простые) и фтортриэтиламины. Понятно, что эти соединения могут применяться одни либо в сочетании с более легколетучими диспергаторами. Явным преимуществом является то, что такие соединения обычно не оказывают вредного воздействия на окружающую среду и биологически неактивны. 56 Кроме вышеупомянутых фторуглеродов и гидрофторалканов, в качестве суспензионной среды в соответствии с указаниями данного описания могут применяться различные хлорфторуглероды и замещнные фторированные соединения. В этом отношении FC-11 (CCl3F),FC-11B1 (CBrCl2F), FC-11B2 (CBr2ClF), FC12B2 (CF2Br2), FC-21 (CHCl2F), FC-21B1(CHCl=CFCl) и FC-1131 (CHCl=CHF) - все совместимы с указаниями данного описания, несмотря на возможно вызываемое ими неблагоприятное воздействие на окружающую среду. Т.е. каждое из этих соединений можно использовать одно или в сочетании с другими соединениями (например, с менее летучими фторуглеродами) с образованием стабилизированных(стабильных) дыхательных дисперсий по данному изобретению. Наряду с вышеупомянутыми вариантами изобретения стабилизированные дисперсии по данному изобретению могут также применяться в сочетании с распылителями (пульверизаторами) для получения аэрозолизованного препарата, который можно вводить в лгочные дыхательные пути больного, нуждающегося в этом. Пульверизаторы (небулайзеры) хорошо известны в технике и их можно легко применять для введения заявляемых дисперсий без длительных экспериментов. Дыхательные активированные распылители (небулайзеры) так же, как таковые,содержащие другие виды усовершенствований,которые были или будут сделаны, также совместимы со стабилизированными дисперсиями и данным изобретением и рассматриваются как входящие в его объем. Распылители действуют, образуя аэрозоли,т.е. превращая объемную жидкость в малые капельки, взвешенные в газе, пригодном для дыхания. Следовательно, аэрозолизованный препарат для введения (предпочтительно в лгочные дыхательные пути) представляет собой небольшие капельки суспензионной среды, ассоциированной с перфорированными микроструктурами, содержащими биоактивный агент. В таких вариантах изобретения стабилизированные дисперсии по данному изобретению обычно помещают в мкость для жидкости, функционально связанную с распылителем (пульверизатором). Конкретные объмы предлагаемого препарата, средства заполнения мкости и т.д. в большой степени зависят от выбора индивидуального распылителя и также находятся в компетенции специалиста в данной области. Конечно, данное изобретение полностью совместимо с пульверизаторами стандартной (одной) дозы(распылителями) для многократных доз (многократного действия). Традиционные препараты для распылителей предыдущей техники обычно представляют собой водные растворы выбранных фармацевтических компонентов. У таких препаратов для распылителей предыдущей техники, как было давно установлено, разложение входящего в состав лекарственного соединения может резко снизить эффективность. Например, в соответствующих водных препаратах для распылителей многократного действия бактериальная контаминация является постоянной проблемой. Кроме того, растворнный препарат может высаживаться или распадаться со временем, вредно влияя на профиль доставки. Это тем более верно для больших по размеру более лабильных биополимеров, например, таких как ферменты или другие виды белков. Осаждение включенного биоактивного агента может привести к росту частиц, что вызывает значительное уменьшение проникновения в лгкие и соответствующему снижению биодоступности. Такое несоответствие дозировки заметно снижает эффективность любого лечения. Данное изобретение обходит эти трудности, предлагая стабилизированные дисперсии с суспензионной средой, предпочтительно представляющие собой фторированное соединение(т.е. фторсодержащее соединение, фторуглерод или перфторуглерод). Особенно предпочтительные варианты данного изобретения содержат фторсодержащие соединения, жидкие при комнатной температуре. Как указано выше, применение таких соединений либо в виде сплошной фазы, либо в виде суспензионной среды, дает ряд преимуществ над жидкими препаратами для ингаляции предыдущей техники. Так, чтко установлено и проверено временем, что многие фторсодержащие соединения являются для лгких безопасными и биосовместимыми. Кроме того, в противоположность водным растворам,фторсодержащие соединения не оказывают негативного воздействия на газообмен после введения в лгкие. Напротив, они действительно могут улучшить газообмен и, вследствие их уникальной смачиваемости, могут захватывать ток аэрозолизованных частиц глубже в лгкие,улучшая тем самым системную доставку заданного фармацевтического соединения. Кроме того, относительная нереакционноспособность фторсодержащих соединений замедляет любой распад введенного биоактивного агента. Наконец, многие фторсодержащие вещества являются также бактериостатическими, тем самым снижая возможность роста микробов в совместимых устройствах. В любом случае опосредованная распылителями аэрозолизация требует обычно затрат энергии для получения повышенной площади поверхности мелких капель и в некоторых слу 002562 58 чаях для обеспечения транспортирования распыленного (тонко измельченного) или аэрозолизованного препарата. Один общий способ аэрозолизации - это принудительный выброс тока жидкости через форсунку (сопло), при котором образуются мелкие капли. В случае введения распылителем дополнительная энергия требуется для обеспечения транспортирования достаточно мелких капель глубоко в лгкие. То есть требуется дополнительная энергия, подобная энергии высокоскоростного газового потока или пьезоэлектрического кристалла. Два популярных вида распылителей (пульверизаторов,небулайзеров), струйный распылитель и ультразвуковой распылитель, основаны на вышеупомянутых методах подачи дополнительной энергии жидкости при распылении. Для решения задачи доставки биоактивных агентов через лгкие в системное кровообращение недавние исследования были сосредоточены на применении переносных ручных ультразвуковых распылителей, также называемых распылителями с дозируемыми растворами. Такие приборы, обычно известные как одноболюсные распылители, аэрозолизуют один болюс препарата в водном растворе с размером частиц, достаточным для эффективной доставки глубоко в лгкие за один или два вдоха. Эти приборы делятся на три больших категории. Первую категорию составляют чисто пьезоэлектрические одноболюсные распылители (пульверизаторы),такие, как описаные Mutterlein, et al. (J. AerosolMed. 1988;1:231). Во второй категории (классе) заданное облако аэрозоля образуется с помощью микроканальных экструзионных одноболюсных распылителей, подобных описанным в патенте США 3812854. И, наконец, к третьей категории относятся приборы, приведнные в качестве примера Robertson et al., (WO 92/11050), который описывает одноболюсные распылители с циклической герметизацией. Каждая из вышеупомянутых ссылок вводится в данное описание во всей полноте. Большинство устройств вводится в действие вручную, но существует несколько приборов, приводимых в действие при вдыхании. Приборы, срабатывающие при вдохе, действуют, высвобождая аэрозоль, когда прибор направлен на больного,вдыхающего через замкнутое пространство. Срабатывающие при вдохе пульверизаторы можно также подсоединять к цепи вентилятора,чтобы высвобождать аэрозоль в ток воздуха,входящего в состав газов, вдыхаемых больным. Вне зависимости от того, какой тип распылителя (пульверизатора) применяют, преимуществом данного изобретения является то, что биосовместимые неводные соединения могут применяться в виде суспензионной среды. Предпочтительно, они могут образовывать аэрозоли под действием приложенной энергии. Вообще выбранная суспензионная среда должна быть биосовместимой (т.е. относительно неток 59 сичной) и нереакционноспособной по отношению к взвешенным перфорированным микроструктурам, содержащим биоактивный агент. Предпочтительные варианты изобретения содержат суспензионную среду, выбранную из группы, состоящей из фторсодержащих соединений (фторсоединений), фторуглеродов (включая таковые с другими галогенами в качестве заместителей), перфторуглеродов, двойных блоков фторуглерод/углеводород, углеводородов,спиртов, сложных эфиров или их комбинаций. Понятно, что суспензионная среда содержит смесь различных соединений, выбранных для придания специфических свойств. Также понятно, что перфорированные микроструктуры предпочтительно не растворимы в суспензионной среде, тем самым давая частицы стабилизированного препарата и эффективно защищая селективный биоактивный агент от разложения,которое возможно при продолжительном хранении в водной среде. В предпочтительных вариантах изобретения выбранная суспензионная среда является бактериостатической. Суспензионная среда также защищает биоактивный агент от разложения в процессе распыления. Как указано выше, суспензионная среда может содержать любое из числа различных соединений, включая углеводороды, фторуглероды или двойные блоки углеводород/фторуглерод. Вообще, рассматриваемые углеводороды или высокофторированные или перфторированные соединения могут быть линейными, разветвленными или циклическими,насыщенными или ненасыщенными соединениями. Соответствующие структурные производные этих фторсоединений и углеводородов также рассматриваются как входящие в объем данного изобретения. Выбранные варианты изобретения, включающие эти полностью или частично фторированные соединения, могут содержать один или более гетероатомов и/или атомов брома или хлора. Предпочтительно эти фторсоединения содержат от 2 до 16 атомов углерода и включают, но не ограничиваются этим, линейные, циклические или полициклические перфторалканы, бис(перфторалкил)алкены,перфторэфиры (простые), перфторамины, перфторалкилбромиды и перфторалкилхлориды,такие, например, как дихлороктан. Особенно предпочтительные фторсоединения для применения в суспензионной среде могут включать перфтороктилбромид C8F17Br (ПФОБ или перфлуброн), дихлофтороктан C8F16Cl2 и гидрофторалкан перфтороктилэтан G8F17C2H5 (ПФОЭ). Что касается других вариантов изобретения,применение перфторгексана или перфторпентана в качестве суспензионной среды особенно предпочтительно. Более обычно, когда приведнные в примерах фторсоединения, которые рассматриваются для применения по данному изобретению, включают галогенированные фторсоединения (т.е. CnH2n+1X, XCnF2nX, где n = 60 2-10, Х = Br, Cl или I) и, в частности, 1-бром-Fбутан n-C4F9Br, 1-бром-F-гексан (n-C6F13Br), 1 бром-F-гептан (n-C7F15Br), 1,4-дибром-F-бутан и 1,6-дибром-F-гексан. Другие пригодные бромированные фторсоединения раскрываются в патенте США 3975512, выданный Long и вводимый в данное описание ссылкой. Специфические фторсоединения с хлорзаместителями, такие, например, как перфтороктихлорид (nC8F17Cl), 1,8-дихлор-F-октан (n-ClC8F16Cl), 1,6 дихлор-F-гексан (n-ClC6F12Cl) и 1,4-дихлор-Fбутан (n-ClC4F18Cl) также предпочтительны. Фторуглерод-углеводородные соединения и галогенпроизводные фторсоединений, содержащие другие функциональные группы, такие как эфирные, тиоэфирныеи амино-, также пригодны для применения. Например, соединения общей формулы(F-i36E) и C6H13CH=CHC6F13 (F-66E, где n и m одинаковы или различны и n и m - целые числа от 2 до примерно 12, совместимы с указаниями данного описания. Пригодные двойные блоки фторсоединений-углеводородов и соединениятройные блоки включают таковые общей формулы CnF2n+1CmH2m+1 и CnF2n+1CmF2m-1, где n = 212; m = 2-16, или CpH2p+1-CnF2n-C2mH2m+1, где р = 1-12, m = 1-12 и n = 2-12. Предпочтительные соединения этого типа включают С 8F17 С 2 Н 5,C6F13C10H21, C8F17C8H17, С 6F13 СН=СНС 6 Н 13 иC8F17CH=CHC10H21. Замещенные эфиры или полиэфиры (т.е. XCnF2nOCmF2mX, ХСFОСnFnОСF2 Х, где n и m = 1-4, X = Br, Cl или I) и двойные или тройные блоки фторсоединениеуглеводородный простой эфир (т.е. CnF2n+1-OCmH2m+1, где n = 2-10; m = 2-16 или СpН 2p+1-OСnF2n-O-СmН 2m+1, где р = 2-12, m = 1-12 и n = 212 также могут применяться, как и CnF2n+1-OCmH2m-O-CpH2p+1, где n, m и р равны 1-12. Кроме того, в зависимости от применения, перфторированные эфиры или полиэфиры могут быть совместимы с заявляемыми дисперсиями. Полициклические и циклические фторсоединения, такие как C10F18 (F-декалин или перфтордекалин),перфторпергидрофенантрен,перфтортетраметилциклогексан (АР-144) и перфтор-н-бутилдекалин также входят в объм изобретения. Дополнительные пригодные фторсоединения включают перфторированные амины,такие как F-трипропиламин (ФТПА) и Fтрибутиламин (ФТБА), F-4-метилоктагидрохинолизин (ФМОХ), F-N-метилдекагидроизохинолин (ФМИХ), F-N-метилдекагидрохинолинF-2-бутилтетрагидрофуран (FC-75 или FC-77). Другие пригодные фторированные соединения включают перфторфенантрен, перфторметилдекалин, перфтордиметилэтилциклогексан, перфтордиметилдекалин, перфтордиэтилдекалин,перфторметиладамантан, перфтордиметиладамантан. Другие рассматриваемые фторсоедине