Метил {(2s,3r)-1-[(2s)-2-{5-[(2r,5r)-1-{3,5-дифтор-4-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил]фенил}-5-(6-фтор-2-{(2s)-1-[n-(метоксикарбонил)-о-метил-l-треонил]пирролидин-2-ил}-1h-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил]-6-фтор-1h-бензимидазол-2-ил}пирролидин-2-ил]-3-метокси-1-оксобутан-2-ил}карбамат, фармацевтическая композиция, включающая его, и способ лечения инфекции гепатита c

МЕТИЛ (2S,3R)-1-[(2S)-2-5-[(2R,5R)-1-3,5-ДИФТОР-4-[4-(4-ФТОРФЕНИЛ)ПИПЕРИДИН-1-ИЛ]ФЕНИЛ-5-(6-ФТОР-2-(2S)-1-[N-(МЕТОКСИКАРБОНИЛ)-О-МЕТИЛ-LТРЕОНИЛ]ПИРРОЛИДИН-2-ИЛ-1H-БЕНЗИМИДАЗОЛ-5-ИЛ)ПИРРОЛИДИН-2-ИЛ]-6 ФТОР-1H-БЕНЗИМИДАЗОЛ-2-ИЛПИРРОЛИДИН-2-ИЛ]-3-МЕТОКСИ-1-ОКСОБУТАН 2-ИЛКАРБАМАТ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ЕГО, И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИИ ГЕПАТИТА C Медведев В.Н. (RU) В изобретении описано соединение, а именно метил (2S,3R)-1-[(2S)-2-5-[2R,5R)-1-3,5 дифтор-4-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил]фенил-5-(6-фтор-2-(2S)-1-[N-(метоксикарбонил)-Ометил-L-треонил]пирролидин-2-ил-1H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил]-6-фтор-1H-бензимидазол-2-илпирролидин-1-ил]-3-метокси-1-оксобутан-2-илкарбамат или его фармацевтически приемлемая соль, эффективное при ингибировании репликации вируса гепатита С("ВГС"). Изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей такое соединение, а также к способу лечения инфекции гепатита С. По данной заявке испрашивается приоритет в соответствии с патентной заявкой США, серийный 13/100827, поданной 4 мая 2011 г., предварительной заявкой США, серийный 61/446800, поданной 25 февраля 2011 г., патентной заявкой США, серийный 12/964027, поданной 9 декабря 2010 г., и патентной заявкой США, серийный 12/903822, поданной 13 октября 2010 г., все они включены в данное описание в качестве ссылки в их полном объеме. Область техники Настоящее изобретение относится к соединению, эффективному для ингибирования репликации вируса гепатита С ("ВГС"). Настоящее изобретение относится также к композициям, содержащим указанное соединение и способы применения этих соединений для лечения инфекции гепатита С. Предпосылки изобретения ВГС является РНК-вирусом, принадлежащим роду Hepacivirus семейства Flaviviridae. Окруженный ВГС вирион содержит положительно скрученный геном РНК, кодирующей все известные вирусспецифические белки в одной непрерывной открытой рамке считывания. Открытая рамка считывания включает около 9500 нуклеотидов и кодирует один большой полипротеин из около 3000 аминокислот. Полипротеин включает капсидный белок, окруженный белками Е 1 и Е 2, белок p7, связанный с мембраной, и неструктурные белки NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B. Неструктурный белок NS5A представляет собой ассоциированный с мембраной фосфопротеин,представленный в базально фосфорилированной и гиперфосфорилированной формах. Это важнейший компонент репликации ВГС, и, как полагают, проявляет множество функций на различных стадиях цикла жизни вируса. Первичный продукт трансляции NS5A включает три домена, а именно - домен I, доменII и домен III. Домен I (остатки 1-213) содержит цинксвязывающий мотив и амфипатическую Nконцевую спираль, которые могут способствовать ассоциации с мембраной. Домен II (остатки 259-342) имеет функции регулирования, такие как взаимодействие с протеинкиназой PKR и PI3K, а также NS5B, и также содержит область определения чувствительности к интерферону. Домен III (остатки от 356 до 447) играет важную роль в инфекционной сборке вирионов и может быть модулирован с помощью фосфорилирования в домен. NS5A был определен в качестве перспективной терапевтической мишени для лечения ВГС. Сущность изобретения В настоящем изобретении описан метил (2S,3R)-1-[(2S)-2-5-[(2R,5R)-1-3,5-дифтор-4-[4-(4 фторфенил)пиперидин-1-ил]фенил-5-(6-фтор-2-(2S)-1-[N-(метоксикарбонил)-О-метил-L-треонил]пирролидин-2-ил-1H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил]-6-фтор-1 Н-бензимидазол-2-илпирролидин-1 ил]-3-метокси-1-оксобутан-2-илкарбамат и его фармацевтически приемлемые соли. Указанное соединение и соли могут ингибировать репликацию ВГС и поэтому могут быть использованы для лечения инфекции ВГС. В настоящем изобретении описаны также композиции, содержащие соединение или соли по настоящему изобретению. Композиции также могут включать дополнительные терапевтические агенты, такие как ингибиторы геликазы ВГС, ингибиторы полимеразы ВГС, ингибиторы протеазы ВГС, ингибиторы NS5A ВГС, ингибиторы CD81, ингибиторы циклофилина или ингибиторы внутреннего сайта посадки рибосомы (IRES). Соединения настоящего изобретения пригодны для ингибирования репликации ВГС посредством контактирования клеток с вирусом ВГС и соединения или соли по настоящему изобретению, ингибируя таким образом репликацию вируса ВГС в клетках. Кроме того, в настоящем изобретение описаны способы применения соединения или соли по настоящему изобретению или содержащих их композиций для лечения ВГС инфекции. Способы включают введение соединения или соли по настоящему изобретению или содержащей их фармацевтической композиции пациенту, при необходимости этого, тем самым снижая уровень вируса ВГС в крови или тканях пациента. Соединение или его соли по настоящему изобретению могут быть полезны при получении лекарственных средств для лечения инфекции ВГС. Должно быть понятно, однако, что подробное описание с указанием предпочтительных вариантов осуществления изобретения приведено только в качестве иллюстрации, а не для его ограничения. Различные изменения и модификации в пределах объема изобретения будут очевидны специалистам в данной области из подробного описания.Tellinghuisen et al., NATURE 435:374-379 (2005) описали кристаллическую структуру белка NS5A, в котором два мономера NS5A упакованы в димер посредством связей рядом с N-концами молекул. ВWO20060938 67 установлена возможность использования кристаллической структуры белка NS5A в связи с компьютерным моделированием для проектирования или выбора ингибиторов NS5A. Для улучшения взаимодействия белка NS5A было разработано много ингибиторов NS5A, имеющих димерную или подобную димерной структуру. Например, в WO2006133326 (BMS) описаны соединения формулы где L выбран из арилов (например,ческих групп (например, гетероарилов (например,или), или их сочетания (например, или). Были также предложены некоторые модификации вышеуказанных формул. Например, в где В представляет собой Q или Q-Q, и каждый Q независимо выбран из циклоалкила, циклоалкенила, гетероцикла, арила или гетероарила, при условии, что только один Q представляет собой шестичленное ароматическое кольцо, когда В представляет собой Q-Q, и при условии, что, если В представляет собой Q-Q, любой Q является таким полициклом, который связан с остальной частью молекулы через только один цикл полицикла; в WO2010096777 (Presidio) описана подобная формула где В представляет собой W-W или W-X-W и где каждый W необязательно замещен арилом или гетероарилом, и X выбран из -О-, -S(O)k, -N(RN)- и -CR'2-; в WO2010091413 (Enanta) и US20100266543 где А представляет собой замещенный арил, гетероарил, гетероцикл, С 3-С 8 циклоалкил или С 3 С 8 циклоалкенил и необязательно замещен выбранными заместителями; и в US20100221215 (Enanta) представлена формула где А выбран из арила, гетероарила, гетероцикла, С 3-С 8 циклоалкила или С 3-С 8 циклоалкенила, каждый необязательно замещен, D отсутствует или представляет собой необязательно замещенную алифатическую группу, Т отсутствует или представляет собой необязательно замещенную линейную алифатическую группу, содержащую от нуля до восьми атомов углерода, Е отсутствует или независимо выбран из необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила и где один или два из D,Е и Т отсутствуют. В табл. 1-4 сравнивается противовирусная активность различных соединений NS5A. Как показано в этих таблицах, некоторые соединения, которые в целом представлены в WO2010065681 (Presidio)US20100266543 (Enanta), по всей видимости, имеют сопоставимую или хуже противо-ВГС активность,чем соответствующие соединения, описанные в заявках BMS. В WO2010065681 (Presidio),WO2010096777 (Presidio), WO2010096462 (Enanta), US20100266543 (Enanta), WO2010096462 (Enanta) иUS20100266543 (Enanta), по всей видимости, имеют сопоставимую или хуже противо-ВГС активность,чем соответствующие соединения, описанные в заявках BMS. В WO2010065681 (Presidio),WO2010096777 (Presidio), WO2010096462 (Enanta), US20100266543 (Enanta), WO2010096462 (Enanta) иUS20100266543 (Enanta) также не удалось определить какое-либо преимущество этих соединений над теми, которые описаны в заявках BMS. В соединении(BMS-790052) используется бифенильный линкер между имидазольными группами; см.WO2008021927(BMS). Значение EC50 У BMS-790052 в отношении различных генотипов ВГС было показано Nettles et al., "BMS-790052 is a First-in-class Potent Hepatitis С Virus (ВГС) NS5A Inhibitor for PatientsBMS-790052 в отношении ВГС генотипов 1a lb, 3 а, 4 а и 5 а были 0,05, 0,009, 0,127, 0,012 и 0,033 нМ соответственно; см. также Gao et al., NATURE 465:96-100 (2010). В соединениях в табл. 1 используются различные линкеры между имидазольными группами. В табл. 1 представлены значения EC50 указанных соединений при тестировании с помощью соответствующих анализов репликонов в присутствии 5%(об./об.) эмбриональной телячьей сыворотки (FBS). Как показывает сравнение с BMS-790052, замена бифенильного линкера другими линкерами может существенно понизить активность соединений в отношении различных генотипов ВГС. В табл. 2 сравниваются соединения, содержащие незамещенный бензимидазол, с соединениями, содержащими галогензамещенный бензимидазол. Противовирусную активность оценивали, используя репликоны дикого типа (например, 1b WT или 1a WT), а также репликоны, содержащие специфические мутации NS5A (например, 1b L28T, 1b Y93H, 1a L31V, 1a Y93C, 1a M28V или 1a Q30E) в отсутствие FBS. По сравнению со ссылкой, соединение, которое содержит незамещенный бензимидазол, соединения, содержащие замещенный бензимидазол, обычно показывают сопоставимую активность или хуже в отношении многих из этих вирусов ВГС. Было неожиданно обнаружено, что соединения с галогензамещенным бензимидазолом (например, могут иметь лучшую активность в отношении некоторых вариантов ВГС, содержащих мутацииNS5A (например, 1a L31V). Подобное исследование также показало, что в сравнении со ссылочным соединением в табл. 2 проявляли значительно улучшенную активность в отношении варианта ВГС 1 а, содержащего NS5A мутацию М 28 Т. Эти улучшения не были описаны или предположены в каких-либо из указанных заявок BMS, Presidio или Enanta. Соответственно в настоящем описании описываются способы применения соединений, содержащих галогензамещенный бензимидазол (например, или для лечения вариантов ВГС (например, 1a M28T или 1a L31V). Указанные способы включают введение эффективного количества такого соединения пациенту, инфицированному таким вариантом ВГС(например, 1a M28T или 1a L31V). Было также обнаружено, что, когда фенильный линкер между бензихимический метод мидазольными группами был заменен пирролидинильным звеном (например,введения галогензаместителей в бензимидазольные группы становился крайне сложным. В вышеуказанных заявках BMS, Presidio и Enanta не дается никаких указаний, которые позволяли бы осуществить замещение галогенами в бензимидазольных группах в соединении, в котором фенильный линкер заменен на Схема XXIV и различные примеры по настоящей заявке (например, примеры 2.16, 3.35-3.41,3.463.53, 4.26-4.31, 4.37-4.40, 4.42-4.46 и 4.51-4.57) представляют возможное описание того, как можно осуществить такие замещения в соединениях с замещенными пирролидинильными линкерами. В табл. 3 дано сравнение соединений с различными линкерами между бензимидазольными группами. Противовирусную активность определяли, используя анализ репликонов 1 а и 1b. "HP" относится к плазме человека. Соединение, содержащее пирролидинильный линкер, показывало значительно худшую противо-ВГС активность, чем соединения, содержащие пиридинильный линкер. В сравнении с фенильным линкером используемым в US20100068176 (BMS), пиридинильный линкер или подобные 6-членные ароматические линкеры, как полагают, обеспечивают подобную или сравнимую противо-ВГС активность. Таблица 3 Неароматический гетероциклический линкер в сравнении с ароматическим гетероциклическим линкером Далее, в табл. 4 показано, что, когда фенильный линкер заменен на пирролидинильный линкер, активность соединений в отношении ВГС может быть значительно уменьшена. Соединение в табл. 4 содержит пирролидинильный линкер и имеет значение EC50 выше 200 нМ. Для сравнения, BMS-790052,который содержит бифенильный линкер, имеет значение EC50 не более чем 0,2 нМ, см. Nettles et al., выше. Таким образом, табл. 3 и 4 ясно демонстрируют, что применение незамещенного пирролидинильного линкера в димерном или подобном димерному ингибиторе NS5A может приводить к слабой противоВГС активности. Таблица 4 Неароматический гетероциклический линкер в сравнении с ароматическим гетероциклическим линкером Было неожиданно обнаружено, что, когда атом азота в пирролидинильном линкере замещен карбоциклом или гетероциклом, противовирусная активность соединения может быть значительно улучшена. В табл. 5 показана противо-ВГС активность соединения, в котором пирролидинильный линкер замещен замещенным карбоциклом или гетероциклом. была показана как не лучше, чем активность В табл. 5 также показано, что дополнительный(ые) галоген-заместитель (и) у карбоцикл/гетероцикл заместителей на пирролидинильном линкере может(могут) значительно улучшить противо-ВГС активность соединения (например, сравнить пример 4.25 с примером 3.20 или примером 5.1). Настоящее изобретение относится к метил (2S,3R)-1-[(2S)-2-5-[2R,5R)-1-3,5-дифтор-4-[4-(4 фторфенил)пиперидин-1-ил]фенил-5-(6-фтор-2-(2S)-1-[N-(метоксикарбонил)-О-метил-L-треонил]пирролидин-2-ил-1H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил]-6-фтор-1 Н-бензимидазол-2-илпирролидин-1 ил]-3-метокси-1-оксобутан-2-илкарбамату или его фармацевтически приемлемой соли, который содержит галогензамещенный бензимидазол (например,- 12 и. Данное соединение неожи 024100 данно показало значительно улучшенные фармакокинетические свойства в сравнении с соединениями с незамещенным бензимидазолом. Улучшения фармакокинетики можно наблюдать, например, в качестве проявления более высокого общего уровня плазмы, измеренного как площадь под кривой (AUC) в течение 24-часового периода после перорального приема у мышей (примеры см. ниже). Было также неожиданно обнаружено, что указанные соединения с галогензамещенным бензимидазолом неожиданно проявляли улучшенную ингибирующую активность в отношении некоторых вариантов ВГС генотипа 1 а(например, варианты, содержащие NS5A мутации L31M, Y93H или Y93N). Соответственно настоящее изобретение предусматривает способы применения таких соединений для лечения вариантов инфекции ВГС генотипа 1 а (например, вариант инфекции L31M, Y93H или Y93N 1 а). Указанные способы включают введение такого соединения пациенту, имеющему вариант ВГС генотипа 1 а (например, вариантL31M, Y93H или Y93N 1 а). Настоящее соединение может быть пригодно при получении лекарственного средства для лечения варианта инфекции генотипа 1 а (например, вариант инфекции L31M, Y93H илиY93N 1 а). Настоящее изобретение предусматривает способы применения указанного соединения для лечения инфекций ВГС генотипа 2 а, 2b, 3 а или 4 а. Указанные способы включают введение такого соединения пациенту, имеющему ВГС генотипа 2 а, 2b, 3 а или 4 а. Настоящее изобретение также предусматривает применение таких соединений при получении лекарственного средства для лечения ВГС генотипов 2 а,2b, 3 а или 4 а. Когда проводили исследования в отношении репликонов ВГС различных генотипов на соответствующих клеточных линиях (в присутствии 5% FBS), и в сравнении с примером 37 в публикации патентной заявки США 2010/0317568, значения EC50 для настоящего соединения (пример 3.52) был по меньшей мере приблизительно в 6 раз меньше, чем по примеру 37 в отношении генотипа 1 а, по меньшей мере приблизительно в 3 раза меньше в отношении генотипа 3 а, по меньшей мере приблизительно в 50 раз меньше в отношении генотипа ба и значительно меньше в отношении генотипа 2 а. Кроме того, когда проводили исследования в отношении репликонов ВГС генотипа 1 а, содержащих некоторые мутацииNS5A в анализах переходных процессов, и в сравнении с примером 37 в публикации патентной заявки США 2010/0317568, значения EC50 для соединений по примерам 3.48, 3.52, 4.38 и 5.1 были по меньшей мере приблизительно в 130 раз меньше, чем по примеру 37 в отношении варианта L31V, по меньшей мере приблизительно в 7500 раз меньше, чем в отношении варианта М 28 Т, по меньшей мере приблизительно в 80 раз меньше, чем в отношении варианта M28V, по меньшей мере приблизительно в 500 раз меньше, чем в отношении варианта Q30E, по меньшей мере приблизительно в 300 раз меньше, чем в отношении варианта Q30R, по меньшей мере приблизительно в 800 раз меньше, чем в отношении вариантаY93C, по меньшей мере приблизительно в 1500 раз меньше, чем в отношении варианта Y93H, и значительно меньше, чем в отношении варианта Q30H. Соответственно в настоящем изобретении описаны способы лечения инфекции ВГС различного генотипа или варианта. Способы включают введение соединения настоящего изобретения, а именно, метил 2S,3R)-1-[2S)-2-5-[2R,5R)-1-3,5-дифтор-4-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил]фенил-5-(6-фтор-2(2S)-1-[N-(метоксикарбонил)-О-метил-L-треонил]пирролидин-2-ил-1H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил]-6-фтор-1H-бензимидазол-2-илпирролидин-1-ил]-3-метокси-1-оксобутан-2-илкарбамата, или ее фармацевтически приемлемой соли пациенту, инфицированному ВГС генотипа 1 а, 1b, 2 а, 2b, 3a, 4 а, 5 а или 6a, или инфицированному одним из вариантов, описанных выше. В одном варианте осуществления пациент, подвергаемый лечению, был инфицирован ВГС генотипа 1, такого как 1 а. В другом варианте осуществления пациент, подвергаемый лечению, был инфицирован ВГС генотипа 2, такого как 2 а. В еще другом варианте осуществления изобретения пациент, подвергаемый лечению, был инфицирован ВГС генотипа 3, такого как 3 а. В другом варианте осуществления пациент, подвергаемый лечению, был инфицирован ВГС генотипа 4, такого как 4 а. В последующем варианте осуществления изобретения пациент, подвергаемый лечению, был инфицирован ВГС генотипа 5, такого как 5 а. В еще другом варианте осуществления изобретения пациент, подвергаемый лечению, был инфицирован ВГС генотипа 6, такого как 6 а. Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в виде солей. Соль настоящего соединения является удобной благодаря одному или нескольким физическим свойствам соли, таким как повышенная фармацевтическая стабильность в определенных условиях или желаемая растворимость в воде или масле. В некоторых случаях соль соединения может быть использована для выделения или очистки соединения. Когда предполагается, что пациенту будет вводиться соль, такая соль предпочтительно является фармацевтически приемлемой. Фармацевтически приемлемые соли включают, но этим не ограничиваются, кислотно-аддитивные соли, основно-аддитивные соли и соли щелочных металлов. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть получены исходя из неорганических или органических кислот. Примеры подходящих неорганических кислот включают, но этим не ограничиваются, хлористо-водородную, бромисто-водородную, йодисто-водородную, азотную, угольную, серную и фосфорную кислоты. Примеры подходящих органических кислот включают, но этим не ограничиваются, алифатический, циклоалифатический, ароматический, аралифатический, гетероциклический, карбоновый и серный классы органических кислот. Конкретные примеры подходящих органиче- 13024100 ских кислот включают ацетат, трифторацетат, формиат, пропионат, сукцинат, гликолят, глюконат, диглюконат, лактат, малат, виннокаменную кислоту, цитрат, аскорбат, глюкуронат, малеат, фумарат, пируват, аспартат, глутамат, бензоат, антраниловую кислоту, мезилат, стеарат, салицилат, п-гидроксибензоат,фенилацетат, манделат, эмбонат (памоат), метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, пантотенат,толуолсульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, сульфанилат, циклогексиламиносульфонат, альгиновую кислоту, -гидроксибутановую кислоту, галактарат, галактуронат, адипат, альгинат, бисульфат, бутират,камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, гликогептаноат, глицерофосфат,гемисульфат, гептаноат, гексаноат, никотинат, 2-нафталсульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли включают, но этим не ограничиваются,соли металлов и органические соли. Неограничивающие примеры подходящих солей металлов включают соли щелочных металлов (группа Ia), соли щелочно-земельных металлов (группа IIa) и другие фармацевтически приемлемые соли металлов. Такие соли могут быть получены, без ограничений, с алюминием,кальцием, литием, магнием, калием, натрием или цинком. Неограничивающие примеры подходящих органических солей могут быть получены из третичных аминов и четвертичного амина, таких как трометамин, диэтиламин, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин (N-метилглюкамин) и прокаин. Основные азотсодержащие группы могут быть кватернизированы с помощью агентов, таких как алкилгалогениды (например, метил-, этил-, пропил-, бутил-, децил-, лаурил-, миристил- и стеарил- хлориды/бромиды/йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил-,дибутил- и диамилсульфаты), аралкилгалогениды (например, бензил- и фенетилбромиды) и другие. Соединения или соли по настоящему изобретению могут существовать в виде сольватов, таких как с водой (то есть гидраты), или с органическими растворителями (например, с метанолом, этанолом или ацетонитрилом, с образованием соответственно метанолата, этанолата или ацетонитрилата). Соединение по изобретению может включать асимметрически замещенные атомы углерода, известные как хиральные центры. Соединение может существовать, без ограничений, в виде отдельных стереоизомеров (например, отдельные энантиомеры или отдельный диастереомер), смеси стереоизомеров (например, смесь энантиомеров или диастереомеров) или рацемические смеси. Соединение, если оно находится в форме стереоизомера, считается, по существу, свободно от других стереоизомеров (например, по существу, свободные от других энантиомеров или диастереомеров). Под "по существу, свободные" подразумевается, что по меньшей мере 80% соединения в композиции составляет описанный стереоизомер; предпочтительно по меньшей мере 90% соединения в композиции составляет описанный стереоизомер; и более предпочтительно по меньшей мере 95, 96, 97, 98 или 99% соединения в композиции составляет описанный стереоизомер. Когда стереохимия хирального атома углерода не определена конкретно в химической структуре соединения, химическая структура предназначена для включения соединения, содержащего любой стереоизомер хирального центра. Отдельные стереоизомеры соединений по данному изобретению могут быть получены с использованием разнообразных способов, известных из уровня техники. Указанные способы включают, но этим не ограничиваются, стереоспецифический синтез, хроматографическое разделение диастереомеров, хроматографическое разделение энантиомеров, преобразование энантиомеров в энантиомерной смеси в диастереомеры с последующим хроматографическим отделением диастереомеров и регенерацией энантиомеров и ферментативное разделение. Стереоспецифический синтез обычно включает использование подходящих оптически чистых(энантиомерно чистых) или, по существу, оптически чистых веществ и синтетических реакций, которые не вызывают рацемизацию или инверсию стереохимии на хиральных центрах. Смеси стереоизомерных соединений, включая рацемические смеси, полученные в результате синтетической реакции, могут быть разделены, например, с помощью хроматографических методов, как понятно специалисту в данной области. Хроматографическое разделение энантиомеров может быть осуществлено с использованием хиральных хроматографических смол, многие из которых являются коммерчески доступными. В неограничивающем примере, рацемат растворяют и помещают на колонку, содержащую хиральную стационарную фазу. Затем энантиомеры могут быть разделены с помощью ВЭЖХ. Разделение энантиомеров также может быть осуществлено путем преобразования энантиомеров в смеси в диастереомеры путем взаимодействия с хиральными вспомогательными средствами. Полученные диастереомеры могут быть разделены хроматографией на колонке или кристаллизацией/перекристаллизацией. Этот метод может использоваться, когда соединение, подвергаемое разделению, содержит карбоксильную, амино или гидроксильную группу, которые будут образовывать соль или ковалентную связь с хиральным вспомогательным веществом. Неограничивающие примеры подходящих хиральных вспомогательных веществ включают хирально чистые аминокислоты, органические карбоновые кислоты или сульфоорганические кислоты. После того, как диастереомеры разделены хроматографией, отдельные энантиомеры могут быть регенерированы. Зачастую хиральное вспомогательное вещество может быть регенерировано и использовано вновь. Ферменты, такие как эстеразы, фосфотазы или липазы, могут быть использованы для разделения производных энантиомеров в энантиомерной смеси. Например, сложноэфирное производное карбок- 14024100 сильной группы в соединениях, которые необходимо разделить, может быть обработано с использованием фермента, который избирательно гидролизует только один из энантиомеров в смеси. Полученная энантиомерно чистая кислота может быть затем отделена от негидролизовавшегося сложного эфира. Альтернативно, соли энантиомеров в смеси могут быть получены с использованием подходящего спосо 6a, известного в данной области, включая обработку карбоновой кислоты подходящим оптически чистым основанием, таким как алкалоиды или фенетиламин, с последующим высаживанием или кристаллизацией/перекристаллизацией энантиомерно чистых солей. Способы, подходящие для разделения/отделения смесей стереоизомеров, включая рацемические смеси, могут быть найдены в Enantiomers,Racemates, and Resolution (Jacques et al., 1981, John Wiley и Sons, New York, NY). Соединение по изобретению может существовать в различных соответствующих конформационных формах, которые могут быть разделяемы. Асимметрия вращения из-за ограниченного вращения вокруг асимметрической простой связи, например из-за стерических препятствий или напряжения кольца, может позволить осуществить разделение различных конформеров. Изобретение охватывает каждый конформационный изомер указанных соединений и их смесей. Соединение по изобретению может также существовать в виде цвиттерионов. Для указанного соединения, имеющего асимметрический(ие) центр(ы), следует учесть, что все стереоизомеры соединений и их смеси охватываются настоящим изобретением, если не указано иного. Неограничивающие примеры стереоизомеров включают энантиомеры, диастереомеры и цис-трансизомеры. Когда указанное соединение существует в виде различных таутомерных форм, соединение охватывает все таутомерные формы. Термин "фармацевтически приемлемый" используется в качестве прилагательного для обозначения того, что указанное модифицированное существительное подходит для использования в качестве фармацевтического продукта или как часть фармацевтического продукта. Термин "терапевтически эффективное количество" относится к общему количеству каждого активного вещества, которое достаточно для проявления значимой пользы для пациента, например, уменьшение вирусной нагрузки. Аббревиатуры, использованные в описании схем, промежуточных соединений и примеров, являются следующими: Ac - ацетил; APCI -химическая ионизация при атмосферном давлении; вод. или водн. водный; атм. - атмосфера; Boc -трет-бутоксикарбонил; Bu бутил; трет-Bu или трет-бутил -третичныйбутил; Cbz бензилоксикарбонил; dba - дибензилиденацетон; DCI десорбционная химическая ионизация;Fmoc - 9-флуоренилметоксикарбонил; HATU - гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'тетраметилурония; HOBt - 1-гидроксибензотриазол; ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография; HOBt - 1-гидроксибензотриазол; LCMS - жидкостная хроматография/масс-спектрометрия;mCPBA - м-хлорпероксибензойная кислота; Me метил; МеОН - метанол; OAc - ацетат; Ms - метансульфонил; OTF -трифлат или трифторметансульфонат; PDC - пиридиний дихромат; i-Pr - изопропил; Ph фенил; PPh3 - трифенилфосфин; psi или psig -фунты на квадратный дюйм (газ); PTFE - политетрафторэтилен; PXPd [(трет-Bu)2PCl]2PdCl2, PyBOP - (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфоний гексафторфосфат; SEM - 2-(триметилсилил)этоксиметил; Т 3 Р - ангидрид пропанфосфоновой кислоты;Tf - трифторсульфонил; ТФУ - трифторуксусная кислота; ТГФ - тетрагидрофуран; ТСХ - тонкослойная хроматография; Troc -2,2,2-трихлорэтоксикарбонил; об./об. - объем/объем; мас.% - массовый процент; мас./об. - масса/объем; мас./мас. - масса/масса; XantPhos - 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен. Соединение по настоящему изобретению может быть получено с использованием различных способов. В качестве неограничивающего примера, соединение по настоящему изобретению может быть получено в соответствии с одной из общих схем, приведенных ниже, которые являются иллюстративными, в частности, схемой I, исходя из соединений формулы II (например, n=0-8), формулы V (Х 4 может представлять собой, например, О или NRA, где RA имеет значения, описанные выше, и представляет собой предпочтительно Н или RE, как указано выше, такой как С 1-С 6 алкил, 3-12-членный карбоцикл или гетероцикл, -C(O)RS, -C(O)ORS, -С(О)N(RSRS'), -SO2N(RSRS'), -S(O)2ORS, -S(O)ORS, -S (O)N(RSRS') или подходящую защитную группу, такую как Boc или Fmoc), или формулы VIII (Е может представлять собой, например, 3-7-членный карбоцикл или гетероцикл и необязательно замещен одним или несколькими RA), где А, В, D, Y, Z и RA имеют значения, указанные выше. 1,4-дикетоны II, V и VIII могут быть восстановлены до 1,4-диолов с использованием способов, описанных выше, и полученные рацемические,энантиомерно обогащенные или мезо 1,4-диолы могут быть преобразованы в димезилаты III, VI или IX,или, альтернативно, в дитрифлаты, дитозилаты или дигалогениды способами, описанными выше. Диме- 15024100 зилаты III, VI и IX, дитрифлаты, дитозилаты или дигалогениды могут быть подвергнуты взаимодействию с амином, включая, но этим не ограничиваясь, анилин, 3,5-дифторанилин, 3,4-дифторанилин, 4 фторанилин, 3-фторанилин, 4-трифторметиланилин, 4-хлоранилин, гетероариламины, алкиламины, циклоалкиламины, замещенные бензиламины или аллиламин, в условиях, описанных выше, с получением соединения по изобретению, а также его аналогов, которые не являются предметом настоящего изобретения. L1 и L2 могут быть легко введены в соединения формулы II, V и VIII, как понятно специалистам в данной области в свете настоящего изобретения. Подобным же образом, вместо D-NH2 может быть использован D-L3-NH2, как понятно специалистам в данной области. Схема I В качестве другого неограничивающего примера соединения по настоящему изобретению могут быть получены, исходя из соединений формулы II и формулы III, как показано на схеме II. 1,4-дикетоны,такие как формулы IV, могут быть получены с использованием известных способов (см. Nevar, et al.,Synthesis:1259-1262 (2000, такие как взаимодействие а-бромкетонов, таких как формулы II, с метилкетонами, такими как формулы III, в присутствии подходящей кислоты Льюиса, такой как ZnCl2 или(1,5 экв.) и трет-бутанола (1,5 экв.) в растворителе, таком как бензол, при комнатной температуре может дать дикетоны IV. 1,4-дикетоны IV могут быть восстановлены до 1,4-диолов, таких как V, путем воздействия NaBH4, LiAlH4 или DIBAL. Альтернативно, энантиоселективное восстановление 1,4-дикетонов,таких как формулы IV, может быть осуществлено по аналогии с описанными способами (см. Chong, etCatal. 347:1193-1197 (2005), Sato, et al., Synthesis:1434-1438 (2004, такими как восстановление с (-) или(+)-диизопинокамхеилхлорбораном (DIP-хлорид), с бораном и оксазаборолидиновым катализатором или путем асимметричного гидрирования в присутствии подходящего рутениевого(II) катализатора, такого как [RuCl2(R)-BINAP(R,R)-DPEN] (BINAP=2,2'-бис-(диарилфосфино)-1,1'-бинафтил; DPEN=1,2 дифенилэтилендиамин). Дикетоны IV (1 экв.) могут быть восстановлены с помощью NaBH4 (3 экв.) в растворителях, таких как тетрагидрофуран, с нагреванием при температуре около 50C. Дикетоны IV (1 экв.) могут быть энантиоселективно восстановлены при добавлении к смеси, полученной из N,Nдиэтиланилин борана (около 2 экв.), триметилбората (около 0,2 экв.) и либо (S), либо (R) ,-дифенил-2 пирролидинметанола (около 0,17 экв.) в растворителе, таком как ТГФ, при температуре от около 10C до около 30C (Synthesis 2507-2510 (2003. Полученные рацемические, энантиомерно обогащенные или мезо 1,4-диолы V могут быть подвергнуты взаимодействию с метансульфонилхлоридом или ангидридом метансульфоновой кислоты с получением димезилата формулы VI. Например, диолы V (1 экв.) могут быть подвергнуты взаимодействию с ангидридом метансульфоновой кислоты (около 2,5 экв.) в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин (около 4 экв.), в растворителе, таком как тетрагидрофуран или 2-метилтетрагидрофуран, при температуре начиная от около -15 до -25C, и повышая до около комнатной температуры. Альтернативно, соединение формулы V может быть преобразовано в дитрифлат или дитозилат путем воздействия хлорангидрида п-толуолсульфоновой кислоты или ангидрида трифторметансульфоновой кислоты, или дигалогенида, такого как дибромид или дихлорид, путем воздействия PPh3 в присутствии CCl4 или CBr4, или путем воздействия SOCl2, POCl3 или PBr3. Димезилат, дитрифлат, дитозилат или дигалогенид могут быть подвергнуты взаимодействию с амином, таким как 4 фторанилин (как показано для иллюстрации на схеме II), вместе с сорастворителем, таким как ДМФ, или без него, при температуре от комнатной до 100C, с получением пирролидинов, таких как формулы VII. Димезилат VI (1 экв.) (или, альтернативно, дитрифлат, дитозилат или дигалогенид) могут быть подвергнуты взаимодействию с 1-20 экв. амина D-NH2, такого как, например, замещенный анилин, в растворителях, таких как тетрагидрофуран или 2-метилтетрагидрофуран, вместе с сорастворителем, таким как ДМФ, или без него, при температуре от около комнатной до 100C, с получением пирролидинов, таких как формулы VII. Когда используют меньшее количество эквивалентов амина D-NH2 (то есть 1-2 экв.),для ускорения реакции может быть добавлено основание, такое как диизопропилэтиламин. В некоторых случаях амины могут быть использованы в большом избытке (то есть в качестве реакционного растворителя). Например, взаимодействие димезилата (1 экв.) с избытком анилина (около 6,5 экв.) может быть осуществлено путем нагревания при 65C в 2-метилтетрагидрофуране до полного завершения реакции. Многие замещенные анилины могут быть подвергнуты взаимодействию с димезилатом формулы VI,включая, но этим не ограничиваясь, 3-фтор-4-(пиперидин-1-ил)анилин, 3,5-дифтор-4-(пиперидин-1 ил)анилин, 3,5-дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)анилин, 3-дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)анилин,4-(4-фенилпиперидин-1-ил)анилин,4-циклопропиланилин,4-циклопропил-2-фторанилин,4 циклопропил-3,5-дифторанилин,4-циклогексил-3-фторанилин,бифенил-4-амин,4-(пиридин-2 ил)анилин, 3,5-дихлор-4-(пиперидин-1-ил)анилин, 4-(4,4-диметилпиперидин-1-ил)-3,5-дифторанилин, 4(4,4-фторпиперидин-1-ил)-3,5-дифторанилин,3-метил-4-(пиперидин-1-ил)анилин,2,5-дифтор-4(пиперидин-1-ил)анилин, 4-(3,5-диметилпиперидин-1-ил)-3,5-дифторанилин, 4-(2,6-диметилпиперидин 1-ил)-3,5-дифторанилин,2,3,5-трифтор-4-(пиперидин-1-ил)анилин,3,5-дифтор-4-(4 изопропилпиперидин-1-ил)анилин,3,5-дифтор-4-(4-метилпиперидин-1-ил)анилин,3,5-дифтор-4-(4(трифторметил)пиперидин-1-ил)анилин, 4-(4-трет-бутилпиперидин-1-ил)-3,5-дифторанилин, 3,5-дифтор 4-(6-азаспиро[2,5]октан-6-ил)анилин,4-(2-азабицикло[2,2,2]октан-2-ил)-3,5-дифторанилин,4-(3,3 диметилазетидин-1-ил)-3,5-дифторанилин, 4-трет-бутиланилин, 4-этоксианилин, 4-феноксианилин, 1-(4 аминофенил)пиперидин-2-он, 4-(циклопентилокси)-3-фторанилин, 3-хлор-4-(трифторметокси)анилин,2,5-дифтор-4-(трифторметил)анилин,4-(2,2-дифторэтокси)анилин,4-хлоранилин,4-(2 метоксиэтокси)анилин, 4-(оксазол-2-ил)анилин, 4-(2-фторпиридин-4-ил)анилин, 3,4-дифторанилин, 4 хлор-3-фторанилин,3-фтор-4-(метилсульфонил)анилин,4-(3-азабицикло[3,2,0]гептан-3-ил)-3,5 дифторанилин, 4-3-этилоксетан-3-ил)метокси)анилин, 4-циклопропил-3,5-дифторанилин, 4-(1,3 диоксан-5-илокси)анилин,3,5-дифтор-4-(октагидроизоиндол-2-ил)анилин,4-1,3-диоксолан-4 ил)метокси)анилин, 4-3-этилоксетан-3-ил)метокси)-3,5-дифторанилин, 4-(пентафторсульфанил) анилин, N1-трет-бутил-2-фторбензол-1, 4-диамин, гетероариламины, алкиламины, циклоалкиламины, замещенные бензиламины, аллиламин или анилины, которые перечислены или которые могут быть получены с использованием общих способов 1, 1.1 или 1.2. Динитросоединение формулы VII может быть восстановлено до диаминосоединения формулы VIII с использованием Fe в присутствии NH4Cl, HCl или уксусной кислоты, или путем обработки гидридным восстанавливающим агентом, таким как боргидрид натрия (с добавлением или без добавления соли переходного металла, такой как BiCl3, SbCl3, NiCl2,Cu2Cl2 или CoCl2) в растворителе, таком как этанол или ТГФ. Например, соединения VII (1 экв.) могут быть восстановлены до VIII путем взаимодействия с порошком железа (около 6 экв.) и хлоридом аммония в смеси 1:1 ТГФ и этанола с нагреванием при температуре около 60-80C. Альтернативно, соединение формулы VII может быть восстановлено до продукта формулы VIII с помощью гидрирования в присутствии подходящего катализатора, такого как палладиевый или платиновый катализатор или никель Ренея. Например, восстановление VII до VIII может быть осуществлено воздействием газообразным водородом при давлении 30 фунт/кв.дюйм в присутствии никеля Ренея Grace 2800 в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при встряхивании. Диамин формулы VIII может быть подвергнут взаимодействию с подходящим образом защищенной пролиновой кислотой (показан Boc, хотя могут быть замещены иCbz, Troc или Fmoc) в присутствии пептидного конденсирующего агента, такого как EDAC/HOBT, РуВОР, HATU, Т 3 Р или DEPBT, в растворителе, таком как ТГФ, ДМФ, дихлорметан, этилацетат или ДМСО, с добавлением или без добавления основания амина, такого как W-метилморфолин, основание Ханига, пиридин, 2,6-лутидин или триэтиламин, с получением соединения формулы IX. Например, взаимодействие VIII (1 экв.) с 1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновой кислотой (2,5 экв.) и HATU (2,5 экв.) в присутствии диизопропилэтиламина (3 экв.) в ДМСО приблизительно при комнатной температуре может привести к получению продукта IX. Удаление Boc защитных групп с получением X может быть осуществлено путем обработки кислотой, такой как ТФУ, HCl или муравьиная кислота. Например, взаимодействие IX (1 экв.) с ТФУ:CH2Cl2 (1:1) при комнатной температуре может давать соединения X. Соединения XI могут быть получены путем конденсации соединения формулы X с выбранной кислотой с помощью стандартных реагентов пептидной конденсации и условий, описанных выше. Например, X,(1 экв.) может быть подвергнут взаимодействию с кислотой (2 экв.), такой как, но этим не ограничиваясь, 2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановая кислота, 2-(метоксикарбониламино)-3,3 диметилбутановая кислота,2-циклогексил-2-(метоксикарбониламино)уксусная кислота,2(метоксикарбониламино)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)уксусная кислота или кислоты, перечисленные в общем способе 19. Альтернативно, диамин VIII может быть подвергнут взаимодействию непосредственно с подходящим образом N-замещенным пролином в присутствии агента пелтидной конденсации, таким как EDAC/HOBT, РуВОР, HATU, Т 3 Р или DEPBT, в растворителе, таком как ТГФ, ДМФ, дихлорметан или ДМСО, с добавлением или без добавления основания амина, такого как N-метилморфолин, основание Ханига, пиридин, 2,6-лутидин или триэтиламин, напрямую получая соединения XI. Например, VIII(1 экв.) может быть подвергнут взаимодействию напрямую с 1-(2-(метоксикарбониламино)-3 метилбутаноил)пирролидин-2-карбоновой кислотой (около 2 экв.) и Т 3 Р (около 2,8 экв.) в присутствии диизопропилэтиламина (около 5,5 экв.) в растворителе, таком как этилацетат, при температуре от около 0C до около комнатной температуры с получением XI. Указанная выше последовательность иллюстрирует синтез конкретных соединений по изобретению XI, имеющих замещенную пролиновую группу у Y и Z (то есть R2 и R5, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, и R9 и R12, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, каждые, образуют 5-членный гетероцикл). Понятно, что аналогичные способы синтеза могут быть использованы для получения соединений по изобретению, где Y, Z,R2, R5, R9 и R12 являются другими, чем показаны и описаны схемой II. в каждой формуле по схеме II может быть заменен на где D определен выше, и такие соединения могут быть легко получены в соответствии со способом,описываемым схемой II (включая получение соединения XI непосредственно из соединения VIII). Подобным же образом соединения формулы XII могут быть получены из соединений формулы X, либо напрямую, исходя из соединений формулы VIII. Схема II В качестве другого неограничивающего примера соединения по настоящему изобретению могут быть получены, исходя из соединений формулы II и формулы III, как показано на схеме III, где А, В, D,Y и Z имеют значения, указанные выше, используя условия, подобные тем, которые описаны для получения IV на схеме II. Подобным образом, полученный 1,4-дикетон IV может быть восстановлен до 1,4 диолов V с использованием описанных выше способов схемы II. Полученные рацемические, энантиомерно обогащенные или мезо 1,4-диолы V могут быть преобразованы в димезилат VI или, альтернативно, в дитрифлат, дитозилат или дигалогенид способами, описанными выше. Димезилат VI, дитрифлат,дитозилат или дигалогенид могут быть подвергнуты взаимодействию с амином, включая, но этим не ограничиваясь, анилин, 3,5-дифторанилин, 3,4-дифторанилин, 4-фторанилин, 3-фторанилин, 4 трифторметиланилин, 4-хлоранилин, гетероариламины, алкиламины, циклоалкиламины, замещенные бензиламины или аллиламин, в условиях, описанных выше, с получением соединений по изобретению. Альтернативно, соединения, такие как VIII, где R представляет собой группу, такую как аллил, 4- 18024100 метоксибензил или 2,4-диметоксибензил, могут быть обработаны, используя агенты, используемые для удаления группы R (родиевый катализатор, такой как Rh(Ph3P)3Cl для R = аллил, обработка кислотой,такой как ТФУ или HCl для R = 4-метоксибензил или 2,4-диметоксибензил, гидрирование с помощью Pd катализатора для R = замещенный бензил) с образованием соединений, таких как IX. Амин IX может быть подвергнут взаимодействию с арилгалогенидом или трифлатом, таким как X (йодид показан для иллюстрации), используя реакцию Бухвальда-Хартвига (Buchwald-Hartwig) в присутствии палладиевого катализатора (такого как Pd(OAc)2 или Pd2(dba)3) и фосфинового лиганда (такого как трифенилфосфин или XantPhos) и основания (такого как бис-(триметилсилил)амид натрия, трет-бутоксид калия илиK3PO4) с получением соединения по настоящему изобретению. Альтернативно, соединения по настоящему изобретению могут быть получены путем взаимодействия IX с альдегидом или кетоном посредством восстановительного аминирования в присутствии восстанавливающего гидридного агента, такого как боргидрид натрия или цианоборгидрид натрия (с добавлением или без добавления кислоты, такой как уксусная кислота) в растворителе, таком как этанол, толуол, ТГФ или дихлорметан. Альтернативно,восстановительное аминирование может быть осуществлено путем гидрирования в присутствии подходящего катализатора, такого как палладиевый или платиновый катализатор или никель Ренея. Альтернативно, амин IX может быть подвергнут взаимодействию с электрофильными реагентами,такими как алкилгалогениды, или с арилэлектрофилами (арил- и гетероарилгалогениды и -трифлаты с соответствующим недостатком электронов) с помощью реакций ароматического замещения с получением соединений по настоящему изобретению. Схема III В качестве следующего неограничивающего примера соединения формулы XIII могут быть получены, исходя из соединений формулы II и формулы III, как показано на схеме IV, где Х 5 в формуле II и формуле III представляет собой галоген (например, Cl, Br или F) или нитрогруппу. Дополнительно каждое фенильное кольцо может быть замещено X13, где Х 13 представляет собой Х 5, Н, алкил, галогеналкил,алкокси или галогеналкокси. 1,4-дикетоны, такие как IV, могут быть получены, используя известные способы, описанные выше для получения IV по схеме II. 1,4-дикетоны IV могут быть восстановлены до 1,4-диолов, таких как V, путем воздействия NaBH4, LiAlH4 или DIBAL. Альтернативно, энантиоселективное восстановление 1,4-дикетона, такого как IV, может быть осуществлено способами, описанными выше для получения V на схеме II. Как описано для промежуточного соединения 20D, хиральное восстановление может проходить с низкой стереоселективностью с дополнительным заместителем Х 13 на фенильном кольце. Полученные рацемические, энантиомерно обогащенные или мезо 1,4-диолы V могут быть подвергнуты взаимодействию с метансульфонилхлоридом или ангидридом метансульфоновой кислоты с получением димезилата VI. Альтернативно, V может быть преобразован в дитрифлат или дитозилат способами, описанными выше для схемы II. Димезилат, дитрифлат, дитозилат или дигалогенид могут быть подвергнуты взаимодействию, аналогично схеме II, с амином D-NH2, включая, но этим не ограничиваясь, те амины, которые описаны или на которые ссылаются на схеме II, с получением VII. Когда Х 5 в формуле VII представляет собой нитро, нитрогруппы могут быть восстановлены до тетрааминопродукта IX с использованием Fe в присутствии NH4Cl, HCl или уксусной кислоты, или гидридного восстанавливающего агента, такого как боргидрид натрия (с добавлением или без добавления соли пере- 19024100 ходного металла, такой как BiCl3, SbCl3, NiCl2, Cu2Cl2 или CoCl2) в растворителе, таком как этанол или ТГФ. Альтернативно, VII (Х 5 = нитро) может быть восстановлен до продукта IX путем гидрирования в присутствии подходящего катализатора, такого как палладиевый или платиновый катализатор или никель Ренея. Альтернативно, соединения VII, где Х 5 = галоген, могут быть подвергнуты взаимодействию с аммиаком (R = Н) или амином, несущим подходящую защитную группу (R = замещенный бензил, такой как 4-метоксибензил, или 2,4-диметоксибензил, или R = аллил). Полученные продукты VIII могут быть обработаны, используя реагент, применяемый для удаления защитной группы R (родиевый катализатор,такой как Rh(Ph3P)3Cl для R = аллил, обработка кислотой, такой как ТФУ или HCl, для R = 4 метоксибензил или 2,4-диметоксибензил, гидрирование Pd катализатором для R = замещенный бензил) с получением продукта IX. Соединения формулы IX могут быть подвергнуты взаимодействию с подходящей защищенной пролиновой кислотой (показан Boc, хотя может быть замещена и Cbz, Troc или Fmoc) в присутствии реагента пептидной конденсации, такого как EDAC/HOBT, PyBOP, HATU, Т 3 Р или DEPBT,в растворителе, таком как ТГФ, ДМФ, дихлорметан или ДМСО, с добавлением или без добавления аминового основания, такого как N-метилморфолин, основание Ханига, пиридин, 2,6-лутидин или триэтиламин, с получением X в виде смеси амидных продуктов. Хотя формула X изображает взаимодействие,происходящее с конкретной группой NH2, реакция может протекать на любом NH2. Преобразование в бензимидазольное соединение XI может быть осуществлено путем нагревания X в уксусной кислоте (50100C). Альтернативно, XI может быть получен путем взаимодействия IX с альдегидом, с последующей обработкой окислителем, таким как Cu(OAc)2 или MnO2 (см. Penning, et al., Bioorg. Med. Chera. 2008,16,6965-6975). После удаления Boc защитных групп из XI (осуществлено путем обработки кислотой, такого как ТФУ, HCl или муравьиная кислота) соединения по настоящему изобретению могут быть получены путем конденсации полученного диамина XII выбранной кислотой с использованием стандартных конденсирующих агентов пептидного синтеза и условий, описанных выше для схемы II с получением в каждой формуле по схеме IV может быть заменен на где D определен выше, и такие соединения могут быть легко получены в соответствии со способом,описываемым схемой IV. Соединения формулы XIV могут быть получены подобным образом, исходя из соединений формулы XII. Когда осуществляют способы синтеза по схеме IV, энантиомерно обогащенные диолы V могут давать смеси, содержащие различные количества стереоизомерных цис- и транспирролидинов VII. Стереоизомерные пирролидины могут быть разделены в соответствии со стандартными методами хроматографии. Альтернативно, такие разделения могут быть осуществлены на позднем этапе способа синтеза, включая стадии XIII и XIV на схемах, или после конечной стадии. Альтернативно, IX на схеме IV может быть получен исходя из соединения формулы II, как показано на схеме V. Соединение VIII на схеме II может быть обработано, используя ацилирующий агент, такой как ацетилхлорид или уксусный ангидрид, с получением соединения II (схема V). Нитрование соединения II с получением III может быть осуществлено с использованием известных способов, таких как обработка азотной кислотой или нитратом калия в присутствии кислоты, такой как серная кислота, или обработка NO2BF4. Удаление ацетамидной защитной группы может быть осуществлено путем обработки Boc ангидридом в присутствии DMAP с получением IV, затем путем последовательной обработки IV гидроксидом (таким как NaOH, KOH или LiOH) для удаления ацетильной группы, и сильной кислотой, такой как ТФУ или HCl для удаления Boc защитной группы, с получением V. Нитрогруппы в V могут быть восстановлены до аминогрупп с использованием эписанных выше способов схемы IV с получением IX. в каждой формуле по схеме V может быть заменен на где D определен выше, и такие соединения могут быть легко получены в соответствии со способом,описываемым схемой V. В качестве еще другого неограничивающего примера соединения по настоящему изобретению могут быть получены, исходя из соединений формулы II, как показано на схеме VI, где А, В, D, Y и Z имеют значения, указанные выше. 1,4-дикетоновое соединение формулы II (полученное, как описано на схеме III) может быть подвергнуто взаимодействию с амином, включая, но этим не ограничиваясь, анилин,3,5-дифторанилин, 3,4-дифторанилин, 4-фторанилин, 3-фторанилин, 4-трифторметиланилин, 4 хлоранилин, гетероариламины, алкиламины, циклоалкиламины, замещенные бензиламины или аллиламин, в условиях, катализируемых кислотой, такой как уксусная кислота, ТФУ, муравьиная кислота илиHCl, с получением соединения по изобретению. Схема VI В качестве следующего неограничивающего примера соединения по настоящему изобретению могут быть получены, исходя из соединения формулы II, как показано на схеме VII. Соединение формулыII, где Rx представляет собой галоген, такой как бром, хлор или йод, или трифлат или нонафлат, могут быть преобразованы в бороновую кислоту или сложный эфир, такой как соединение формулы III, используя методы химического синтеза, аналогичные методам по схеме II, с получением VII (на схеме II); например, исходя из 1-(4-бромфенил)этанона и 2-бром-1-(4-бромфенил)этанона. Соединение формулы II,где Rx представляет собой галоген, такой как бром, хлор или йод, или трифлат или нонафлат, может быть преобразовано в бороновую кислоту или сложный эфир, такой как формулы III (например, циклический пинаколатный сложный эфир), где R представляет собой водород, метил, этил или циклический пинаколатный сложный эфир. Например, соединение формулы II может быть преобразовано в соединение III путем обработки пинакол-бораном в присутствии катализатора, такого как, например, трис(дибензилидинацетон)палладий(0), и лиганда, такого как, например, три-трет-бутилфосфин, в растворителях, таких как, например, тетрагидрофуран, диоксан или толуол, при температуре от комнатной до около 130C. Альтернативно, соединение II может быть подвергнуто взаимодействию с бис(пинаколато)дибороном в присутствии катализатора, такого как, например, Combiphos-Pd6 (CombiPhosCatalysts, Inc. (NJ, USA), аддукт дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) с дихлорметаном), или ацетат палладия, в присутствии лиганда, такого как, например, 2-дициклогексилфосфино 2',4',6'-триизопропилбифенил (XPhos), и основания, такого как, например, ацетат калия, в растворителях,таких как, например, толуол, диоксан, тетрагидрофуран, диметилформамид или диметилсульфоксид, при температуре от около 60 до около 130C с получением соединения III. Альтернативно, соединение формулы II может быть подвергнуто взаимодействию с литийорганическим реагентом, таким как H-BuLi,втор-BuLi или трет-BuLi, с последующим взаимодействием с триметилборатом или триэтилборатом, с получением соединения формулы III. Соединение формулы III на схеме VII может быть конденсировано с соединением формулы IV, где RY представляет собой галоген, такой как бром, хлор или йод, в условиях реакции Сузуки с получением соединения формулы V. Такие условия включают, например, использование палладиевого катализатора, такого как, например, трис-(дибензилидинацетон)палладий(0), ацетат палладия, хлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(II), тетракис(трифенилфосфин)палладий или аддукт дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) с дихлорметаном; основания, такого как, на- 22024100 пример, карбонат калия, фосфат калия, трет-бутоксид калия, карбонат натрия, карбонат цезия или фторид цезия; и растворителя, такого как, например, толуол, этанол, вода или тетрагидрофуран или их смеси, нагреваемые в интервале температур от около 40 до около 130C. Удаление Boc защитных групп у V может быть осуществлено путем обработки кислотой, такой как ТФУ, HCl или муравьиная кислота. Некоторые соединения по настоящему изобретению, такие как VI,могут быть получены путем конденсации полученного аминосоединения с выбранной кислотой с использованием стандартного конденсирующего агента пептидного синтеза, такого как EDAC/HOBT, PyBOP, HATU или DEPBT, в растворителе, таком как ТГФ, ДМФ, дихлорметан или ДМСО, с добавлением или без добавления аминового основания, такого как N-метилморфолин, основание Ханига, пиридин,2,6-лутидин или триэтиламин. Каждый Rz независимо представляет собой -LY'-M'-RD (например, -LYN(RB")C(O)-LS-RE) и D, L3, R1, R2, R5, LY, RB", Ls, RE, LY', M' и RD имеют значения, указанные выше. Альтернативно, функциональная группа T-RD подобным образом может быть введена с последующим удалением Boc защитных групп в V, давая соединения формулы VII. Схема VII В качестве другого неограничивающего примера соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со схемой VIII, исходя из соединения формулы II, сначала отщепляя диол окислительным методом с последующим кислотным гидролизом ацетонида. Указанное диальдегидное промежуточное соединение затем обрабатывали, используя арилборонат или арилбороновую кислоту(соединение IV, где А и Y такие, как описаны ранее, или соединение VII) и анилин III (где W представляет собой RM или J, и RM и J имеют значения, указанные выше), что приводит к образованию соединения формулы V или формулы VIII соответственно. Соединение формулы V может быть модифицировано путем депротонирования гидроксильных групп с помощью сильного основания, такого как гидрид натрия, бутиллитий или гидрид калия, с последующим алкилированием RS-галогеном. Альтернативно, соединение формулы VIII может быть депротонировано с помощью сильного основания (например, гидрида натрия) и алкилировано с помощью также Rs-галогена с последующим кислотным гидролизом фенольных защитных групп. Сульфонилирование фенолов нонафторбутилсульфонилфторидом в присутствии агента нейтрализации, такого как карбонат калия, в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФ, с последующим нагреванием соединения формулы IX. Боронат формулы X получают путем нагревания соединения формулы IX с бис-(пинаколато)дибороном в присутствии X-phos и палладиевого катализатора, такого как Pd2(dba)3, и основания, такого как ацетат калия, в органическом растворителе,таком как диоксан. Соединение формулы X далее модифицируют до конечного продукта путем нагревания подходящего замещенного гетероарилгалогенида в присутствии палладиевого катализатора, такого как PdCl2(dppf), в присутствии основания, такого как карбонат натрия, в смеси толуола и этанола. RS определен выше. в каждой формуле по схеме VIII может быть заменен на где D определен выше, и такие соединения могут быть легко получены в соответствии со способом,описываемым схемой VIII. Схема VIII В качестве другого неограничивающего примера, соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со схемой IX, исходя из соединений формулы II и формулы III. Карбоновую кислоту формулы III активировали для конденсации, используя реагенты, такие как изобутилхлороформиат, DCC, EDAC или HATU, в присутствии органического основания, такого как диизопропилэтиламин. После активации дианилин формулы II добавляли в реакционную смесь с выделением промежуточного соединения амида, которое нагревали в уксусной кислоте, предпочтительно при 60C, с получением соединения формулы IV. Бензимидазол формулы IV обрабатывали, используя SEM-Cl в присутствии основания в апротонном растворителе, таком как ТГФ, получая два защищенных бензимидазольных региоизомера V. Боронатные сложные эфиры VI получали путем нагревания соединения формулы V с бис-(пинаколато)дибороном в присутствии палладиевого катализатора, такого как PdCl2(dppf), X-Phos, и основания, такого как ацетат калия, в органическом растворителе, таком как диоксан. Нагревание давало оба бензимидазольных региоизомера VI. Диол VII расщепляли методом окисления с последующим кислотным гидролизом ацетонида. Указанное диальдегидное промежуточное соединение затем обрабатывали, используя арилборонат VI и анилин VIII (где W представляет собой RM или J, и RM и J имеют значения, указанные выше), приводя к получению 3 бензимидазольных региоизомеров формулы IX. Соединение формулы X получали путем депротонирования гидроксильных групп с помощью сильного основания, такого как гидрид натрия, бутиллитий или гидрид калия, с последующим алкилированием RSгалогеном, затем кислотным гидролизом пирролидина и бензимидазольных защитных групп, предпочтительно путем обработки минеральной кислотой, такой как хлористо-водородная кислота, в спиртовом растворителе, таком как метанол. Карбоновую кислоту RZ-COOH активировали для конденсации, используя реагенты, такие как изобутилхлорформиат, DCC, EDAC или HATU, в присутствии органического основания, такого как диизопропилэтиламин. После активации соединение формулы X добавляли в реакционную смесь, с выделением соединения формулы XI. в каждой формуле по схеме IX может быть заменен на где D определен выше, и такие соединения могут быть легко получены в соответствии со способом,описываемым схемой IX. Некоторые соединения по изобретению общей формулы (8), где R20 представляет собой-Ls'-М'-Ls-RD и D такой, как описано выше, могут быть получены в соответствии со способами схемы X. Бромалкилкетон (1) может быть подвергнут взаимодействию с арилалкилкетоном (2), используя условия,опосредованные кислотой Льюиса, описываемые выше схемой II, с получением диарилдикетона (3). Дикетон (3) может быть преобразован в бисборонат (4) путем взаимодействия с бис-(пинаколато)дибораном в присутствии основания, такого как ацетат калия, катализатора, такого как PdCl2(dppf)-CH2Cl2, в растворителе, таком как ДМСО, диметоксиэтан или диоксан, с нагреванием при температуре в интервале 60100C. Бисборонат (4) может быть преобразован в промежуточное соединение (5) путем использования реакции Сузуки, аналогичным образом, в условиях реакции Сузуки, описываемых схемой VII. Промежуточное соединение (5) может быть преобразовано в (6) путем взаимодействия с амином D-NH2 в аналогичных условиях, описываемых схемой VI. Например, взаимодействие (5) с D-NH2 в присутствии кислоты, такой как, но этим не ограничиваясь, ТФУ, в растворителе, таком как, но этим не ограничиваясь, толуол, и нагревание при 110C может давать промежуточные соединения общей структуры (6). Соединения (6) могут быть преобразованы в соединения общих формул (7) и далее (8), используя, аналогичным образом, способы, описываемые схемой VII. Альтернативно, функциональная группа T-RD может быть подобным образом введена в соединения формулы (7) с получением соединений формулы (Х-1). Схема X Промежуточные соединения (6) также может быть получены с использованием пути, описанным на схеме XI. Промежуточное соединение (3) может быть подвергнуто взаимодействию с амином D-NH2,используя аналогичным образом условия, описываемые схемами VI и X, с получением промежуточных соединений (9), которые могут быть преобразованы в (10), используя, аналогично, условия, как описано выше, по схеме X; и (10), в свою очередь, могут быть преобразованы в соединения (6) с использованием В качестве еще другого неограничивающего примера, соединения по изобретению общей формулы(15), где R20 представляет собой -Ls'-М'-Ls-RD и D такой, как описано выше, могут быть получены, как показано на схеме XII. 1,4-дикетоновое соединение (3) может быть подвергнуто взаимодействию с амином D-NH2, в катализируемых кислотой условиях, такой как уксусная кислота, ТФУ, муравьиная кислота или HCl, с получением соединения (11). Например, дикетон (3) (1 экв.) может быть подвергнут взаимодействию с анилином (1,2 экв.) и ТФУ (2 экв.) в растворителе, таком как толуол, с нагреванием при температуре в интервале в области 80 и 120C с получением соединения (11). Альтернативно, дикетон (3) может быть подвергнут взаимодействию с анилином (около 10 экв.) при нагревании в уксусной кислоте в области около 70C с получением соединения (11). Амины, которые могут быть подвергнуты взаимодействию в соответствии с вышеуказанным описанием, включают, но этим не ограничиваются, те амины,которые описаны или на которые ссылаются на схеме II в качестве подходящих для взаимодействия с промежуточным соединением (5). Соединения формулы (11) могут быть преобразованы в соединения формулы (12) путем восстановления железом в присутствии хлорида аммония. Например, взаимодействие соединений (11) (1 экв.) с порошком железа (около 6 экв.) в присутствии хлорида аммония (около 3 экв.) в смешанном растворителе этанол:ТГФ:вода (1:1:0,25) при кипячении с обратным холодильником может давать соединения (12). Преобразование (11) в (12) может быть осуществлено также другими способами, описываемыми выше схемой 49 II для преобразования VII в VIII, например, путем каталитического гидрирования. Соединения (12) (1 экв.) могут быть преобразованы в соединения (13) с использованием условий пептидной конденсации, описанных для преобразования VIII в IX на схеме II, например,используя EDAC/HOBt (2 экв.) и соответствующей кислоты в растворителях, таких как ДМФ, при комнатной температуре. Соединения (13) могут быть преобразованы в соединения (14) с использованием ТФУ/CH2Cl2, как описано выше, для преобразования IX в X на схеме II. Соединения (14) могут быть преобразованы в соединения (15) с использованием способов, аналогичных тем, которые приведены на схеме II для преобразования X в XI, таких как метод конденсации для преобразования (12) в (13). Альтернативно, функциональная группа T-RD может быть подобным образом введена в соединения формулы (14) с получением соединений формулы (XII-1). Схема XII Соединения общей формулы (19), где D такой, как описано выше, могут быть получены в соответствии со способами схемы XIII. Соединения общей формулы (16) могут быть преобразованы в соединения общей формулы (17), используя реакцию Бухвальда с трет-бутил-2-карбамоилпирролидин-1 карбоксилатом. Указанная реакции Бухвальда может быть осуществлена в присутствии основания (например,карбоната цезия),палладиевого катализатора(например,трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0, фосфинового лиганда (например, 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9 диметилксантена) в растворителе, таком как диоксан, с нагреванием при температуре около 80-120C. Промежуточное соединение (17) может быть восстановлено до (18) и циклизовано до (19) с использова- 26024100 нием, аналогичным образом, условий, описанных, в основном, на схеме IV. Соединения (19) затем могут быть подвергнуты взаимодействию, как проиллюстрировано на схеме IV, с получением соединения по изобретению. Каждое фенильное кольцо в вышеуказанных структурах может быть замещено Х 13, где Х 13 представляет собой Н, галоген, алкил, галогеналкил, алкокси или галогеналкокси. Смеси цис- и трансстереоизомерных пирролидинов на схеме XIII могут быть разделены на цис и транс изомеры с использованием сиандартных хроматографических методов. Схема XIII Некоторые соединения по изобретению общей формулы (23), где D такой, как описано выше, могут быть получены в соответствии со способами схемы XIV. Соединения (16) могут быть подвергнуты взаимодействию с соединением (20) с использованием реакции Бухвальда, как описано главным образом на схеме XIII, с получением соединения (21). Соединения (21) могут быть восстановлены до соединения Некоторые соединения по изобретению общей формулы (29), где R20 представляет собой-Ls'-М'-Ls-RD и D такой, как описано выше, могут быть получены в соответствии со способами схемыXV. Соединения формулы (24) могут быть преобразованы в соединения формулы (25) (реакция Соногашира (Sonogashira путем взаимодействия с триметилсилилацетиленом, палладиевым катализатором(например, бис-(трифенилфосфин)палладий(II)хлорид), медным катализатором (например, йодид меди(I, и основания (например, триэтиламин), где аминовое основание также может быть использовано в качестве растворителя. Соединения (25) могут быть десилилированы до соединений (26) путем взаимодействия с источником фторида (например, тетрабутиламмоний фторида) в растворителе, таком как ТГФ. Соединения (26) могут быть преобразованы в соединения (27) путем образования дианиона (26) с н-бутиллитием и последующей реакции с амидом Вайнреба (например, N-(трет-бутоксикарбонил)-Lпролин-N'-метокси-N'-метиламид). Указанная реакция может быть осуществлена в подходящем растворителе, таком как ТГФ или диметоксиэтан. Соединения (27) могут быть преобразованы в соединения (28) путем взаимодействия с гидразином в растворителе, таком как этанол. Соединения (28) могут быть преобразованы в соединения (29) с использованием способов, в основном описанных в вышеуказанных схемах. Альтернативно, функциональная группа T-RD может быть подобным образом введена в соединения формулы (28) с получением соединений формулы (XV-1). Схема XV Некоторые соединения по изобретению общей формулы (34), где R20 представляет собой-Ls'-М'-Ls-RD и D такой, как описано выше, могут быть получены в соответствии со способами схемыXVI. Соединения (24) могут быть преобразованы в соединения (30) путем взаимодействия (24) с CO(газ) под давление (приблизительно 60 фунт/кв.дюйм) в присутствии палладиевого катализатора (например,PdCl2(dppf в метаноле в качестве растворителя и с нагреванием при температуре около 100C. Соединения (30) могут быть преобразованы в соединения (31) путем взаимодействия с гидразином в растворителе, таком как метанол, с нагреванием при температуре около 60-80C. Соединения (31) могут быть преобразованы в соединения (32) путем взаимодействия с N-Вос-2-цианопирролидином в присутствии основания (например, карбонат калия) в растворителе, таком как бутанол, и с нагреванием при температуре около 150C при воздействии излучения в микроволновом реакторе. Соединения (32) могут быть подвергнуты удалению защитных групп до соединений (33) и ацилированы до (34), используя аналогичным образом условия, в основном описанные в вышеуказанных схемах. Альтернативно, функциональная группа T-RD может быть подобным образом введена в соединения формулы (33) с получением соединений формулы (XVI-1). Схема XVI Некоторые соединения по изобретению общей формулы (38), где R20 представляет собой-Ls'-М'-Ls-RD и D такой, как описано выше, могут быть получены в соответствии со способами схемыXVII. Соединения формулы (24) могут быть преобразованы в соединения (35) путем взаимодействия сCuCN в растворителе, таком как ДМФ, и с нагреванием при температуре около 160C с воздействием микроволнового излучения. Соединения (35) могут быть преобразованы в соединения (36) путем взаимодействия с HCl (газ) в безводном метаноле при температуре 0C с нагреванием до комнатной температуры. Соединения (36) могут быть преобразованы в соединения (37) путем взаимодействия с NH3 (газ) в безводном метаноле при температуре 0C с нагреванием до комнатной температуры. Соединения (37) могут быть преобразованы в соединения (38) путем взаимодействия с (41) в ТГФ в присутствии основания (например, карбоната калия). Альтернативно, функциональная группа T-RD может быть подобным образом введена в соединения формулы (33) с получением соединений формулы (XVII-1). Соединения формулы (41), где R20 представляет собой -Ls'-М'-Ls-RD, могут быть получены с использованием способов по схеме XVIII. Соединения (39) могут быть преобразованы в соединения (40) последовательным взаимодействием (39) с изобутилхлорформиатом в ТГФ при температуре 0C и затем с диазометаном. Соединения (40) могут быть преобразованы в соединения (41) путем взаимодействия сHBr в уксусной кислоте. Подобным образом, соединения формулы (XVIII-1) могут быть преобразованы в соединения формулы (XVIII-2) и затем (XVIII-3), где T-RD имеет значения, указанные выше Схема XVIII Некоторые соединения по изобретению общей формулы (48), где R20 представляет собой-Ls'-М'-Ls-RD и D такой, как описано выше, могут быть получены в соответствии со способами схемыXIX. Соединение (42) могут быть подвергнуты взаимодействию с соединением (43) с использованием,аналогичным образом, условий, опосредованных кислотой Льюиса, описываемых выше схемой II, с получением соединения (44). Соединение (44) может быть преобразовано последовательно до диола (45),мезилата (46) и циклического промежуточного соединения (47), с использованием аналогичным образом условий по схеме II. Соединения (47) могут быть преобразованы в соединения (48) путем взаимодействия с (20) в условиях реакции Бухвальда, таких как те, на которые ссылаются в схеме XIV, и описываемые схемой XIII. Альтернативно, функциональная группа T-RD, где Т и RD такие, как указаны выше,может быть подобным образом введена в соединения формулы (47) с получением соединений формулы Некоторые соединения по изобретению общей формулы (55), где R20 представляет собой-Ls'-М'-Ls-RD и D такой, как описано выше, могут быть получены в соответствии со способами схемыXX. Диэтил мезо-2,5-дибромадипат (49) может быть подвергнут взаимодействию с амином D-NH2 в растворителе, таком как ТГФ, диоксан или диметоксиэтан, при нагревании при 50-100C с получением со- 29