Производные индола и фармацевтические композиции на их основе

Формула / Реферат | Похожие патенты | МПК / Метки | Текст | Код ссылки

Номер патента: 23788

Опубликовано: 29.07.2016

Авторы: Роуз Миган Б., Миллер Уилльям Х., Ромерил Стюарт, Верма Шарад Кумар, Брэкли Джеймс III, Тянь Синьжун, Джонсон Нил, Грант Сет, Лафранс Луис, Найт Стивен Д., Берджесс Жоэлль Лоррейн, Ньюландер Кеннет

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение, которое представляет собой

N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(4-((диметиламино)метил)фенил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(6-морфолинопиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(3-((метилсульфонил)метил)фенил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-(2-аминопиримидин-5-ил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4 -карбоксамид;

6-(6-аминопиридин-3-ил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(4-фторфенил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-6-(4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(1Н-индазол-6-ил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-бром-N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[6-(метилокси)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(2-метил-5-пиримидинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-(6-амино-3-пиридинил)-N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-[6-(диметиламино)-3-пиридинил]-N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(6-метил-3-пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(1Н-пиразол-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[1-(2-пиридинилметил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[1-(2-тиенилметил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-((4-бензил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-бром-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-(6-ацетамидопиридин-3-ил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-(6-ацетамидопиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(3-пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-бром-3-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

3-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-(2-метил-3-пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

3-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

3-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[5-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

3-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-(6-метил-3-пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-6-(3-пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-бром-1-циклопентил-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-бром-1-циклобутил-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

1-циклопропил-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-6-[6-(метилокси)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[3-(метилсульфонил)фенил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-бром-1-циклопентил-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;

3-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-бром-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4,4'-бипиридин-3-ил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-бром-N-{[4-(этиламино)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-{[4-(этиламино)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}-1-(1-метилэтил)-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-бром-1-(1-метилэтил)-N-{[6-метил-2-оксо-4-(1-пирролидинил)-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-бром-N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-{4-[(диметиламино)метил]фенил}-N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-6-[6-(метилокси)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-[6-(ацетиламино)-3-пиридинил]-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-(4-фторфенил)-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-[4-(ацетиламино)фенил]-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

метил-4-[4-({[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]амино}карбонил)-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-6-ил]бензоат;

метил-5-[3-метил-1-(1-метилэтил)-4-({[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]амино}карбонил)-1Н-индол-6-ил]-2-пиридинкарбоксилат;

метил-3-[3-метил-1-(1-метилэтил)-4-({[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]амино}карбонил)-1Н-индол-6-ил]бензоат;

6-бром-N-((6-этил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-((6-бензил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-бром-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-бром-N-((6-циклобутил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-бром-1-(1-метилэтил)-N-({6-метил-4-[(метилокси)метил]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}метил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

1-(1-метилэтил)-N-({6-метил-4-[(метилокси)метил]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}метил)-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

1-(1-метилэтил)-N-({6-метил-4-[(метилокси)метил]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}метил)-6-[2-(4-метил-1-пиперазинил)-4-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

1-(1-метилэтил)-N-({6-метил-4-[(метилокси)метил]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}метил)-6-(3-пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

1-(1-метилэтил)-N-({6-метил-4-[(метилокси)метил]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}метил)-6-[6-(4-морфолинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-бром-1-циклопропил-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

1-циклопропил-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

1-циклопропил-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-(3-пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

1-изопропил-3-метил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(2-(пиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(2-(пиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

1-циклопропил-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-6-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

1-изопропил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-((4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-((4-бензил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

1-изопропил-3-метил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

3-({2-[6-(циклопропилсульфонил)-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-ил]-2-оксоэтил}амино)-4,6-диметил-2(1Н)-пиридинон;

3-({2-[6-(циклопропилсульфонил)-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-ил]-2-оксоэтил}амино)-4,6-диметил-2(1Н)-пиридинон;

3-метил-1-(1-метилэтил)-N-{[6-метил-2-оксо-4-(фенилметил)-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}-6-(метилокси)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(метилокси)-1Н-индол-4-карбоксамид;

3-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-(метилокси)-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-6-(метилокси)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(метилокси)-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-хлор-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-бром-3-метил-1-(1-метилэтил)-N-{[6-метил-4-(4-морфолинилметил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-йод-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-йод-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-бром-1-этил-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-бром-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-пропил-1Н-индол-4-карбоксамид;

3-({2-[6-хлор-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-ил]-2-оксоэтил}амино)-4,6-диметил-2(1Н)-пиридинон;

3-({2-[6-хлор-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-ил]-2-оксоэтил}амино)-6-метил-4-пропил-2(1Н)-пиридинон;

3-({2-[6-хлор-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-ил]-2-оксоэтил}амино)-6-метил-4-пропил-2(1Н)-пиридинон;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-фтор-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

3-({2-[6-фтор-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-ил]-2-оксоэтил}амино)-6-метил-4-пропил-2(1Н)-пиридинон;

N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(1Н-тетразол-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

1-изопропил-3-метил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(2Н-тетразол-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-циано-3-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-бромо-3-хлор-1-изопропил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-бром-3-хлор-1-(1-метилэтил)-N-({6-метил-4-[(метилокси)метил]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}метил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-бром-3-хлор-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-(4-((1Н-пиразол-1-ил)метил)фенил)-3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;

3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(2-фторфенил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;

3-хлор-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-6-[6-(метилокси)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

3-хлор-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-6-(3-пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

3-хлор-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[6-(метилокси)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

3-хлор-1-(1-метилэтил)-N-({6-метил-4-[(метилокси)метил]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}метил)-6-[6-(метилокси)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

3-хлор-1-изопропил-N-((4-(метоксиметил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

3-хлор-1-изопропил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

3-хлор-N-((4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-6-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-6-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-6-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(3-фторфенил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;

3-хлор-6-(3,5-дифторфенил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;

3-хлор-6-(3,4-дифторфенил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;

3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(4-фтор-3-гидроксифенил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;

3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;

3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-6-(4-метоксифенил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-6-(3-метоксифенил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

3-хлор-6-(3-циано-4-фторфенил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;

3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-6-фенил-1Н-индол-4-карбоксамид;

3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(4-фторфенил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;

3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(3-фтор-4-морфолинофенил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;

3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(6-фторпиридин-3-ил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;

3-хлор-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-6-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

3-хлор-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-бром-1-циклопропил-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-бром-3-хлор-1-циклопентил-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1Н-индол-3-карбоксамид;

6-циано-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;

3-метил-1-(1-метилэтил)-N-{[6-метил-4-(1-метилэтил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-фтор-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-бром-3-фтор-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-фтор-1-(1-метилэтил)-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

3-бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

3-фтор-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

3-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-(4-пиридазинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(6-фенил-3-пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[5-(4-морфолинилкарбонил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

3-метил-1-(1-метилэтил)-N-{[6-метил-4-(1-метилэтил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}-6-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-(6-формил-3-пиридинил)-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4-циклопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1-(1-метилпропил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

3,6-дибром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[6-(1Н-имидазол-1-илметил)-3-пиридинил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[2-(4-метил-1-пиперазинил)-1,3-тиазол-5-ил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-{6-[(9aS)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-3-пиридинил}-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

3-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-(5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-[6-(4-этил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

3-метил-1-(1-метилэтил)-6-{6-[4-(1-метилэтил)-1-пиперазинил]-3-пиридинил}-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[6-(4-морфолинил)-2-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(6-метил-2-пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[2-(4-морфолинил)-4-пиримидинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(2-пиримидинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-(6-амино-2-пиридинил)-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-[2-амино-6-(4-морфолинил)-4-пиримидинил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-6-[2-(метиламино)-4-пиримидинил]-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(4-пиримидинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[2-(этиламино)-4-пиримидинил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-(2-амино-4-пиримидинил)-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-(1Н-бензимидазол-5-ил)-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-(3-амино-1Н-индазол-6-ил)-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(5-метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[6-(4-этил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-{6-[4-(1-метилэтил)-1-пиперазинил]-3-пиридинил}-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-хлор-3-метил-1-(1-метилэтил)-N-{[6-метил-4-(1-метилпропил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-бром-3-метил-1-(1-метилэтил)-N-{[6-метил-4-(1-метилпропил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}-1Н-индол-4-карбоксамид;

3-метил-1-(1-метилэтил)-N-{[6-метил-4-(1-метилпропил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-(6-хлор-3-пиридинил)-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[6-(1Н-имидазол-1-ил)-3-пиридинил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-[6-(4-циклопропил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилпропил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-{6-[(3R,5S)-3,5-диметил-1-пиперазинил]-3-пиридинил}-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-{6-[3-(диметиламино)-1-пирролидинил]-3-пиридинил}-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилпропил)-6-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[6-(4-метилгексагидро-1Н-1,4-диазепин-1-ил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[6-(4-пиперидинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-бром-1-изопропил-N-((6-метил-2-оксо-4-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(пиридазин-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(6-амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-хлор-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(6-амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-бром-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-[(3R)-тетрагидро-3-фуранил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-бром-3-метил-1-(1-метилэтил)-N-{[6-метил-2-оксо-4-(1Н-пиразол-1-илметил)-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-бром-1-(1-метилэтил)-N-{[6-метил-2-оксо-4-(1Н-пиразол-1-илметил)-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}-1Н-индол-4-карбоксамид;

3-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-(3-пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-[(аминокарбонил)амино]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

1-циклопентил-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

1-циклопентил-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-6-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-[6-(2,6-диметил-4-морфолинил)-3-пиридинил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[6-(2-метил-4-морфолинил)-3-пиридинил]-1H-индол-4-карбоксамид;

N-[(6-амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1-(1-метилпропил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-фтор-1-изопропил-6-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

(R)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-6-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-1-(пентан-2-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-6-(2-метоксипиримидин-4-ил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-метил-3-({2-[3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридинил)-1Н-индол-4-ил]-2-оксоэтил}амино)-4-пропил-2(1Н)-пиридинон;

6-(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(2-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-бром-1-(втор-бутил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;

(R)-6-бром-1-(втор-бутил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;

(S)-6-бром-1-(втор-бутил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;

1-(втор-бутил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-6-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-[(1R)-1-метилпропил]-6-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1H-индол-4-карбоксамид;

1-циклопентил-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-6-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

1-изопропил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

1-изопропил-3-метил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(4-(2-оксопиперазин-1-ил)фенил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-метил-3-[(2-{3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-ил}-2-оксоэтил)амино]-4-пропил-2(1Н)-пиридинон;

N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

3-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(5-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[6-(3-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

4-[4-({[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]амино}карбонил)-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-6-ил]бензойная кислота;

3-[3-метил-1-(1-метилэтил)-4-({[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]амино}карбонил)-1Н-индол-6-ил]бензойная кислота;

5-[3-метил-1-(1-метилэтил)-4-({[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]амино}карбонил)-1Н-индол-6-ил]-2-пиридинкарбоновая кислота;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-((4-бензил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-((4-бензил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;

1-циклопентил-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-метил-3-({2-[3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(4-пиперидинил)-1Н-индол-4-ил]-2-оксоэтил}амино)-4-пропил-2(1Н)-пиридинон;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[6-(2-пиперидинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

1-циклопропил-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

1-циклопентил-6-(циклопропилсульфонил)-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1Н-индол-4 -карбоксамид;

1-циклопентил-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-6-(трифторметил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

1-изопропил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(трифторметил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

1-циклопентил-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(пирролидин-1-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(пиридин-3-иламино)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(4-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(4-фторпиперидин-1-ил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(4-(3-фторфенил)пиперидин-1-ил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(4-морфолинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(4-морфолинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-илметил)амид 6-(2-диметиламиноэтокси)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоновой кислоты;

6-бром-1-(1-метилэтил)-N-{[6-метил-2-оксо-4-(фениламино)-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-((6-амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-бром-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-((6-амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-хлор-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(6-амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(6-амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-бром-3-метил-1-(1-метилпропил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-((6-амино-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-бром-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-бром-1-изопропил-3-метил-N-((4-метил-6-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-{6-[(2R)-2-метил-1-пиперазинил]-3-пиридинил}-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[6-(3,4-диметил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[6-(гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-ил)-3-пиридинил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[6-(3,3-диметил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-{6-[(2S)-2-метил-1-пиперазинил]-3-пиридинил}-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[6-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-пиридинил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-{6-[(2S,5S)-2,5-диметил-1-пиперазинил]-3-пиридинил}-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(6-((2R,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;

3-метил-1-(1-метилэтил)-4-({[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]амино}карбонил)-1Н-индол-6-карбоновая кислота;

3-[3-метил-1-(1-метилэтил)-4-({[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]амино}карбонил)-1Н-индол-6-ил]пропановая кислота;

6-(2-аминоэтил)-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(3-оксетанил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-{[(4-метил-1-пиперазинил)карбонил]амино}-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-{[3-(диметиламино)пропил]тио}-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-(циклопропилэтинил)-3-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-6-фенил-1Н-индол-4-карбоксамид;

1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[2-(4-метил-1-пиперазинил)-4-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-бром-1-циклопентил-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-(3-пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-бром-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-фенил-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-бром-N-[(4-циклопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-бром-1-(1-метилэтил)-N-{[6-метил-4-(1-метилэтил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-бром-N-[(4-циклобутил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-бром-1-(1-метилэтил)-N-[(4-метил-2-оксо-6-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид;

6-бром-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-фенил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид,

или его соль.

2. Соединение, представляющее собой N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]-6-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1H-индол-4-кабоксамид, представляемый формулой

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.2, представляющее собой N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]-6-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил-1Н-индол-4-кабоксамид, представляемый формулой

4. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 и фармацевтически приемлемый наполнитель.

5. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.2 и фармацевтически приемлемый наполнитель.

6. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.3 и фармацевтически приемлемый наполнитель.

Текст

Смотреть все

ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ Изобретение относится к производным индола и их солям, которые ингибируют EZH2, и поэтому их используют для ингибирования пролиферации и/или индуцирования апоптоза в раковых клетках; а также к фармацевтическим композициям на их основе, которые используют для лечения рака. Брэкли Джеймс III, Берджесс Жоэлль Лоррейн, Грант Сет, Джонсон Нил,Найт Стивен Д., Лафранс Луис,Миллер Уилльям Х., Ньюландер Кеннет, Ромерил Стюарт, Роуз Миган Б., Тянь Синьжун, Верма Шарад Кумар (US) Медведев В.Н. (RU) Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к замещенным индолам, которые ингибируют EZH2, и поэтому их используют для ингибирования пролиферации и/или индуцирования апоптоза в раковых клетках. Предшествующий уровень техники Эпигенетические модификации играют важную роль в регуляции многих клеточных процессов,включая клеточную пролиферацию, дифференцировку и выживаемость клеток. Глобальные эпигенетические модификации часто встречаются при раке, и включают глобальные изменения в метилировании ДНК и/или гистонов, нарушение регуляции некодирующих РНК и ремоделирование нуклеосом, которые приводят к аберрантной активации или инактивации онкогенов, опухолевых супрессоров и путей передачи сигнала. Однако в отличие от генетических мутаций, которые происходят при раке, эти эпигенетические изменения могут быть реверсированы через селективное ингибирование вовлеченных в этот процесс ферментов. Известно, что некоторые метилазы, участвующие в метилировании гистона или ДНК,подвержены дисрегулирированию при раке. Поэтому селективные ингибиторы конкретных метилаз могут быть использованы для лечения прлиферативных заболеваний, таких как рак.EZH2 (энхансер гомолога-2 белка zeste; человеческий ген EZH2: Cardoso, С, et al; European J of Human Genetics, Vol. 8, No. 3 Pages 174-180, 2000) представляет собой каталитическую субъединицу Polycomb репрессивного комплекса 2 (PRC2), который функционирует, принуждая гены-мишени к 'молчанию' путем три-метилирования лизина 27 гистона Н 3 (H3K27me3). Гистон Н 3 представляет собой один из пяти основных гистоновых белков, участвующих в структуре хроматина в эукариотических клетках. Благодаря наличию, характерных для каждого гистового белка, центрального глобулярного домена и длинного N-концевого хвоста, гистоны участвуют в образовании структуры из нуклеосом, структуры типа "бусинки на нитке [бусы]". Гистоны подвержены высокой посттрансляционной модификации, однако гистон Н 3 является наиболее экстенсионально модифицированным из пяти гистонов. Термин "гистон Н 3" сам по себе преднамеренно неоднозначен в том смысле, что он не делает различия между вариантами последовательностей или состоянием модификации. Гистон Н 3 является важным белком в развивающейся области эпигенетики, где варианты его последовательностей и изменчивые модифицированные состояния, как полагают, играют определенную роль в динамической и долгосрочной регуляции генов. Повышение экспрессии EZH2 наблюдали в многочисленных солидных опухолях, включая солидные опухоли предстательной железы, молочной железы, кожи, мочевого пузыря, печени, панкреатической железы, головы и шеи, и оно коррелирует с агрессивностью рака, метастазированием и неблагоприятным исходом (Varambally et al. , 2002; Kleer et al., 2003; Breuer et al., 2004; Bachmann et al., 2005; Weikert et al., 2005; Sudo et al., 2005; Bachmann et al., 2006). Например, существует более высокий риск рецидива после простатэктомии для опухолей, экспрессирующих высокие уровни EZH2, увеличения метастаз, более короткого периода ремиссии и увеличения смертности у пациентов с раком молочной железы с высокими уровнями EZH2 (Varambally et al., 2002; Kleer et al., 2003). Совсем недавно, инактивирующие мутации в UTX (подвергнутые убиквитинированию транскрибированные тетратрикопептидные повторы,Х-хромасома), деметилазе H3K27, которая функционирует в противоположность EZH2, были идентифицированы в многочисленных типах солидных и гематологических опухолей (включая опухоли почки,глиобластому, пищевода, молочной железы, толстой кишки, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, мочевого пузыря, множественную миелому, и хронический миелоидный лейкоз), и низкие уровни UTX коррелируют с низкой выживаемостью при раке молочной железы, что позволяет предположить, что потеря функции UTX ведет к увеличению уровней H3K27me3 и репрессии геновмишеней (Wang et al., 2010). Вместе эти данные дают возможность предположить, что повышенные уровни H3K27me3 вносят свой вклад в агрессивность опухолевого процесса при многих типах опухолей и что ингибирование активности EZH2 может обеспечить лечебное действие. Многочисленные исследования сообщили, что прямой нокдаун EZH2 посредством siRNA [малые интерферирующие РНК] или shRNA [малые шпилечные РНК], или косвенная потеря EZH2 в результате лечения ингибитором SAH-гидролазы, 3-деазанепланоцином А (DZNep), приводит к снижению пролиферации и инвазии клеточной линии in vitro и снижению роста опухоли in vivo (Gonzalez et al., 2008,GBM 2009). Хотя точный механизм, в соответствии с которым аномальная активность EZH2 ведет к прогрессированию раковой опухоли, неизвестен, многие гены-мишени EZH2 являются опухолевыми супрессорами, указывая на то, ключевым механизмом является потеря функции опухолевого супрессора. К тому же свехэкспрессия EZH2 в иммортализованных или эмбриональных эпителиальных клетках стимулирует безъякорный рост и инвазию клеток и требует каталитической активности EZH2. (Kleer et al.,2003; Cao et al., 2008). Таким образом, существуют убедительные данные, позволяющие предположить, что ингибирование активности EZH2 снижает клеточную пролиферацию и инвазию. В соответствии с этим, соединения,которые ингибируют активность EZH2, могут быть использованы для лечения рака. Индолы по данному изобретению предоставляют такое лечение. Краткое изложение существа изобретения Прежде всего настоящее изобретение относится к производным индола.- 22023788 В другой итерации данного изобретения оно относится к соединению, представляющему собой N[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]-6-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1 Н-индол-4-кабоксамид, представляемый формулой или его фармацевтически приемлемой соли. Другим аспектом данного изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемые наполнители. Подробное описание изобретения В целях исключения неоднозначного толкования, если не оговорено особо, термин "замещенный" означает замещенный одной или несколькими определенными группами. В случае, когда группы могут быть выбраны из целого ряда альтернативных групп, выбранные группы могут быть одинаковыми или отличными друг от друга. Термин "эффективное количество" означает количество лекарственного средства или фармацевтического средства, которое приведет к реализации такой биологической реакции или такого лечебного эффекта ткани, системы, животного или человека, к достижению которого стремится, например, исследователь или клиницист. Кроме того, термин "терапевтически эффективное количество" означает любое количество, которое, в сравнении с соответствующим субъектом, который не получал такое количество,приводит к лучшему результату лечения, излечения, профилактики, или уменьшению интенсивности симптомов заболевания, нарушения или проявления побочного действия, или к снижению скорости прогрессирования заболевания или нарушения. Термин также включает, в пределах своего объема, количества, эффективные для усиления нормальной физиологической функции. Термин "необязательно" означает, что впоследствии описанные событие(я) могут или не могут иметь место, и включает как событие(я), которые имеют место, так и события, которые не происходят. В настоящем описании термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые сохраняют требуюмую биологическую активность предлагаемого соединения и демонстрируют минимальные нежелательные токсикологические действия. Эти фармацевтически приемлемые соли могут быть получены in situ во время конечного выделения и очистки соединения, или путем отдельного взаимодействия очищенного соединения в его форме свободной кислоты или свободного основания с подходящим основанием или кислотой, соответственно. В то время как соединения, раскрытые в настоящем описании, как считают, используют для индуцирования апоптоза в раковых клетках, некоторые из этих соединений являются более активными, чем другие. Характерные соединения можно найти в примерах, представленных ниже. Под термином "совместное введение" и его производных, используемым в настоящем описании,подразумевается либо одновременное введение, либо какой-либо способ раздельного последовательного введения одного или нескольких дополнительных фармацевтически активных соединений, либо для лечения рака, побочных действий рака или раковой терапии, либо для лечения некоторых других заболеваний. Предпочтительно, если введение неодновременное, соединения вводить во времена, находящиеся в непосредственной близости друг к другу. Кроме того, не имеет значения, вводятся ли соединения в одной и той же лекарственной форме, или, например, одно соединения можно применять местно, а другое соединение можно вводить пероральным путем. В некоторых вариантах соединения по настоящему изобретению могут содержать кислотную функциональную группу, одна кислотная группа достаточна для образования солей. Репрезентативные соли включают фармацевтически приемлемые соли металлов, такие как соли натрия, калия, лития, кальция,магния, алюминия и цинка; карбонаты и бикарбонаты фармацевтически приемлемого катиона металла,такого как натрий, калий, литий, кальций, магний, алюминий и цинк; фармацевтически приемлемые органические первичные, вторичные и третичные амины, включая алифатические амины, ароматические амины, алифатическе диамины и гидроксиалкиламины, такие как метиламин, этиламин, 2-гидроксиэтиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилендиамин, этаноламин, дизтаноламин и циклогексиламин. В некоторых вариантах соединения по настоящему изобретению могут содержать основную функциональную группу и, поэтому способны к образованию фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот путем обработки подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают фармацевтически приемлемые неорганические кислоты и фармацевтически приемлемые органические кислоты. Репрезентативные фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты включают гидрохлорид, гидробромид, нитрат, метилнитрат, сульфат, бисульфат, сульфамат, фосфат, ацетат, гидроксиацетат, фенилацетат,- 23023788 пропионат, бутират, изобутират, валерат, малеат, гидроксималеат, акрилат, фумарат, малат, тартрат, цитрат, салицилат, п-аминосалицилат, гликолят, лактат, гептаноат, фталат, оксалат, сукцинат, бензоат, оацетоксибензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, манделат, таннат, формиат, стеарат, аскорбат, пальмитат, олеат, пируват, памоат, малонат, лаурат, глутарат,глутамат, естолат, метансульфонат (мезилат), этансульфонат (эзилат), 2-гидроксиэтансульфонат, бензолсульфонат (безилат), п-аминобензолсульфонат, п-толуолсульфонат (тозилат) и нафталин-2-сульфонат. Соединения по настоящему изобретению могут быть получены в кристаллической или некристаллической форме. Несмотря на возможность того, что в случае использования для лечения соединения по настоящему изобретению, а также соли, могут вводиться в виде чистого препарата, т.е. без наличия дополнительного носителя, обычная практика заключается в представлении активного ингредиента в сочетании с носителем или разбавителем. Соответственно, настоящее изобретение, кроме того, предлагает фармацевтические композиции, которые включают соединение по настоящему изобретению и соли, сольваты и т.п., и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или наполнителей. Соединения по настоящему изобретению и соли, такие, как описаны выше. Носитель(и), разбавитель(и) или наполнитель(и) должны быть приемлемыми в том смысле, что они должны быть совместимыми с другими ингредиентами состава препарата и не вредными для реципиента. В соответствии с другим аспектом данного изобретения, также предлагается способ получения фармацевтической композиции, включающий смешение соединения по настоящему изобретению, или его солей, с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или наполнителями. Лечения Соединения и композиции по данному изобретению используют для лечения клеточных пролиферативных заболеваний. Патологические состояния, которые могут быть лечимы способами и композициями, предлагаемыми в настоящем описании, включают, но не ограничиваясь ими, рак (подробно обсуждаемый ниже), аутоиммунную болезнь, грибковые [микотические] поражения, артрит, отторжение трансплантата, воспалительное заболевание кишечника, пролиферацию, индуцированную проведением некоторых лечебных процедур, включая, но не ограничиваясь ими, хирургическое вмешательство, ангиопластику и т.п. Имеется в виду, что в некоторых случаях клетки могут не находиться в состоянии гипер или гипопролиферации (ненормальное состояние) и все же нуждаться в лечении. Например, во время заживления раны, клетки могут прслиферировать "нормально", однако может потребоваться усиление их пролиферации. Так в одном варианте настоящее изобретение включает применение к клеткам или субъектам, пораженным или с признаками надвигающегося поражения, любым одним из вышеперечисленных нарушений или состояний. Композиции, представленные в настоящем описании, как считают, используют для лечения рака,включая опухоли, такие как рак предстательной железы, молочной железы, головного мозга, кожи, цервикальные карциномы, тестикулярные карциномы и т.д. Композиции по данному изобретению, в особенности, используют для лечения метастатических или злокачественных опухолей. Чаще всего злокачественные новообразования, которые могут быть лечимы композициями и способами по данному изобретению, включают, но не ограничиваясь ими, типы опухолей, такие как астроцитарный рак, рак молочной железы, цервикальный, кслоректальный, рак эндометрия, пищевода, желудка, головы и шеи, гепатоцеллюлярный рак, рак гортани, легкого, ротовой полости, яичников, карциномы и саркомы предстательной и щитовидной железы. В частности, эти соединения могут быть использованы для лечения следующих типов рака: кардиальный: саркома (ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома, липосаркома), миксома, рабдомиома, фиброма, липома и тератома. Легочный: бронхогенный рак (плоскоклеточный, недифференцированный мелкоклеточный, недифференцированный гигантоклеточный, аденокарцинома),альвеолярно-(бронхиолярная) карцинома, бронхиальная аденома, саркома, лимфома, хондроматозная гамартома, мезотелиома. Желудочно-кишечный: пищевод (плоскоклеточная карцинома, аденокарцинома, лейомиосаркома, лимфома), желудок (карцинома, лимфома, лейомиосаркома), поджелудочная железа(семинома, тератома, эмбриональная карцинома, тератокарцинома, хориокарцинома, саркома, интерстициально-клеточная карцинома, фиброма, фиброаденома, аденоматоидные опухоли, липома); Печень: гепатома (гепатоцеллюлярная карцинома), холангиокарцинома, гепатобластома, ангиосаркома, гепатоцеллюлярная аденома, гемангиома. Желчные пути: карцинома желчного пузыря, рак ампулы двенадцатиперстной кишки, холангиокарцинома. Кость: остеогенная саркома (остеосаркома), фибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондросаркома, саркома Юинга, злокачественная лимфома (ретикулоклеточная саркома), множественная миелома, злокачественная гигантоклеточная хордома, остео- 24023788 хондрома (костно-хрящевые экзостозы), доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксоидная фиброма, остеоид-остеома и гигантоклеточные опухоли. Нервная система: череп (остеома, гемангиома, гранулема, ксантома, деформирующий остоз), мягкие мозговые оболочки (менингиома, менингиосаркома, глиоматоз), головной мозг (астроцитома, медуллобластома, глиома, эпендимальная глиома,герминома (пинеалома), полиморфная глиобластома, олигодендроглиома, шваннома, ретинобластома,врожденные опухоли), нейрофиброма спинного мозга, менингиома, глиома, саркома). Гинекологический: матка (эндометриоидная карцинома), шейка (сервикальная карцинома, пред-опухолевая цервикальная дислазия), яичники (овариокарцинома (серозная цистаденокарцинома, слизеобразующая цистаденокарцинома, неклассифированная карцинома), гранулезо-текаклеточные опухоли, опухоли из клеток Сертоли-Leydig, дисгерминома, злокачественная тератома), вульва (плоскоклеточная карцинома, неороговевающая карцинома, аденокарцинома, фибросаркома, меланома), влагалище (гипернефрома [clear cellcarcinoma], плоскоклеточная карцинома, ботриоидная саркома (эмбриональная рабдомиосаркома), маточные [фаллопиева]трубы (карцинома). Гематологический: кровь (миелоидный лейкоз (острый и хронический), острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, миелопролиферативные болезни, множественная миелома, синдром миелодисплазии), болезнь Ходжкина, не-ходжкинская лимфома (злокачественная лимфома); Кожа: злокачественная меланома, базально-клеточная карцинома,плоскоклеточная карцинома, саркома Калоши, синдром диспластического невуса, липома, ангиома, дерматофиброма, келоиды, псориаз; и Надпочечники: нейробластома. В соответствии с этим, термин "раковая клетка", представленный в данном контексте, включает клетку, пораженную любым одним или родственным ему, из вышеупомянутых идентифицированных состояний. Фармацевтические композиции могут быть представлены в унифицированных лекарственных формах, содержащих предопределенное количество активного компонента на единичную дозу. Такая единица может содержать, например, от 0,5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 мг до 700 мг, более предпочтительно от 5 мг до 100 мг соединения по настоящему изобретению, в зависимости от состояния, подлежащего лечению, способа введения и возраста, массы и состояния пациента, или фармацевтические композиции могут быть представлены в виде унифицированных лекарственных форм, содержащих предопределенное количество активного компонента на единичную дозу. Предпочтительные унифицированные дозированные композиции представляют собой фармацевтические композиции, содержащие суточную дозу или субдозу, в соответствии с перечисленными выше, или подходящую ее долю, активного компонента. Кроме того, такие фармацевтические композиции можно получить любыми способами, хорошо известными в области фармации. Фармацевтические композиции могут быть адаптированы для введения любым подходящим путем,например, пероральным (включая буккальный или сублингвальный), ректальным, назальным, местным(включая подкожный, внутримышечный, внутривенный или интрадермальный) путем. Такие композиции можно получить способом, известным в данной области фармации, например, путем смешения соединения по настоящему изобретению с носителем(ями) или наполнителем(ями). Фармацевтические композиции, адаптированные для введения пероральным путем, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы или таблетки; порошков или гранул; растворов или суспензий в водных или неводных жидкостях; съедобные пенок или випсов; или жидких эмульсий типа масло-вводе или жидких эмульсий типа вода-в-масле. Капсулы приготавливают путем получения порошкообразной смеси, как описано выше, и загрузки полученной смеси внутрь желатиновых оболочек. До операции наполнения, в порошкообразую смесь могут быть добавлены глиданты и смазки, такие как коллоидный двуоксид кремния, тальк, стерат магния, стеарат кальция или твердый полиэтиленгликоль. Кроме того, может быть добавлено дезинтегрирующее или солюбилизирующее средство, такое как агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия,для улучшения (био)доступности лекарственного средства после проглатывания капсулы. Кроме того, при желании или если это необходимо, в вышеупомянутую смесь могут быть включены подходящие связующие, смазки, дезинтегрирующие средства и красители. Подходящие связующие включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, зерновые подслащивающие вещества, природные и синтетические смолы, такие как аравийская камедь, трагакантовая камедь или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Смазки, используемые в вышеуказанных лекарственных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Дезинтегрирующие средства включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую кмедь и т.п. Таблетки приготавливают, например, путем получения порошкообразной смеси, грануляции или комкования, добавления смазки и дезинтегрирующего средства и прессования [таблетирующей массы] в таблетки. Порошкообразную смесь получают путем смешения соединения, подходящим образом раздробленного, с растворителем или основой, описанной выше, и необязательно, со связующим, таким как карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как парафин, ускорителем всасывания, таким как четвертичная соль, и/или абсорбирующим средством, такое как бентонит, каолин или двухкалыдиевый фосфат. Порошкообразная смесь может быть гранулирована путем протирания ее с- 25023788 использованием таблеточных фасонных [формообразующих] штампов при добавлении стеариновой кислоты, стеаратной соли, талька или минерального масла. Затем смазанную таким образом смесь прессуют в таблетки. Соединения по данному изобретению могут быть также смешены со свободно текущим инертным носителем и спрессованы непосредственно без прохождения стадий грануляции или комкования. Может быть также предусмотрено прозрачное или непрозрачное защитное покрытие, состоящее из водоизолирующего слоя шеллака, покрытия-оболочки из сахара или полимерного материала и глянцевого покрытия из воска. В эти покрытия могут быть также добавлены красящие вещества для распознавания различных унифицированных доз. Жидкости для перорального введения, такие как раствор, сиропы и эликсиры, можно быть получены в дозированной унифицированной форме таким образом, что заданное количество содержит предопределенное количество соединения по настоящему изобретению. Сиропы можно получить путем растворения соединения в, подходящим образом ароматизированном, водном растворе, тогда как эликсиры получают, используя нетоксичный спиртовой наполнитель. Суспензии можно получить, диспергируя соединение в нетоксичном наполнителе. Кроме того, могут быть добавлены солюбилизирующие и эмульгирующие средства, такие этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтилированные эфиры сорбита, консерванты, вкусовая добавка, как например, масло перечной мяты или природные подслащивающие вещества, такие как сахарин или другие искусственные подслащивающие вещества и т.п. Где это целесообразно, дозированные унифицированные фармацевтические композиции для введения пероральным путем могут быть микро(ин)капсулированы. Можно также получить фармацевтическую композицию для пролонгирования или замедленного высвобождения [активного компонента], например, путем покрытия или встраивания вещества в виде (микро)частиц внутрь полимеров, смолы и т.п. Фармацевтические композиции, алаптированные для введения ректальным путем, могут быть представлены в виде суппозиториев или в виде содержимого для клизм. Фармацевтические композиции, адаптированные для вагинального введения, могут быть представлены в виде вагинальных суппозиториев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или прописей-составов для применения в виде пен или аэрозолей. Фармацевтические композиции, адаптированные для парентерального введения, зключают водные и неводные стерильные растворы для инъекции, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические факторы и растворенные вещества, которые приводят композицию в изотоническое состояние в отношении крови подразумеваемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие средства и загустители. Фармацевтические композиции могут быть представлены в упаковках [лекарственных средств] для одноразового или многократного приема, например, запаянные ампулы и флаконы, и могут храниться в лиофилизированном состоянии,требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекций, непосредственно перед использованием. Приготовленные для немедленного применения инъецируемые растворы и суспензии могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток. Должно быть очевидно, что помимо упомянуиых выше компонентов, фармацевтические композиции могут включать другие средства, общепринятые в данной области, имеющие отношение к типу рассматриваемой фармацевтической копозиции, например, фармацевтические композиции, подходящие для перорального введения, могут содержать ароматизаторы. Терапевтически эффективное количество соединения по данному изобретению обычно зависит от целого ряда факторов, включая, например, возраст и массу тела подразумеваемого реципиента, конкретное состояние, требующее лечения, и его тяжесть, природу фармацевтической композиции, и путь ее введения, и, в конечном счете, находится на усмотрении лечащего врача, назначающего медикаментозное лечение. Однако эффективное количество соединения по настоящему изобретению для лечения анемии обычно находится в диапазоне от 0,001 до 100 мг/кг массы тела реципиента в день, предпочтительно в диапазоне от 0,01 до 10 мг/кг массы тела в день. Для взрослого млекопитающего массой тела 70 кг,фактическое количество в день обычно составляет от 7 до 700 мг и это количество может предоставляться в виде разовой дозы, из расчета на день, или в виде ряда (как например, двух, трех, четырех, пяти или шести) суб-доз в день, таким образом, чтобы суммарная суточная доза была одной и той же. Эффективное количество соли или сольвата, и т.д., может быть определено, исходя из пропорции эффективного количества соединения по настоящему изобретению per se. Считают, что подобные дозы могут быть подходящими для лечения и других состояний, упомянутых выше. Сведения о химическом уровне Настоящие соединения называются автоматически компьютерным программным обеспечением,например, ISISdraw, ChemDraw, или eLNB. Специалист в данной области понимает, что возможно несущественное различие в химических названиях, генерированных различными программами. Соединения по данному изобретению могут быть получены различными способами, включая стандартную химию. Любая ранее определенная переменная будет иметь ранее определенное значение, если не оговорено иначе. Иллюстративные общие способы синтеза излагаются ниже и затем в примерах приводятся способы получения конкретных соединений по данному изобретению. Соединения по настоящему изобретению могут быть получены способами, известными в данной- 26023788 области органического синтеза, которые частично представлены нижеприведенными схемами синтеза. Понятно, что во всех описанных ниже схемах там, где это необходимо в соответствии с общими принципами химии, используют защитные группы для восприимчивых или реакционноспособных групп. Защитными группами манипулируют в соответствии с обычными способами их использования в органической химии (Т. W. Green and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis. John WileySons). Эти группы удаляют на подходящей стадии синтеза соединения, используя способы, которые очевидны для специалистов в данной области. Выбор способов, а также условий реакции и порядка их осуществления находится в тесной связи с получением конкретных соединений по настоящему изобретению. Для специалистов в данной области очевидно, когда в соединениях по настоящему изобретению имеется стереоцентр. Соответственно, настоящее изобретение включает оба возможных стереоизомера и включает не только рацимические соединения, но и отдельные энантиомеры. Также в настоящее изобретение входят полностью или частично дейтерированные формы соединений по даннму изобретению. В тех случаях, когда требуется соединение в виде отдельного изомера, его можно получить стереоспецифическим синтезом или путем разделения конечного продукта или любого подходящего промежуточного продукта. Разделение конечного продукта, промежуточного продукта или исходного продукта может быть осуществлено любым подходящим методом, известным в данной области. Смотрите, например,Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-Interscience,1994). Примеры Общие экспериментальные методы Нижеследующие аббревиатуры используют на протяжении всей экспериментальной части, и они имеют следующее значение:- 28023788 Нижеследующие рекомендации используют для всех экспериментальных методик, описанных в настоящем описании. Все реакции проводят при избыточном давлении азота, используя осушенные в сушильном шкафу стеклянные изделия, если не оговорено иначе. Обозначенные температуры являются наружными (т.е. температуры бани), и являются приблизительными. Чувствительные к воздуху и влаге жидкости переносят с помощью шприца. Реагенты используют в том виде, как они получены. Используемые растворители являются растворителями, каталогизированными поставщиками как "безводный". Молярности, указанные для реагентов в растворах, аппроксимированы, и их используют без предварительного титрования в сравнении с соответствующим стандартом. Все реакционные смеси перемешивают с помощью механической мешалки, если не оговорено иначе. Нагревание проводят, используя нагревающие бани, содержащие силиконовое масло, если не оговорено особо. Реакции, осуществляемые при микроволновом излучении (0-400 Вт при 2,45 ГГц), проводят, используя Biotage Initiator 2.0 оборудование в Biotage микроволновых ЕХР ампулах (0,2-20 мл) с мембранами и заглушками-крышками. Использовали уровни облучения (т.е. высокие, нормальные, низкие), исходя из растворителя, и уровни облучения и ионный заряд в соответствии с техническими условиями поставщика. Охлаждение до температур ниже -70 С проводили, используя смесь сухой лед/ацетон или сухой лед/2-пропанол. В качестве осушителей взаимозаменяемо использовали сульфат магния и сульфат натрия с квалификацией "безводный". Удаление растворителей, проводимое, как описано в данном контексте, "в вакууме" или "при пониженном давлении" осуществляли роторным испарением. Препаративную хроматографию с нормальной фазой на основе силикагеля осуществляли, используя либо Teledyne ISCO CombiFlash Companion оборудование с RediSep или ISCO Gold силикагелевыми картриджами (4-330 г), или Analogix IF280 оборудование с SF25 силикагелевыми картриджами (4-3-00 г),или Biotage SP1 прибор с HP силикагелевыми картриджами (10-100 г). Очистку с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой проводили, используя УМС-pack колонку (ODS-A 7530 мм) в виде твердой фазы, если не оговорено особо. Использовали подвижную фазу, представляющую собой смесь А (ацетонитрил-0,1%TFA):B (зода-0,1% TFA, при скорости потока 25 мл/мин), 10-80% градиент А (10 мин), при УФдетектировании при 214 нМ, если не оговорено особо. Масс-спектрометр РЕ Sciex API 150 с одинарным квадруполем (РЕ Sciex, Thornhill, Ontario, Canada) работал в режиме ионизации электрораспылением при детектировании положительных ионов. Газ для распыления генерировался нулевым воздушным генератором (Balston Inc., Haverhill, MA, USA) и подавался при давлении 65 фунтов на квадратный дюйм (448 кПа). Защитным газом был высокочистый азот,подаваемый из сосуда Дьюара с жидким азотом при давлении 50 фунтов на квадратный дюйм (345 кПа). Напряжение, приложенное к злектрораспылительной игле, 4,8 кВ. Входное отверстие находилось при потенциале 2 5 В и масс-спетрометр сканировался со скоростью 0,5 сканов/секунду с использованием пошаговой массы 0,2 а.е.м. и сборе данных профилей. ЖХ/МС, способ А. Образцы вводили в масс-спектрометр, используя автосэмпляр СТС PAL (LEAPTechnologies, Carrboro, NC), оснащенный 10 мкл (микро)шприцом Hamilton, с помощью которого осуществляли инжекцию образцов в инжекторную петлю на 10-портовой инжекторной системе Valco. ВЭЖХ насос представлял собой модель Shimadzu LC-10ADvp (Shimadzu Scientific Instruments, Columbia, MD),который функционировал при скорости потока 0,3 мл/мин и линейном градиенте от 4,5% А до 90% В в течение 3,2 мин при задержке 0,4 мин. Подвижная фаза состояла из 100% (Н 2 О 0,02% TFA) в сосуде А и 100% (CH3CN 0,018% TFA) в сосуде В. Неподвижная фаза представляет собой Aquasil (C18) и размеры колонки составляли 140 мм. Детектирование осуществляли по УФ при 214 нм, детектору рассеивания света при испарении (ELSD) и МС. ЖХ/МС, способ В. Альтернативно, использовали систему, сочетающую аналитическую ВЭЖХ систему Agilent 1100 и ЖХ/МС, которая функционировала при скорости потока 1 мл/мин и линейном градиенте от 5% А до 100% В в течение 2,2 мин при задержке 0,4 мин. Подвижная фаза состояла из 100% (Н 2 О 0,02% TFA) в сосуде А и 100% (CH3CN 0,018% TFA) в сосуде В. Неподвижная фаза представляла собойZobax (C8) с размером частиц 3,5 мкм и размеры колонки составляли 2,150 мм. Детектирование осуществляли по УФ при 214 нм, детектору рассеивания света при испарении (ELSD) и МС. ЖХ/МС, способ С. Альтернативно, использовали систему MDSSCIEX API 2000, оснащенную капиллярной колонкой (504,6 мм, 5 мкм). ВЭЖХ осуществлили на Agilent-1200 series UPLC системе, оснащенной колонкой Zorbax SB-C18 (504,6 мм, 1,8 мкм), элюируя смесью CH3CN:аммоний-ацетатный буфер. Реакции осуществляли в микроволновой печи (СЕМ, Discover). Спектры 1 Н-ЯМР регистрировали при 400 МГц, используя спектрометр Bruker AVANCE 400 МГц с применением программы ACD версия 10 для обработки спектров. Все ЯМР-спектры снимали в ДМСО,если не указано по-другому. Мультиплетность обозначена следующим образом: с=синглет (с), д=дублет(д), т=триплет (т), кв.т=квинтет (кв.), сек=секстет (сек), м=мультиплет (м), дд=дублет дублета (дд),дт=дублет триплета (дт) и т.д. и шир. обозначает широкий сигнал. Аналитическая ВЭЖХ: продукты анализировали на аналитической хроматографической системеAgilent 1100, с Zorbax XDB-C18 колонкой, размерами 4,575 мм (3,5 мкм) при скорости потока 2 мл/мин с 4-минутным градиентом от 5% CH3CN (0,1% муравьиной кислоты) до 95% CH3CN (0,1% муравьиной

МПК / Метки

МПК: A01N 43/38, A61K 31/405

Метки: фармацевтические, производные, композиции, основе, индола

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/30-23788-proizvodnye-indola-i-farmacevticheskie-kompozicii-na-ih-osnove.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Производные индола и фармацевтические композиции на их основе</a>

Следующий патент: Контейнер для сигарет

Случайный патент: Пиримидины и триазины, ингибирующие вич репликацию

Производные индола и фармацевтические композиции на их основе

Формула / Реферат

Текст

МПК / Метки

Код ссылки

О сайте

Архивы

Контакты

Производные индола и фармацевтические композиции на их основе

Формула / Реферат

Текст

МПК / Метки

Код ссылки

Производные бензотиофена и индола, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции

Производные бензолсульфонамида, фармацевтические композиции на их основе и применение

Гомо- и гетерополиаминокислотные производные фуллерена с60, способ их получения и фармацевтические композиции на их основе

Производные 2,3-бензодиазепина и фармацевтические композиции, содержащие эти производные в качестве активного ингредиента

Новые производные индолина, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их

О сайте

Архивы

Контакты