Соли сертралина и лекарственные формы с длительным высвобождением сертралина
Номер патента: 2482
Опубликовано: 27.06.2002
Авторы: Фридман Хайлар Льюис, Вест Джеймс Блэр, Аменд Мэри Таня, Хербиг Скотт Макс, Кьюратоло Уильям Джон, Фризен Дуэйн Томас, Шенкер Рави Майсор
Формула / Реферат
1. Лекарственная форма с длительным высвобождением, пригодная для перорального введения млекопитающему, включающая в себя сертралин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель,причем
эта лекарственная форма высвобождает сертралин в среду, в которой осуществляется использование, со скоростью, не превышающей 0,8 мгА/ч/кг, причем указанная среда, в которой осуществляется использование, представляет собой или желудочно-кишечный тракт млекопитающего, или среду теста in vitro, которая представляет собой ацетатный буфер, рН 4,0 и которая является 0,075М по NaCl, и
при условии, что указанная лекарственная форма (1) высвобождает не более чем 70% сертралина, содержащегося в ней, в течение первого часа после вхождения в указанную среду, в которой осуществляется использование, и (2) высвобождает сертралин со скоростью, составляющей, по меньшей мере, 0,02 мгА/ч/кг.
2. Лекарственная форма по п.1, где указанный сертралин представлен в виде свободного основания сертралина, гидрохлорида сертралина, аспартата сертралина, ацетата сертралина или лактата сертралина.
3. Лекарственная форма по п.1, где указанное млекопитающее представляет собой человека.
4. Лекарственная форма по п.1 в форме таблетки с матрицей, которая остается, по существу, интактной в течение периода длительного высвобождения.
5. Лекарственная форма по п.1 в форме распадающейся таблетки с матрицей.
6. Лекарственная форма по п.1 в форме таблетки с матрицей, частично покрытой полимером, который препятствует высвобождению сертралина.
7. Лекарственная форма по п.1 в форме осмотической таблетки.
8. Лекарственная форма по п.1 в форме таблетки с гидрогелем, покрытой мембранной оболочкой.
9. Лекарственная форма по п.1, которая представляет собой множество частиц.
10. Лекарственная форма по п.1 в форме основанных на диффузии капсулы, таблетки или множества частиц, покрытых мембранной оболочкой.
11. Лекарственная форма с длительным высвобождением, пригодная для введения млекопитающему, включающая в себя сертралин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, причем
эта лекарственная форма высвобождает сертралин в среду, в которой осуществляется использование, со скоростью, не превышающей 40 мгА/ч, причем указанная среда, в которой осуществляется использование, представляет собой или желудочно-кишечный тракт млекопитающего, или среду теста in vitro, которая представляет собой ацетатный буфер, рН 4,0 и которая является 0,075М по NaCl,
при условии, что указанная лекарственная форма (1) высвобождает не более чем 70% сертралина, содержащегося в ней, в течение первого часа после вхождения в указанную среду, в которой осуществляется использование, и (2) высвобождает сертралин со скоростью, составляющей, по меньшей мере, 1 мгА/ч.
12. Лекарственная форма по п.11, где указанный сертралин представлен в виде свободного основания сертралина, гидрохлорида сертралина, аспартата сертралина, ацетата сертралина или лактата сертралина.
13. Лекарственная форма по п.11, где указанное млекопитающее представляет собой человека.
14. Лекарственная форма по п.11 в форме таблетки с матрицей, которая остается, по существу, интактной в течение периода длительного высвобождения.
15. Лекарственная форма по п.11 в форме распадающейся таблетки с матрицей.
16. Лекарственная форма по п.11 в форме таблетки с матрицей, частично покрытой полимером, который препятствует высвобождению сертралина.
17. Лекарственная форма по п.11 в форме осмотической таблетки.
18. Лекарственная форма по п.11 в форме таблетки с гидрогелем, покрытой мембранной оболочкой.
19. Лекарственная форма по п.11, которая представляет собой множество частиц.
20. Лекарственная форма по п.11 в форме основанных на диффузии таблетки или множества частиц, покрытых мембранной оболочкой.
21. Лекарственная форма с длительным высвобождением, пригодная для перорального введения млекопитающему, включающая в себя сертралин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, причем
эта лекарственная форма высвобождает сертралин со скоростью, составляющей менее чем 40 мгА/ч, in vitro при ее тестировании на растворение в аппарате USP-2, содержащем 900 мл ацетатного буфера, рН 4,0, который является 0,075М по NaCl, следующим образом:
(1) если указанная лекарственная форма представляет собой таблетку с длительным высвобождением или нераспадающуюся капсулу с длительным высвобождением, указанный аппарат USP-2 оборудуют лопастью, вращающейся со скоростью 50 об/мин;
(2) если указанная лекарственная форма представляет собой множество частиц, указанный аппарат USP-2 оборудуют лопастью, вращающейся со скоростью 100 об/мин;
при условии, что указанная лекарственная форма (а) высвобождает не более чем 70% сертралина, содержащегося в ней, в течение первого часа после начала тестирования, и (б) высвобождает сертралин со скоростью, составляющей, по меньшей мере, 1 мгА/ч.
22. Лекарственная форма по п.21, где указанный сертралин представлен в виде свободного основания сертралина, гидрохлорида сертралина, аспартата сертралина, ацетата сертралина или лактата сертралина.
23. Лекарственная форма по п.21, где указанное млекопитающее представляет собой человека.
24. Лекарственная форма по п.21 в форме таблетки с матрицей, которая остается, по существу, интактной в течение периода длительного высвобождения.
25. Лекарственная форма по п.21 в форме распадающейся таблетки с матрицей.
26. Лекарственная форма по п.21 в форме таблетки с матрицей, частично покрытой полимером, который препятствует высвобождению сертралина.
27. Лекарственная форма по п.21 в форме осмотической таблетки.
28. Лекарственная форма по п.21 в форме таблетки с гидрогелем, покрытой мембранной оболочкой.
29. Лекарственная форма по п.21, которая представляет собой множество частиц.
30. Лекарственная форма по п.21 в форме основанных на диффузии таблетки или множества частиц, покрытых мембранной оболочкой.
31. Лекарственная форма с замедлением высвобождения по времени с последующим длительным высвобождением, пригодная для перорального введения млекопитающему, включающая в себя сертралин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, причем эта лекарственная форма после приема указанным млекопитающим высвобождает сертралин в желудочно-кишечный тракт указанного млекопитающего со скоростью, составляющей менее чем 1 мгА/ч для начального периода замедления, составляющего до 3 ч, и
затем высвобождает сертралин со скоростью, составляющей от 1 до 40 мгА/ч, при условии, что указанная лекарственная форма высвобождает не более чем 70% сертралина, содержащегося в ней, в течение первого часа после указанного периода замедления.
32. Лекарственная форма по п.31, где указанный период замедления составляет вплоть до двух часов.
33. Лекарственная форма по п.31, где скорость высвобождения после указанного периода замедления составляет от 1 до 30 мгА/ч.
34. Лекарственная форма по п.31, где указанный сертралин представлен в виде свободного основания сертралина, гидрохлорида сертралина, аспартата сертралина, ацетата сертралина или лактата сертралина.
35. Лекарственная форма по п.31, где указанное млекопитающее представляет собой человека.
36. Лекарственная форма с замедлением высвобождения по времени с последующим длительным высвобождением, пригодная для введения млекопитающему, имеющая начальный период замедления по времени, составляющий до 3 ч, включающая в себя сертралин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, причем
эта лекарственная форма при ее тестировании на растворение in vitro в аппарате USP-2, содержащем 900 мл ацетатного буфера, рН 4,0, который является 0,075 М по NaCl,
высвобождает сертралин со скоростью, составляющей менее чем 1 мгА/ч в течение периода, соответствующего указанному периоду замедления, и затем
высвобождает сертралин со скоростью, составляющей от 1 до 40 мгА/ч, при условии, что эта лекарственная форма высвобождает не более чем 70% оставшегося сертралина, содержащегося в ней, в течение первого часа после указанного периода замедления.
37. Лекарственная форма по п.36, где указанный период замедления составляет вплоть до двух часов.
38. Лекарственная форма по п.36, где скорость высвобождения после указанного периода замедления составляет от 1 до 30 мгА/ч.
39. Лекарственная форма по п.36, где указанный сертралин представлен в виде свободного основания сертралина, гидрохлорида сертралина, аспартата сертралина, ацетата сертралина или лактата сертралина.
40. Лекарственная форма по п.36, где указанное млекопитающее представляет собой человека.
41. Лекарственная форма по п.36 в форме таблетки.
42. Лекарственная форма по п.36, которая представляет собой множество частиц.
43. Лекарственная форма с пространственным замедлением высвобождения с последующим длительным высвобождением, пригодная для перорального введения млекопитающему, включающая в себя сертралин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, причем
эта лекарственная форма после приема указанным млекопитающим высвобождает сертралин в желудке указанного млекопитающего со скоростью, составляющей менее чем 1 мгА/ч, и
после прохождения в тонкий кишечник указанного млекопитающего осуществляет длительное высвобождение со скоростью, составляющей от 1 до 40 мгА/ч,
при условии, что указанная лекарственная форма высвобождает не более чем 70% сертралина, содержащегося в ней, в течение первого часа после прохождения в тонкий кишечник указанного млекопитающего.
44. Лекарственная форма по п.43, где начало длительного высвобождения инициируется рН.
45. Лекарственная форма по п.44, включающая в себя лекарственную форму с длительным высвобождением, покрытую полимером, который предотвращает высвобождение сертралина при рН желудка, но который проницаем для сертралина при рН тонкого кишечника.
46. Лекарственная форма по п.44, где указанная лекарственная форма с длительным высвобождением представляет собой множество частиц.
47. Лекарственная форма по п.44, где указанная лекарственная форма с длительным высвобождением представляет собой таблетку.
48. Лекарственная форма по п.43, действие которой инициируется ферментами.
49. Лекарственная форма по п.48, включающая в себя лекарственную форму с длительным высвобождением, покрытую мембраной, содержащей гидрофобную жидкость, захваченную ее порами, причем указанная гидрофобная жидкость, по существу, не проницаема для воды и сертралина, но способна изменяться посредством ферментативного разрушения, так что указанная мембрана становится, по существу, проницаемой для воды и сертралина, когда указанная лекарственная форма перемещается в среду просвета тонкого кишечника.
50. Лекарственная форма по п.48, где указанная лекарственная форма с длительным высвобождением представляет собой множество частиц.
51. Лекарственная форма по п.48, где указанная лекарственная форма с длительным высвобождением представляет собой матрицу.
52. Лекарственная форма по п.43, в которой указанный сертралин представлен в виде свободного основания сертралина, гидрохлорида сертралина, аспартата сертралина, ацетата сертралина или лактата сертралина.
53. Лекарственная форма по п.43, где указанное млекопитающее представляет собой человека.
54. Лекарственная форма с длительным высвобождением, действие которой инициируется рН, пригодная для перорального введения млекопитающему, имеющая начальный период замедления перед началом длительного высвобождения, включающая в себя сертралин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, причем эта лекарственная форма при ее тестировании in vitro в аппарате USP-2,
высвобождает сертралин в 0,1н. HCl со скоростью, составляющей менее чем 1 мгА/ч, в течение 1 ч, и после этого
высвобождает сертралин в фосфатный буфер, рН 6,8, содержащий 1% полисорбата-80, со скоростью, составляющей от 1 до 40 мгА/ч, при условии, что эта лекарственная форма высвобождает не более чем 70% оставшегося сертралина, содержащегося в ней, в течение первого часа после указанного замедления.
55. Лекарственная форма по п.54, включающая в себя лекарственную форму с длительным высвобождением, покрытую оболочкой, включающей в себя полимер, который предотвращает высвобождение сертралина в указанной HCl со скоростью, превышающей 1 мгА/ч, но которая проницаема для сертралина и делает возможным длительное высвобождение сертралина в указанном фосфатном буфере.
56. Лекарственная форма по п.55, где указанная лекарственная форма с длительным высвобождением представляет собой множество частиц.
57. Лекарственная форма по п.55, где указанная лекарственная форма с длительным высвобождением представляет собой таблетку.
58. Лекарственная форма по п.54, где указанный сертралин представлен в виде свободного основания сертралина, гидрохлорида сертралина, аспартата сертралина, ацетата сертралина или лактата сертралина.
59. Лекарственная форма по п.54, где указанное млекопитающее представляет собой человека.
60. Лекарственная форма с длительным высвобождением, действие которой инициируется ферментами, пригодная для перорального введения млекопитающему, имеющая начальный период замедления перед началом длительного высвобождения, включающая в себя сертралин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, причем эта лекарственная форма при ее тестировании in vitro ваппарате USP
высвобождает сертралин в 0,1н. HCl со скоростью, составляющей менее чем 1 мгА/ч, в течение периода, составляющего 1 ч, и после этого
высвобождает сертралин со скоростью, составляющей от 1 до 40 мгА/ч, в фосфатный буфер, рН 6,8, содержащий 1% полисорбата 80, и в присутствии фермента, пригодного для инициирования начала указанного длительного высвобождения, при условии, что эта лекарственная форма высвобождает не более чем 70% оставшегося сертралина, содержащегося в ней, в течение первого часа после указанного замедления.
61. Лекарственная форма по п.60, включающая в себя лекарственную форму с длительным высвобождением, покрытую мембраной, содержащей гидрофобную жидкость, захваченную ее порами, причем указанная гидрофобная жидкость, по существу, не проницаема для воды и сертралина в указанной кислоте, но способна изменяться в указанном буфере посредством ферментативного разрушения в присутствии указанного фермента, так что указанная мембрана становится, по существу, проницаемой для воды и сертралина.
62. Лекарственная форма по п.60, где указанная лекарственная форма с длительным высвобождением представляет собой множество частиц.
63. Лекарственная форма по п.60, где указанная лекарственная форма с длительным высвобождением представляет собой таблетку.
64. Лекарственная форма по п.60, где указанный сертралин представлен в виде свободного основания сертралина, гидрохлорида сертралина, аспартата сертралина, ацетата сертралина или лактата сертралина.
65. Лекарственная форма по п.60, где указанное млекопитающее представляет собой человека.
66. Лекарственная форма с длительным высвобождением, пригодная для перорального введения млекопитающему, включающая в себя сертралин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, причем эта лекарственная форма при пероральном приеме в виде определенной дозы указанным млекопитающим дает в результате максимальную концентрацию сертралина в плазме, Смакc, которая составляет менее чем 80% от Смакc, полученной при пероральном введении равной дозы сертралина в форме болюса с немедленным высвобождением, при условии, что указанная лекарственная форма с длительным высвобождением (1) высвобождает не более чем 70% сертралина, содержащегося в ней, в течение первого часа после приема, и (2) высвобождает сертралин со скоростью, составляющей, по меньшей мере, 1 мгА/ч.
67. Лекарственная форма по п.66, которая обеспечивает общее воздействие лекарства на кровь, которое эх уменьшается в такой же пропорции, что и Смакс.
68. Лекарственная форма по п.66, где указанный сертралин представлен в виде свободного основания сертралина, гидрохлорида сертралина, аспартата сертралина, ацетата сертралина или лактата сертралина.
69. Лекарственная форма по п.66, где указанное млекопитающее представляет собой человека.
70. Лекарственная форма по п.66 в форме таблетки.
71. Лекарственная форма по п.66, которая представляет собой множество частиц.
72. Лекарственная форма по п.66, которая представляет собой лекарственную форму с замедленным высвобождением с последующим длительным высвобождением, дающая период замедления, составляющий вплоть до трех часов перед началом длительного высвобождения, причем указанная лекарственная форма высвобождает сертралин со скоростью, составляющей не более чем 1 мгА/ч, в течение указанного периода замедления.
73. Лекарственная форма по п.72, где указанное замедление представляет собой замедление по времени.
74. Лекарственная форма по п.72, где указанное замедление представляет собой пространственное замедление.
75. Способ лечения психиатрического заболевания, преждевременной эякуляции, химической зависимости, расстройства, связанного с предменструальной дисфорией, или ожирения, при котором вводят, при необходимости такого лечения, млекопитающему, включая пациента - человека, терапевтически эффективное количество сертралина в лекарственной форме с длительным высвобождением для перорального введения по п.1.
76. Способ лечения психиатрического заболевания, преждевременной эякуляции, химической зависимости, расстройства, связанного с предменструальной дисфорией, или ожирения, при котором вводят, при необходимости такого лечения, млекопитающему, включая пациента - человека, терапевтически эффективное количество сертралина в лекарственной форме с длительным высвобождением для перорального введения по п.11.
77. Способ лечения психиатрического заболевания, преждевременной эякуляции, химической зависимости, расстройства, связанного с предменструальной дисфорией, или ожирения, при котором вводят, при необходимости такого лечения, млекопитающему, включая пациента - человека, терапевтически эффективное количество сертралина в лекарственной форме с длительным высвобождением для перорального введения по п.21.
78. Способ лечения психиатрического заболевания, преждевременной эякуляции, химической зависимости, расстройства, связанного с предменструальной дисфорией, или ожирения, при котором вводят, при необходимости такого лечения, млекопитающему, включая пациента - человека, терапевтически эффективное количество сертралина в лекарственной форме с замедлением высвобождения с последующим длительным высвобождением для перорального введения по п.31.
79. Способ лечения психиатрического заболевания, преждевременной эякуляции, химической зависимости, расстройства, связанного с предменструальной дисфорией, или ожирения, при котором вводят, при необходимости такого лечения, млекопитающему, включая пациента - человека, терапевтически эффективное количество сертралина в лекарственной форме с замедлением высвобождения с последующим длительным высвобождением для перорального введения по п.36.
80. Способ лечения психиатрического заболевания, преждевременной эякуляции, химической зависимости, расстройства, связанного с предменструальной дисфорией, или ожирения, при котором вводят, при необходимости такого лечения, млекопитающему, включая пациента - человека, терапевтически эффективное количество сертралина в лекарственной форме с замедлением высвобождения с последующим длительным высвобождением для перорального введения по п.43.
81. Способ лечения психиатрического заболевания, преждевременной эякуляции, химической зависимости, расстройства, связанного с предменструальной дисфорией, или ожирения, при котором вводят, при необходимости такого лечения, млекопитающему, включая пациента - человека, терапевтически эффективное количество сертралина в лекарственной форме с замедлением высвобождения с последующим длительным высвобождением для перорального введения по п.54.
82. Способ лечения психиатрического заболевания, преждевременной эякуляции, химической зависимости, расстройства, связанного с предменструальной дисфорией, или ожирения, при котором вводят, при необходимости такого лечения, млекопитающему, включая пациента - человека, терапевтически эффективное количество сертралина в лекарственной форме с замедлением высвобождения с последующим длительным высвобождением для перорального введения по п.60.
83. Способ лечения психиатрического заболевания, преждевременной эякуляции, химической зависимости, расстройства, связанного с предменструальной дисфорией, или ожирения, при котором вводят, при необходимости такого лечения, млекопитающему, включая пациента - человека, терапевтически эффективное количество сертралина в лекарственной форме с замедлением высвобождения с последующим длительным высвобождением для перорального введения по п.66.
Текст
1 Область изобретения Данное изобретение относится к некоторым солям сертралина, к лекарственной форме с длительным высвобождением сертралина, обладающей более низкими показателями побочного действия и к способу лечения психиатрического или другого заболевания, при котором вводят при необходимости такого лечения млекопитающему, включая пациента-человека, сертралин в такой лекарственной форме с длительным высвобождением. Предпосылки изобретения Сертралин представляет собой селективный блокатор обратного захвата серотонина(СБОЗС), который пригоден в частности в качестве антидепрессанта и лекарственного средства, снижающего аппетит, и при лечении обсессивно-компульсивного расстройства, расстройства, связанного с предменструальной дисфорией, расстройства, связанного с послетравматическим стрессом, химических зависимостей,расстройств, связанных с патологическим состоянием тревоги, паники и преждевременной эякуляции. Каждая из US 4536518, опубликованной международной заявки WO 92/18005, US 5130338, US 4971998, опубликованной международной заявки WO 92/00103, US 5061728, US 4940731 и US 4962128, включена в данное изобретение путем ссылки. Сертралин, также известный как (1S-циc)-4-(3,4-дихлорфенил)1,2,3,4-тетрагидро-N-метил-1-нафталинамин,обладает эмпирической формулой C12H17NCl2 и структурной формулой Сертралин обычно прописывают для лечения депрессивного заболевания в обычном диапазоне доз от 50 до 200 мг/сутки. Сертралин обладает периодом полувыведения 23 ч, и его принимают раз в сутки. Пациенты обычно начинают принимать сертралин в дозе 50 мг/сутки. Пациентам, которые не реагируют на дозу 50 мг, дают более высокие дозы. Обычно, по возможности, избегают начала приема доз, превышающих 50 мг, поскольку предполагают, что побочные действия,такие как головокружение, тремор и потоотделение, и желудочно-кишечное растройство, будут более тяжелыми при более высоких дозах. Если необходимо добиться эффективности, к более высоким дозам можно прийти титрованием, начиная с более низких доз. Улучшенные лекарственные формы сертралина, которые проявляют более низкую частоту и/или тяжесть побочных действий, будут полезны, поскольку(1) будет улучшаться комфорт пациента и (2) прием лекарства можно будет начинать с доз,превышающих 50 мг, без необходимости титрования дозы. С другой стороны, может быть по 002482 2 лезным начинать прием в более высоких дозах,по возможности осуществляя более короткое начало антидепрессивного действия. Таким образом, такая улучшенная лекарственная форма сертралина, которая дает возможность для перорального приема сертралина в высоких дозах(например, 200 мг и выше) при сравнительно пониженных побочных действиях, дает возможность для более широкого терапевтического применения лечения сертралином и, соответственно, обеспечит существенное улучшение соблюдения приема лекарства и удобства. Также улучшенная лекарственная форма, которая снижает частоту и/или тяжесть побочных действий при более низких дозах, также будет иметь существенное значение. Краткое изложение сущности изобретения Данное изобретение предлагает лекарственную форму для перорального введения с длительным высвобождением сертралина, которая уменьшает частоту и/или тяжесть желудочно-кишечных и/или других побочных действий,таких как головокружение, тремор и потоотделение, по сравнению с продающимися в настоящее время лекарственными формами в виде таблеток с немедленным высвобождением сертралина, которые доставляют эквивалентную ударную дозу. Лекарственная форма воздействует за счет того, что осуществляет высвобождение сертралина с достаточно медленной скоростью для того, чтобы уменьшать интенсивность побочных действий. Лекарственные формы, которые высвобождают более чем 70% содержащегося в них сертралина в течение одного часа или менее чем одного часа, не являются лекарственными формами с "длительным высвобождением" и не составляют какую-либо часть данного изобретения. Данное свойство, таким образом, исключает из изобретения лекарственные формы с немедленным высвобождением, содержащие 40 мг или меньше чем 40 мг сертралина. Такие лекарственные формы технически будут высвобождать сертралин со скоростью меньше чем 40 мгА/ч, но исключаются из изобретения, поскольку они не осуществляют длительное высвобождение. В первом аспекте данное изобретение предлагает лекарственную форму с длительным высвобождением, пригодную для введения млекопитающему, включающую в себя сертралин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, причем эта лекарственная форма высвобождает сертралин в среду, в которой осуществляется использование, со скоростью, не превышающей 0,8 мгА/ч/кг, предпочтительно со скоростью, не превышающей 0,7 мгА/ч/кг, предложенная указанная лекарственная форма (1) высвобождает не более чем 70% содержащегося в ней сертралина в течение первого часа после вхождения в указанную среду, в которой осуществляется 3 использование, и (2) высвобождает сертралин со скоростью, составляющей, по меньшей мере,0,02 мгА/ч/кг. Этот аспект изобретения описывает лекарственную форму, не принимая во внимание размер любого конкретного млекопитающего. В следующем аспекте данное изобретение предлагает лекарственную форму с длительным высвобождением, пригодную для перорального введения млекопитающему, включающую в себя сертралин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, причем эта лекарственная форма высвобождает сертралин в среду, в которой осуществляется использование, со скоростью, не превышающей 40 мгА/ч, предложенная указанная лекарственная форма (1) высвобождает не более чем 70% содержащегося в ней сертралина в течение первого часа после вхождения в указанную среду, в которой осуществляется использование, и (2) высвобождает сертралин со скоростью, составляющей, по меньшей мере, 1 мгА/ч. Этот аспект изобретения описывает лекарственную форму, пригодную для введения млекопитающим, таким как взрослые люди среднего размера. Таким образом, лекарственная форма по данному изобретению высвобождает сертралин со скоростью от 1 до 40 мгА/ч. Отдельные диапазоны скорости высвобождения включают в себя скорости от 2 до 40 мгА/ч, от 3 до 40 мгА/ч, от 1 до 30 мгА/ч, от 2 до 30 мгА/ч и от 3 до 30 мгА/ч. Предпочтительны диапазоны от 1 до 30 мгА/ч и от 2 до 30 мгА/ч. Более предпочтительны диапазоны от 1 до 25 мгА/ч и от 2 до 25 мгА/ч. Ссылка на лекарственную форму, которая(ЖК) тракте млекопитающего после ее приема или (2) высвобождение сертралина в среду тестаin vitro для анализа посредством теста in vitro,как описано ниже. Ссылка на "среду, в которой осуществляется использование" может, таким образом, представлять собой ссылку или на жидкости желудочно-кишечного тракта in vivo,или на среду теста in vitro. Скорости высвобождения сертралина ниже чем 25, 30 или 40 мгА/ч также находятся в объеме данного изобретения и могут обеспечивать даже более низкие показатели побочного действия, особенно для пациентов с массой меньше 50 кг, например детей. Таким образом, скорость высвобождения сертралина после приема, составляющая 7 мгА/ч, представляет показатели высвобождения, находящиеся в объеме данного изобретения, и может быть даже более эффективной для уменьшения интенсивности побочных действий. Скорость должна, безусловно,быть достаточно высокой для того, чтобы обеспечивать терапевтическую эффективность, то есть из лекарственной формы должно высвобождаться терапевтически достаточное количест 002482 4 во сертралина перед тем, как лекарственная форма выделится с калом. Соответственно, лекарственные формы по данному изобретению должны высвобождать сертралин со скоростью,составляющей, по меньшей мере, 1 мгА/ч. Единица "кг", в том значении, в котором используется в данном изобретении в выражении "мгА/ч/кг", относится к килограммам массы тела млекопитающего, которого лечат. Отмечено, что время прохождения от рта до анального отверстия для нераспадающихся лекарственных форм (напимер, таблетки или множество частиц) составляет приблизительно 24 ч. Лекарственные формы по данному изобретению высвобождают, по меньшей мере, 60%,предпочтительно, по меньшей мере, 70% содержащегося в них сертралина в течение 24 ч. Всасывание сертралина из нижнего отдела желудочно-кишечного (ЖК) тракта, особенно из толстой кишки, менее эффективно, чем всасывание из верхнего отдела ЖК тракта, т.е. из тонкого кишечника, как показано в примере 3. Соответственно, терапевтически выгодной является доставка меньшего количества сертралина в нижний отдел желудочно-кишечного тракта и большего количества сертралина в верхний отдел желудочно-кишечного тракта. Соответственно, лекарственные формы с контролируемым высвобождением сертралина по изобретению высвобождают, по меньшей мере, 60%, предпочтительно, по меньшей мере, 70% содержащегося в них сертралина в течение 24 ч, предпочтительно в течение 18 ч, наиболее предпочтительно в течение 16 ч. Хотя лекарственные формы, как определено выше, обычно высвобождают, по меньшей мере, 70% содержащегося в них сертралина в течение 24 ч, лекарственная форма по данному изобретению может высвобождать по существу весь содержащийся в ней сертралин значительно раньше 24 ч, при условии, что она, с другой стороны, высвобождает сертралин со скоростью, не превышающей 40 мгА/ч или 0,8 мгА/кг/ч. Термин "прием" в том значение, которое используется в данном изобретении, по существу является синонимом термина "проглатывание". Данное изобретение особенно пригодно для введения пациенту сравнительно больших количеств сертралина. Количество сертралина,содержащегося в лекарственной форме, предпочтительно составляет, по меньшей мере, 10 мгА, и может составлять 500 мгА или больше. Количество, содержащееся в лекарственной форме, более предпочтительно составляет от 25 до 400 мгА. Лекарственная форма может быть единой или дробной, например состоящей из двух или более чем из двух единиц (таких как капсулы или таблетки, которые, взятые вместе,составляют лекарственную форму), которые 5 принимают одновременно или приблизительно одновременно. Сертралин может применятся в лекарственных формах по данному изобретению в форме его фармацевтически приемлемых солей и также в безводной, а также гидратированной формах. Все такие формы могут использоваться в объеме данного изобретения. Применяемый сертралин предпочтительно представляет собой свободное основание, соли гидрохлорид, аспартат, ацетат или лактат. Для удобства и согласованности ссылка на "сертралин" в терминах терапевтических количеств или скоростей высвобождения в формуле изобретения относится к активному сертралину, сокращенно обозначенному в данном изобретении как "мгА", т.е. к сертралину, не являющемуся солью, являющемуся негидратированным свободным основанием, имеющим молекулярную массу 306,2. Количества, выраженные в мгА, удобно могут быть переведены в эквивалентные массы вне зависимости от того, какая форма соли является желательной. Лекарственные формы, которые составляют объект данного изобретения, представляет собой, как упоминалось, препараты с длительным высвобождением. Лекарственная форма может быть представлена в форме таблетки,капсулы, в форме множества частиц, в форме множества частиц в таблетке или капсуле, или пакетика стандартной дозы (иногда называемой в данной области техники как "саше"). Также в данное изобретение включены комбинационные лекарственные формы, например те, которые включают в себя одну или более чем одну таблетку с длительным высвобождением, содержащуюся внутри оболочки капсулы, такой как оболочка желатиновой капсулы. Предполагается, что термин "таблетка" охватывает прессованые таблетки, таблетки с оболочкой, таблетки с матрицей, осмотические таблетки и другие формы, известные из уровня техники, и более полно раскрытые и описанные ниже. Предполагается, что термин "капсула" охватывает капсулы, в которых корпус капсулы распадается после приема для высвобождения содержимого в виде частиц, которые представляют желаемое свойство длительного высвобождения, и также капсулы, у которых корпус капсулы остается по существу неповрежденным во время ее пребывания в желудочно-кишечном тракте. В следующем аспекте, данное изобретение предлагает способ лечения психиатрического или другого заболевания, при котором вводят при необходимости такого лечения млекопитающему, включая пациента-человека, терапевтически эффективное количество сертралина в лекарственной форме для перорального введения с длительным высвобождением, которая высвобождает сертралин в соответствии со ско 002482 6 ростью высвобождения, описанной выше. Такие заболевания включают в себя заболевания, которые, как известно из уровня техники, можно лечить сертралином, включая такие заболевания, которые были упомянуты выше. В следующем аспекте, данное изобретение предлагает лекарственную форму с длительным высвобождением, пригодную для введения млекопитающему, включающую в себя сертралин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, которая высвобождает сертралин in vitro со скоростью меньше чем 40 мгА/ч при тестировании на растворение в аппарате USP-2, содержащем тестовую среду, включающую в себя 900 мл ацетатного буфера, рН 4,0, концентрация которого по NaCl составляет 0,075 М при 37 С, в соответствии со следующим:(1) если указанная лекарственная форма представляет собой таблетку с длительным высвобождением, или нераспадающуюся капсулу с длительным высвобождением, указанный аппарат USP-2 оборудуют лопастями, вращающимися со скоростью 50 об/мин, или(2) если указанная лекарственная форма представляет собой множество частиц, указанный аппарат USP-2 оборудуют лопастями, вращающимися со скоростью 100 об/мин; предложенная указанная лекарственная форма (а) высвобождает не более чем 70% содержащегося в ней сертралина в течение первого часа после начала тестирования и (б) высвобождает сертралин со скоростью, составляющей, по меньшей мере, 1 мгА/ч. Примеры лекарственных форм, которые попадают в категорию (1), указанную выше,включают в себя: а) таблетки с резервуаром с длительным высвобождением, такие как диффузионные таблетки с оболочкой, осмотические таблетки, и покрытые мембраной таблетки, содержащие набухающий гидрогель. б) таблетки с матрицей как распадающиеся, так и нераспадающиеся, и в) нераспадающиеся капсулы; вещество оболочки капсулы должно представлять собой нежелатиновый полимер, такой как этилцеллюлоза или ацетат целлюлозы. Примеры лекарственных форм, которые попадают в категорию (2), указанную выше,включают в себя пакетики стандартной дозы(также известные в данной области техники как"саше") и порошки для пероральной суспензии. В идеале, каждая частица в множестве частиц составляет единицу, имеющую собственное содержание, с длительным высвобождением. Из частиц можно образовывать более крупные единицы посредством прессования в более крупную единицу, подобную таблетке, которая более удобна для глотания. Тем не менее, более крупные единицы быстро распадаются после прогла 7 тывания, давая начало форме в виде множества частиц. Отмечено, что термин "множество частиц" обозначает множество частиц, в котором каждая частица спроектирована таким образом, чтобы обеспечить контролируемое высвобождение сертралина. В идеале, каждая частица в составе множества частиц составляет единицу, имеющую собственное содержание, с длительным высвобождением. Из частиц можно образовывать более крупные единицы. Частицы в составе множества частиц каждая включает в себя сертралин и один или более чем один эксципиент,как требуется для изготовления и функционирования. Размер индивидуальных частиц обычно составляет от приблизительно 50 мкм до приблизительно 3 мм. Множество частиц, преимущественно состоящее из частиц, размер которых приближается к нижнему пределу этого диапазона размеров, иногда в данном изобретении называется порошком. Множества частиц, преимущественно состоящие из частиц, размер которых приближается к верхнему пределу этого диапазона размеров, иногда в данном изобретении называются гранулами. Гранулы, имеющие размер,выходящий за пределы этого диапазона, могут также быть пригодными. Любая из лекарственных форм в (1) или(2), указанная выше, может быть заключена в желатиновую капсулу. Если лекарственная форма представляет собой желатиновую капсулу или, по-другому, покрыта желатином, то лекарственную форму подходящим образом тестируют в аппарате USP-2, оборудованном лопастями, как описано в (1) или (2), в зависимости от конкретной лекарственной формы, но с трипсином, добавленным к ацетатному буферу до концентрации 0,1 мг/мл. Обычно, количество или размер тестируемой лекарственной формы должны быть такими, что лекарственная форма содержит или эквивалентна 200 мгА или меньшему количеству сертралина. Если лекарственная форма содержит больше чем 200 мгА, то количество тестовой среды на основе ацетатного буфера должно быть пропорционально увеличено. Применяемый тестовый раствор, указанный выше, представляет собой раствор буфера уксусная кислота/ацетат, рН 4,0, концентрация которого в NaCl составляет 0,075 М и который предназначен для имитации жидкостей желудочно-кишечного тракта. Тестовый раствор готовят следующим образом: готовят 0,13 М раствор уксусной кислоты в воде, и затем на основе этого раствора готовят буфер уксусная кислота/ацетат, добавляя гидроксид калия, обычно в виде 0,5 М водного раствора, до достижения рН 4,0. Затем добавляют хлорид натрия в количестве, достаточном для приготовления раствора в 8 тестового раствора поддерживают при 37 С в течение всего теста на растворение. Скорость высвобождения in vitro определяют, умножая содержащуюся дозу на 0,8, и деля это число на измеренное время, в течение которого 80% содержащейся дозы высвобождается и растворяется, как далее будет обсуждаться ниже. Если 80% содержащегося сертралина не высвобождается в течение 24 ч, то количество мгА сертралина, высвободившегося к 24 ч,следует разделить на 24 ч для того, чтобы получить скорость высвобождения. Кроме того, в течение любого одного часа высвобождается не больше чем 40 мгА. Этот аспект изобретения,таким образом, определяет лекарственную форму с длительным высвобождением при помощи осуществляемого удобным образом теста in vitro, проводимого в стандартном, хорошо известном аппарате. Как ранее упоминалось, в течение любого одного часа теста должно высвобождаться не больше чем 40 мгА. Отмечают, что аппарат USP-2, оборудованной лопастями, хорошо известен и описан в United States Pharmacopoeia XXIII (USP) Dissolution Test Chapter 711,Apparatus 2. Единую лекарственную форму подвергают тестированию на растворение посредством того,что ее помещают в аппарат USP-2, оборудованный лопастями, вращающимися со скоростью 50 об/мин, содержащий 900 мл описанного выше тестового раствора, имеющего температуру 37 С. Если лекарственная форма представляет собой капсулу, ее тестируют тем же самым способом за исключением того, что к тестовому раствору прибавляют трипсин до концентрации 0,1 мг/мл. Фильтруемые аликвоты (обычно 2 или 10 мл) растворяющей среды отбирают в различные моменты времени, называемые в данном изобретении "точки взятия пробы". Точный момент времени, когда отбирают аликвоту, не является особенно важными хотя точки взятия пробы для удобства могут быть стандартизированы. Аликвоту фильтруют и определяют содержание сертралина, используя анализ ВЭЖХ или другой пригодный анализ. Данные наносят на график в виде зависимости мгА высвободившегося сертралина (активного сертралина) (или % высвободившегося основания сертралина) на оси У от времени на оси X. Указывают момент времени, при котором высвобождается 80% дозы сертралина. Для того, чтобы обеспечить точность результатов, следуeт провести более чем один,например три или более, предпочтительно шесть отдельных тестов на растворение и определить и усреднить скорости. Как упомянуто выше, скорость высвобождения in vitro рассчитывают, исходя из теста на растворение, путем деления количества сертралина, соответствующего 80% высвобождению(определенному путем умножения содержащейся дозы на 0,8) на время, которое требуется для 9 достижения 80% высвобождения. Например,если таким образом тестируют 100 мгА лекарственной формы сертралина для перорального введения, и 80% содержащегося в ней сертралина высвобождается в течение 8 ч, то скорость высвобождения сертралина составляет (100 мг х 0,8)/8 ч, или 10 мгА/ч. Таким образом, эта лекарственная форма находится в объеме данного изобретения. В качестве другого примера, если 50 мгА лекарственной формы сертралина для перорального введения тестируют in vitro, и 80% содержащегося в ней сертралина (в виде основания сертралина) высвобождается в течение 0,4 ч, то скорость высвобождения составляет (50 мг х 0,8)/0,4 ч, или 100 мгА/ч, и лекарственная форма не будет находится в объеме данного изобретения. Хотя существует много способов описания скорости высвобождения лекарства из лекарственной формы in vitro (напимер, константа скорости первого порядка, константа скорости нулевого порядка, начальная скорость и т. д.), способ, описанный выше, предлагает понятный тест, который не зависит от механизма высвобождения сертралина из лекарственной формы. Отмечают, что лекарственные формы с немедленным высвобождением сертралина известны и коммерчески доступны (Zoloft, зарегистрированный товарный знак Pfizer Inc.) в виде прочных таблеток, содержащих 50 мгА и 100 мгА. Когда оценивали таблетки ZOLOFT,содержащие 50 мгА, используя тест на растворение in vitro, описанный выше, то к 0,7 ч после начала теста на растворение в среднем высвобождалось 80% содержащегося сертралина (т.е. растворялось в тестовой жидкости). Таким образом, таблетка с немедленным высвобождением, содержащая 50 мгА, высвобождала сертралин со скоростью 57 мгА/ч, рассчитанной способом, описанным выше. Когда оценивали две таблетки ZOLOFT, содержащие 100 мгА (общая доза 200 мгА), при помощи вышеописанного теста на растворение, то к 1,2 ч после начала теста высвобождалось 80% содержащегося сертралина. Таким образом, каждая таблетка, содержащая 100 мгА, высвобождала сертралин со скоростью 67 мг/ч, и для дозы 200 мг высвобождение составило 134 мг/ч, рассчитанное способом, описанным выше. Таким образом, как показывает тест in vitro, описанный выше, такие лекарственный формы находятся вне объема данного изобретения. В следующем аспекте, данное изобретение предлагает лекарственную форму с длительным высвобождением сертралина, пригодную для перорального введения млекопитающему, которая дает в результате максимальную концентрацию сертралина в плазме, Смакc, которая составляет меньше чем 80% от Смакc, определенной,когда эквивалентную дозу сертралина перорально вводят в форме болюса с немедленным высвобождением (такой как таблетка с немед 002482 10 ленным высвобождением). Этот аспект данного изобретения определяет лекарственную форму с длительным высвобождением по изобретению при помощи подходящего теста in vivo, который проводят на интересующих видах млекопитающих. Например, для тестирования того, уменьшает ли лекарственная форма для перорального введения с длительным высвобождением сертралина интенсивность побочных действий у людей, тестируемую лекарственную форму сертралина принимает половина группы, состоящая из 12 или более чем 12 людей, и после подходящего периода вымывания (например, 1 неделя) те же самые субъекты принимают ударную дозу с немедленным высвобождением той же силы. Другая половина группы сначала принимает ударную дозу с немедленным высвобождением, после которой следует тестируемая лекарственная форма сертралина (с длительным высвобождением), и уровни сертралина в плазме измеряют как функцию от времени. После определения Смакc для каждого индивидуума при каждом воздействии, определяют среднюю Смакc. Если Смакc для тестируемой лекарственной формы с длительным высвобождением сертралина составляет меньше чем 80% от Смакс для ударной дозы, то тестируемая лекарственная форма обеспечивает уменьшение интенсивности побочных действий по сравнению с лекарственной формой в виде болюса, и находится в объеме изобретения. В этом воплощении лекарственная форма может быть лекарственной формой с длительным высвобождением, спроектированная с начальным периодом замедления или без него, как раскрывается ниже. Отмечают,что "немедленное высвобождение" означает, что в болюсе не спроектировано средство для замедления распадаемости или растворения лекарственной формы. Лекарственный формы, которые проходят или тест in vitro, относящийся к этому, как описано в данном изобретении, или тест in vivo,относящийся к этому, как описано в данном изобретении (включая описанный выше тест Смакc), находятся в объеме изобретения, так же как лекарственные формы, которые проходят все такие тесты, относящиеся к этому. Как указано выше, лекарственные формы с длительным высвобождением сертралина обеспечивают уменьшенную Смакc по сравнению с Смакc для лекарственных форм с немедленным высвобождением, содержащих равные количества сертралина. То есть, лекарственные формы с длительным высвобождением проявляют Смакc,которая меньше или равна 80% от Смакc, обеспечиваемой эквивалентной дозой с немедленным высвобождением. Предпочтительные лекарственные формы дополнительно обеспечивают общее воздействие лекарства на кровь, которое,кроме того, по сравнению с эквивалентными лекарственными формами с немедленным высвобождением, пропорционально не уменьша 11 ется настолько, насколько Смакc при длительном высвобождении. "Общее воздействие лекарства на кровь" определяют в виде ППК, площади под кривой, определенной посредством нанесения на график зависимости концентрации лекарства в плазме (ось У) от времени (ось X). ППК обычно представляет собой среднюю величину, и может быть, например, усреднена для всех субъектов в перекрестном исследовании, описанном выше. Определение ППК является хорошо известной процедурой и описано, например, в "Pharmacokinetics; Processes and Mathematics," Peter Welling (ACS Monograph 185,Amer. Chem. Soc., Wash. D.C.; 1986). Для примера, полагают, что лекарственная форма А с длительным высвобождением, содержащая 100 мгА сертралина, проявляет Смакc, которая составляет 65% от Смакc, обеспечиваемой болюсом с немедленным высвобождением, содержащим 100 мгА сертралина. В предпочтительном воплощении, лекарственная форма А с длительным высвобождением также проявляет ППК,которое выше, чем 65% от ППК, обеспечиваемой болюсом. В следующем аспекте изобретение предлагает лекарственную форму с длительным высвобождением сертралина, которая проявляет начальное замедление высвобождения сертралина, когда лекарственная форма входит в среду, в которой осуществляется использование, т. е. после приема с последующим длительным высвобождением сертралина, как описано выше. Во время периода замедления сертралин по существу не высвобождается, хотя "сертралин по существу не высвобождается" включает в себя очень маленькие скорости высвобождения,меньше чем 1 мгА/ч. Этот тип лекарственной формы иногда здесь называется как лекарственная форма с "замедленным высвобождением с последующим длительным высвобождением". Авторы изобретения продемонстрировали, что некоторые побочные действия сертралина, а именно тошнота, отрыжка и диарея, частично или главным образом опосредованы прямым контактом сертралина с верхними отделами желудочно-кишечного тракта, главным образом с желудком, нежели чем опосредованы системно,то есть посредством воздействия сертралина на кровоток после всасывания. Локально опосредованная природа этих трех побочных действий сертралина не была известна до клинических исследований, проведенных авторами изобретения на людях (ниже представлены в виде примера 6). Таким образом, выгодные лекарственные формы сертралина по данному изобретению включают в себя лекарственные формы,которые проявляют пространственное замедление высвобождения сертралина или замедление высвобождения по времени после их приема. Лекарственные формы с длительным высвобождением сертралина, которые проявляют пространственное замедление, включают в себя 12 лекарственные формы, которые чувствительны к их расположению вдоль желудочнокишечного тракта, которые независимы от времени и которые обладают механизмом, который большей частью или полностью предотвращает высвобождение сертралина в желудке, и которые затем начинают длительное высвобождение после того, как лекарственная форма пройдет в двенадцатиперстную кишку. Как только начинается длительное высвобождение сертралина,оно ограничивается по скорости и протяженности, как описано выше для лекарственных форм с длительным "немедленным высвобождением" сертралина. Лекарственные формы с длительным высвобождением с пространственным замедлением по данному изобретению начинают длительное высвобождение сертралина в течение приблизительно 30 мин, предпочтительно в течение приблизительно 15 мин, после прохождения из желудка в двенадцатиперстную кишку. Лекарственные формы с длительным высвобождением сертралина с замедлением по времени по данному изобретению представляет собой лекарственные формы, которые после приема проявляют замедление по времени перед началом длительного высвобождения сертралина. Под замедлением по времени в этом контексте подразумевают замедление после приема,которое не связано с пространственной локализацией лекарственной формы в желудочнокишечном тракте. Лекарственные формы с длительным высвобождением сертралина с замедлением по времени проявляют замедление, составляющее до 3 ч после приема, предпочтительно до 2 ч, наиболее предпочтительно до 1,5 ч. Это замедление по времени минимизирует воздействие сертралина после перорального приема на верхний отдел желудочно-кишечного тракта, особенно на желудок, таким образом,уменьшая интенсивность локально опосредованных побочных действий. После замедления,лекарственная форма высвобождает сертралин способом, ограниченным по скорости и протяженности, как описано выше для лекарственных форм с длительным "немедленным" высвобождением сертралина. Отмечают, что в формуле изобретения,ссылка на "лекарственную форму с длительным высвобождением" относится к лекарственной форме, не обладающей начальным периодом замедления, осуществляемым в ней. Ссылки в формуле изобретения на лекарственные формы,обладающие периодом замедления, осуществляемым в них, представляют собой специфические указания, например, как на "лекарственную форму с длительным высвобождением, обладающую начальным периодом замедления", к"лекарственной форме с замедлением по времени или пространственным замедлением высвобождения с последующим длительным высвобождением", или подобная формулировка, такая 13 как "указанная лекарственная форма, обладающая начальным периодом замедления". Отмечено, что существует естественный период замедления, обычно составляющий не более чем 15 мин после приема, в течение которого лекарственная форма увлажняется, гидратируется и иным образом подвергается действию жидкостей тела (желудочно-кишечного тракта), так что она может начинать растворяться и высвобождать сертралин. Этот типичный период замедления или индукции, составляющий приблизительно десять минут, в течение которых происходит увлажнение, включается в период замедления, спроектированный в лекарственной форме, так что период замедления может также составлять от приблизительно 15 мин до 3 ч, предпочтительно от приблизительно 15 мин до 2 ч. Если время индукции или замедления составляет не более 15 мин, то такое высвобождение не считают высвобождением с замедлением с последующим длительным высвобождением. Скорее всего, это просто длительное высвобождение. Таким образом, данное изобретение предлагает лекарственную форму с замедлением по времени с последующим длительным высвобождением, пригодную для введения млекопитающему, включающую в себя сертралин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, причем эта лекарственная форма после приема указанным млекопитающим высвобождает сертралин в желудочно-кишечном тракте указанного млекопитающего со скоростью, составляющей меньше чем 1 мгА/ч для начального периода замедления, составляющего до 3 ч, предпочтительно до двух часов, более предпочтительно до 1,5 ч, и затем высвобождает сертралин со скоростью, составляющей от 1 до 40 мгА/ч, при условии, что указанная лекарственная форма высвобождает не более чем 70% сертралина, содержащегося в ней, в течение первого часа после указанного периода замедления. Лекарственная форма может также быть лекарственной формой с пространственным замедлением с последующим длительным высвобождением, пригодной для перорального введения млекопитающему, включающей в себя сертралин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель,причем эта лекарственная форма после приема указанным млекопитающим высвобождает сертралин в желудок указанного млекопитающего со скоростью, составляющей меньше чем 1 мгА/ч, и после того, как пройдет в двенадцатиперстную кишку указанного млекопитающего,высвобождает сертралин со скоростью, составляющей от 1 до 40 мгА/ч, при условии, что указанная лекарственная форма высвобождает не больше чем 70% сертралина, содержащегося в ней, в течение первого часа после прохождения 14 в двенадцатиперстную кишку указанного млекопитающего. Следующие тесты in vitro могут использоваться для определения того, находится или не находится конкретная лекарственная форма в объеме данного изобретения, в зависимости от того, является ли начало компонента длительного высвобождения замедленным по времени или с пространственным замедлением. Если лекарственная форма представляет собой лекарственную форму с замедленным по времени, то тест in vitro можно проводить точно так же, как ранее описано для лекарственных форм с длительным высвобождением, которые не обладают замедлением по времени, заключенным в них. Лекарственная форма будет высвобождать сертралин со скоростью меньше чем 1 мгА/ч в течение периода, составляющего до трех часов или меньше, что соответствует продолжительности периода замедления, после которого следует длительное высвобождение сертралина со скоростью, составляющей от 1 до 40 мгА/ч, соответственно. Условия, аппарат для тестирования и тестовая среда могут, с другой стороны, быть такими же, как для соответствующих лекарственных форм с длительным высвобождением сертралина. Так же как другие лекарственные формы, лекарственные формы с замедлением по времени высвобождают не больше чем 70% оставшегося сертралина, содержавшегося в них, в течение первого часа после указанного замедления. Если лекарственная форма представляет собой лекарственную форму с пространственным замедлением с инициированием рН, то изобретение предлагает лекарственную форму с длительным высвобождением, инициируемым рН, пригодную для перорального введения млекопитающему, причем указанная лекарственная форма обладает начальным периодом замедления перед началом длительного высвобождения,включающую в себя сертралин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, причем указанная лекарственная форма при ее тестировании invitro в аппарате USP-2, высвобождает сертралин в 0,1 н. НСl со скоростью меньше чем 1 мгА/ч,по меньшей мере, в течение 1 ч, и после этого высвобождает сертралин в фосфатном буфере,рН 6,8, содержащем 1% полисорбат-80, со скоростью, составляющей от 1 до 40 мгА/ч, при условии, что лекарственная форма высвобождает не больше чем 70% оставшегося сертралина,содержащегося в ней, в течение первого часа после указанного замедления. Если лекарственная форма представляет собой лекарственную форму с пространственным замедлением с инициированием ферментами, изобретение предлагает лекарственную форму для перорального введения с длительным высвобождением, инициируемым ферментами,пригодную для введения млекопитающему, 15 причем указанная лекарственная форма обладает начальным периодом замедления перед началом длительного высвобождения, включающую в себя сертралин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, причем указанная лекарственная форма при тестировании ее in vitro в аппаратеUSP-2 высвобождает сертралин в 0,1 н. HCl со скоростью меньше чем 1 мгА/ч в течение периода, составляющего, по меньшей мере, 1 ч, и после этого высвобождает сертралин со скоростью, составляющей от 1 до 40 мгА/ч в фосфатном буфере, рН 6,8, содержащем 1% полисорбата-80, и в присутствии фермента, пригодного для инициирования начала указанного длительного высвобождения, при условии, что лекарственная форма высвобождает не больше чем 70% оставшегося сертралина, содержащегося в ней, в течение первого часа после указанного замедления. В этих тестах in vitro 1 мгА/ч рассчитывали в виде среднего количества сертралина, высвободившегося в течение одного часа, рассчитывали в течение начального 1 ч или более длительного периода времени теста, соответствующего периоду замедления. Задача настоящего изобретения заключается в уменьшении частоты и тяжести побочных действий, индуцируемых сертралином. Это особенно важно при высоких дозах, например 100 мг и выше, при которых частота побочных действий может быть более высокой. Данная задача, в частности, осуществляется путем контролирования скорости и степени воздействия сертралина на желудочно-кишечный тракт и большой круг кровообращения, по меньшей мере, у части пациентов, принимающих сертралин, посредством этого уменьшая общую частоту и тяжесть побочных действий, индуцируемых сертралином. Отмечено, что различные типы лекарственных форм с длительным высвобождением известны и обычно применяются в данной области техники для обеспечения уменьшения частоты приема соединений с коротким периодом полупревращения и для уменьшения колебаний концентраций в плазме, иногда придавая улучшенные показатели безопасность/эффективность благодаря тому, что позволяют избегать множественных пиков концентрации лекарства в плазме и впадин в течение суток. Так как выведение сертралина из организма человека характеризуется длительным периодом полувыведения, составляющим приблизительно 23 ч,тем не менее, является неожиданным то, что лекарственная форма с длительным высвобождением будет представлять какую-нибудь пользу. Настоящее изобретение дополнительно предлагает новую и пригодную соль ацетат сертралина, в данном изобретении далее называемую как "ацетат сертралина", фармацевтические 16 композиции, содержащие ацетат сертралина,способы использования ацетата сертралина и способы приготовления ацетата сертралина. Настоящее изобретение дополнительно предлагает новую и пригодную соль L-лактат сертралина, в данном изобретении далее называемую как "L-лактат сертралина", фармацевтические композиции, содержащие L-лактат сертралина, способы использования L-лактата сертралина и способы приготовления L-лактата сертралина. Настоящее изобретение дополнительно предлагает новую и пригодную соль L-аспартат сертралина, в данном изобретении далее называемую как "L-аспартат сертралина", фармацевтические композиции, содержащие L-аспартат сертралина, способы использования L-аспартата сертралина и способы приготовления Lаспартата сертралина. Быстрорастворимая соль ацетат сертралина является высокорастворимой в воде и как таковая особенно пригодна для использования в контролируемом высвобождении, например длительном высвобождении, инкапсулированном растворе или замедленном высвобождении,лекарственной форме сертралина. Далее, ацетат сертралина обладает благоприятными механическими свойствами и является химически и физически устойчивым. Эти свойства делают возможной легкую обработку сертралина при приготовлении лекарственных форм и дают в результате таблетки, которые физически и химически устойчивы при хранении и использовании. Быстрорастворимая соль L-лактат сертралина является высокорастворимой в воде и как таковая особенно пригодна для использования в контролируемом высвобождении, например длительном высвобождении, инкапсулированном растворе или замедленном высвобождении,лекарственной форме сертралина. Далее, Lлактат сертралина обладает благоприятными механическими свойствами и является химически и физически устойчивым. Эти свойства делают возможной легкую обработку сертралина при приготовлении лекарственных форм и дают в результате таблетки, которые физически и химически устойчивы при хранении и использовании. Быстрорастворимая соль L-аспартат сертралина является высокорастворимой в воде, и как таковая особенно пригодна для использования в контролируемом высвобождении, например длительном высвобождении, инкапсулированном растворе или замедленном высвобождении, лекарственной форме сертралина. Таким образом, настоящее изобретение относится, в частности, к ацетату сертралина. Настоящее изобретение, в частности, относится к ацетату сертралина, обладающему кристаллической структурой, согласно рентгеновскому анализу, представленной на фиг. 1, и 17 атомными координатами, перечисленными в табл. 40-2. Настоящее изобретение также относится к ацетат 1/4 гидрату сертралина. Настоящее изобретение также относится к способу лечения анорексии у субъекта, страдающего от анорексии или симптомов анорексии, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество ацетата сертралина. Настоящее изобретение также относится к способам лечения импульсивных расстройств,таких как трихотилломания, патологическое пристрастие к азартным играм, клептомания и пиромания, у субъекта, страдающего от одного из указанных импульсивных расстройств, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество ацетата сертралина. Настоящее изобретение также относится к способам лечения онихофагии у субъекта, страдающего от онихофагии, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество ацетата сертралина. Настоящее изобретение также относится к способам лечения предменструального синдрома (также называемого в данном изобретении как "расстройство, связанное с предменструальной дисфорией") у субъекта, страдающего от предменструального синдрома, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество ацетата сертралина. Настоящее изобретение также относится к способам лечения психотических расстройств шизофренического типа у субъекта, страдающего от указанных психических расстройств или страдающего от таких симптомов как патологическое состояние тревоги, ажитация, напряженное состояние, избыточная агрессия, социальный аутизм или эмоциональный аутизм, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество ацетата сертралина. Настоящее изобретение также относится к способам лечения воспалительных расстройств,таких как псориаз и артрит у субъекта, страдающего от воспалительного расстройства или от воспалительных расстройств, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество ацетата сертралина. Настоящее изобретение также относится к способам лечения состояний, характеризующихся гиперактивной иммунной системой, таких как ревматоидный артрит и волчанка у субъекта, страдающего от указанных состояний,при котором вводят указанному субъекту эффективное количество ацетата сертралина. Настоящее изобретение также относится к способам лечения психической депрессии у субъекта, страдающего от указанной психической депрессии, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество ацетата сертралина. Настоящее изобретение также относится к способам лечения расстройств, связанных с па 002482 18 тологическим состоянием тревоги, таких как расстройство, связанное с паникой, генерализованное расстройство, связанное с патологическим состоянием тревоги, агорафобия, простые фобии, социальная фобия, расстройство, связанное с посттравматическим стрессом, обсессивно-компульсивное расстройство и расстройство, связанное с замыканием личности, у субъекта, страдающего от одного или более чем одного из указанных расстройств, связанных с патологическим состоянием тревоги, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество ацетата сертралина. Настоящее изобретение, в частности, относится к способам лечения расстройств, связанных с патологическим состоянием тревоги, как описано в предыдущем абзаце, в котором указанное расстройство, связанное с патологическим состоянием тревоги, представляет собой обсессивно-компульсивное расстройство. Настоящее изобретение также относится к способам лечения химической зависимости у субъекта, страдающего от химической зависимости, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество ацетата сертралина. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим в себя ацетат сертралина и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим в себя ацетат сертралина, обладающий кристаллической структурой, согласно рентгеновскму анализу, изображенной на фиг. 1, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Настоящее изобретение также относится к способам получения ацетата сертралина, при которых соль сертралина подвергают взаимодействию с основанием в присутствии пригодного органического растворителя с образованием свободного основания сертралина, распределяют указанное свободное основание сертралина в органическом растворителе и подвергают взаимодействию указанное свободное основание сертралина с уксусной кислотой в присутствии пригодного органического растворителя. Настоящее изобретение в частности относится к способам, как описано в непосредственно предшествующем абзаце, где указанная соль сертралина представляет собой гидрохлорид сертралина. Настоящее изобретение более конкретно относится к способам, как описано в непосредственно предшествующем абзаце, где указанный растворитель представляет собой гексан. Настоящее изобретение также относится к способам получения ацетата сертралина, при которых свободное основание сертралина подвергают взаимодействию с уксусной кислотой в присутствии пригодного органического растворителя. 19 Настоящее изобретение в частности относится к способам, как описано в непосредственно предшествующем абзаце, где указанный растворитель представляет собой гексан. Настоящее изобретение также относится к способам получения ацетата сертралина, при которых соль сертралина подвергают взаимодействию с основанием в присутствии пригодного органического растворителя с образованием свободного основания сертралина, распределяют указанное свободное основание сертралина в органическом растворителе и подвергают взаимодействию указанное свободное основание сертралина с уксусной кислотой в присутствии пригодного органического растворителя и выделяют указанный ацетат сертралина из указанного растворителя. Настоящее изобретение также относится кL-лактату сертралина. Настоящее изобретение в частности относится к форме L-лактата сертралина, обладающей кристаллической структурой, согласно рентгеновскому анализу, изображенной на фиг. 3, и атомными координатами, перечисленными в табл. 48-2. Настоящее изобретение также относится к способам лечения анорексии у субъекта, страдающего от анорексии или симптомов анорексии, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество L-лактата сертралина. Настоящее изобретение также относится к способам лечения импульсивных расстройств,таких как трихотилломания, патологическое пристрастие к азартным играм, клептомания и пиромания, у субъекта, страдающего от одного из указанных импульсивных расстройств, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество L-лактата сертралина. Настоящее изобретение также относится к способам лечения предменструального синдрома у субъекта, страдающего от предменструального синдрома, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество L-лактата сертралина. Настоящее изобретение также относится к способам лечения онихофагии у субъекта, страдающего от онихофагии, при котором вводят указанному субъекту эффективное количествоL-лактата сертралина. Настоящее изобретение также относится к способам лечения психотических расстройств шизофренического типа у субъекта, страдающего от указанных психотических расстройств или страдающего от таких симптомов, как патологическое состояние тревоги, ажитация, напряженное состояние, избыточная агрессия, социальный аутизм или эмоциональный аутизм, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество L-лактата сертралина. Настоящее изобретение также относится к способам лечения воспалительных расстройств,таких как псориаз и артрит у субъекта, стра 002482 20 дающего от воспалительного расстройства или от воспалительных расстройств, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество L-лактата сертралина. Настоящее изобретение также относится к способам лечения состояний, характеризующихся гиперактивной иммунной системой, таких как ревматоидный артрит и волчанка, у субъекта, страдающего от указанных состояний,при котором вводят указанному субъекту эффективное количество L-лактата сертралина. Настоящее изобретение также относится к способам лечения психической депрессии у субъекта, страдающего от указанной психической депрессии, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество L-лактата сертралина. Настоящее изобретение также относится к способам лечения расстройств, связанных с патологическим состоянием тревоги, таких как расстройство, связанное с паникой, генерализованное расстройство, связанное с патологическим состоянием тревоги, агорафобия, простые фобии, социальная фобия, расстройство, связанное с посттравматическим стрессом, обсессивно-компульсивное расстройство и расстройство, связанное с замыканием личности, у субъекта, страдающего от одного или более чем одного из указанных расстройств, связанных с патологическим состоянием тревоги, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество L-лактата сертралина. Настоящее изобретение в частности относится к способам лечения расстройств, связанных с патологическим состоянием тревоги, как описано в предыдущем абзаце, в котором указанное расстройство, связанное с патологическим состоянием тревоги, представляет собой обсессивно-компульсивное расстройство. Настоящее изобретение также относится к способам лечения химической зависимости у субъекта, страдающего от химической зависимости, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество L-лактата сертралина. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим в себя L-лактат сертралина и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим в себя L-лактат сертралина, обладающий кристаллической структурой, согласно рентгеновскому анализу, изображенной на фиг. 3, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Настоящее изобретение также относится к способам получения L-лактата сертралина, при которых соль сертралина подвергают взаимодействию с основанием в присутствии пригодного органического растворителя с образованием свободного основания сертралина, распределяют указанное свободное основания сертрали 21 на в органическом растворителе и подвергают взаимодействию указанное свободное основание сертралина с L-молочной кислотой в присутствии пригодного органического растворителя. Настоящее изобретение в частности относится к способам, как описано в непосредственно предшествующем абзаце, в котором указанная соль сертралина представляет собой гидрохлорид сертралина. Настоящее изобретение более конкретно относится к способам, как описано в непосредственно предшествующем абзаце, в котором указанный растворитель представляет собой этилацетат. Настоящее изобретение также относится к способам получения L-лактата сертралина, при которых манделат сертралина подвергают взаимодействию с основанием в присутствии пригодного органического растворителя с образованием свободного основания сертралина, распределяют указанное свободное основание сертралина в органическом растворителе и подвергают взаимодействию указанное свободное основание сертралина с L-молочной кислотой. Настоящее изобретение более конкретно относится к способам, как описано в непосредственно предшествующем абзаце, в котором указанный растворитель представляет собой этилацетат. Настоящее изобретение также относится к способам получения L-лактата сертралина, при которых свободное основание сертралина подвергают взаимодействию с L-молочной кислотой в присутствии пригодного органического растворителя. Настоящее изобретение, в частности, относится к способам, как описано в непосредственно предшествующем абзаце, в котором указанный растворитель представляет собой этилацетат. Настоящее изобретение также относится к способам получения L-лактата сертралина, при которых соль сертралина подвергают взаимодействию с основанием в присутствии пригодного органического растворителя с образованием свободного основания сертралина, распределяют указанное свободное основание сертралина в органическом растворителе и подвергают взаимодействию указанное свободное основание сертралина с L-молочной кислотой в присутствии пригодного органического растворителя и выделяют указанный L-лактат сертралина из указанного растворителя. Настоящее изобретение также относится кL-аспартату сертралина. Настоящее изобретение также относится к способам лечения анорексии у субъекта, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество L-аспартата сертралина. Настоящее изобретение также относится к способам лечения импульсивных расстройств, 002482 22 таких как трихотилломания, патологическое пристрастие к азартным играм, клептомания и пиромания, у субъекта, страдающего от одного из указанных импульсивных расстройств, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество L-аспартата сертралина. Настоящее изобретение также относится к способам лечения онихофагии у субъекта, страдающего от онихофагии, при котором вводят указанному субъекту эффективное количествоL-аспартата сертралина. Настоящее изобретение также относится к способам лечения предменструального синдрома у субъекта, страдающего от предменструального синдрома, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество L-аспартата сертралина. Настоящее изобретение также относится к способам лечения психотических расстройств шизофренического типа у субъекта, страдающего от указанных психотических расстройств или страдающего от таких симптомов, как патологическое состояние тревоги, ажитация, напряженное состояние, избыточная агрессия, социальный аутизм или эмоциональный аутизм, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество L-аспартата сертралина. Настоящее изобретение также относится к способам лечения воспалительных расстройств,таких как псориаз и артрит у субъекта, страдающего от воспалительного расстройства или от воспалительных расстройств, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество L-аспартата сертралина. Настоящее изобретение также относится к способам лечения состояний, характеризующихся гиперактивной иммунной системой, таких как ревматоидный артрит и волчанка, у субъекта, страдающего от указанных состояний,при котором вводят указанному субъекту эффективное количество L-аспартата сертралина. Настоящее изобретение также относится к способам лечения психической депрессии у субъекта, страдающего от указанной психической депрессии, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество L-аспартата сертралина. Настоящее изобретение также относится к способам лечения расстройств, связанных с патологическим состоянием тревоги, таких как расстройство, связанное с паникой, генерализованное расстройство, связанное с патологическим состоянием тревоги, агорафобия, простые фобии, социальная фобия, расстройство, связанное с посттравматическим стрессом, обсессивно-компульсивное расстройство и расстройство, связанное с замыканием личности, у субъекта, страдающего от одного или более чем одного из указанных расстройств, связанных с патологическим состоянием тревоги, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество L-аспартата сертралина. 23 Настоящее изобретение, в частности, относится к способам лечения расстройств, связанных с патологическим состоянием тревоги, как описано в предыдущем абзаце, в котором указанное расстройство, связанное с патологическим состоянием тревоги, представляет собой обсессивно-компульсивное расстройство. Настоящее изобретение также относится к способам лечения химической зависимости у субъекта, страдающего от химической зависимости, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество L-аспартата сертралина. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим в себя L-аспартат сертралина и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Настоящее изобретение также относится к способам получения L-аспартата сертралина,при которых соль сертралина подвергают взаимодействию с основанием в присутствии пригодного органического растворителя с образованием свободного основания сертралина, распределяют указанное свободное основание сертралина в органическом растворителе и подвергают взаимодействию указанное свободное основание сертралина с аспарагиновой кислотой в присутствии пригодного органического растворителя. Настоящее изобретение, в частности, относится к способам, как описано в непосредственно предшествующем абзаце, в котором указанная соль сертралина представляет собой гидрохлорид сертралина. Настоящее изобретение более конкретно относится к способам, как описано в непосредственно предшествующем абзаце, в котором указанный растворитель представляет собой гексан. Настоящее изобретение также относится к способам получения L-аспартата сертралина,при которых свободное основание сертралина подвергают взаимодействию с аспарагиновой кислотой в присутствии пригодного органического растворителя. Настоящее изобретение, в частности, относится к способам, как описано в непосредственно предшествующем абзаце, в котором указанный растворитель представляет собой гексан. Настоящее изобретение также относится к способам получения L-аспартата сертралина,при которых соль сертралина подвергают взаимодействию с основанием в присутствии пригодного органического растворителя с образованием свободного основания сертралина, распределяют указанное свободное основание сертралина в органическом растворителе и подвергают взаимодействию указанное свободное основание сертралина с аспарагиновой кислотой в присутствии пригодного органического растворителя и выделяют указанный L-аспартат сертралина из указанного растворителя. 24 Краткое описание фигур Фиг. 1 представляет собой кристаллическую структуру ацетата сертралина, согласно рентгеновской кристаллографии монокристалла(атомные координаты). Фиг. 2 представляет собой характеристическую картину дифракции рентгеновских лучей, демонстрирующую, что ацетат сертралина является кристаллическим (вертикальная ось: интенсивность (колебаний /с), горизонтальная ось: два тета (градусы. Фиг. 3 представляет собой кристаллическую структуру L-лактата сертралина, согласно рентгеновской кристаллографии монокристалла(атомные координаты) Фиг. 4 представляет собой характеристическую картину дифракции рентгеновских лучей, демонстрирующую, что L-лактат сертралина является кристаллическим (вертикальная ось: интенсивность (колебаний /с), горизонтальная ось: два тета (градусы. Фиг. 5 представляет собой характеристическую картину дифракции рентгеновских лучей, демонстрирующую, что L-аспартат сертралина является кристаллическим (вертикальная ось: интенсивность (колебаний /с), горизонтальная ось: два тета (градусы. Фиг. 6 является графиком ФК/ФД, который представляет зависимость концентрации сертралина в плазме от средних результатов индивидуальных оценок по визуальным аналоговым шкалам с делениями для исследования тошноты, представленного в примерах. Подробное описание изобретения Длительное высвобождение Осуществление лекарственных форм с длительным высвобождением сертралина может быть широким. С целью обсуждения, но не ограничения, многие воплощения, представленные в данном изобретении ниже, могут быть сгруппированны в классы в соответствии с конструкцией и принципом действия. Первый класс лекарственных форм с длительным высвобождением, описанных ниже,представляют собой системы с матрицей, которые включают в себя, но не ограничеваются 1) неразрушающиеся матрицы, таблетки, множества частиц и системы, основанные на гидрогелях; 2) гидрофильные разрушающиеся, диспергируемые или растворимые системы с матрицей,таблетки и множества частиц; и 3) системы с матрицей, покрытые оболочкой. Второй класс состоит из систем с резервуаром, в которых высвобождение лекарства модулируется мембраной, таких как капсулы и таблетки или множества частиц, покрытых оболочкой. Третий класс состоит из систем, основанных на осмотическом действии, таких как 1) двуслойные таблетки с оболочкой, 2) гомогенные ядра таблеток с оболочкой; 3) множества частиц с оболочкой и 4) осмотические капсулы. Четвертый класс состоит из набухающих систем, в которых лекарство 25 высвобождается посредством набухания и вытеснения компонентов ядра через канал в оболочке или окружающей оболочке или внешнем слое. Первый класс включает в себя системы с матрицей, в которых сертралин растворяется,встраивается или диспергируется в матрице другого вещества, которое служит для замедления высвобождения сертралина в водную среду(т. е. жидкость просвета желудочно-кишечного тракта). Когда сертралин растворяется, встраивается или диспергируется в матрице этого типа, высвобождение лекарства происходит главным образом с поверхности матрицы. Таким образом, лекарство высвобождается с поверхности устройства, которое заключает в себе матрицу, после того, как оно диффундирует через матрицу в окружающую жидкость, или когда поверхность устройства растворяется или разрушается, выделяя лекарство. В некоторых воплощениях оба механизма могут действовать одновременно. Системы с матрицей могут быть крупными, т.е. размера таблетки (приблизительно 1 см), или небольшими (менее 0,3 см). Система может быть единой, она может быть разделена, как обсуждалось ранее, и, вследствие этого, состоять из нескольких субъединиц (например, нескольких таблеток, которые составляют разовую дозу), которые вводят по существу одновременно, она может состоять из нескольких небольших таблеток в составе капсулы, или она может включать в себя множество частиц, называемая в данном изобретении как множество частиц. Множество частиц может обладать многочисленными применениями препарата. Например, множество частиц может использоваться в виде небольших гранул или порошка для заполнения оболочки капсулы, оно может быть прессовано в таблетку, или может использоваться само по себе для смешивания с пищей (например, мороженым) для улучшения вкуса, или в виде саше, которое может быть диспергировано в жидкости, такой как фруктовый сок или вода. Множество разновидностей, влияющих на высвобождение сертралина из устройств с матрицей, дает возможность для значительной гибкости в конструкции устройств из различных веществ, с различными размерами и временами высвобождения. Примеры модификаций показателей высвобождения сертралина из специфических воплощений примеров в объеме данного изобретения детально описываются ниже. Неразрушающиеся таблетки с матрицей,которые обеспечивают длительное высвобождение сертралина, могут быть приготовлены с применением свободного основания сертралина и широкого диапазона солей сертралина, таких как сертралин HCl, лактат сертралина, ацетат сертралина и аспартат сертралина и не растворимых в воде веществ, таких как воски, целлюлоза или другие не растворимые в воде полиме 002482 26 ры. Вещества матрицы, пригодные для изготовления этих лекарственных форм, включают в себя микрокристаллическую целлюлозу, такую как Avicel (зарегистрированный товарный знакFMC Corp., Philadelphia, PA), включая в себя сорта микрокристаллической целлюлозы, к которым добавляют связывающие вещества, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, воски,такие как парафин, модифицированные растительные масла, карнаубский воск, гидрогенизированное касторовое масло, пчелиный воск, и т. п., а также полимеры, такие как целлюлоза,сложные эфиры целлюлозы, простые эфиры целлюлозы,поли(винилхлорид),поли(винилацетат), сополимеры винилацетата и этилена, полистерол и т. п. Растворимые в воде связывающие вещества или агенты, модифицирующие высвобождение, которые возможно могут быть приготовлены в матрице, включают в себя растворимые в воде полимеры, такие как гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), метилцеллюлоза, поли(N-винил-2-пирролидинон) (ПВП),поли(этиленоксид) (ПЭО), поли(виниловый спирт) (ПВС), ксантановая смола, каррагинан и другие такие природные и синтетические вещества. В дополнение, вещества, которые действуют как агенты, модифицирующие высвобождение, включают в себя растворимые в воде вещества, такие как сахара или соли. Предпочтительные растворимые в воде вещества включают в себя лактозу, сазарозу, глюкозу и маннит, а также ГПЦ, ГПМЦ и ПВП. В дополнение, в таблетки с матрицей для увеличения скорости высвобождения сертралина, увеличения общего количества высвобождающегося сертралина и,возможно, увеличения всасывания и, следовательно, биодоступности сертралина, особенно из препаратов с матрицей, которые высвобождают сертралин в течение периода из шести часов или больше, можно включать солюбилизирующие кислотные эксципиенты, такие как яблочная кислота, лимонная кислота, эриторбовая кислота, аскорбиновая кислота, адипиновая кислота, глутаминовая кислота, малеиновая кислота, аконитовая кислота, и аспарагиновая кислота, и солюбилизирующие эксципиенты, такие как неполные глицериды, глицериды, производные глицеридов, сложные эфиры полиэтиленгликоля, сложные эфиры полипропиленгликоля, сложные эфиры многоатомных спиртов,простые эфиры полиоксиэтилена, сложные эфиры сорбитана, сложные сорбитановые эфиры полиоксиэтилена, сложные эфиры сахаридов,фосфолипиды, блок-сополимеры полиэтиленоксида и полипропиленоксида и полиэтиленгликоли. В дополнение к компонентам системы с матрицей, размер системы с матрицей может влиять на скорость высвобождения сертралина,поэтому крупные системы с матрицей, такие как таблетка, в общем, будут обладать композици 27 ей, отличающейся от композиции небольших систем с матрицей, таких как множество частиц,для достижения подобных показателей высвобождения. Действие размера системы с матрицей на кинетику высвобождения сертралина соответствует свойству масштабирования, хорошо известному при изучении диффузии. Для иллюстрирования, следующая таблица демонстрирует коэффициент диффузии сертралина через матрицу, требуемый для достижения характеристического времени высвобождения, составляющего 10 ч для систем с матрицей различных размеров, которые высвобождают сертралин посредством механизма, основанного на диффузии (нежели чем разрушении или в сочетании с механизмом разрушения). Радиус (см) Коэффициент диффузии (см 2/c) 0,0025 (диаметр 50 мкм) 1,7 х 10-10 0,1 (диаметр 2 мм) 3 х 10-7 0,5 (диаметр 1 см) 7 х 10-6 Приведенная выше таблица иллюстрирует,что коэффициенты диффузии, необходимые для того, чтобы достичь намеченное характеристическое время высвобождения, могут изменятся по порядкам величины по мере того, как изменяется желаемый размер устройства. Вещества матрицы, которые могут использоваться для обеспечения коэффициента диффузии сертралина, находящемся на нижнем конце шкалы коэффициентов диффузии, представляют собой примеры, такие как ацетат целлюлозы. Напротив, вещества, находящиеся на верхнем конце шкалы, представляют собой вещества, такие как полимеры, которые образуют гидрогели при гидратировании. Скорость диффузии для любого конкретного устройства можно соответственно подогнать при помощи вещества или выбранных веществ и структуры матрицы. С целью дальнейшего иллюстрирования,для получения неразрушающейся матрицы с длительным высвобождением в частице диаметром приблизительно 50 мкм, вероятно, потребуется вещество матрицы, представляющее собой полимер, такой как ацетат целлюлозы и подобное вещество, медленно диффундирующее вещество матрицы, стремящееся к тому, чтобы компенсировать свойство коротких дистанций небольшого размера частиц. Напротив, для того,чтобы получить длительное высвобождение в крупном устройстве (например, 1 см),вероятно потребуется вещество, которое в большей степени подобно жидкости (например, гидрогель,смотри ниже) или с большей пористостью. Для устройств промежуточного размера, например приблизительно 1 мм в диаметре, может применяться композиция матрицы с промежуточными свойствами. Также отмечено, что эффективный коэффициент диффузии сертралина в матрице может быть увеличен до желаемой величины посред 28 ством добавления пластификаторов, пор или добавок, индуцирующих поры, как известно из уровня техники. Медленно гидратирующиеся вещества могут также использоваться для эффективного снижения скоростей диффузии сертралина, особенно в промежутки времени вскоре после введения. В добавок к изменению эффективного коэффициента диффузии, скорость высвобождения может также изменяться посредством включения более растворимых форм солей (по сравнению с свободным основанием),таких как лактат сертралина, ацетат сертралина или аспартат сертралина или эксципиентов, таких как кислоты и/или соединения, подобные поверхностно-активным веществам, которые солюбилизируют сертралин и минимизируют застудневание, особенно в присутствии хлоридионов. Следующая неразрушающаяся система с матрицей с длительным высвобождением включает в себя сертралин, диспергированный в матрице из гидрогеля. Это воплощение отличается от таблетки с гидрофильной матрицей, обсуждаемой ниже тем, что гидрогель по этому воплощению не является прессованной таблеткой из растворимого или разрушаемого гранулированного вещества, а скорее представляет собой монолитную полимерную сетку. Как известно из уровня техники, гидрогель представляет собой набухающий в воде сетчатый полимер. Гидрогели могут быть приготовлены в многочисленных формах, таких как каплетки, таблетки и множества частиц. В качестве примера, таблетки могут быть приготовлены стандартными способами, с использованием от 10 до 80% поперечносшитого полимера. При приготовлении таблеток полимер может быть поперечно сшит при помощи химического поперечносшивающего вещества, такого как глутеральдегид, или при помощи УФ-излучения с образованием матрицы из гидрогеля. Гидрогели представляют собой предпочтительные вещества для устройств с матрицей, поскольку они могут абсорбировать или могут быть приготовлены таким образом,что содержат долю воды крупного объема, посредством этого давая возможность для диффузии сольватированного лекарства в матрице. Коэффициенты диффузии лекарств в гидрогелях являются типично высокими, и для гелей, значительно набухших в воде, коэффициент диффузии лекарства в геле может приближаться к величине в чистой воде. Этот высокий коэффициент диффузии дает возможность для практических скоростей высвобождения из сравнительно крупных устройств (т.е. не обязательно образовывать микрочастицы). Хотя устройства на основе гидрогеля можно приготовить, загрузить сертралином, хранить, прописывать и принимать в полностью гидратированном состоянии, предпочтительно, их нужно хранить, прописывать и принимать в сухом состоянии. В дополнение к устойчивости и удобству, прием в 29 сухом состоянии устройств на основе гидрогеля может обеспечивать хорошую кинетику высвобождения сертралина благодаря транспортуCase II (т. е. сочетанию набухания гидрогеля и диффузии лекарства во внешнюю среду через набухший гидрогель). Предпочтительные вещества для образования гидрогелей включают в себя гидрофильные виниловые и акриловые полимеры, полисахариды, такие как альгинат кальция, и поли(этиленоксид). Особенно предпочтительны поли(2-гидроксиэтилметакрилат),поли(акриловая кислота), поли(метакриловая кислота), поли(N-винил-2-пирролидинон), поли(виниловый спирт) и их сополимеры друг с другом и с гидрофобными мономерами, такими как метилметакрилат, винилацетат и т.п. Также предпочтительны гидрофильные полиуретаны,содержащие крупные блоки поли(этиленоксида). Другие предпочтительные вещества включают в себя гидрогели, включающие в себя взаимопроникающие сети полимеров, которые могут быть образованы посредством добавления или поликонденсацией, компоненты, которых могут включать в себя гидрофильные и гидрофобные мономеры, такие как мономеры, которые только что были перечислены. Неразрушающиеся таблетки с матрицей могут быть приготовлены способами таблетирования, которые являются общепринятыми в фармацевтической промышленности. Предпочтительные воплощения неразрушающихся таблеток с матрицей содержат от 10 до 80% сертралина, от 5 до 50% нерастворимых веществ матрицы, таких как целлюлоза, ацетат целлюлозы или этилцеллюлоза, и, возможно, от 5 до 85% пластификаторов, образователей пор или солюбилизирующих эксципиентов, и, возможно,приблизительно от 0,25 до 2% таблетирующего смазывающего вещества, такого как стеарат магния, стеарилфумарат натрия, стеарат цинка,стеарат кальция, стеариновая кислота, полиэтиленгликоль-8000, тальк, или смеси стеарата магния и лаурилсульфата натрия. Эти вещества могут быть перемешаны, гранулированы и таблетированы с использованием разнообразного оборудования, общепринятого для фармацевтической промышленности. Неразрушающееся множество частиц с матрицей включает в себя множество частиц,содержащих сертралин, причем каждая частица включает в себя смесь сертралина с одним или более чем одним эксципиентом, выбранным для образования матрицы, способной ограничивать скорость растворения сертралина в водной среде. Вещества матрицы, пригодные для этого воплощения, обычно представляют собой не растворимые в воде вещества, такие как воски,целлюлоза или другие не растворимые в воде полимеры. Если необходимо, вещества матрицы, возможно, могут быть приготовлены с растворимыми в воде веществами, которые могут использоваться в качестве связывающих ве 002482 30 ществ или в качестве агентов, модифицирующих проницаемость. Вещества матрицы, пригодные для изготовления этих лекарственных форм, включают в себя микрокристаллическую целлюлозу, такую как Avicel (зарегистрированный товарный знак FMC Corp., Philadelphia, PA) включая в себя сорта микрокристаллической целлюлозы, к которым добавлены связывающие вещества, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, воски, такие как парафин, модифицированные растительные масла, карнаубский воск,гидрогенизированное касторовое масло, пчелиный воск, и т.п., а также синтетические полимеры, такие как поли(винилхлорид), поли (винилацетат), сополимеры винилацетата и этилена,полистирол и т. п. Растворимые в воде агенты,модифицирующие высвобождение, которые,возможно, могут быть приготовлены в матрицу,включают в себя растворимые в воде полимеры,такие как ГПЦ, ГПМЦ, метилцеллюлоза, ПВП,ПЭО, ПВА, ксантановая смола, каррагинан и другие, такие природные и синтетические вещества. В дополнение, вещества, которые действуют в качестве агентов, модифицирующих высвобождение, включают в себя растворимые в воде вещества, такие как сахара или соли. Предпочтительные растворимые в воде вещества включают в себя лактозу, сахарозу, глюкозу и маннит, а также ГПЦ, ГПМЦ и ПВП. В дополнение, любая из солюбилизирующих кислот или эксципиентов типа поверхностно-активных веществ, упомянутых ранее, могут быть включены в множество частиц с матрицей для увеличения скорости высвобождения сертралина, увеличения общего количества высвободившегося сертралина и, возможно, увеличения всасывания и,следовательно, биодоступности сертралина,особенно из препаратов с матрицей, которые высвобождают сертралин в течение периода,составляющего шесть часов или больше. Предпочтительный способ изготовления множеств частиц с матрицей представляет собой способ экструзии/сферонизации. Для этого способа сертралин подвергают влажному гранулированию с связывающим веществом, экструзии через пластину или головку с отверстиями,и помещают на вращающийся диск. Экструдат идеально разламывается на кусочки, которые округляются в сферы, сфероиды или округленные стержни на вращающийся пластине. Предпочтительный способ и композиция для этого способа включает в себя использование воды для влажного гранулирования смеси, включающей в себя приблизительно от 20 до 75% микрокристаллической целлюлозы, смешанной с,соответственно, приблизительно от 80 до 25% сертралина. Предпочтительный способ для изготовления множества частиц с матрицей представляет собой способ ротационного гранулирования. Для этого способа сертралин и эксципиенты,такие как микрокристаллическая целлюлоза, 31 помещают в чашу ротора в аппарат с псевдоожиженным слоем. Лекарство и эксципиент псевдоожижают, при этом разбрызгивая раствор, который связывает лекарство и эксципиенты вместе в гранулах или множествах частиц. Раствор, который разбрызгивают в псевдоожиженном слое, может представлять собой воду или водные растворы или суспензии связывающих веществ, таких как поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза. Предпочтительная композиция для этого способа может включать в себя от 10 до 80% сертралина, от 10 до 60% микрокристаллической целлюлозы и от 0 до 25% связывающего вещества. Следующий предпочтительный способ изготовления множеств частиц с матрицей включает в себя покрытие сертралина, эксципиентов,образующих матрицу, и, если желательно эксципиентов, модифицирующих высвобождение или солюбилизирующих эксципиентов на ядразатравки, такие как ядра-затравки из сахара,известные как идеалы. Такие оболочки могут быть нанесены множеством способов, известных в фармацевтической промышленности, таких как покрытие оболочкой разбрызгиванием в аппарате для нанесения оболочки в псевдоожиженном слое, разбрызгивание-высушивание и способы гранулирования, такие как гранулирование в псевдоожиженном слое и ротационное гранулирование. Оболочки могут быть нанесены из водных, органических или расплавленных растворов или суспензий. Следующий предпочтительный способ изготовления множеств частиц с матрицей представляет собой приготовление восковых гранул. В этом способе желательное количество сертралина перемешивают с жидким воском с образованием гомогенной смеси, охлаждают и затем проталкивают через сито с образованием гранул. Предпочтительные вещества матрицы представляют собой восковые вещества. Особенно предпочтительны гидрогенизированное касторовое масло и карнаубский воск и стеариловый спирт. Другой предпочтительный способ изготовления множеств частиц с матрицей включает в себя использование органического растворителя для облегчения смешивания сертралина с веществом матрицы. Этот способ может быть использован, когда желательно использовать вещество матрицы с несоответственно высокой точкой плавления, которая, если вещество применяют в расплавленном состоянии, вызовет разложение лекарства или вещества матрицы,или даст в результате неприeмлемую вязкость в расплавленном состоянии, посредством этого предотвращая смешивание сертралина с веществом матрицы. Сертралин и вещество матрицы можно объединить с небольшим количеством растворителя с образованием пасты, и затем проталкивать через сито с образованием гранул,из которых растворитель затем удаляют. В каче 002482 32 стве альтернативы, сертралин и вещество матрицы можно объединить с достаточным количеством растворителя для полного растворения вещества матрицы и полученный раствор (который может содержать частицы твердого лекарства) высушивают разбрызгиванием с образованием лекарственной формы в виде частиц. Этот способ предпочтителен, когда вещество матрицы представляет собой синтетический высокомолекулярный полимер, такой как простой эфир целлюлозы или сложный эфир целлюлозы. Растворители, обычно применяемые для этого способа, включают в себя ацетон, этанол, изопропанол, этилацетат и смеси двух из них или больше чем двух из них. Следующий способ изготовления множеств частиц с матрицей включает в себя использование водного раствора или суспензии сертралина и веществ, образующих матрицу. Раствор или суспензию можно высушить разбрызгиванием или разбрызгивать, или подавать по каплям в закалочную ванну или пропустить через световую камеру для инициирования поперечного сшивания веществ матрицы и затвердевания капелек. Таким образом матрицы могут быть приготовлены из латексов (например, диспергированной этилцеллюлозы с пластификатором, таким как олеиновая кислота или с летучим смешивающимся с водой растворителем, таким как ацетон или этанол) способами разбрызгивания-высушивания. Матрицы могут также быть приготовлены этим способом посредством поперечного сшивания растворимого в воде полимера или смолы. Например, альгинат натрия можно поперечно сшивать посредством разбрызгивания в растворе, содержащем растворимые соли кальция, поливиниловый спирт можно поперечно сшивать посредством разбрызгивания в растворе, содержащем глутеральдегид, и ди- и триакрилаты можно поперечно сшивать УФ-излучением. При образовании множества частиц сертралина с матрицей можно смешивать с прессуемыми эксципиентами, такими как лактоза,микрокристаллическая целлюлоза, гидрофосфат кальция, и т. п., и смесь прессовать с образованием таблетки. Также пригодны к применению разрыхлители, такие как натрий-крахмалгликолят и поперечносшитый поли(винилпирролидон). Таблетки, приготовленные этим способом, распадаются, когда их помещают в водную среду (такую как желудочно-кишечный тракт),посредством этого выделяя матрицу множества частиц, которая высвобождает сертралин. Множества частиц сертралина с матрицей можно также поместить в капсулы, такие как твердые желатиновые капсулы. Следующее воплощение системы с матрицей обладает формой таблетки с гидрофильной матрицей, которая в итоге растворяется или диспергируется в воде, содержащей сертралин,и количество гидрофильного полимера, доста 33 точное для обеспечения пригодной степени контроля над высвобождением сертралина. Сертралин может высвобождаться из таких матриц посредством диффузии, разрушения или растворения матрицы, или сочетанием этих механизмов. Гидрофильные полимеры, пригодные для образования гидрофильной матрицы, включают в себя ГПМЦ, ГПЦ, гидроксиэтилцеллюлозу (ГЭЦ), ПЭО, ПВА, ксантановую смолу,карбомер, каррагинан, и зооглан. Предпочтительное вещество представляет собой ГПМЦ. Могут также применяться другие подобные гидрофильные полимеры. При использовании,гидрофильное вещество набухает в воде и в итоге растворяется и диспергируется в воде. Скорость высвобождения сертралина из препаратов с гидрофильной матрицей может также контролироваться количеством и молекулярной массой применяемого гидрофильного полимера. В общем, использование большего количества гидрофильного полимера уменьшает скорость высвобождения, так же как в случае использования полимера с более высокой молекулярной массой. Использование полимера с более низкой молекулярной массой увеличивает скорость высвобождения. Скорость высвобождения можно также контролировать, используя растворимые в воде добавки, такие как сахара,соли или растворимые полимеры. Примеры этих добавок представляют собой сахара, такие как лактоза, сахароза или маннит, соли, такие какNaCl, KCl, NaHCO3, и растворимые в воде полимеры, такие как ПВП, низкомолекулярная ГПЦ или ГМПЦ или метилцеллюлоза. В общем,увеличение доли растворимого вещества в препарате увеличивает скорость высвобождения. В дополнение, любой из солюбилизирующих кислотных эксципиентов, упомянутых ранее, может быть включен в таблетки с матрицей для увеличения скорости высвобождения сертралина, увеличения общего количества высвободившегося сертралина и, возможно, увеличения абсорбции и, следовательно, биодоступности сертралина, особенно из препаратов с матрицей,которые высвобождают сертралин в течение периода, составляющего шесть часов или больше. Таблетка с гидрофильной матрицей обычно включает в себя приблизительно от 10 до 90% по массе сертралина и приблизительно от 80 до 10% по массе полимера. Предпочтительная таблетка с гидрофильной матрицей включает в себя по массе от приблизительно 30 до приблизительно 80% сертралина, от приблизительно 5 до приблизительно 35% ГПМЦ, от приблизительно 0 до приблизительно 35% лактозы, от 0 до приблизительно 15% ПВП, от 0 до приблизительно 20% микрокристаллической целлюлозы и от приблизительно 0,25 до приблизительно 2% стеарата магния. Смеси полимеров и/или смол могут также использоваться для приготовления гидрофиль 002482(например, смола плода рожкового дерева или гуаровая смола), смешанные с гетерополисахаридными смолами (например, ксантановая смола или ее производные), могут обеспечивать синергическое действие, которое при функционировании обеспечивает более быстрое образование и более жесткие матрицы для высвобождения активного агента (как описано в патентах США 5455046 и 5512297). Возможно, для улучшения свойств матрицы можно добавить поперечносшивающие агенты, такие как соли кальция. Препараты с гидрофильной матрицей, которые в итоге растворяются или диспергируются можно также приготовить в форме множества частиц. Множества частиц с гидрофильной матрицей можно изготовить способами, описанными ранее для не разрушающихся множеств частиц с матрицей. Предпочтительные способы изготовления представляют собой наслаивание сертралина, гидрофильного вещества матрицы,и, если желательно, агентов, модифицирующих высвобождение, на ядра-затравки из сахара (например, идеалы) посредством способа покрытия оболочкой разбрызгиванием или для образования множества частиц посредством гранулирования, такого как ротационное гранулирование сертралина, гидрофильного вещества матрицы,и, если желательно, агентов, модифицирующих высвобождение. Системы с матрицей, как класс, часто проявляют непостоянное высвобождение лекарства из матрицы. Этот результат может быть следствием диффузионного механизма высвобождения лекарства, и модификаций геометрии лекарственной формы и/или оболочки или частичное покрытие оболочкой лекарственной формы может использоваться для способствования тому,чтобы сделать скорость высвобождения лекарства более постоянной, как подробно описано ниже. В следующем воплощении, таблетку сертралина с матрицей покрывают непроницаемой оболочкой, и обеспечивается отверстие (например, круглое отверстие или прямоугольное отверстие), посредством которого содержимое таблетки выделяется в водную среду желудочно-кишечного тракта. Эти воплощения соответствуют направлениям воплощений, представленных в U.S 4792448 Ranade, и как описалиHansson и др. J. Pharm. Sci. 77 (1988) 322-324,включаемом в данном изобретении путем ссылки. Отверстие обычно имеет такой размер, что площадь выделившейся основной композиции сертралина составляет меньше чем приблизительно 40% площади поверхности устройства,предпочтительно меньше чем приблизительно 15%. В другом воплощении таблетку сертралина с матрицей покрывают непроницаемым вещест 35 вом на части ее поверхности, например на одной или обеих поверхностях таблетки, или на радиальной поверхности таблетки. В следующем воплощении таблетку сертралина с матрицей покрывают непроницаемым веществом, и отверстие для транспорта лекарства образуется посредством просверливания отверстия через оболочку. Отверстие может быть исключительно через оболочку, или может продолжаться как канал в таблетке. В другом воплощении таблетку сертралина с матрицей покрывают непроницаемым веществом, и канал для транспорта лекарства образуется посредством просверливания канала через всю таблетку. В еще одном воплощении таблетку сертралина с матрицей покрывают непроницаемым веществом, и один или более чем один канал для транспорта лекарства образуется посредством удаления одной или более чем одной полоски с непроницаемой оболочки, или посредством прорезания одной или более чем одной щели через оболочку, предпочтительно на радиальной поверхности или фаске таблетки. В еще одном воплощении таблетке сертралина с матрицей придают форму конуса и полностью покрывают непроницаемым веществом. Канал для транспорта лекарства образуется посредством отрезания верхушки конуса. В еще одном воплощении таблетке сертралина с матрицей придают форму полусферы и полностью покрывают непроницаемым веществом. Канал для транспорта лекарства образуется посредством просверливания отверстия в центре плоской поверхности полусферы. В еще одном воплощении таблетке сертралина с матрицей придают форму полуцилиндра и полностью покрывают непроницаемым веществом. Канал для транспорта лекарства образуется посредством прорезания щели через непроницаемую оболочку (или удаления полоски с оболочки) вдоль оси полуцилиндра вдоль центральной линии плоской поверхности полуцилиндра. Специалисту в данной области техники будет понятно, что геометрические модификации воплощений, описанные выше, могут быть эквивалентно образованы более чем одним способом. Например, прорезание или просверливание для образования канала для транспорта лекарства может быть достигнуто другими действиями, такими как способ, который непосредственно обеспечивают желаемую частичную оболочку. Под "непроницаемым веществом" подразумевают вещество, обладающее достаточной толщиной и непроницаемостью для сертралина,так что основная часть сертралина высвобождается через канал, нежели чем через "непроницаемое вещество" во время масштаба предполагаемого высвобождения лекарства (т.е. от нескольких часов до приблизительно суток). Такая 36 оболочка может быть получена посредством выбора покрывающего вещества с достаточно низким коэффициентом диффузии для сертралина и нанесения его достаточно толстым слоем. Вещества для образования непроницаемой оболочки по этим воплощениям включают в себя по существу все вещества, для которых коэффициент диффузии для сертралина составляет меньше чем приблизительно 10-7 см 2/с. Отмечено, что предшествующий коэффициент диффузии может быть вполне достаточным для того, чтобы дать возможность для высвобождения сертралина из устройства с матрицей, как описано выше. Тем не менее, для устройства этого типа, который обсуждается в данное время, в котором есть макроскопическое отверстие или канал, вещество с этим коэффициентом диффузии действительно не проницаемо для сертралина, по сравнению с транспортом сертралина через канал. Предпочтительные покрывающие вещества включают в себя полимеры,образующие пленки, и воски. Особенно предпочтительны термопластичные полимеры, такие как поли(сополимер этилена и винилацетата),поли(винилхлорид), этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы. Эти вещества проявляют желаемую низкую степень проницаемости для сертралина,когда их наносят в качестве оболочек толщиной больше чем приблизительно 100 мкм. Второй класс лекарственных форм с длительным высвобождением сертралина по данному изобретению включает в себя системы с сдерживающей мембраной или системы с резервуаром, такие как капсула, покрытая мембраной, основанная на диффузии, таблетка или множество частиц. Капсулы, таблетки и множества частиц могут все представлять собой системы с резервуаром, такие как покрытые мембраной, основанные на диффузии. В этом классе резервуар с сертралином окружен мембраной,ограничивающей скорость. Сертралин проходит через мембрану посредством механизмов массопереноса, хорошо известных из уровня техники, включающих в себя, но не ограничивающихся ими, растворение в мембране с последующей диффузией через мембрану или диффузией через поры, наполненные жидкостью в мембране. Эти индивидуальные лекарственные формы на основе системы с резервуаром могут быть крупными, как в случае таблетки, содержащей один крупный резервуар, или могут представлять собой множество частиц, как в случае капсулы, содержащей множество частиц с резервуаром, каждая индивидуально покрыта мембраной. Оболочка может быть непористой,однако, проницаемой для сертралина (например,сертралин может диффундировать непосредственно через мембрану), или она может быть пористой. Оболочки с длительным высвобождением,как известно из уровня техники, могут применятся для изготовления мембраны, особенно 37 полимерные оболочки, такие как сложный или простой эфир целлюлозы, акриловый полимер или смесь полимеров. Предпочтительные вещества включают в себя этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы и ацетатбутират целлюлозы. Полимер можно нанести в виде раствора в органическом растворителе или в виде водной дисперсии или латекса. Процесс покрытия оболочкой можно проводить на стандартном оборудовании,таком как аппарат для нанесения оболочки в псевдоожиженном слое, аппарат для нанесения оболочки Wurster, или ротационный аппарат для нанесения оболочки слоями. Если желательно, проницаемость оболочки можно корректировать посредством смешивания двух или более чем двух веществ. Особенно пригодный способ подгонки пористости оболочки включает в себя добавление предварительно определенного количества тонкоизмельченного растворимого в воде вещества, такого как сахара или соли или растворимые в воде полимеры, к раствору или дисперсии (например,водный латекс) используемого полимера, образующего мембрану. Когда лекарственная форма после приема оказывается в водной среде желудочно-кишечного тракта, эти растворимые в воде мембранные добавки выщелачиваются из мембраны, освобождая поры, которые способствуют высвобождению лекарства. Мембранная оболочка может также модифицирована посредством добавления пластификаторов, как известно из уровня техники. Особенно пригодный вариант способа нанесения мембранной оболочки включает в себя растворение покрывающего полимера в смеси растворителей, выбранных таким образом, что при высыхании оболочки происходит фазовое обращение в нанесенном покрывающем растворе, что даст в результате мембрану с пористой структурой. Многочисленные примеры этого типа системы оболочки даны в описании изобретения европейского патента 0357369 В 1,опубликованного 7 марта 1990, включенного здесь путем ссылки. Морфология мембраны не существенна,пока удовлетворяются свойства проницаемости,перечисленные в данном изобретении. Тем не менее, специфические конструкции мембран будут обладать ограничениями морфологии мембран для того, чтобы достигнуть желаемой проницаемости. Мембрана может быть аморфной или кристаллической. Она может обладать любой категорией морфологии, получаемой любым конкретным способом, и может, например, представлять собой мембрану, полимеризуемую между фазами (которая включает в себя тонкую оболочку на пористой основе, ограничивающую скорость), пористую гидрофильную мембрану, пористую гидрофобную мембрану,мембрану на основе гидрогеля, ионную мембрану и другие такие конструкции мембран, кото 002482 38 рые характеризуются контролируемой проницаемостью для сертралина. Пригодное воплощение системы с резервуаром представляет собой капсулу, обладающую оболочкой, включающей в себя вещество мембраны, ограничивающей скорость, включающей в себя любое из веществ мембраны,обсуждаемых ранее, и наполненную композицией лекарства сертралина. Особенное преимущество этой формы заключается в том, что капсула может быть приготовлена независимо от композиции лекарства, таким образом, для приготовления капсулы могут использоваться условия способа, которые могут оказывать отрицательное влияние на лекарство. Предпочтительное воплощение представляет собой капсулу,обладающую оболочкой, приготовленной из пористого или проницаемого полимера способом термического формования. Особенно предпочтительное воплощение представляет собой оболочку капсулы в форме асимметрической мембраны, т. е. мембраны, которая обладает тонкой плотной областью на одной поверхности, и большая часть толщины которой состоит из высокопроницаемого пористого вещества. Предпочтительный способ приготовления капсул с асимметрической мембраной включает в себя фазовое обращение при замене растворителя, при котором раствор полимера, наносимого на матрицу в форме капсулы, индуцируется к разделению фаз посредством замены растворителя смешивающимся осадителем. Примеры асимметрических мембран, пригодные по данному изобретению, описаны в вышеупомянутом описании изобретения европейского патента 0357369 В 1. Таблетки могут также представлять собой системы с резервуаром. Ядра таблеток, содержащие сертралин, могут быть приготовлены множеством способов, стандартных в фармацевтической промышленности. Эти ядра могут быть покрыты оболочкой, контролирующей скорость, как описано выше, которая дает возможность сертралину в резервуаре (ядре таблетки) диффундировать во внешнюю среду через оболочку с желаемой скоростью. Еще одно воплощение систем с резервуаром включает в себя множество частиц, в котором каждая частица покрыта полимером, специально полученным для достижения длительного высвобождения сертралина. Частицы из множества частиц каждая включает в себя сертралин и один или более чем один эксципиент, как требуется для изготовления и функционирования. Размер индивидуальных частиц, как упомянуто выше, обычно составляет от приблизительно 50 мкм до приблизительно 3 мм, хотя гранулы,имеющие размер, находящийся за пределами этого диапазона, могут также быть пригодными. В общем, гранулы включают в себя сертралин и одно или более чем одно связывающее вещество. Так как обычно желательно приготавливать 39 лекарственные формы, которые малы и которые легко проглатывать, предпочтительны гранулы,которые содержат значительное количество сертралина, по сравнению с эксципиентами. Связывающие вещества, пригодные для изготовления этих гранул, включают в себя микрокристаллическую целлюлозу (например, Avicel,FMC Corp.), ГПЦ, ГПМЦ и родственные вещества или их сочетания. В общем, для приготовления множества частиц могут также использоваться связывающие вещества, которые пригодны для гранулирования и таблетирования, такие как крахмал, предварительно желатинированный крахмал и ПВП. Множества частиц сертралина на основе системы с резервуаром можно приготовить, используя способы, хорошо известные для специалиста в данной области техники, включающие в себя, но не ограничивающиеся ими, способы экструзии и сферонизации, влажного гранулирования, гранулирования в псевдоожиженном слое, и ротационного гранулирования слоями. В дополнение, гранулы можно также приготовить посредством нанесения композиции сертралина (лекарство вместе с эксципиентами) на ядро-затравку (такое как идеальная затравка) способом наслоения лекарства, такого как покрытие порошком, или посредством нанесения композиции сертралина разбрызгиванием раствора или дисперсии сертралина в подходящем растворе связывающего вещества на ядразатравки в псевдоожиженном слое, таком как в аппарате для нанесения оболочек Wurster, или ротационном аппарате. Пример пригодной композиции и способа представляет собой разбрызгивание дисперсии композиции сертралин/гидроксипропилцеллюлоза в воде. Предпочтительно, если сертралин может быть помещен в водную композицию, в которой растворимость сертралина превышает предел его растворимости в воде. Предпочтительный способ изготовления ядер множества частиц в этом воплощении представляет собой способ экструзии/сферонизации, как ранее обсуждалось для множеств частиц с матрицей. Предпочтителен способ и композиция для этого способа, при котором используют воду для влажного гранулирования смеси, состоящей из приблизительно от 5 до 75% микрокристаллической целлюлозы с соответственно приблизительно от 95 до 25% сертралина. Особенно предпочтительно использование приблизительно от 5 до 30% микрокристаллической целлюлозы с соответственно приблизительно от 95 до 70% сертралина. Предпочтительный способ приготовления ядер множества частиц в этом воплощении представляет собой способ ротационного гранулирования, как обсуждалось ранее для множеств частиц с матрицей. Предпочтительный способ приготовления ядер множества частиц в этом воплощении 40 представляет собой способ покрытия ядерзатравок сертралином и, возможно, другими эксципиентами, как обсуждалось ранее для множеств частиц с матрицей. Оболочка с длительным высвобождением,как известно из уровня техники, особенно полимерные оболочки могут использоваться для изготовления мембраны, как обсуждалось ранее для систем с резервуаром. Пригодные и предпочтительные полимерные покрывающие вещества, оборудование и способы покрытия оболочкой также включают в себя такие, которые обсуждались ранее. Скорость высвобождения сертралина из множеств частиц с оболочкой можно также контролировать факторами, такими как композиция и содержание связывающего вещества ядра,содержащего лекарство, толщина и проницаемость оболочки, и отношение поверхности к объему в множествах частиц. Для специалистов в данной области техники будет понятно, что увеличение толщины оболочки уменьшит скорость высвобождения, в то время, как увеличение проницаемости оболочки или отношения поверхности к объему в множествах частиц увеличит скорость высвобождения. При желании,проницаемость оболочки можно корректировать смешиванием двух или более чем двух веществ. Пригодные серии оболочек включают в себя смеси не растворимых в воде и растворимых в воде полимеров, например этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы,соответственно. Особенно пригодная модификация оболочки представляет собой добавление тонкоизмельченного растворимого в воде вещества,такого как сахара или соли. При помещении в водную среду, эти растворимые в воде мембранные добавки выщелачиваются из мембраны, освобождая поры, которые облегчают доставку лекарства. Мембранную оболочку можно также модифицировать добавлением пластификаторов, как известно специалистам в данной области техники. Особенно пригодная разновидность мембранной оболочки использует смесь растворителей, выбранных таким образом, что при высыхании оболочки происходит фазовое обращение в нанесенном покрывающем растворе, что даст в результате мембрану с пористой структурой. Предпочтительное воплощение представляет собой множество частиц с ядрами, включающими в себя приблизительно от 50 до 95% сертралина и от 5 до 50% одного или более чем одного из следующих: микрокристаллическая целлюлоза, ПВП, ГПЦ и ГПМЦ. Индивидуальные ядра покрывают либо водной дисперсией этилцеллюлозы, которая высыхает с образованием сплошной пленки, или пленки ацетата целлюлозы, содержащей ПЭГ, сорбит или глицерин в качестве агента, модифицирующего высвобождение. 41 Третий класс лекарственных форм с длительным высвобождением сертралина включает в себя устройства с осмотической доставкой или"осмотические насосы", как они известны из уровня техники. Осмотические насосы включают в себя ядро, содержащее осмотически эффективную композицию, окруженную полупроницаемой мембраной. Термин "полупроницаемый" в этом контексте означает, что вода может проникать через мембрану, но растворенные в воде вещества проникают через мембрану со скоростью, существенно более медленной, чем вода. При использовании, при помещении в водную среду устройство впитывает воду благодаря осмотической активности композиции ядра. Благодаря полупроницаемой природе окружающей мембраны, содержимое устройства(включающее в себя лекарство и любые эксципиенты) не может проникнуть через непористые области мембраны и, движимое осмотическим давлением, покидает устройство через отверстие или канал, заранее созданные в лекарственной форме, или, в качестве альтернативы,образуемые in situ в желудочно-кишечном тракте посредством взрыва преднамеренно заключенных в оболочке слабых мест под влиянием осмотического давления, или, в качестве альтернативы, образуются in situ в желудочнокишечном тракте посредством растворения и удаления растворимых в воде порообразователей, заключенных в оболочке. Осмотически эффективная композиция включает в себя растворимые в воде частицы, которые образуют коллоидное осмотическое давление и набухающие в воде полимеры. Само по себе лекарство (если оно высоко растворимо в воде) может быть осмотически эффективным компонентом смеси. Ацетат и лактат сертралина, обладающие растворимостями 65 и 125 мг/мл соответственно,могут обеспечивать осмотическое давление,находящееся в диапазоне 2-4 атмосфер (2,02106- 4,05106 Па), достаточное для того, чтобы способствовать некоторой осмотической движущей силе. Поскольку сертралин представляет собой основание, его растворимость обычно выше при кислом значении рН. Поэтому, осмотической эффективности сертралина способствует присутствие кислых буферов в препарате. Композицию лекарства можно отделить от осмотически эффективных компонентов при помощи подвижной перегородки или поршня. Вещества, пригодные для образования полупроницаемой мембраны, включают в себя полиамиды, сложные полиэфиры и производные целлюлозы. Предпочтительны простые и сложные эфиры целлюлозы. Особенно предпочтительны ацетат целлюлозы, ацетатбутират целлюлозы и этилцеллюлоза. Особенно пригодные вещества включают в себя вещества, которые спонтанно образуют один или более чем один выходной канал или во время изготовления или 42 при помещении в среду, в которой осуществляется использование. Эти предпочтительные вещества включают в себя пористые полимеры,поры которых образуются фазовым обращением во время изготовления, как описано ниже, или растворением растворимого в воде компонента,присутствующего в мембране. Класс веществ, которые обладают особенной полезностью при образовании полупроницаемых мембран для использования в устройствах с осмотической доставкой представляет класс пористых гидрофобных полимеров или пленок, проницаемых для пара, как описано в общедоступной находящейся в процессе одновременного рассмотрения заявке США серийный 08/096144, поданной 22 июля 1993,включаемой в данном изобретении путем ссылки. Эти вещества высокопроницаемы для воды,но значительно не проницаемы для растворенных в воде веществ. Высокая проницаемость для воды этих веществ обусловлена присутствием многочисленных микроскопических пор (т.е. пор, которые гораздо крупнее чем молекулярные размеры). Несмотря на их пористость, эти вещества не проницаемы для молекул в водном растворе, поскольку жидкая вода не увлажняет поры. Вода в паровой фазе способна легко проникать через мембраны, приготовленные из этих веществ. Такие мембраны, также известны как мембраны, проницаемые для пара. Предпочтительное воплощение этого класса устройств с осмотической доставкой состоит из бислойной таблетки с оболочкой. Оболочка такой таблетки включает в себя мембрану, проницаемую для воды, но по существу не проницаемую для сертралина и эксципиентов, содержащихся в ней. Оболочка содержит один или более чем один выходной канал в связи с слоем,содержащим сертралин, для доставки композиции лекарства. Ядро таблетки состоит из двух слоев: один слой, содержащий композицию сертралина (включающий в себя возможные осмотические агенты и гидрофильные растворимые в воде полимеры), и другой слой, состоящий из расширяющегося гидрогеля, с дополнительными осмотическим агентами или без них. Этот тип доставляющего устройства иллюстрируется в примере 20. При помещении в водную среду, таблетка впитывает воду через мембрану, заставляя композицию сертралина образовывать распределяющуюся водную композицию, и заставляя слой гидрогеля расширяться и выталкивать композицию сертралина, вытесняя композицию сертралина из выходного канала. Композиция сертралина может набухать, способствуя выталкиванию сертралина из канала. Сертралин может доставляться из системы доставки этого типа или растворенной, или диспергированной в композиции, выталкиваемой из выходного канала. 43 Скорость доставки сертралина контролируется такими факторами, как проницаемость и толщина оболочки, осмотическое давление слоя, содержащего сертралин, активность воды в слое гидрогеля и площадь поверхности устройства. Специалисту в данной области техники будет понятно, что увеличение толщины оболочки уменьшает скорость высвобождения, в то время, как увеличение проницаемости оболочки или активности воды в слое гидрогеля или осмотического давления слоя, содержащего сертралин, или площади поверхности устройства увеличивает скорость высвобождения. Примеры веществ, которые пригодны для образования композиции сертралина, в дополнение к самому сертралину включают в себя ГПМЦ, ПЭО и ПВП, и другие фармацевтически приемлемые носители. В дополнение, могут быть добавлены осмотические агенты, такие как сахара или соли, особенно сахароза, маннит или хлорид натрия. Вещества, которые пригодны для образования слоя гидрогеля, включают в себя натрий-карбоксиметилцеллюлозу,поли(этиленоксид), поли(акриловую кислоту),полиакрилат натрия и другие высокомолекулярные гидрофильные вещества. В дополнение,могут быть добавлены осмотические агенты,такие как сахара или соли. Особенно пригодны поли(этиленоксиды), обладающие молекулярной массой от приблизительно 5000000 до приблизительно 7500000. Вещества, которые пригодны для образования оболочки, представляют собой сложные эфиры целлюлозы, простые эфиры целлюлозы и смешанные эфиры целлюлозы. Предпочтительными являются ацетат целлюлозы и этилцеллюлоза, и возможно с ПЭГ, включаемым в качестве компонента, модифицирующего проницаемость. Выходной канал должен быть локализован на стороне таблетки, содержащей композицию сертралина. Может существовать более чем один такой канал. Выходной канал может быть получен механическими способами или лазерным просверливанием, или созданием на таблетке области, которую сложно покрывать оболочкой, посредством использования специальной механической обработки во время прессования таблетки или другими способами. Скорость доставки сертралина из устройства может быть оптимизирована таким образом, чтобы обеспечить способ доставки сертралина млекопитающему для оптимального терапевтического действия. Осмотические системы могут также быть приготовлены с гомогенным ядром, окруженным полупроницаемой мембранной оболочкой. Как проиллюстрировано в примерах 16, 17 и 18,сертралин может быть заключен в ядро таблетки, которое также содержит другие эксципиенты, которые обеспечивают достаточную осмотическую движущую силу, и, возможно, солю 002482 44 билизирующие эксципиенты, такие как кислоты или соединения типа поверхностно-активных веществ. Полупроницаемую мембранную оболочку можно наносить обычными способами покрытия таблеток, такими как использование дражировочного котла. Канал для доставки лекарства может можно наносить обычными способами покрытия таблеток, такими как использование дражировочного котла. Канал для доставки лекарства может затем быть образован в этой оболочке просверливанием отверстия в оболочке, либо использованием лазера или другими механическими способами. В качестве альтернативы, канал может быть образован разрывом части оболочки или посредством создания на таблетке области, которую трудно покрывать, как описано выше. Воплощение осмотических лекарственных форм с длительным высвобождением сертралина по данному изобретению включает в себя осмотическую таблетку, содержащую сертралин, которая окружена асимметрической мембраной, где указанная асимметрическая мембрана обладает одной или более чем одной тонкой плотной областью в дополнение к менее плотным пористым областям. Этот тип мембраны, подобный мембране, используемой в промышленности с обратным осмосом, обычно дает возможность для более высоких осмотических потоков воды, чем те, которые могут быть получены с плотной мембраной. При нанесении на лекарственный препарат, например таблетку,асимметрическая мембрана дает возможность для высоких потоков лекарства и хорошо контролируемого длительного высвобождения лекарства. Эта асимметрическая мембрана включает в себя полупроницаемое полимерное вещество, то есть вещество, которое проницаемо для воды и по существу не проницаемо для солей и органических растворенных веществ, таких как лекарства (например, сертралин). Вещества, пригодные для образования полупроницаемой мембраны, включают в себя полиамиды, сложные полиэфиры и производные целлюлозы. Предпочтительными являются простые эфиры и сложные эфиры целлюлозы. Особенно предпочтительными являются ацетат целлюлозы, ацетатбутират целлюлозы и этилцеллюлоза. Особенно пригодные вещества включают в себя вещества, которые спонтанно образуют один или более чем один выходной канал, или при изготовлении, или при помещении в среду, в которой осуществляется использование. Эти предпочтительные вещества включают в себя пористые полимеры, поры которых образуются фазовым обращением при изготовлении, как описано выше, или растворением растворимого в воде компонента, присутствующего в мембране. Асимметрическая мембрана образуется способом фазового обращения. Покрывающий полимер, например этилцеллюлоза или ацетат 45 целлюлозы, растворяют в системе смешанного растворителя, включающей в себя смесь растворителей (например, ацетон) и осадителей (например, воды) для этилцеллюлозы или ацетата целлюлозы. Компоненты смешанного растворителя выбирают таким образом, что растворитель(например, ацетон) является более летучим, чем осадитель (например, вода). Когда таблетку погружают в такой раствор, вынимают и высушивают, растворяющий компонент смеси растворителя испаряется более быстро, чем осадитель. Это изменение композиции растворителя во время высушивания вызывает фазовое обращение, дающее в результате осаждение полимера на таблетку в виде пористого твердого вещества с тонкой плотной внешней областью. Эта внешняя область обладает множеством пор, через которые может происходить доставка лекарства. В предпочтительном воплощении таблетки, покрытой асимметрической мембраной,смесь полимер/растворитель/осадитель разбрызгивают на слой таблеток в аппарате для нанесения оболочек на таблетки, таком как аппарат для нанесения оболочек на таблетки FreundHCT-60. В этом способе таблетку покрывают толстыми пористыми областями, и с окончательной внешней тонкой плотной областью. В среде, в которой осуществляется использование, например желудочно-кишечном тракте,вода всасывается через полупроницаемую асимметрическую мембрану в ядро таблетки. По мере того, как растворимое вещество в ядре таблетки растворяется, создается градиент осмотического давления через мембрану. Когда гидростатическое давление внутри ядра, окруженного мембраной, превышает давление в среде, в которой осуществляется использование(например, просвете желудочно-кишечного тракта), раствор, содержащий сертралин, "выкачивается" из лекарственной формы через заранее созданные поры в полупроницаемой мембране. Постоянная разница осмотического давления через мембрану дает в результате постоянную таблетке, также выходит посредством диффузии. Некоторые иллюстративные препараты этого типа устройства описаны в примерах 16, 17, 18 и 19. В этом воплощении таблетки сертралина,покрытой асиметрической мембраной, соли сертралина являются предпочтительным благодаря их растворимости в воде. Соли гидрохлорид,аспартат, ацетат и лактат являются особенно предпочтительными. Из перечисленных, наиболее предпочтительными являются соли ацетат и лактат. Также предпочтительно включение одного или более чем одного солюбилизирующего эксципиента, аскорбиновой кислоты, эриторбовой кислоты, лимонной кислоты, глутаминовой кислоты, аспарагиновой кислоты, неполных глицеридов, глицеридов, производных глицеридов, сложных эфиров полиэтиленгликоля,сложных эфиров пропиленгликоля, сложных 46 эфиров многоатомного спирта, простых эфиров полиоксиэтилена, сложных эфиров сорбитана,сложных сорбитановых эфиров полиоксиэтилена, сложных эфиров сахарида, фосфолипидов,блок-сополимеров полиэтиленоксида и полипропиленоксида, и полиэтиленгликолей. Наиболее предпочтительными являются солюбилизирующие эксципиенты аскорбиновая кислота,аспарагиновая кислота, глицерилмонокаприлат,глицерилмоностеарат, глицерилмонолаурат и неполные глицериды С 8 - С 10. Осмотические таблетки могут также быть приготовлены с ядром, содержащим осмотические агенты и/или солюбилизирующие эксципиенты, окруженные, во-первых, слоем, содержащем лекарство, и затем, во-вторых, полупроницаемой оболочкой. Ядро таблетки, содержащее осмотические агенты и/или солюбилизирующие эксципиенты, может быть приготовлено стандартными способами таблетирования, известными в фармацевтической промышленности. Слой, содержащий лекарство, может быть нанесен вокруг ядра способами покрытия оболочкой разбрызгиванием, где раствор или суспензия лекарства и эксципиенты нанесены на ядро таблетки. Лекарство и эксципиенты можно также наслоить вокруг ядра таблетки посредством приготовления формы "слоистого" типа, используя таблеточный пресс для образования второго слоя, содержащего лекарство, вокруг ядра таблетки, как описано в примере 19. Этот тип способа покрытия оболочкой прессованием может быть использован для нанесения порошковой оболочки (без растворителей) вокруг ядра таблетки. Полупроницаемую оболочку можно затем нанести на слоистое ядро множеством способов, известных из уровня техники, таких как способы покрытия оболочкой разбрызгиванием или покрытия оболочкой погружением,описанные ранее в деталях. Еще одно воплощение осмотических лекарственных форм с длительным высвобождением сертралина по данному изобретению состоит из множеств частиц сертралина, покрытых асимметрической мембраной. Множества частиц, содержащие сертралин, готовят, например, экструзией/сферонизацией или гранулированием в псевдоожиженном слое или покрытием идеальных затравок оболочкой, состоящей из смеси сертралина и растворимого в воде полимера, как описано выше. Множества частиц,содержащие сертралин, затем покрывают оболочкой разбрызгиванием раствора полимера в смеси растворителя и осадителя, как описано выше, для образования множества частиц, покрытых асимметрической мембраной. Процесс покрытия оболочкой разбрызгиванием предпочтительно проводят в аппарате для нанесения оболочки в псевдоожиженном слое, например аппарате для нанесения оболочки в псевдоожиженном слое Glatt GPCG-5. Полимер, используемый для образования полупроницаемой 47 асимметрической мембраны, выбирают таким образом, как описано выше для таблеток, покрытых асимметрической мембраной. Таким же образом эксципиенты для ядер множества частиц могут быть выбраны так, как описано выше для таблеток, покрытых асимметрической мембраной. Осмотические капсулы могут быть приготовлены с использованием тех же самых компонентов или подобных тем, которые были описаны выше для осмотических таблеток и множеств частиц. Оболочка капсулы или часть оболочки капсулы может быть полупроницаемой и приготовлена из веществ, описанных выше. Капсула затем может быть наполнена или порошком, или жидкостью, состоящих из сертралина, эксципиентов, которые обеспечивают осмотический потенциал и, возможно, солюбилизирующих эксципиентов. Ядро капсулы может также быть приготовлено таким образом, что оно обладает бислойной и многослойной композицией, аналогичной бислойной таблетке, описанной выше. Четвертый класс лекарственных форм с длительным высвобождением сертралина по данному изобретению включает в себя набухающие таблетки и множества частиц с оболочкой, как описано в находящейся в процессе одновременного рассмотрения переуступленной заявке США 07/296464, поданной 12 января 1989 (опубликованной как ЕР 378404 А 2; 7 июля 1990), включенной здесь путем ссылки. Набухающие таблетки с оболочкой включают в себя ядро таблетки, включающее в себя сертралин и набухающее вещество, предпочтительно гидрофильный полимер, покрытый мембраной,которая содержит отверстия или поры, через которые в водную среду, в которой осуществляется использование, гидрофильный полимер может экструдироваться и выносить сертралин. В качестве альтернативы, мембрана может содержать полимерные или низкомолекулярные растворимые в воде порообразователи, которые растворяются в водной среде, в которой осуществляется использование, создавая поры, через которые гидрофильный полимер и сертралин могут экструдироваться. Примеры порообразователей представляют собой растворимые в воде полимеры, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза и низкомолекулярные соединения,такие как глицерин, сахароза, глюкоза и хлорид натрия. В дополнение, поры могут быть образованы в оболочке посредством просверливания отверстий в оболочке, используя лазер и другие механические средства. В этом четвертом классе лекарственных форм с длительным высвобождением сертралина, вещество мембраны может включать в себя любой пленкообразующий полимер, включающий в себя полимеры, которые являются проницаемыми для воды или не проницаемыми для воды, обеспечивая то, что мембрана, нанесенная на ядро таблетки, является 48 пористой или содержит растворимые в воде порообразователи, или обладает макроскопическим отверстием для проникновения воды и высвобождения сертралина. Множества частиц(или гранул) могут быть приготовлены подобным образом с ядром, состоящим из набухающего вещества и сертралина, покрыты пористой или содержащей порообразователь мембраной. Воплощения этого четвертого класса лекарственных форм с длительным высвобождением сертралина могут также быть многослойными,как описано в ЕР 378404 А 2. Препараты с длительным высвобождением могут также быть приготовлены с небольшой частью дозы, изначально высвобождающейся быстро с последующим длительным высвобождением оставшейся большей части дозы. Объединенные показатели высвобождения сертралина в этом случае находятся в объеме лекарственных форм с длительным высвобождением по данному изобретению, т.е. сертралин высвобождается со скоростью меньше чем 40 мгА/ч,обеспечивая то, что указанная лекарственная форма (1) высвобождает не больше чем 70% сертралина, содержащегося в ней, в течение первого часа после приема (или начала тестирования) и (2) высвобождает сертралин со скоростью, составляющей, по меньшей мере, 1 мгА/ч. При приготовлении сертралина, может быть предпочтительным применять высокорастворимую соль, состав, который иным образом увеличивает растворимость сертралина, или сочетание обоих, вместе называемое как "высокорастворимая форма". Следующее представляет собой обсуждение причин и преимуществ,возникающих, если рассматривать препараты,из использования высокорастворимых форм сертралина. Или из-за применяемой формы соли или конкретных эксципиентов, применяемых в лекарственной форме, высокорастворимая форма должна осуществлять растворимость сертралина с величиной, по меньшей мере, 10 мгА/мл. Соли сертралина или эксципиенты, которые в сочетании с сертралином способствуют солюбилизации сертралина могут быть полезны почти для всех типов лекарственных форм с длительным высвобождением. Солюбилизированый сертралин может увеличивать высвобождение из лекарственной формы, увеличивая градиент концентрации для систем, основанных на диффузии, таких как лекарственные формы с матрицей и лекарственные формы с резервуаром. Солюбилизированый сертралин может также увеличивать доставку из осмотических лекарственных форм тем, что более растворимый сертралин может увеличивать осмотическое давление в ядре и увеличивать концентрацию сертралина в жидкости, которая выкачивается или экструдируется из лекарственной формы. В дополнение, солюбилизированый сертралин может приносить пользу препаратам с длительным высвобождением, облегчая всасывание 49 лекарства из желудочно-кишечного тракта. Например, более высокие концентрации лекарства в толстом кишечнике могут увеличивать всасывание, благодаря более высокому градиенту концентрации через стенку толстого кишечника. Солюбилизация может быть особенно важной для препаратов с длительным высвобождением сертралина, поскольку сертралин обладает тенденцией к образованию гелей в многих водных растворах, включающих в себя растворы, такие как жидкости кишечника, которые содержат хлорид-ионы. Гели сертралина могут быть образованы простым введением хлоридионов в растворы лактата сертралина или ацетата сертралина. Подобные гели могут быть образованы введением к растворам сертралина кислот, таких как винная кислота, или сочетаний кислот и поверхностно-активных веществ, таких как янтарная кислота и лаурилсульфат натрия. Тем не менее, солюбилизирующие действия могут обеспечивать другие кислоты и/или соединения, подобные поверхностно-активным веществам, минимизируя образование геля и обеспечивая основу препарата для доставки сертралина в водные растворы, содержащие хлорид-ионы, такие как жидкости кишечника. Застудневание сертралина является неожиданным, и способность некоторых добавок предотвращать это застудневание является как неожиданной, так и непредсказуемой. Застудневание сертралина в лекарственных формах с длительным высвобождением может быть особенно пагубным в системах с неразрушающейся матрицей, системах с резервуаром и осмотических системах. В каждом из этих типов препаратов с длительным высвобождением высвобождение лекарства зависит от транспорта лекарства через расстояние внутри устройства (матрица или покрывающий слой) в окружающую жидкость. Транспорт лекарства может происходить посредством механизмов диффузии или конвекции. В обоих механизмах образование геля может уменьшать транспорт на порядок величины или больше и во многих случаях даст в результате устройства, которые проявляют неполное высвобождение лекарства(например, меньше чем 70% от общего количества лекарства в препарате). Таким образом, выгодно использовать способы солюбилизирования сертралина в препаратах с длительным высвобождением. Первый способ солюбилизации сертралина заключается в том, чтобы приготовить соли сертралина, которые обладают более высокой растворимостью, такие как лактат сертралина, ацетат сертралина и аспартат сертралина. Предпочтительные соли проявляют растворимости в воде,которые более чем в 3 раза превышают растворимость соли НСl сертралина, которая обладает растворимостью приблизительно 3 мгА/мл. Другой способ солюбилизации сертралина заключается в использовании агента, называе 002482 50 мого в данном изобретении "солюбилизирующий агент", который в действительности действует для увеличения и, предпочтительно, поддержания растворимости сертралина (или его соли) в среде, в которой осуществляется использование, по сравнению с растворимостью сертралина в той же самой среде, в которой осуществляется использование, когда солюбилизирующий агент не присутствует. Множество солюбилизирующих агентов,пригодных в данном изобретении, может быть сгруппировано в несколько обширных категорий: 1. Органические кислоты и соли органичесих кислот; 2. Неполные глицириды, т.е. неполностью этерифицированные производные глицирина,включающие в себя моноглицериды и диглицериды; 3. Глицериды; 4. Производные глицеридов; 5. Сложные эфиры полиэтиленгликоля; 6. Сложные эфиры полипропиленгликоля; 7. Сложные эфиры многоатомного спирта; 8. Простые эфиры полиоксиэтилена; 9. Сложные эфиры сорбитана; и 10. Сложные сорбитановые эфиры полиоксиэтилена; 11. Соли карбонаты. Количество солюбилизирующего агента,которое должно применяться, зависит от конкретного солюбилизирующего агента. В случае солюбилизирующих агентов, которыми являются органические кислоты, предпочтительное количество солюбилизатора может быть рассчитано как отношение, умноженное на количество сертралина, которое используют, где отношение представляет собой отношение растворимости органической кислоты к растворимости соли сертралина: (растворимость органической кислоты или соли/растворимость сертралина или соли сертралина) х количество сертралина, где растворимости выражены в мг/мл. Вышеуказанное выражение является приближенным, и для оптимизации может быть благоприятна некоторая корректировка. Обычно вышеуказанное выражение дает количество,которое составляет плюс/минус 25% от конечной применяемой величины, хотя более высокие количества солюбилизирующего агента могут быть включены без любого отдельного дополнительного преимущества. В дополнение, соли органических кислот могут быть добавлены для модификации рН и/или растворимости органической кислоты, эффективно оптимизируя солюбилизирующее действие агентов. Для других типов приведенных солюбилизирующих агентов, типично количество солюбилизирующего агента, применяемого в лекарственной форме, будет составлять от 1 до 150% по массе от количества сертралина, применяемого в данной форме, предпочтительно от 1 до 100%, более предпочтительно от 3 до 75%. Могут применяться количества солюбилизирующего агента, превышающие 150%, хотя полагают,что в большинстве случаев это не будет давать какого-либо особенного преимущества. Примеры органических кислот, пригодных по изобретению, включают в себя яблочную,лимонную, эриторбовую, адипиновую, глутаминовую, аспарагиновую, малеиновую, аконитовую и аскорбиновую кислоту. Предпочтительные кислоты представляют собой лимонную, эриторбовую, аскорбиновую, глутаминовую и аспарагиновую. Также эффективны соли органических кислот, такие как соли щелочноземельных металлов (магний, кальций) и соли щелочных металлов (литий, калий, натрий), а также смеси органических кислот и их солей. Соли кальция, такие как карбонат кальция, ацетат кальция, аскорбат кальция, цитрат кальция,моногидрат глюконата кальция, лактобионат кальция, глюкептат кальция, левулинат кальция,пантотенат кальция, проприонат кальция, гидрофосфат кальция, и сахарат кальция представляют собой предпочтительные соли органических кислот. Примеры соединений, относящихся к другим вышеупомянутым категориям, представлены в табл. 1. Таблица 1. Солюбилизирующие агенты Примеры, торговые Примеры, химическое Класс обозначения название Сложные эфи- ПЭГ 200 монолаурат,ры полиэтиПЭГ 400 монолаурат,ленгликоля ПЭГ 600 монолаурат ПЭГ 200 моностеарат,ПЭГ 400 моностеарат,ПЭГ 600 моностеарат ПЭГ 200 дилаурат,ПЭГ 400 дилаурат,ПЭГ 600 дилаурат Сложные эфи- Пропиленгликольдиры полипрокаприлат пиленгликоля Сложные эфи- Диэтиленгликольморы многоатом- нолаурат ного спирта Пропиленгликольмонолаурат Аскорбилпальмилат Простые эфиры полиоксиэтилена В дополнение, другие соединения, пригодные в качестве солюбилизирующих агентов по изобретению, представляют собой этилпропионат, метилпарабен, пропилпарабен, пропилгаллат, ниацинамид, этилванилин, парааминобензойная кислота, бутилированный гидроксианизол, имидмочевины и глицин. Также отмечают,что предпочтительные композиции включают в себя смеси органической кислоты с соответствующей солью органической кислоты или без нее, и один или более чем один неорганический солюбилизатор, указанный выше в табл. 1. Также указывают, что было замечено, что для того,чтобы быть наиболее эффективным, солюбилизатор должен обладать растворимостью в водной, содержащей хлорид-ионы среде, в которой предполагается использование, составляющей по, меньшей мере, 1 мг/мл, и предпочтительно больше чем 5 мг/мл. Предпочтительная группа солюбилизирующих агентов, в дополнение к предпочтительным органическим кислотам, упомянутым выше, включает в себя солюбилизирующие агенты, указанные в табл. 2. Таблица 2. Предпочтительные солюбилизирующие агенты Примеры, торговые Примеры, химическое наименования Класс названиеSpan 20 (Sigma) Сорбитанмоноолеат Фосфолипиды Фосфатидилхолин Смешанные фосфолипиды БлокПЭО-ППО блоксополимеры сополимеры Полиэтиленг- ПЭГ 3350 ликолиWitco, Houston, TX Предпочтительные сочетания солюбилизирующих агентов включают в себя (1) органическую кислоту вместе с солью той же самой или другой органической кислоты, (2) органическую кислоту вместе с неионогенным солюбилизирующим агентом, таким как любой из тех, которые перечислены в табл. 1, и (3) органическую кислоту вместе с солью той же самой или другой органической кислоты с неионогенным солюбилизирующим агентом. Особенно предпочтительные индивидуальные солюбилизирующие агенты включают в себя аспарагиновую кислоту, глицерилмонокаприлат, глицерилмонолаурат, ацетат кальция,аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, глутаминовую кислоту и карбонат кальция. Аспарагиновая кислота, глицерилмонокаприлат и 54 ацетат кальция являются наиболее предпочтительными. Также предпочтительны сочетания предпочтительных кислот и предпочтительных соединений, подобных поверхностно-активным веществам. Отборочный тест, пригодный для тестирования предполагаемых солюбилизаторов для использования вместе с малорастворимыми солями сертралина, такими как гидрохлорид сертралина, находится далее в примерах. Предпочтительные воплощения препаратов с длительным высвобождением представляют собой осмотические системы, включающие в себя ядро, содержащее лактат сертралина или ацетат сертралина или аспартат сертралина,кислоту, такую как аскорбиновая, эриторбовая,лимонная, глутаминовая или аспарагиновая кислота, и, если необходимо, растворимый сахар в качестве осмотического агента, связывающее вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза, набухающие гидрофильные полимеры и смазывающее вещество, такое как стеарат магния. Более предпочтительные воплощения включают в себя лактат сертралина или ацетат сертралина. Еще одно предпочтительное воплощение препаратов с длительным высвобождением представляет собой осмотические системы,включающие в себя ядро, содержащее лактат сертралина или ацетат сертралина, кислоту, такую как аскорбиновая, эриторбовая, лимонная,глутаминовая или аспарагиновая кислота, вещество, подобное поверхностно-активным веществам, такое как неполные глицериды, глицериды,сложные эфиры сорбитана, фосфолипиды, блоксополимеры полиэтиленоксида и полипропиленоксида, и полиэтиленгликоли, и, если необходимо, растворимый сахар для увеличения осмотического давления в ядре, набухающие гидрофильные полимеры, связывающие вещества,такие как микрокристаллическая целлюлоза, и смазывающее вещество, такое как стеарат магния. Еще одно предпочтительное воплощение препаратов с длительным высвобождением представляет собой осмотические системы,включающие в себя ядро, содержащее лактат сертралина или ацетат сертралина, вещество,подобное поверхностно-активным веществам,такое как неполные глицериды, глицериды,сложные эфиры сорбитана, фосфолипиды, блоксополимеры полиэтиленоксида и полипропиленоксида, и полиэтиленгликоли, растворимый сахар для увеличения осмотического давления в ядре, и, если необходимо, набухающие гидрофильные полимеры, связывающие вещества,такие как микрокристаллическая целлюлоза, и смазывающее вещество, такое как стеарат магния. Предпочтительные воплощения препаратов с длительным высвобождением представляют собой осмотические системы, такие как 55 любая из трех осмотических систем, обсуждаемых непосредственно выше, и также покрытых асимметрической мембраной, приготовленной способом фазового обращения. Лактат сертралина особенно предпочтителен для использования в этих мембранных системах, также как и аскорбиновая и аспарагиновая кислоты, и неполные глицериды. Замедленное высвобождение с последующим длительным высвобождением Так как в задачу данного изобретения входит также уменьшение воздействия высоких концентраций сертралина на верхний отдел желудочно-кишечного тракта для уменьшения некоторых побочных действий (например, тошноты, диареи и отрыжки), дополнительный класс лекарственных форм включает в себя такие формы, которые заключают в себе замедление перед началом длительного высвобождения сертралина. Такие лекарственные формы могут быть описаны как лекарственные формы с пространственным замедлением с последующим длительным высвобождением сертралина или лекарственные формы с замедлением по времени с последующим длительным высвобождением сертралина, как описано выше. В принципе,любое устройство с длительным высвобождением, включающее в себя любое из многочисленных воплощений, обсуждаемых выше, можно покрыть внешней, обычно полностью покрывающей оболочкой, которая обеспечивает замедленное высвобождение (т.е. меньше чем 1 мгА/ч) перед началом длительного высвобождения. Оболочка может быть такого типа, который обеспечивает замедление по времени или пространственное замедление. Первое воплощение может быть проиллюстрировано таблеткой, включающей в себя ядро с немедленным высвобождением, включающее в себя сертралин, покрытое первой оболочкой из полимерного вещества такого типа, который пригоден для обеспечения длительного высвобождения сертралина из ядра, и второй оболочки типа, который пригоден для замедления высвобождения лекарств после приема лекарственной формы. Вторая оболочка разрушается и становится проницаемой, как только таблетка покидает желудок или после заранее установленного времени. Первую (внутреннюю) оболочку наносят на таблетку и окружают ей таблетку. Вторую (внешнюю или наружную) оболочку наносят на первую оболочку и окружают ей первую оболочку. Таблетка может быть приготовлена способами, хорошо известным из уровня техники, и содержит терапевтически пригодное количество сертралина вместе с такими эксципиентами, как те, которые необходимы для приготовления таблетки такими способами. Вторая оболочка представляет собой замедляющую оболочку или с пространственным замедлением, или с замедлением по времени. 56 Первая оболочка может представлять собой оболочку с длительным высвобождением,как известно из уровня техники, особенно полимерные оболочки для изготовления мембраны, как обсуждалось ранее для систем с резервуаром. Пригодные и предпочтительные полимерные покрывающие вещества, оборудование и способы покрытия оболочками также включают в себя те, которые обсуждались ранее. Вещества, пригодные для приготовления второй (замедляющей) оболочки на таблетке включают в себя полимеры, известные из уровня техники как энтеросолюбильные оболочки для замедленного высвобождения фармацевтических препаратов, инициируемого рН. Такие оболочки не проницаемы для сертралина при рН желудка, но становятся проницаемыми в среде тонкого кишечника или посредством растворения, распада, или разрушения иным способом,так что сертралин может свободно проходить через оболочку. Полимеры, чувствительные к рН, которые относительно не растворимы и не проницаемы при рН желудка, но которые более растворимы и более проницаемы при рН тонкого и толстого кишечника, включают в себя полиакриламиды, производные фталата, такие как кислые фталаты углеводов, ацетатфталат амилозы, ацетатфталат целлюлозы, другие сложные эфиры фталатцеллюлозы, фталаты простые эфиры фталатцеллюлозы, фталат гидроксипропилцеллюлозы, фталат гидроксипропилэтилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат метилцеллюлозы, поливинилацетатфталат,поливинилацетатгидрофталат,ацетатфталат натрий-целлюлозы, кислый фталат крахмала, сополимер стирола, малеиновой кислоты и дибутилфталата, ацетаттримеллитат целлюлозы, сополимер стирола, малеиновой кислоты и поливинилацетатфталата, сополимеры стирола и малеиновой кислоты, производные полиакриловой кислоты, такие как сополимеры акриловой кислоты и сложного эфира акриловой кислоты, полиметакриловая кислота и ее сложные эфиры, сополимеры полиакриловой и метакриловой кислот, шеллак, и сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты. Предпочтительные полимеры, чувствительные к рН, включают в себя шеллак, производные фталата, особенно ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетатфталат и фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетаттримеллитат целлюлозы, производные полиакриловой кислоты, особенно сополимеры, включающие в себя акриловую кислоту и, по меньшей мере, один сложный эфир акриловой кислоты, полиметилметакрилат, смешанный с сополимерами акриловой кислоты и сложного эфира акриловой кислоты, и сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты. Особенно предпочтительная группа полимеров, чувствительных к рН, включает в себя ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетатфта 57 лат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы,ацетаттримеллитат целлюлозы, анионные акриловые сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата и сополимеры, включающие в себя акриловую кислоту и, по меньшей мере,один сложный эфир акриловой кислоты. Толщину оболочки с замедленным высвобождением корректируют с получением желаемого свойства замедления. В общем, более толстые оболочки более устойчивы к разрушению и, следовательно, обеспечивают более длительное замедление. Предпочтительные оболочки по толщине находятся в диапазоне от приблизительно 20 мкм до приблизительно 1 мм. После приема таблетка с двумя оболочками проходит через желудок, в котором вторая оболочка предотвращает высвобождение сертралина (т.е. поддерживает скорость высвобождения меньше чем 1 мг/ч) в кислых условиях,преобладающих в желудке. Когда таблетка выходит из желудка (в котором могут быть опосредованы некоторые побочные действия) в тонкий кишечник, в котором рН выше, вторая оболочка разрушается или растворяется в соответствии с физико-химическими свойствами выбранного вещества. При разрушении или растворении второй оболочки, первая оболочка предотвращает немедленное или быстрое высвобождение сертралина и изменяет высвобождение таким образом, чтобы предотвратить образование высоких концентраций, посредством этого минимизируя побочные действия. Второе воплощение лекарственной формы с замедленным высвобождением с последующим длительным высвобождением сертралина включает в себя множество частиц, в котором каждая частица дважды покрыта оболочками,как описано ранее для таблеток, во-первых, полимером, специально полученным для обеспечения длительного высвобождения сертралина и затем покрыта полимером, специально полученным для замедления начала высвобождения в среду желудочно-кишечного тракта при приеме лекарственной формы. Гранулы содержат сертралин и могут содержать один или более чем один эксципиент, в соответствии с тем, как необходимо для изготовления и функционирования. Предпочтительны множества частиц,которые содержат значительное количество сертралина по сравнению с связывающим веществом. Множество частиц может представлять собой композицию и может быть изготовлено любыми способами, описанными ранее для множеств частиц, используемых для приготовления систем с резервуаром (включая экструзию и сферонизацию, влажное гранулирование, гранулирование в псевдоожиженном слое и ротационное гранулирование слоями, наращивание затравки и так далее). Оболочку с длительным высвобождением можно наносить в соответствии с тем, как известно из уровня техники. Пригодные и пред 002482 58 почтительные полимерные покрывающие вещества, оборудование и способы покрытия оболочками также включают в себя те, которые обсуждались ранее. Скорость высвобождения сертралина из множеств частиц с длительным высвобождением с оболочками (т.е. множеств частиц до того,как их покроют оболочкой с замедленным высвобождением) и способы модификации оболочки также контролируются факторами, обсуждаемыми ранее для множеств частиц сертралина с системой с резервуаром. Вторая мембрана или оболочка для множеств частиц с двумя оболочками представляет собой оболочку с замедленным высвобождением, которую наносят на первую оболочку с длительным высвобождением, как описано выше для таблеток, и может быть приготовлена из тех же самых веществ. Тем не менее, это предпочтительно для достижения длительной или контролируемой доставки сертралина после того,как оболочка с замедленным высвобождением,растворится или разрушится, таким образом,выгоды от этого воплощения могут быть реализованы при помощи подходящего сочетания свойства замедленного высвобождения с свойством длительного высвобождения, и часть с замедленным высвобождением сама по себе может удовлетворять, или может необязательно удовлетворять стандартному USP критерию для энтеросолюбильных оболочек. Толщину оболочки с замедленным высвобождением корректируют с получением желаемого свойства замедления. В общем, более толстые оболочки более устойчивы к разрушению и, следовательно, обеспечивают более длительное замедление. Третье воплощение лекарственной формы с замедленным высвобождением с последующим длительным высвобождением сертралина включает в себя ядра с разрушающейся или неразрушающейся матрицей, обычно таблетки или множества частиц, как описано выше, покрытые оболочкой, которая замедляет начало длительного высвобождения сертралина до того, как таблетка с оболочкой пройдет из желудка в двенадцатиперстную кишку или более дистально. Полимеры, пригодные для оболочки с замедленным высвобождением, представляют собой полимеры, чувствительные к рН, описанные ранее для таблеток и множеств частиц с оболочками с резервуаром. Лекарственные формы с замедленным высвобождением с последующим длительным высвобождением сертралина, инициируемым рН,также могут быть приготовлены покрытием таблетки с матрицей или множества частиц, или ядер осмотической таблетки, или ядра множества частиц одной мембраной, включающей в себя смесь не растворимого в воде пленкообразующего полимера, предпочтительно полупроницаемого полимера, такого как ацетат целлюлозы или этилцеллюлоза и полимера, чувствительно 59 го к рН, выбираемого из списка, представленного выше. Предпочтительные и особенно предпочтительные полимеры, чувствительные к рН,для этого воплощения представляют собой полимеры, которые являются предпочтительными и особенно предпочтительными полимерами,чувствительными к рН, описанными выше. Предпочтительные покрывающие мембраны по этому воплощению включают в себя от 10 до 70% полимера, чувствительного к рН. В общем,более толстые покрывающие мембраны обеспечат более длительное замедление. В общем, более низкое содержание в покрывающей мембране полимера, чувствительного к рН, обеспечит более длительное замедление. Замедление можно также контролировать включением в меньшей или большей степени растворимых в воде полимеров, таких как ГПМЦ, и низкомолекулярных соединений, таких как глицерин, сахароза, глюкоза, хлорид натрия, лимонная кислота и фумаровая кислота. Время замедления можно увеличить, выбирая растворимые в воде мембранные порообразователи, которые обладают более низкой растворимостью или более медленной гидратацией. Например, лимонная кислота в качестве порообразователя мембранной оболочки, по сравнению с фумаровой кислотой в качестве порообразователя мембранной оболочки, будет вызывать более короткое замедление благодаря более высокой растворимости лимонной кислоты. Четвертое воплощение включает в себя осмотические лекарственные формы, как ранее обсуждалось в части, относящейся к разделу"Длительное высвобождение", но которые разработаны для того, чтобы обеспечивать период замедления больше чем 15 мин. В осмотические воплощения включены бислойные таблетки,включающие в себя (1) сертралин и слой, содержащий осмотический агент, где осмотическим агентом может быть лактоза, сахароза,органическая кислота или основание, соль или т.п., (2) второй слой, содержащий набухающий полимер, например полиэтиленоксид, и (3) полимерную оболочку вокруг всей бислойной таблетки, причем указанная оболочка включает в себя предпочтительно полупроницаемый полимер, такой как ацетат целлюлозы, вдоль одного или более чем одного выходного отверстия для сертралина, располагающегося на стороне таблетки, содержащей сертралин. Период замедления может быть подходящим образом разработан в осмотической лекарственной форме посредством увеличения толщины мембраны или уменьшения ее пористости. Такое замедление может обладать терапевтическими преимуществами, такими как уменьшенные побочные действия и уменьшенные метаболические взаимодействия с одновременно вводимыми лекарствами. Осмотические лекарственные формы, которые представляют собой лекарственные фор 002482 60 мы с замедленным высвобождением с последующим длительным высвобождением по данному изобретению включают в себя таблетки и множества частиц с ядром, содержащим сертралин, окруженные полупроницаемой асимметрической мембраной. Ядро таблетки содержит сертралин, осмотически эффективное растворенное вещество и, возможно, кислотные солюбилизаторы сертралина, ингибиторы образования геля сертралина, подобные поверхностноактивным веществам, набухающие полимеры,полимеры, изменяющие вязкость, и другие общеизвестные фармацевтические эксципиенты в соответствии с тем, как необходимо. Само по себе лекарство, если оно является высокорастворимым в воде, может быть осмотически эффективным компонентом смеси. Предпочтительны соли сертралина. Особенно предпочтительны соли гидрохлорид, аспартат, ацетат и лактат. Из этих солей наиболее предпочтительны ацетат и лактат. Ацетат и лактат сертралина,обладающие растворимостями 64 и 125 мг/мл соответственно, могут обеспечивать осмотическое давление, находящееся в диапазоне 2-4 атмосфер (2,02106 - 4,05106 Па), достаточное для того, чтобы способствовать некоторой осмотической движущей силе. Вещества, пригодные для образования полупроницаемой мембраны включают в себя полиамиды, сложные полиэфиры и производные целлюлозы. Предпочтительны простые и сложные эфиры целлюлозы. Особенно предпочтительны ацетат целлюлозы, ацетатбутират целлюлозы и этилцеллюлоза. Особенно пригодные вещества включают в себя вещества, которые спонтанно образуют один или более чем один выходной канал или во время приготовления или при помещении в среду, в которой осуществляется использование. Эти предпочтительные вещества используются для образования пористых оболочек, поры которых образуются посредством фазового обращения во время приготовления или растворением растворимого в воде компонента, присутствующего в мембране. Приготовление асимметрических полупроницаемых мембран с фазовым обращением было описано выше в этом описании. В предпочтительном воплощении таблетки, покрытой асимметрической мембраной,смесь полимер/растворитель/осадитель разбрызгивают на слой таблеток в аппарате для нанесения оболочек на таблетки, таком как аппарат для нанесения оболочек на таблетки FreundHCT-60. В этом воплощении таблетку покрывают толстыми пористыми областями, и с конечной внешней тонкой плотной областью. Для образования плотной области, которая вызывает замедление, раствор для разбрызгивания разбрызгивают при условиях, довольно отличающихся от условий, вызывающих фазовое обращение, которые можно использовать для приго
МПК / Метки
МПК: A61K 31/136
Метки: соли, сертралина, лекарственные, высвобождением, формы, длительным
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/30-2482-soli-sertralina-i-lekarstvennye-formy-s-dlitelnym-vysvobozhdeniem-sertralina.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Соли сертралина и лекарственные формы с длительным высвобождением сертралина</a>
Лекарственные формы с замедленным высвобождением сертралина
Номер патента: 1906
Опубликовано: 22.10.2001
Авторы: Кьюратоло Уильям Джон, Фридман Хайлар Льюис
МПК: A61K 31/135
Метки: лекарственные, формы, замедленным, высвобождением, сертралина
Формула / Реферат:
1. Лекарственная форма с пространственным замедлением высвобождения лекарства, пригодная для перорального введения млекопитающему, включающая в себя сертралин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, причем эта лекарственная форма после приема указанным млекопитающим высвобождает в желудке указанного млекопитающего не более чем 10% сертралина, содержащегося в ней, и немедленно высвобождает оставшийся...
Пероральная фармацевтическая форма лекарственного препарата в виде множественной дозированной формы с модифицированным высвобождением
Номер патента: 1773
Опубликовано: 27.08.2001
Автор: Скинхей Анетте
МПК: A61P 25/04, A61K 9/54
Метки: препарата, пероральная, фармацевтическая, форма, модифицированным, лекарственного, виде, высвобождением, дозированной, формы, множественной
Формула / Реферат:
1. Пероральная фармацевтическая форма лекарственного препарата в виде множественной дозированной формы с модифицированным высвобождением для введения анальгетически эффективного количества опиата для получения как быстрого наступления анальгетического действия, так и поддержания анальгетически активной концентрации в плазме в течение длительного периода времени, причём единица дозы фармацевтической формы содержит, по меньшей мере, две следующие...
Композиция на основе солюбилизированного сертралина
Номер патента: 2481
Опубликовано: 27.06.2002
Авторы: Шенкер Рави Майсор, Вест Джеймс Блэр, Фризен Дуэйн Томас, Хербиг Скотт Макс
МПК: A61K 31/137
Метки: солюбилизированного, сертралина, основе, композиция
Формула / Реферат:
1. Композиция, содержащая сертралин или его фармацевтически приемлемую соль и солюбилизирующий агент в количестве, достаточном для создания концентрации растворенного сертралина в применяемой среде, содержащей хлорид-ионы, которая в 1,5 раза превышает концентрацию, создаваемую композицией сравнения, аналогичной вышеназванной, но не содержащей указанный солюбилизирующий агент, при условии, что указанный солюбилизирующий агент не является...
Лекарственная форма сертралина в виде раствора, заключенного в желатиновые капсулы
Номер патента: 1905
Опубликовано: 22.10.2001
Авторы: Кьюратоло Уильям Джон, Шенкер Рави Майсор
МПК: A61K 9/48
Метки: виде, капсулы, форма, желатиновые, лекарственная, сертралина, раствора, заключенного
Формула / Реферат:
1. Лекарственная форма, содержащая заключенную в желатиновые капсулы композицию, содержащую сертралин или его фармацевтически приемлемую соль и не смешивающийся с водой наполнитель. 2. Лекарственная форма по п.1, которая уменьшает Тмакс, время, за которое достигается максимальная концентрация сертралина в плазме крови, по меньшей мере, на 0,5 ч по сравнению с пероральными формами с немедленным высвобождением. 3. Лекарственная форма по п.2,...
(1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло [2,2,1]гептан высокой степени чистоты, его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли, способ получения этих соединений и их применение, а также лекарственные средства, содержащие одно или более из этих соединений
Номер патента: 2164
Опубликовано: 24.12.2001
Авторы: Суладьи Янош, Краснаи Дьёрдь, Немет Норберт, Надь Калман, Порч-Маккаи Марта, Шимиг Дьюла, Будаи Золтан, Сабо Тибор, Лукач Дьюла, Мезеи Тибор
МПК: C07C 217/12, A61P 25/04, A61K 31/13...
Метки: фармацевтически, кислотные, аддитивные, высокой, получения, соединений, также, 4r)-(-)-2-[n,n-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло, средства, степени, этих, приемлемые, соли, 2,2,1]гептан, чистоты, более, применение, содержащие, одно, лекарственные, способ
Формула / Реферат:
1. (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло-[2,2,1]гептан по формуле и его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли, отличающиеся тем, что они содержат не более 0,2% (1R,3S,4R)-3-[2-N,N-(диметиламиноэтил)]-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-она по формуле или его фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли. 2....
Предыдущий патент: Композиция на основе солюбилизированного сертралина
Следующий патент: Способ разделения кислоты и сахаров
Случайный патент: Сплавы на основе магния.