Производные (гет)арил-п-хинона для лечения митохондриальных болезней

ПРОИЗВОДНЫЕ (ГЕТ)АРИЛ-П-ХИНОНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ БОЛЕЗНЕЙ В изобретении раскрываются способы лечения или подавления митохондриальных болезней, таких как атаксия Фридрейха (FRDA), наследственная нейропатия зрительного нерва Лебера (LHON),митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактоцидоз, инсульт (MELAS), синдром КернсаСейра (KSS), а также соединения, пригодные в способах изобретения, такие как производные 2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-6-(гет)арил-п-хинона или 2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-3-(гет)арилп-хинона. Также раскрываются энергетические биомаркеры, пригодные для оценивания метаболического состояния субъекта и эффективности лечения. Данная заявка раскрывает композиции и способы, пригодные для лечения, предотвращения или подавления болезней, отставания в развитии и симптомов, связанных с митохондриальными расстройствами, такими как атаксия Фридрейха, наследственная нейропатия зрительного нерва Лебера, синдром Кернса-Сейра, митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактоцидоз, инсульт, острые мозговые сосудистые расстройства, и для модулирования энергетических биомаркеров у субъекта. Композиции настоящего изобретения вводят субъекту с целью компенсации митохондриальной дисфункции и для улучшения функционирования митохондрий. Также раскрываются способы и соединения, пригодные для лечения других расстройств, таких как боковой амиотрофический склероз (ALS), болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона и общие расстройства развития. Предшествующий уровень техники Митохондрии представляют собой органеллы эукариотических клеток, которые популярно называют "энергетическими станциями" клетки. Одной из первичных функций митохондрий является окислительное фосфорилирование. Молекула аденозинтрифосфата (АТФ) функционирует как энергетическая"валюта" или переносчик энергии в клетке, и эукариотические клетки получают большую часть АТФ из биохимических процессов, осуществляемых митохондриями. Эти биохимические процессы включают цикл лимонной кислоты (цикл трикарбоновых кислот или цикл Кребса), который производит восстановленный никотинамид-адениндинуклеотид (NADH+Н+) из окисленного никотинамид-адениндинуклеотида (NAD+), и окислительное фосфорилирование, во время которого NADH+Н+ окисляется обратно до NAD+. (Цикл лимонной кислоты также восстанавливает флавинадениндинуклеоитд или FAD, до FADH2; FADH2 также участвует в окислительном фосфорилировании.) Электроны, освобожденные окислением NADH+Н+, передаются рядом белковых комплексов (комплекс I, комплекс II, комплекс III и комплекс IV), известных как дыхательная цепь митохондрий. Эти комплексы вставлены во внутреннюю мембрану митохондрии. Комплекс IV на конце цепи переносит электроны к кислороду, который восстанавливается до воды. Энергия, выделенная при передаче электронов по этим комплексам, используется для создания градиента протонов через внутреннюю мембрану митохондрии, который создает электрохимический потенциал на внутренней мембране. Другой белковый комплекс, комплекс V (который не связан прямо с комплексами I, II, III и IV), использует энергию,накопленную электрохимическим градиентом, для превращения АДФ в АТФ. Цикл лимонной кислоты и окислительное фосфорилирование предваряются гликолизом, при котором молекула глюкозы распадается на две молекулы пирувата, с чистой выработкой двух молекул АТФ на молекулу глюкозы. Затем молекулы пирувата поступают в митохондрии, где они полностью окисляются до СО 2 и Н 2 О с помощью окислительного фосфорилирования (полный процесс известен как аэробное дыхание). Полное окисление двух молекул пирувата до углекислого газа и воды дает около по меньшей мере 28-29 молекул АТФ в дополнение к 2 молекулам АТФ, полученным при трансформации глюкозы в две молекулы пирувата. Если кислород недоступен, молекула пирувата не поступает в митохондрии, а превращается в лактат в процессе анаэробного дыхания. Таким образом, общий чистый выход на молекулу глюкозы приблизительно составляет по меньшей мере 30-31 молекул АТФ. АТФ используется для обеспечения энергией, прямо или непрямо, почти каждой биохимической реакции в клетке. Таким образом, дополнительные (приблизительно) по меньшей мере 28 или 29 молекул АТФ, которые дает окислительное фосфорилирование во время аэробного дыхания, являются критичными для правильного функционирования клетки. Отсутствие кислорода препятствует аэробному дыханию и приводит в результате к окончательной гибели все аэробные организмы; некоторые организмы, такие как дрожжи, способны выживать, используя аэробное или анаэробное дыхание. Когда клетки в организме временно лишены кислорода, используется анаэробное дыхание, до тех пор, пока кислород вновь не станет доступным, или клетка умирает. Пируват, выработанный при гликолизе, превращается в лактат во время анаэробного дыхания. Полагают, что накопление молочной кислоты является ответственным за мышечное утомление во время периодов активности, когда кислород не может быть доставлен в мышечные клетки. Когда кислород вновь становится доступным, лактат превращается обратно в пируват для использования в окислительном фосфорилировании. Дисфункция митохондрий способствует разным болезненным состояниям. Некоторые митохондриальные болезни являются следствием мутаций или делеций в митохондриальном геноме. Если пороговая доля митохондрий в клетке является дефектной, и если пороговая доля таких клеток в ткани имеет дефектные митохондрии,результатом могут быть симптомы дисфункции ткани или органа. Практически может быть затронута любая ткань, при этом может иметь место большое разнообразие симптомов, в зависимости от степени затронутости разных тканей. Одной такой болезнью является атаксия Фридрейха (FRDA или FA). Атаксия Фридрейха представляет собой аутосомальное рецессивное нейродегенеративное и кардиодегенеративное расстройство, вызываемое пониженными уровнями белка фратаксина. Фратаксин необходим для сборки железосерных кластеров в комплексах митохондриальной дыхательной цепи. По оценкам распространенность FRDA в Соединенных Штатах составляет в пределах от 1 на каждые 22000-29000 человек (см. иwww.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/001411.htm) до 1 на 50000 человек (см. www.umccares.org/healthinfo/ADAM/Articles/001411.asp). Болезнь вызывает прогрессирующую потерю произвольной двигательной координации (атаксию) и сердечные осложнения. Симптомы обычно начинаются в детстве, при этом болезнь постепенно ухудшается по мере того, как пациент становится старше; в конечном счете, пациенты становятся привязанными к инвалидной коляске вследствие неспособности двигаться. Другой болезнью, связанной с митохондриальной дисфункцией, является наследственная нейропатия зрительного нерва Лебера (LHON). Данная болезнь характеризуется слепотой, которая начинается в возрасте между 27 и 34 годами; слепота может развиться на обоих глазах одновременно или последовательно (может развиться слепота одного глаза, а затем другого глаза, в среднем на два месяца позже). Также могут встречаться другие симптомы, такие как сердечные отклонения и нейрологические осложнения. Еще одним синдромом, происходящим в результате дефектов митохондрий, является митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактоцидоз и инсульт (синдром MELAS). Болезнь может обнаружиться у младенцев, детей или молодежи. Удары, сопровождаемые рвотой и припадками, представляют собой один из наиболее серьезных симптомов; постулируется, что за смерть клеток и неврологические повреждения несет ответственность метаболическое повреждение митохондий в определенных областях мозга,а не ухудшение кровотока, как происходит при ишемическом инсульте. Часто присутствуют другие тяжелые осложнения, включая нейрологические симптомы, а в крови встречаются повышенные уровни молочной кислоты. Еще одним синдромом, происходящим в результате расстройства дыхательной цепи, является миоклоническая эпилепсия с рваными мышечными волокнами (синдром MERRF), синдром из группы редких мышечных расстройств, которые называются митохондриальными энцефаломиопатиями. Митохондриальные энцефаломиопатии являются расстройствами, при которых дефект в генетическом материале возникает из части клеточной структуры, которая высвобождает энергию (митохондрии). Это может вызывать дисфункцию мозга и мышц (энцефаломиопатии). Всегда имеет место митохондриальный дефект,а также "разорванные красные волокна" (аномалия ткани, которая видна под микроскопом). Наиболее характерным симптомом синдрома MERRF являются миоклонические припадки, которые обычно являются внезапными, короткими, подргивание, спазмы, которые могут затрагивать конечности или все тело. У пораженных индивидуумов также может наблюдаться ухудшение способности координировать движения (атаксия), а также ненормальное накопление молочной кислоты в крови (лактоцидоз). Также может наблюдаться затрудненность речи (дизартрия), атрофия зрительного нерва, низкий рост, потеря слуха, слабоумие и непроизвольное подергивание глаз (нистагм). Еще одним синдромом является болезнь Лея, редкое наследственное нейрометаболическое расстройство, характеризующееся дегенерацией центральной нервной системы. Болезнь Лея может быть вызвана мутациями в митохондриальной ДНК или недостатком пируватдегидрогеназы. Симптомы болезни Лея обычно появляются в возрасте между 3 месяцами и 2 годами и быстро прогрессируют. У большинства детей первыми признаками может быть плохая способность сосать и потеря контроля за головой (недержание головы) и двигательными навыками. Эти симптомы могут сопровождаться потерей аппетита, рвотой, раздражительностью, длительным плачем и судорогами. По мере развития болезни симптомы также могут включать распространенную слабость, потерю мышечного тонуса и случаи лактоцидоза, который может привести к ухудшению дыхательной функции и функции почек. Также могут иметь место проблемы с сердцем. В редких случаях болезнь Лея может начаться во время позднего подросткового возраста или ранней зрелости и прогрессировать более медленно. Другим синдромом, происходящим в результате расстройства дыхательной цепи, является дефицит коэнзима Q10, симптомы которого включают энцефаломиопатию, задержку умственного развития, непереносимость физической нагрузки, "разорванные красные волокна" и повторяющееся периодически наличие миоглобина в моче. Еще одним синдромом, возникающим в результате расстройства дыхательной цепи, является дефицит комплекса I или дефицит NADH дегидрогеназы NADH-CoQ редуктазы, симптомы которого подразделяются на три основные формы: (1) летальное детское многосистемное расстройство, отличающееся задержкой развития, мышечной слабостью, болезнью сердца, врожднным молочным ацидозом и дыхательной недостаточностью; (2) миопатию, начинающуюся в детстве или во взрослой жизни, которая проявляется как непереносимость физической нагрузки или слабость; и (3) митохондриальную эцефаломиопатию (включая MELAS), которая может начаться в детстве или во взрослой жизни, и при этом состоит из непостоянных комбинаций симптомов и признаков, включая офтальмоплегию, судорожные припадки,слабоумие, атаксию, потерю слуха, пигментную ретинопатию, сенсорную невропатию и не поддающиеся контролю движения. Еще одним синдромом, происходящим в результате расстройства дыхательной цепи, является дефицит комплекса II или дефицит сукцинатдегидрогеназы, симптомы которого включают энцефаломиопатию и разнообразные проявления, включая остановку в весе, задержку развития, гипотонию, летаргию,дыхательную недостаточность, атаксию, миоклонус и лактоцидоз. Еще одним разрушительным синдромом, происходящим в результате расстройства дыхательной цепи, является дефицит комплекса III или дефицит убихинон-цитохром С оксидоредуктазы, симптомы которого разделены на четыре основные формы: (1) летальная детская энцефаломиопатия, врожденный молочный ацидоз, гипотония, дистрофическое застывание, судорожные припадки и кома; (2) энцефаломиопатия с поздним началом (от детства до взрослой жизни): различные комбинации слабости, низкий рост, атаксия, слабоумие, потеря слуха, сенсорная невропатия, пигментная ретинопатия и пирамидальные признаки; (3) миопатия с непереносимостью физической нагрузки, превращающейся в постоянную слабость; и (4) детская гистиоцитоидная кардиомиопатия. Еще одним синдромом, происходящим в результате расстройства дыхательной цепи, является дефицит комплекса IV или дефицит цитохром С оксидазы, вызванный нарушением в комплексе IV дыхательной цепи, симптомы которого разделены на две основные формы: (1) энцефаломиопатию, при которой, как правило, наблюдается нормальное развитие в течение первых 6-12 месяцев жизни, а затем регрессия (возвращение) развития, атаксия, лактоцидоз, атрофия зрительного нерва, паралич двигательных нервов глаз (офтальмоплегия), нистагм, дистония, пирамидальные признаки, проблемы с дыханием и частые судорожные припадки; и (2) миопатию, два основных варианта представляют собой: (а) летальную детскую миопатию, которая может начаться вскоре после рождения, и сопровождается гипотонией,слабостью, лактоцидозом, "разорванными красными волокнами", нарушением дыхания и проблемами с почками; и (b) доброкачественную детскую миопатию, которая может начаться вскоре после рождения и сопровождается гипотонией, слабостью, лактоцидозом, "разорванными красными волокнами", нарушением дыхания, но (если ребенок выживает) с последующим спонтанным улучшением. Еще одним синдромом, происходящим в результате расстройства дыхательной цепи, является дефицит комплекса V или дефицит АТФ-синтаз, который включает такие симптомы как медленная прогрессирующая миопатия. Еще одним синдромом, происходящим в результате расстройства дыхательной цепи, является СРЕО или хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия, которая включает такие симптомы,как зрительная миопатия, пигментный ретинит или дисфункция центральной нервной системы. Другой митохондриальной болезнью является синдром Кернса-Сейра (KSS). KSS отличается триадой признаков, включая: (1) начало обычно у людей в возрасте моложе 20 лет; (2) хроническую прогрессирующую наружную офтальмоплегию и (3) пигментную дегенерацию сетчатки. Кроме того, KSS может включать нарушения сердечной проводимости, мозжечковую атаксию и повышенные уровни белков спинно-мозговой жидкости (CSF) (например, 100 мкг/дл). Дополнительные признаки, связанные с KSS,могут включать миопатию, дистонию, эндокринные нарушения (например, диабет, задержку роста или низкий рост и гипопаратиреоидизм), двустороннюю нейросенсорную глухоту, слабоумие, катаракту и проксимальный почечно-канальцевый ацидоз. Таким образом, KSS может затрагивать многие системы органов. В дополнение к врожденным расстройствам с участием дефектных митохондрий болезням способствует приобретнная митохондриальная дисфункция, в частности нейродегенеративным расстройствам,связанным со старением, таким как болезни Паркинсона, Альцгеймера и Хантингтона. Число случаев соматических мутаций в митохондриальной ДНК экспоненциально увеличивается с возрастом; у престарелых людей уменьшенная активность дыхательной цепи обнаружена везде. Митохондриальная дисфункция также вовлечена в эксайтотоксическое повреждение нейронов, такое как расстройство, связанное с острыми мозговыми сосудистыми расстройствами, судорожными припадками и ишемией. Недавние исследования навели на мысль, что не менее 20% пациентов с аутизмом имеют маркеры митохондриальной болезни (Shoffher J. the 60th Annual American Academy of Neurology meeting inChicago, April 12-19, 2008; Poling, JS et al. J. Child Neurol. 2008, 21(2) 170-2; и Rossignol et al., Am. J. Biochem.Biotech. (2008)4, 208-217.). Отдельные случаи аутизма связаны с некоторым количеством различных органических условий, включая дефицит биоэнергетического метаболизма, что подтверждается установлением высоких уровней лактата у некоторых пациентов (Coleman M. et al., Autism и Lactic Acidosis, J. Autism Dev. Disord., (1985) 15: 1-8; Laszlo et al. Serum serotonin, lactate и pyruvate levels in infantilein autistic children, Progr. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiat., (1999) 23:635-641) и получением изображений с помощью ядерного магнитного резонанса, а также сканирования с использованием позитронэмиссионной томографии, которые подтверждают нарушения в мозговом метаболизме. Хотя механизм гиперлактацидемии остается неизвестным, вероятна возможность, что это касается дисфункции митохондриального окислительного фосфорилирования в нервных клетках. В литературе сообщалось о небольшой субпопуляции пациентов с аутизмом, у которых обнаружен дефицит комплексов I или III дыхательной цепи (см. Oliveira G., Developmental MedicineChild Neurology (2005) 47 185-189; и Filipek P.A.et al., Journal of Autism и Developmental Disorders (2004) 34:615-623.) Однако, во многих случаях аутизма,когда есть доказательство митохондриальной дисфункции, наблюдается отсутствие классических признаков, связанных с митохондриальной болезнью, таких как митохондриальная патология в биопсии мышц (см. Rossignol D.A. et al., Am J. Biochem.Biotech, (2008) 4 (2) 208-217). Вышеуказанные болезни, по-видимому, вызываются дефектами в комплексе I дыхательной цепи. Перенос электрона от комплекса I на остаток дыхательной цепи опосредуется соединением коэнзим Q(также известный как убихинон). Окисленный коэнзим Q (CoQox или убихинон) восстанавливается комплексом I до восстановленного коэнзима Q (CoQred или убихинол). Восстановленный коэнзим Q затем переносит электроны на комплекс III дыхательной цепи (прыгая через комплекс II), где он вновь окисляется до CoQox (убихинона). Затем CoQox может участвовать в дальнейших повторах переноса электрона. Для пациентов, страдающих от этих болезней, доступно очень немного способов лечения. Недавно соединение идебенон было предложено для лечения атаксии Фридрейха. Несмотря на то что клинические эффекты идебенона являются относительно скромными, осложнения митохондриальных болезней могут быть настолько тяжелыми, что даже минимально применимые способы лечения лучше нелеченого течения болезни. Для лечения митохондриальных расстройств было предложено другое соединениеМито Q (см. патент США 7179928); клинические результаты для Мито Q еще не сообщались. В отношении KSS введение коэнзима Q10 (CoQ10) и витаминных добавок показало только временные благоприятные эффекты в отдельных случаях. 1,4-Бензохиноны с арильным замещением были описаны в международной патентной заявке WO 2008/002641 как селективные ингибиторы протеинтирозинфосфатазы для лечения неопластических болезней, но данная публикация не раскрывает специально ни производные 2-(3-гидрокси-3-метилбутил)6-(гет)арил-п-хинона или 2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-3-(гет)арил-п-хинона, ни применение соединения данного изобретения для лечения митохондриальных болезней. Способность регулировать биологическую выработку энергии имеет другие области применения,кроме описанных выше болезней. Различные другие расстройства могут приводить к недостаточным уровням энергетических биомаркеров (которые также иногда называют индикаторами энергетической функции), таких как уровни АТФ. Также необходимы способы лечения этих расстройств, для того чтобы модулировать один или более энергетических биомаркеров с целью улучшения здоровья пациента. В других вариантах применения может быть необходимо модулирование определенных энергетических биомаркеров далеко от их нормальных значений у индивидуума, который не страдает от болезни. Например, если индивидуум выполняет экстремально напряженную задачу, может быть желательным повышение уровня АТФ у такого индивидуума. Сущность изобретения В одном варианте осуществления изобретение включает соединения формулы I гдеуказывает точку присоединения R к остатку молекулы; где М и М' независимо выбирают из водорода, -C(O)-R', -С(О)-(С 2-С 6)-алкенила, -С(О)-(С 2-С 6)алкинила, -С(О)-арила; -С(O)-гетероциклила, -C(O)O-R', -C(O)NR'R", -SO2OR', -SO2-(С 1-С 6)-алкила, -SO2(С 1-С 6)-галоалкила, -SO2-арила, -SO2-NR'R", -P(O)(OR')(OR") и С-связанного моно- или дипептида, где R' и R" являются независимо друг от друга водородом или (С 1-С 6)-алкилом, необязательно замещенным ОН, -NH2, -NH(С 1-С 4)-алкилом, -N С 1-С 4)-алкил)2, -С(О)-ОН, -С(О)-О-(С 1-С 4)-алкилом или галогеном; где любой R1 представляет собой арил-(С 0-С 6)-алкил- или гетероциклил-(С 0-С 6)-алкил-, в котором арил или гетероциклил необязательно является замещенным одним или более заместителями, выбранными из числа (С 1-С 6)-алкила, галогена, (С 1-С 6)-галоалкила, (C1-С 6)-алкоксигруппы и CN; и в котором(С 0-С 6)-алкильная группа необязательно является замещенной ОН; и R2 и R3 представляют собой независимо (С 1-С 6)-алкил; илиR3 представляет собой арил-(С 0-С 6)-алкил- или гетероциклил-(С 0-С 6)-алкил-, в котором арил или гетероциклил необязательно является замещенным одним или более заместителями, выбранными из числа(С 1-С 6)-алкила, галогена, (С 1-С 6)-галоалкил-, (C1-С 6)-алкоксигруппы и CN; и в котором (С 0-С 6)-алкильная группа необязательно является замещенной ОН; иR1 и R2 представляют собой независимо (С 1-С 6)-алкил; или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает способ лечения или подавления митохондриального расстройства с помощью введения терапевтически эффективного количества одного или более соединений формулы I, как описано выше. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ia следующей структуры: формула Ia где любой R1 представляет собой арил-(С 0-С 6)-алкил- или гетероциклил-(С 0-С 6)-алкил-, в котором арил или гетероциклил необязательно является замещенным одним или более заместителями, выбранными из числа (С 1-С 6)-алкила, галогена, (С 1-С 6)-галоалкила, (С 1-С 6)-алкоксигруппы и CN; и в котором(С 0-С 6)-алкильная группа необязательно является замещенной ОН; и R2 и R3 являются независимо (С 1 С 6)-алкилом; илиR3 представляет собой арил-(С 0-С 6)-алкил- или гетероциклил-(С 0-С 6)-алкил-, в котором арил или гетероциклил необязательно является замещенным одним или более заместителями, выбранными из числа(С 1-С 6)-алкила, галогена, (С 1-С 6)-галоалкил-, (С 1-С 6)-алкоксигруппы и CN; и в котором (С 0-С 6)-алкильная группа необязательно является замещенной ОН; иR1 и R2 являются независимо (С 1-С 6)-алкилом; или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ib формула Ib где R1 представляет собой арил-(С 0-С 6)-алкил- или гетероциюшл-(С 0-С 6)-алкил-, в котором арил или гетероциклил необязательно является замещенным одним или более заместителями, выбранными из числа (С 1-С 6)-алкила, галогена, (С 1-С 6)-галоалкила, (C1-С 6)-алкоксигруппы и CN; и в котором (С 0-С 6)алкильная группа необязательно является замещенной ОН;R2 И R3 являются независимо (С 1-С 6)-алкилом; или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ib, где R2 и R3 выбирают из числа метила, этила, н-пропила, изопропила, циклопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила,трет-бутила, циклобутила, циклопропилметила, метилциклопропила, пентила, причем точка присоединения пентильной группы к остатку молекулы может находиться в любом месте на пентильном фрагменте,циклопентила, гексила, причем точка присоединения гексильной группы к остатку молекулы может находиться в любом месте на гексильном фрагменте, и циклогексила; или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ib, где R2 и R3 представляют собой метилы; или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ib, где R1 представляет собой арил-(С 0-С 6)-алкил-, или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ib, где R1 представляет собой арил, или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ib, где R1 представляет собой незамещенный фенил или нафтил, или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ib, где R1 представляет собой фенил или нафтил, замещенный (С 1-С 6)алкилом, галогеном, (С 1-С 6)-галоалкилом, (С 1-С 6)-алкоксигруппой или CN; или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ib, где R представляет собой фенил, замещенный одним или более, например одним или двумя заместителями, выбранными из числа (С 1-С 6)-алкила, галогена, (С 1-С 6)-галоалкила, (С 1-С 6)алкоксигруппы и CN; или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ib, где R1 представляет собой фенил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из числа (С 1-С 6)-алкила, галогена, например фтора или хлора, и (С 1-С 6)-галоалкила, такого как CF3 или CHF2; или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ib, где R1 представляет собой арил-(С 1-С 6)алкил-, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из числа (С 1-С 6)-алкила, галогена, например фтора или хлора, и (С 1-С 6)-галоалкила, такого какCF3 или CHF2; или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ib, где R1 представляет собой бензил, фенилэтил, фенилпропил, фенилбутил, фенилпентил, фенилгексил, причем присоединение фенила к алкильной цепи может быть в любом открытом положении, и где фенильная группа необязательно является замещенной одним или более заместителями, выбранными из числа (С 1-С 6)-алкила, галогена, (С 1-С 6)-галоалкила, (С 1 С 6)-алкоксигруппы и CN; или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров.-5 023618 В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, монозамещенный галогеном,например фтором или хлором; и в других вариантах R1 представляет собой фенил, дизамещенный галогеном, таким как фтор или хлор. В другом варианте осуществления R1 представляет собой фенил, замещенный CF3, или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, замещенный (С 1-С 6)алкоксигруппой; и в некоторых других вариантах R1 представляет собой фенил, замещенный метоксигруппой, или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, замещенный CN; или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой незамещенный бензил или незамещенный фенилпропил; или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил-(С 1-6)-алкил-, где указанная алкильная группа является замещенный ОН, например замещенная алкильная группа является 1 гидрокси-2-фенилэтилом; или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В некоторых из предшествующих вариантов замещение фенила происходит в пара-положение, в других вариантах замещение фенила происходит в мета-положение, а следующих вариантах замещение фенила происходит в орто-положение. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ib, где R представляет собой незамещенный гетероциклил-(С 0-С 6)-алкил-, или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ib, где R1 представляет собой замещенный гетероциклил-(С 0-С 6)-алкил-, или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ib, где R1 представляет собой необязательно замещенный азотсодержащий гетероциклил, например имидазолил,пиридинил, пирролил и пиримидинил, или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ib, где R1 представляет собой кислород или серосодержащий гетероциклил, например тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пиранил, фуранил, тиенил, бензопиранил или бензофуранил, или все их соли,стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ic формула Ic где R1 представляет собой арил-(С 0-С 6)-алкил- или гетероциклил-(С 0-С 6)-алкил-, в котором арил или гетероциклил является необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из числа (С 1-С 6)-алкила, галогена, (С 1-С 6)-галоалкила, (C1-С 6)-алкоксигруппы и CN; и в котором (С 0-С 6)алкильная группа является необязательно замещенный ОН;R2 и R3 являются независимо (С 1-С 6)-алкилом; и М и М' независимо выбирают из числа водорода, -C(O)-R', -С(О)-(С 2-С 6)-алкенила, -С(О)-(С 2-С 6)алкинила, -С(О)-арила, -С(О)-гетероциклила, -C(O)O-R', -C(O)NR'R", -SO2OR', -SO2-(С 1-С 6)-алкила, -SO2(С 1-С 6)-галоалкила; -SO2-арила, -SO2-NR'R", -P(O)(OR')(OR") и С-связанного моно- или дипептида, где R' и R" являются независимо друг от друга водородом или (С 1-С 6)-алкилом, необязательно замещенным ОН, -NH2, -NH(C1-C4)алкилом, -NC1-C4)алкил)2,-C(O)-OH, -С(О)-О-(С 1-С 4)-алкилом или галогеном; или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ic, где R2 и R3 выбирают из числа метила, этила, н-пропила, изопропила, циклопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила,трет-бутила, циклобутила, циклопропилметила, метилциклопропила, пентила, причем точка присоединения пентильной группы к остатку молекулы может находиться в любом положении на пентильном фрагменте, циклопентила, гексила, причем точка присоединения гексильной группы к остатку молекулы может находиться в любом положении на гексильном фрагменте, и циклогексила; или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ic, где R2 и R3 представляют собой метил; или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ic, где R1 представляет собой арил-(С 0-С 6)-алкил-, или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ic, где R1 представляет собой арил, или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ic, где R1 представляет собой незамещенный фенил или незамещенный нафтил, или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ic, где R1 представляет собой незамещенный фенил, или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает-6 023618 соединения формулы Ic, где R1 представляет собой фенил или нафтил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из числа (С 1-С 6)-алкила, галогена, (С 1-С 6)-галоалкила, (С 1-С 6)-алкоксигруппы и CN; или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ic, где R1 представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из числа (С 1-С 6)-алкила, галогена, (С 1-С 6)-галоалкила, (С 1-С 6)алкоксигруппы и CN; или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ic, где R1 представляет собой фенил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из числа (С 1-С 6)-алкила, галогена, например фтора или хлора, и (С 1-С 6)-галоалкила, такого как CF3 или CHF2; или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ic, где R1 представляет собой арил-(С 1-С 6)-алкил-, замещенный одним или более заместителями, выбранными из числа (С 1-С 6)-алкила, галогена, например фтора или хлора, и (С 1-С 6)-галоалкила, такого как CF3 илиCHF2; или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ic, где R1 представляет собой бензил, фенилэтил, фенилпропил,фенилбутил, фенилпентил, фенилгексил, причем присоединение фенила к алкильной цепи может происходить в любом открытом положении, и где фенильная группа замещена одним или более заместителями, выбранными из числа (С 1-С 6)-алкила, галогена, (С 1-С 6)-галоалкила, (С 1-С 6)-алкоксигруппы и CN; или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, монозамещенный галогеном,например фтором или хлором; в других вариантах R1 представляет собой фенил, дизамещенный галогеном, например фтором или хлором. В другом варианте осуществления R1 представляет собой фенил, замещенный CF3, или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, замещенный (С 1-С 6)алкоксигруппой; и в некоторых других вариантах R представляет собой фенил, замещенный метоксигруппой, или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, замещенный CN; или все его соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой незамещенный бензил или незамещенный фенилпропил или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В некоторых из предшествующих вариантов замещение фенила происходит в пара-положение, в других вариантах замещение фенила происходит в мета-положение и в следующих вариантах замещение фенила происходит в орто-положение. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ic, где R1 представляет собой необязательно замещенный гетероциклил-(С 0-С 6)-алкил-, или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ic,где R1 представляет собой необязательно замещенный гетероциклил, или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ic,где R представляет собой азотсодержащий гетероциклил, например имидазолил, пиридинил, пирролил и пиримидинил, или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ic, где R1 представляет собой кислород- или серосодержащий гетероциклил, например тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пиранил,фуранил, тиенил, бензодиоксол, бензопиранил или бензофуранил, или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ic, где М и М' независимо выбирают из водорода и -C(O)-R'; или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ic, где М и М' независимо выбирают из водорода, -С(О)-Н и -С(О)-(С 1-С 6)-алкила, например М и М' представляют собой водород или ацетил, и или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ic, где R2 и R3 представляют собой метил, и М и М' представляют собой водород или ацетил, и соль, стереоизомер или смесь стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ic, где R2 и R3 представляют собой метил, R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, и М и М' являются независимо водородом или ацетилом, и соль, стереоизомер или смесь стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ic, где R2 и R3 представляют собой метил, R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более, например одним или двумя галогенами, и М и М' являются независимо водородом или ацетилом, и соль, стереоизомер или смесь стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает способ лечения или подавления митохондриального расстройства путем введения терапевтически эффективного количества одного или более соединений формулы Ib или формула Ic, причем R2 и R3 независимо выбирают из (С 1-С 4) алкила; и R1 является необязательно замещенным фенилом; или всех их солей, стереоизомеров и смесей стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает способ лечения или подавления митохондриального расстройства путем введения терапевтически эффективного количества одного или более соединений формулы Ib или формула Ic, где R2 и R3 являются метилом; и R1 представляет собой фенил,замещенный одним или более, например одним или двумя галогенами; или всех их солей, стереоизомеров и смесей стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает способ лечения или подавления митохондриального расстройства путем введения терапевтически эффективного количества одного или более соединений формулы Ic, где М и М' независимо выбирают из водорода и ацетила, R2 и R3 независимо выбирают из (С 1-С 4) алкила; и R1 является необязательно замещенным фенилом; или всех их солей, стереоизомеров и смесей стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает способ лечения или подавления митохондриального расстройства путем введения терапевтически эффективного количества одного или более соединений формулы Ic, где М и М' независимо выбирают из водорода и ацетила, R2 и R3 независимо выбирают из (С 1-С 4) алкила; и R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный галогенами, или всех их солей, стереоизомеров и смесей стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы IdR3 представляет собой арил-(С 0-С 6)-алкил- или гетероциклил-(С 0-С 6)-алкил-, в котором арил или гетероциклил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из числа (С 1-С 6)алкила, галогена, (С 1-С 6)-галоалкил-, (С 1-С 6)-алкоксигруппы и CN; и в котором (С 0-С 6)-алкильная группа необязательно замещена ОН; или все их соли, стереоизомеры, и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Id, где R1 и R2 выбирают из числа метила, этила, н-пропила, изопропила, циклопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила,трет-бутила, циклобутила, циклопропилметила, метилциклопропила, пентила, причем точка присоединения пентильной группы к остатку молекулы может находиться в любом положении на пентильном фрагменте, циклопентила, гексила, причем точка присоединения гексильной группы к остатку молекулы может находиться в любом положении на гексильном фрагменте, и циклогексила; или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Id, где R1 и R2 представляют собой метил; или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Id, где R3 представляет собой арил-(С 0-С 6)-алкил-, или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Id, где R3 представляет собой арил, или все его соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Id, где R3 представляет собой незамещенный фенил или незамещенный нафтил, или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Id, где R3 представляет собой фенил или нафтил, замещенный(С 1-С 6)-алкилом, галогеном, (С 1-С 6)-галоалкил-, (С 1-С 6)-алкоксигруппой или CN; или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Id, где R3 представляет собой фенил, замещенный одним или более, например одним или двумя, заместителями, выбранными из числа (С 1-С 6)-алкила, галогена, (С 1-С 6)-галоалкил-, (С 1-С 6)алкоксигруппы и CN; или все его соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Id, где R3 представляет собой фенил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из числа С 1-С 6-алкила, галогена, например фтора или хлора, и (С 1-С 6)-галоалкил-, такого как CF3 или CHF2; или все его соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Id, где R3 представляет собой арил-(С 1-С 6) алкил-, замещенный одним или более заместителями, выбранными из числа(С 1-С 6)-алкила, галогена, такого как фтор или хлор, и (С 1-С 6)-галоалкила, такого как CF3 или CHF2; или все его соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Id, где R3 представляет собой бензил, фенилэтил, фенилпропил, фенилбутил, фенилпентил, фенилгексил, причем присоединение фенила к алкильной цепи может происходить в любом открытом положении, и где фенильная группа является замещенной одним или более заместителями, выбранными из числа (С 1-С 6)-алкила, галогена, (С 1-С 6)-галоалкил-, (С 1-С 6)-алкоксигруппы и CN; или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой фенил, монозамещенный галогеном,таким как фтор или хлор; и в других вариантах R3 представляет собой фенил, дизамещенный галогеном,таким как фтор или хлор. В другом варианте осуществления R3 представляет собой фенил, замещенныйCF3, или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой фенил, замещенный (С 1-С 6)алкоксигруппой; и в некоторых других вариантах R3 представляет собой фенил, замещенный метоксигруппой, или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой фенил, замещенный CN; или все его соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой незамещенный бензил, незамещенный фенилэтил или незамещенный фенилпропил; или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой фенил-(С 1-6)алкил, где указанная алкильная группа является замещенной ОН, например, когда замещенная алкильная группа представляет собой 1-гидрокси-2-фенилэтил; или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В некоторых из предшествующих вариантов замещение фенила происходит в пара-положение, в других вариантах замещение фенила происходит в мета-положение, и в следующих случаях замещение фенила происходит в орто-положение. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Id, где R3 представляет собой необязательно замещенный гетероциклил-(С 0-С 6)-алкил-, или все его соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Id,где R3 представляет собой необязательно замещенный гетероциклил, или все его соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Id,где R3 представляет собой необязательно замещенный азотсодержащий гетероциклил, например имидазолил, пиридинил, пирролил и пиримидинил, или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Id, где R3 представляет собой кислород- или серосодержащий гетероциклил, например тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил,тетрагидротиенил, пиранил, фуранил, тиенил, бензопиранил, или бензофуранил, или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ie формула Ie где R1 и R2 представляют собой независимо (С 1-С 6)-алкил;R3 представляет собой арил-(С 0-С 6)-алкил- или гетероциклил-(С 0-С 6)-алкил-, в котором арил или гетероциклил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными их числа (С 1-С 6)алкила, галогена, (С 1-С 6)-галоалкил-, (С 1-С 6)-алкоксигруппы и CN; и в котором (С 0-С 6)-алкильная группа является необязательно замещенной ОН; и М и М' независимо выбирают из числа водорода, -C(O)-R', -С(О)-(С 2-С 6)-алкенила, -С(О)-(С 2-С 6)алкинила, -С(О)-арила; -С(О)-гетероциклила, -C(O)O-R', -C(O)NR'R", -SO2OR', -SO2-(С 1-С 6)-алкила, -SO2(С 1-С 6)-галоалкила, -SO2-арила, -SO2-NR'R", -P(O)(OR')(OR") и С-связанного моно- или дипептида, где R' и R" представляют собой независимо друг от друга водород или (С 1-С 6)-алкил, необязательно замещенный -ОН, -NH2 -NH(С 1-С 4)алкилом, -N С 1-С 4)алкил)2-С(О)-ОН, -С(О)-О-(С 1-С 4)-алкилом или галогеном; или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ie, где R1 и R2 выбирают из числа метила, этила, н-пропила, изопропила, циклопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила,трет-бутила, циклобутила, циклопропилметила, метилциклопропила, пентила, причем точка присоединения пентильной группы к остатку молекулы может находиться в любом положении на пентильном фрагменте, циклопентила, гексила, причем точка присоединения гексильной группы к остатку молекулы может находиться в любом положении на гексильном фрагменте, и циклогексила; или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ie, где R1 и R2 представляют собой метил; или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ie, где R3 представляет собой арил-(С 0-С 6)-алкил-, или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ie, где R3 представляет собой арил, или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ie, где R3 представляет собой незамещенный фенил или незамещенный нафтил, или все его соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ie, где R3 представляет собой незамещенный фенил, или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ie, где R3 представляет собой фенил или нафтил, замещенный (С 1-С 6)-алкилом,галогеном, (С 1-С 6)-галоалкил-, (С 1-С 6)-алкоксигруппой или CN; или все их соли, стереоизомеры и смеси-9 023618 стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ie, где R3 представляет собой фенил, замещенный одним или более, например одним или двумя, заместителями,выбранными из числа (С 1-С 6)-алкила, галогена, (С 1-С 6)-галоалкил-, (С 1-С 6)-алкоксигруппы и CN; или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ie, где R3 представляет собой фенил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из числа (С 1-С 6)-алкила, галогена, такого как фтор или хлор, и (С 1-С 6)-галоалкил-,такого как CF3 или CHF2; или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ie, где R3 представляет собой арил-(С 1-С 6)алкил-, замещенный одним или более заместителями, выбранными из числа (С 1-С 6)-алкила, галогена,например фтора или хлора, и (С 1-С 6)-галоалкила, например CF3 или CHF2; или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ie, где R3 представляет собой бензил, фенилэтил, фенилпропил, фенилбутил, фенилпентил, фенилгексил, причем присоединение фенила к алкильной цепи может происходить в любом открытом положении, и где фенильная группа является замещенной одним или более заместителями, выбранными из числа (С 1-С 6)-алкила, галогена, (С 1-С 6)-галоалкил-, (С 1-С 6)-алкоксигруппы и CN; или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой фенил, монозамещенный галогеном,например фтором или хлором, в других вариантах R3 представляет собой фенил, дизамещенный галогеном, например фтором или хлором. В другом варианте осуществления R3 представляет собой фенил, замещенный CF3, или все его соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой фенил, замещенный (С 1-С 6)алкоксигруппой; в некоторых других вариантах R3 представляет собой фенил, замещенный метоксигруппой, или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой фенил, замещенный CN; или все его соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой фенил-(С 1-С 6)-алкил-; или все его соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой незамещенный бензил или незамещенный фенилпропил или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой незамещенный бензил или незамещенный фенилпропил или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В некоторых из предшествующих вариантов замещение фенила происходит в пара-положение, в других вариантах замещение фенила происходит в мета-положение и в следующих вариантах замещение фенила происходит в орто-положение. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ie, где R3 представляет собой гетероциклил-(С 0-С 6)-алкил-, или все его соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ie, где R3 представляет собой необязательно замещенный гетероциклил, или все его соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ie, где R3 представляет собой азотсодержащий гетероциклил, например имидазолил, пиразолил, пиридинил, пирролил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, тиазолил или оксазолил, или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ie, где R3 представляет собой кислород- или серосодержащий гетероциклил, например тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пиранил, фуранил, тиенил, бензодиоксол, бензопиранил или бензофуранил, или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ie, где М и М' независимо выбирают из числа водорода и -C(O)-R'; или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ie, где М и М' независимо выбирают из числа водорода, -С(О)-Н и -С(О)-(С 1-С 6)-алкила, например М и М' независимо выбирают из водорода и ацетила, или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ie, где R1 и R2 представляют собой метил, и М и М' независимо выбирают из водорода и ацетила, и соль, стереоизомер или смесь стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ie,где R1 и R2 представляют собой метил, R3 является необязательно замещенным фенилом, и М и М' независимо выбирают из числа водорода и ацетила, и соль, стереоизомер или смесь стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы Ie, где R1 и R2 представляют собой метил, R3 является фенилом, необязательно замещенным одним или более, например одним или более, галогенами, и М и М' независимо выбирают из водорода и ацетила, и соль, стереоизомер или смесь стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает способ лечения или подавления митохондриального расстройства путем введения терапевтически эффективного количества одного или более соединений формулы Id или формулы Ie, где R1 и R2 независимо выбирают из (С 1-С 4) алкила; и R3 явля- 10023618 ется необязательно замещенным фенилом; или всех их солей, стереоизомеров и смесей стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает способ лечения или подавления митохондриального расстройства путем введения терапевтически эффективного количества одного или более соединений формулы Id или формула Ie, где R1 и R2 независимо выбирают из (С 1-С 4) алкила; и R3 является фенилом, замещенным одним или более, например одним или двумя, галогенами; или всех их солей,стереоизомеров и смесей стереоизомеров.В другом варианте осуществления изобретение включает способ лечения или подавления митохондриального расстройства путем введения терапевтически эффективного количества одного или более соединений формулы Ie, где М и М' независимо выбирают из водорода и ацетила, R1 и R2 независимо выбирают из (С 1-С 4) алкила; и R3 является необязательно замещенным фенилом; или всех их солей, стереоизомеров и смесей стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает способ лечения или подавления митохондриального расстройства путем введения терапевтически эффективного количества одного или более соединений формулы Ie, где М и М' независимо выбирают из водорода и ацетила, R1 и R2 независимо выбирают из (С 1-С 4) алкила; и R3 является фенилом, необязательно замещенным галогенами, или всех их солей, стереоизомеров и смесей стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает способ лечения или подавления митохондриального расстройства путем введения терапевтически эффективного количества одного или более соединений формул I, Ia, Ib, Ic, Id или Ie или всех их солей, стереоизомеров и смесей стереоизомеров. В другом варианте осуществления изобретение включает соединения формулы I, выбранные из числа 2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-3,5-диметил-6-(4-(трифторметил)фенил)циклогекса-2,5-диен-1,4 диона; 2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-6-(4-метоксифенил)-3,5-диметилциклогекса-2,5-диен-1,4-диона; 4-(5-(3-гидрокси-3-метилбутил)-2,4-диметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бензонитрила; 2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-3,5-диметил-6-(нафталин-2-ил)циклогекса-2,5-диен-1,4-диона; 2-(3,4-дифторфенил)-6-(3-гидрокси-3-метилбутил)-3,5-диметилциклогекса-2,5-диен-1,4-диона; 2-(4-фторфенил)-6-(3-гидрокси-3-метилбутил)-3,5-диметилциклогекса-2,5-диен-1,4-диона; 2-(4-хлорфенил)-6-(3-гидрокси-3-метилбутил)-3,5-диметилциклогекса-2,5-диен-1,4-диона; 2-(2,3-дигидробензофуран-2-ил)-6-(3-гидрокси-3-метилбутил)-3,5-диметилциклогекса-2,5-диен-1,4 диона; 2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметил-3-фенэтилциклогекса-2,5-диен-1,4-диона; 2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметил-3-фенилциклогекса-2,5-диен-1,4-диона; 2-бензил-3-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметилциклогекса-2,5-диен-1,4-диона; 2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметил-3-(3-фенилпропил)циклогекса-2,5-диен-1,4-диона; 2-(1-гидрокси-2-фенилэтил)-3-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметилциклогекса-2,5-диен-1,4 диона; 2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-3-(4-метоксифенил)-5,6-диметил-циклогекса-2,5-диен-1,4-диона; 2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметил-3-(4-(трифторметил)-фенил)циклогекса-2,5-диен-1,4 диона; 2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметил-3-(нафталин-2-ил)циклогекса-2,5-диен-1,4-диона; 2-(бензофуран-2-ил)-3-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметилциклогекса-2,5-диен-1,4-диона; 2-(4-хлорфенил)-3-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметилциклогекса-2,5-диен-1,4-диона; 2-(4-этилфенил)-3-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметилциклогекса-2,5-диен-1,4-диона; 2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметил-3-(3-(трифторметил)фенил)-циклогекса-2,5-диен-1,4 диона; 2-(4-трет-бутилфенил)-3-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметилциклогекса-2,5-диен-1,4-диона; 2-(4-фторфенил)-3-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметилциклогекса-2,5-диен-1,4-диона; 2-(3-фторфенил)-3-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметилциклогекса-2,5-диен-1,4-диона; 4-(2-(3 -гидрокси-3 -метилбутил)-4,5 -диметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бензонитрила; 2-(3,4-дифторфенил)-3-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметилциклогекса-2,5-диен-1,4-диона; 2-(2-фторфенил)-3-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметилциклогекса-2,5-диен-1,4-диона; 2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-3-(3-метоксифенил)-5,6-диметилциклогекса-2,5-диен-1,4-диона; 2-(4-фтор-2-метоксифенил)-3-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметилциклогекса-2,5-диен-1,4 диона; 2-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-3-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметилциклогекса-2,5-диен-1,4 диона; 2-(2,4-дифторфенил)-3-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметилциклогекса-2,5-диен-1,4-диона; 2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-3-(4-метоксифенил)-5,6-диметилциклогекса-2,5-диен-1,4-диона; 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметилциклогекса-2,5-диен-1,4 диона; и 2-(4-хлорфенил)-6-(3-гидрокси-3-метилбутил)-3,5-диметилциклогекса-2,5-диен-1,4-диона; или все их соли, стереоизомеры, смеси стереоизомеров, пролекарства, метаболиты, сольваты и гид- 11023618 раты. В другом варианте осуществления, изобретение включает соединения формулы I, выбранные из числа 2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметил-3-(2-(тиазол-2-ил)этил)циклогекса-2,5-диен-1,4-диона; 2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметил-3-(2-(тиазол-5-ил)этил)циклогекса-2,5-диен-1,4-диона; 2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметил-3-(2-(пиридин-2-ил)этил)циклогекса-2,5-диен-1,4-диона; 2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметил-3-(2-(пиридазин-4-ил)этил)циклогекса-2,5-диен-1,4 диона; 2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметил-3-(2-(тиофен-2-ил)этил)циклогекса-2,5-диен-1,4-диона; 2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметил-3-(2-(тиофен-3-ил)этил)циклогекса-2,5-диен-1,4-диона; 2-(2-(фуран-2-ил)этил)-3-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметилциклогекса-2,5-диен-1,4-диона; 2-(2-(фуран-3-ил)этил)-3-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметилциклогекса-2,5-диен-1,4-диона; 2-(2-(1 Н-пиразол-5-ил)этил)-3-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметилциклогекса-2,5-диен-1,4 диона; 2-(2-(1 Н-пиразол-4-ил)этил)-3-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметилциклогекса-2,5-диен-1,4 диона; 2-(2-(1 Н-пиразол-1-ил)этил)-3-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметилциклогекса-2,5-диен-1,4 диона; 2-(2-(1 Н-имидазол-5-ил)этил)-3-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметилциклогекса-2,5-диен-1,4 диона; 2-(2-(1 Н-имидазол-2-ил)этил)-3-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметилциклогекса-2,5-диен-1,4 диона; 2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметил-3-(2-(оксазол-5-ил)этил)циклогекса-2,5-диен-1,4-диона; 2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметил-3-(2-(оксазол-2-ил)этил)циклогекса-2,5-диен-1,4-диона; 2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметил-3-(2-(оксазол-4-ил)этил)циклогекса-2,5-диен-1,4-диона; и 2-(2-(1 Н-индол-3-ил)этил)-3-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметилциклогекса-2,5-диен-1,4-диона; или все их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров. В других вариантах осуществления, включая любой из предшествующих вариантов, митохондриальное расстройство выбирают из группы, состоящей из митохондриальных болезней; миоклонической эпилепсии с разорванными красными волокнами (MERRF); митохондриальной миопатии, энцефалопатии, лактоцидоза и инсульта (MELAS); наследственной невропатии зрительного нерва Лебера (LHON); хронической прогрессирующей наружной офтальмоплегии (СРЕО); болезни Лея; синдрома КернсаСейра (KSS); атаксии Фридрейха (FA); дефицита коэнзима Q10; дефицита комплекса I; дефицита комплекса II; дефицита комплекса III; дефицита комплекса IV; дефицита комплекса V; других миопатии; кардиомиопатии; энцефаломиопатии; почечного канальцевого ацидоза; нейродегенеративных болезней; болезни Паркинсона; болезни Альцгеймера; бокового амиотрофического склероза (ALS); других нейрологических болезней; эпилепсии; генетических болезней; болезни Хантингтона; аффективных расстройств; шизофрении; биполярного расстройства; болезней, связанных с возрастом; мозговых сосудистых болезней; дегенерации желтого пятна; диабета; общих расстройств развития, таких как аутистическое расстройство (ASD), синдрома Аспергера, детского дезинтегративного расстройства (CDD), синдрома Ретта и неуточненных расстройств нарушения развития (PDD-NOS) и рака. В другом варианте осуществления, включая любой из предшествующих вариантов, митохондриальное расстройство является расстройством митохондриальной дыхательной цепи. В отдельном варианте расстройство митохондриальной дыхательной цепи является расстройством дыхательной белковой цепи. В другом варианте осуществления, включая любой из предшествующих вариантов, митохондриальное расстройство выбирают из группы, состоящей из наследственных митохондриальных болезней; миоклонической эпилепсии с разорванными красными волокнами (MERRF); митохондриальной миопатии, энцефалопатии, лактоцидоза и инсульта (MELAS); наследственной невропатии зрительного нерва Лебера (LHON); хронической прогрессирующей наружной офтальмоплегии (СРЕО); болезни Лея; синдрома Кернса-Сейра (KSS); атаксии Фридрейха (FA). В другом варианте осуществления изобретения, включая любой из предшествующих вариантов,митохондриальное расстройство является атаксией Фридрейха (FRDA). В другом варианте осуществления изобретения митохондриальное расстройство является наследственной нейропатией зрительного нерва Лебера (LHON). В другом варианте осуществления изобретения, включая любой из предшествующих вариантов, митохондриальное расстройство является митохондриальной миопатией, энцефалопатией, лактоцидозом и инсультом (MELAS). В другом варианте осуществления изобретения, включая любой из предшествующих вариантов, митохондриальное расстройство является синдромом Кернса-Сейра(KSS). В другом варианте осуществления изобретения митохондриальное расстройство является миоклонической эпилепсией с разорванными красными волокнами (MERRF). В другом варианте осуществления изобретения, включая любой из предшествующих вариантов, митохондриальное расстройство является болезнью Паркинсона. В другом варианте осуществления изобретения, включая любой из пред- 12023618 шествующих вариантов, митохондриальное расстройство является болезнью Хантингтона. В другом варианте осуществления изобретения, включая любой из предшествующих вариантов, митохондриальное расстройство является боковым амиотрофическим склерозом. В другом варианте осуществления расстройство является острым мозговом сосудистым расстройством. В другом варианте осуществления расстройство является общим расстройством развития PDD, включая аутистическое расстройство (ASD),синдром Аспергера, детское дезинтегративное расстройство (CDD), синдром Ретта и неуточненные расстройства нарушения развития (PDD-NOS), и в отдельном варианте, расстройство является аутизмом. В другом варианте осуществления изобретения, включая любой из предшествующих вариантов,описанные здесь соединения вводят субъекту, страдающему от митохондриального расстройства, чтобы модулировать один или более из разнообразных энергетических биомаркеров, включая, но не ограничиваясь этим, уровни молочной кислоты (лактата), или в цельной крови, плазме, спинно-мозговой жидкости или церебровентрикулярной жидкости (жидкости внутри мозговых желудочков); уровни пировиноградной кислоты (пирувата), или в цельной крови, плазме, спинно-мозговой жидкости или церебровентрикулярной жидкости; отношения лактат/пируват, или в цельной крови, плазме, спинно-мозговой жидкости или церебровентрикулярной жидкости; уровни креатинфосфата, уровни NADH (NADH+Н+) илиNADPH (NADPH+Н+); уровни NAD или NADP; уровни АТФ; уровни восстановленного коэнзима Q (CoQred); уровни окисленного коэнзима Q (CoQox); общие уровни коэнзима Q (CoQtot); уровни окисленного цитохрома С; уровни восстановленного цитохрома С; отношение окисленный С/восстановленный цитохром С; уровни ацетоацетата; уровни бета-гидроксибутирата; отношение ацетоацетат/бета-гидроксибутират; уровни 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозина (8-OHdG); уровни активных форм кислорода; поглощение кислорода (VO2), выработку двуокиси углерода (VCO2), дыхательный коэффициент (VCO2/VO2),модулировать непереносимость физической нагрузки (или наоборот, модулировать выносливость к физической нагрузке) и модулировать анаэробный порог. Энергетические биомаркеры можно измерить в цельной крови, плазме, спинно-мозговой жидкости, церебровентрикулярной жидкости, артериальной крови, венозной крови или любой другой жидкости тела, газе тела или другом биологическом образце,подходящем для такого измерения. В одном варианте уровни модулируют до значения в пределах около 2 стандартных отклонений значений здорового субъекта. В другом варианте осуществления уровни модулируют до значения в пределах около 1 стандартного отклонения значений здорового субъекта. В другом варианте осуществления уровни у субъекта изменяются по меньшей мере около 10% выше или ниже уровня у субъекта до модулирования. В другом варианте осуществления уровни у субъекта изменяются по меньшей мере около 20% выше или ниже уровня у субъекта до модулирования. В другом варианте осуществления уровни у субъекта изменяются по меньшей мере около 30% выше или ниже уровня у субъекта до модулирования. В другом варианте осуществления уровни у субъекта изменяются по меньшей мере около 40% выше или ниже уровня у субъекта до модулирования. В другом варианте осуществления уровни у субъекта изменяются по меньшей мере около 50% выше или ниже уровня у субъекта до модулирования. В другом варианте осуществления уровни у субъекта изменяются по меньшей мере около 75% выше или ниже уровня у субъекта до модулирования. В другом варианте осуществления уровни у субъекта изменяются по меньшей мере около 100% выше или по меньшей мере 90% ниже уровня у субъекта до модулирования. В другом варианте осуществления, включая любой из предшествующих вариантов, субъект или субъекты, на которых осуществляют способ лечения или подавления митохондриального расстройства,выбирают из группы, состоящей из субъектов, переносящих напряженную или продолжительную физическую активность; субъектов с хроническими энергетическими проблемами; субъектов с хроническими проблемами дыхания; беременных женщин; беременных женщин в родах; новорожденных; недоношенных новорожднных; субъектов, подвергающихся экстремальным воздействиям окружающей среды; субъектов, подвергающихся воздействию жаркого климата; субъектов, подвергающихся воздействию холодного климата; субъектов, подвергающихся воздействию окружающей среды с содержанием кислорода ниже нормы; субъектов, подвергающихся воздействию окружающей среды с содержанием углекислого газа выше нормы; субъектов, подвергающихся воздействию окружающей среды с загрязнением воздуха выше нормы; воздушных путешественников; бортпроводников; субъектов на повышенных высотах; субъектов, живущих в городах с качеством воздуха ниже нормы; субъектов, работающих в закрытых условиях, где качество воздуха понижается; субъектов с болезнями легких; субъектов с объемом легких ниже нормы; туберкулезных пациентов; пациентов с раком легких; пациентов с эмфиземой; пациентов с кистозным фиброзом; субъектов, выздоравливающих после хирургического вмешательства; субъектов, выздоравливающих после болезни; пожилых субъектов; пожилых субъектов, испытывающих понижение энергии; субъектов, страдающих от хронической усталости; субъектов, страдающих от синдрома хронической усталости; субъектов, подвергшихся острой травме; субъектов в шоке; субъектов,остро нуждающихся во введении кислорода; субъектов, нуждающихся в постоянном введении кислорода; и других субъектов с острой, хронической или постоянной энергетической потребностью, которые могут получить пользу от увеличения энергетических биомаркеров. В другом варианте осуществления изобретение включает одно или более соединений формул I, Ia,Ib, Ic, Id и/или Ie в комбинации с фармацевтически приемлемым эксципиентом, носителем или наполни- 13023618 телем. В другом варианте осуществления, изобретение включает применение одного или более соединений формул I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Ie при лечении митохондриальной болезни. В другом варианте осуществления изобретение включает применение одного или более соединений формул I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Ie в производстве медикамента для применения при лечении митохондриальной болезни. Для осуществления изобретения соединения формул I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Ie включают их производные, в которых один или более атомов водорода заменены изотопом водорода, например дейтерием. Для осуществления изобретения соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Ie включают их кристаллическую форму и некристаллические формы. В отношении всех соединений и способов, описанных выше, также может быть использована восстановленная форма хинона (гидрохинон), когда желательно. Также может быть использована окисленная форма гидрохинона (хинон), когда желательно. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Изобретение включает соединения, пригодные для лечения или подавления митохондриальных расстройств. Редокс-активные терапевтические средства для лечения или подавления митохондриальных расстройств и связанные с этим аспекты изобретения описаны здесь более подробно. Под "субъектом," "индивидуумом" или "пациентом" имеется в виду индивидуальный организм,предпочтительно позвоночное животное, более предпочтительно млекопитающее, наиболее предпочтительно человек."Лечение" болезни соединениями и способами, обсужденными здесь, определяется как введение одного или более соединений, рассмотренных здесь, с или без дополнительных терапевтических средств с целью уменьшить или устранить или болезнь или один или более симптомов болезни, или задержать развитие болезни или одного или более симптомов болезни, или уменьшить тяжесть болезни или одного или более симптомов болезни. "Подавление" болезни соединениями и способами, рассмотренными здесь,определяется как введение одного или более соединений, обсужденных здесь, с или без дополнительных терапевтических средств с целью подавить клиническое проявление болезни или подавить проявление неблагоприятных симптомов болезни. Различие между лечением и подавлением состоит в том, что лечение происходит после того, как неблагоприятные симптомы болезни обнаруживаются у субъекта, тогда как подавление происходит до того, как неблагоприятные симптомы болезни обнаруживаются у субъекта. Подавление может быть частичным, в значительной степени полным или полным. Так как многие из митохондриальных болезней являются наследственными, для установления пациентов с риском развития болезни можно использовать генетический скрининг. Кроме того, соединения и способы изобретения можно применять на пациентах, не обнаруживающих симптомов заболевания, с риском развития клинических симптомов болезни, для того чтобы подавить появление любых неблагоприятных симптомов."Терапевтическое применение" соединений, обсужденных здесь, определяется как использование одного или более соединений, рассмотренных в данном описании, для лечения или подавления болезни, как описано выше. "Эффективное количество" соединения представляет собой количество соединения, достаточное для модулирования, нормализации или увеличения одного или более энергетических биомаркеров (где модулирование, нормализация или увеличение определяются ниже). "Терапевтически эффективное количество" соединения представляет собой количество соединения, которого при введении субъекту достаточно, чтобы уменьшить или устранить или болезнь или один или более симптомов болезни, задержать развитие болезни или одного или более симптомов болезни, или уменьшить тяжесть болезни или одного или более симптомов болезни, или подавить клиническое проявление болезни, или подавить проявление неблагоприятных симптомов болезни. Терапевтически эффективное количество может быть дано за одно или более введений. "Эффективное количество" соединения включает и терапевтически эффективное количество, а также количество, эффективное, для того чтобы модулировать,нормализовать или увеличить один или более энергетических биомаркеров у субъекта. Под "расстройством дыхательной цепи" имеется в виду расстройство, которое приводит к пониженному использованию кислорода митохондриями, клетками, тканями или индивидуумом вследствие дефекта или расстройства в белке, содержащемся в митохондриальной дыхательной цепи. Под "дыхательной цепью" подразумеваются компоненты (включая, но не ограничиваясь этим, белки, тетрапирролы и цитохромы), содержащие митохондриальный комплекс I, II, III, IV, и/или V; " белок дыхательной цепи" относится к белковым компонентам этих комплексов."Модулирование" (или "модулировать") энергетического биомаркера означает изменение уровня энергетического биомаркера по направлению к желательному значению или изменение уровня энергетического биомаркера в желательном направлении (например, увеличение или уменьшение). Модулирование может включать, но не ограничиваясь этим, нормализацию и увеличение, как описано ниже. "Нормализацию" (или "нормализовать") энергетического биомаркера определяют как изменение уровня энергетического биомаркера от патологического значения по направлению к нормальному значению, где нормальное значение энергетического биомаркера может быть 1) уровнем энергетического биомаркера у здорового человека или субъекта или 2) уровнем энергетического биомаркера, который облегчает один или более нежелательных симптомов у человека или субъекта. То есть нормализовать энергетический биомаркер, который подавлен при болезненном состоянии, означает увеличить уровень энергетического биомаркера по направлению к нормальному (здоровому) значению или по направлению к значению, которое облегчает нежелательный симптом; нормализовать энергетический биомаркер, который поднят при болезненном состоянии, означает понизить уровень энергетического биомаркера по направлению к нормальному (здоровому) значению или по направлению к значению, которое облегчает нежелательный симптом."Увеличение" (или "увеличить") энергетических биомаркеров означает намеренно изменить уровень одного или более энергетических биомаркеров далеко или от нормального значения или от значения перед увеличением, для того чтобы достигнуть благотворного или желательного эффекта. Например,в ситуации, когда у субъекта есть существенная потребность в энергии, может быть желательно увеличение уровня АТФ у такого субъекта до уровня выше нормального уровня АТФ у такого субъекта. Увеличение может также быть благоприятным воздействием для субъекта, страдающего от болезни или патологии, такой как митохондриальная болезнь, по той причине, что нормализация энергетического биомаркера может не достичь оптимального результата для субъекта; в таких случаях может быть полезным увеличение одного или более энергетических биомаркеров, например уровни АТФ выше нормального значения или уровни молочной кислоты (лактата) ниже нормального значения могут быть полезными для такого субъекта. Под модулированием, нормализацией или увеличением энергетического биомаркера Коэнзима Q имеется в виду модулирование, нормализация или увеличение разновидности или разновидностей Коэнзима Q, которая преобладает среди интересующих видов. Например, разновидностью Коэнзима Q, которая преобладает у людей, является Коэнзим Q10. Если вид или субъект имеет больше чем одну разновидность Коэнзима Q, присутствующую в значительных количествах (т.е. присутствует в количествах,которые при модулировании, нормализации или увеличении могут оказывать благотворное действие на вид или субъект), модулирование, нормализация или увеличение Коэнзима Q может относиться к модулированию, нормализации или увеличению любой или всех разновидностей Коэнзима Q, присутствующих у вида или субъекта. Кроме того, соединения, описанные здесь, могут встречаться и могут быть использованы как нейтральное соединение (не соль), при этом описание имеет целью охватить все соли соединений, описанных здесь, а также способы применения таких солей соединений. В одном варианте осуществления соли соединений включают фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтически приемлемыми солями являются такие соли, которые можно вводить как лекарственные средства или фармацевтические препараты людям и/или животным, которые после введения сохраняют, по меньшей мере, некоторую биологическую активность свободного соединения (нейтрального соединения или несолевого соединения). Желательную соль основного соединения можно получить способами, известными специалистам в данной области техники, путем обработки соединения кислотой. Примеры неорганических кислот включают, но не ограничиваются этим, соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту и фосфорную кислоту. Примеры органических кислот включают, но не ограничиваются этим,муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, сульфоновую кислоту и салициловую кислоту. Также можно получить соли основного соединения с аминокислотами, такие как соли аспартата и глутамата. Желательную соль кислого соединения можно получить с помощью способов, известных специалистам в данной области техники, путем обработки соединения основанием. Примеры неорганических солей кислых соединений включают, но не ограничиваются этим, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, такие как соли натрия, соли калия, соли магния и соли кальция; соли аммония и соли алюминия. Примеры органических солей кислых соединений включают, но не ограничиваются этим, прокаиновые, дибензиламиновые, Н-этилпиперидиновые,N,Н-дибензилэтилендиаминовые и триэтиламиновые соли. Также можно получить соли кислых соединений с аминокислотами, такие как соли лизина. Также изобретение включает все стереоизомеры соединений, включая диастереомеры и энантиомеры. Изобретение также включает смеси стереоизомеров в любом соотношении, включая, но не ограничиваясь этим, рацемические смеси. Если стереохимия ясно не указана в структуре, структура имеет целью включать все возможные стереоизомеры изображенного соединения. Если стереохимия ясно указана для одной части или частей молекулы, но не для другой части или частей молекулы, структура имеет целью включать все возможные стереоизомеры для части или частей, где стереохимия не указана точно. Соединения могут быть введены в форме пролекарства. Пролекарста являются производными соединений, которые сами являются относительно неактивными, но которые превращаются в активное соединение после введения субъекту, к которому они применяются, посредством химического или биологического процесса in vivo, такого как ферментативное превращение. Подходящие композиции пролекарств включают, но не ограничиваются этим, пептидные коньюгаты соединения изобретения и сложные эфиры соединения изобретения. Дополнительное обсуждение подходящих пролекарств можно найти в работах Н. Bundgaard, Design of Prodrugs, New York: Elsevier, 1985; R. Silverman, The Organic Chemistry ofDrug Design and Drug Action, Boston: Elsevier, 2004; R.L. Juliano (ed.), Biological Approaches to the Controlled Delivery of Drugs (Annals of the New York Academy of Sciences, v. 507), New York: New York Academy of Sciences, 1987; и Е.В. Roche (ed.), Design of Biopharmaceutical Properties Through Prodrugs and Analogs (Symposium sponsored by Medicinal Chemistry Section, APhA Academy of Pharmaceutical Sciences, November 1976 national meeting, Orlando, Florida), Washington: The Academy, 1977. Метаболиты соединений также включаются в изобретение."(С 1-С 6)-алкил" имеет целью включать насыщенную линейную, разветвленную, циклическую или комбинацию линейной и/или разветвлнной и/или циклической углеводородной цепи и/или кольцо из 16 атомов углерода. Примерами "(С 1-С 6)-алкила" являются метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, циклобутил, циклопропилметил, метилциклопропил,пентил, причем точка присоединения пентильной группы к остатку молекулы может находиться в любом положении на пентильном фрагменте, циклопентил, гексил, причем точка присоединения гексильной группы к остатку молекулы может находиться в любом положении на гексильном фрагменте, и циклогексил. Этот термин включает одно и двухвалентные углеводородные цепи, т.е. (С 1-С 6)-алкильные и (С 1 С 6)-алкиленовые цепи, состоящие из 1-6 атомов углерода."(С 0-С 6)-алкил" имеет целью включать насыщенную линейную, разветвленную, циклическую или комбинацию линейной и/или разветвлнной и/или циклической углеводородной цепи и/или кольцо из 16 атомов углерода, как описано выше для (С 1-С 6)-алкила, или где алкильная группа отсутствует. Этот термин включает одно и двухвалентные углеводородные цепи, т.е. (С 1-С 6)-алкильные и (С 1-С 6)алкиленовые цепи, состоящие из 1-6 атомов углерода."(С 1-С 6)-галоалкил" имеет целью включать любой (С 1-С 6)-алкильный заместитель, имеющий по меньшей мере один галогеновый заместитель; галоген может быть присоединен через любую валентность на (С 1-С 6)-алкильной группе. Одна подгруппа (C1-С 6)-галоалкила представляет собой -CF3, -CCl3, CBr3 и -CI3. Другая подгруппа (С 1-С 6)-галоалкила представляет собой -CHF2, -CHCl2, -CHBr2 и -CHI2. Другая подгруппа (С 1-С 6)-галоалкила представляет собой -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br и -CH2I. Другая подгруппа (С 1-С 6)-галоалкила представляет собой подмножество (С 1-С 6)-пергалоалкилов, где все доступные валентности замещены галогенами. Другая подгруппа (С 1-С 6)-галоалкила представляет собой подмножество (С 1-С 6)-перфторалкила; где все доступные валентности замещены атомами фтора. Другая группа(С 1-С 6)-галоалкила представляет собой подгруппу (С 1-С 6)-перхлоралкила; то есть (С 1-С 6)-алкил во всех доступных валентностях замещен атомами хлора. Термин "арил" имеет целью включать ароматическую циклическую углеводородную группу от 6 до 20 атомов углерода, имеющую одно кольцо (например, фенил) или многократно конденсированные (сочлененные) кольца (например, нафтил или антрил). Термин "атаксия Фридрейха" имеет целью включать другие атаксии и также иногда относится к наследственной атаксии, семейной атаксии или сухотке (невропатии) Фридрейха. Термины "гетероцикл", "гетероциклический", "гетероцикло" и "гетероциклил" имеют целью включать одновалентный, насыщенный, частично ненасыщенный или ненасыщенный (гетероарильный) карбоциклический радикал, имеющий одно или более колец, включающих один, два, три или четыре гетероатома в кольце (выбранные из азота, кислорода и/или серы). Примеры гетероциклов включают морфолин, пиперидин, пиперазин, тиазолидин, пиразолидин, пиразолил, имидазолидин, пирролидин, тетрагидропиран, тетрагидрофуран, хинуклидин, пиридин, пиразин, имидазолин, тиазол, изотиазол, пиразин, триазин, пиримидин, пиридазин, пиразол, тиофен, пиррол, пиран, фуран, индол, хинолин, хиназолин, бензодиоксол, бензимидазол, бензотиофен, бензофуран, бензоксазол, бензотиазол, бензотриазол, имидазопиридины, пиразолопиридины, пиразолопиразин, акридин, карбазол и тому подобное. Термин "Паркинсона" (также называемый "Паркинсонизм" и "синдром Паркинсона") ("PD") имеет целью включать не только болезнь Паркинсона, но также паркинсонизм, вызванный лекарственными препаратами, и постэнцефалитный паркинсонизм. Болезнь Паркинсона также известна как дрожательный паралич или паркинсоническое дрожание. Она отличается тремором, мышечной ригидностью и потерей постуральных рефлексов. Болезнь обычно прогрессирует медленно с интервалами от 10 до 20 лет,истекающими до того, как симптомы вызывают недееспособность. Для получения модели болезни Паркинсона использовали обработку животных метамфетамином или МРТР, так как это имитирует влияние болезни Паркинсона. Эти модели на животных используют для оценки эффективности разных способов лечения на болезнь Паркинсона. Термин "общее расстройство развития" (PDD) имеет целью включать неврологические расстройства, характеризующиеся тяжелым и общим ухудшением в некоторых областях развития, включая социальное взаимодействие и коммуникативные способности. Пять расстройств под обозначением PDD представляют собой аутистическое расстройство, расстройство Аспергера, детское дезинтегративное расстройство (CDD), синдром Ретта и неуточненные расстройства нарушения развития (PDD-NOS). Специальные диагностические критерии для каждого из этих расстройств можно найти в Статистическом руководстве по психиатрическим расстройствам (DSM-IV-TR) по классификации Американской Психиатрической Ассоциации (АРА). Расстройства аутистического спектра (ASD) - это обобщающий термин,- 16023618 который используют, чтобы представить обширное гетерогенное расстройство, группируя вместе аутистическое расстройство, расстройство Аспергера и PDD-NOS. В общем, перечень, использованный в данной заявке, был сделан с помощью пакета наименований в ChemOffice.RTM, версия 11.0 комплекта программ CambridgeSoft Corp (Cambridge, Mass.). Болезни, поддающиеся лечению или подавлению, при использовании соединений и способов данного изобретения. Полагают, что ряд болезней вызывается или усугубляется митохондриальными расстройствами и ухудшенной переработкой энергии, и их можно лечить или подавить, используя соединения и способы изобретения. Такие болезни включают, но не ограничиваются, наследственные митохондриальные болезни, такие как миоклоническая эпилепсия с разорванными красными волокнами (MERRF); митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактоцидоз, инсульт (MELAS); наследственная невропатия зрительного нерва Лебера (LHON, также называемая болезнью Лебера, атрофией зрительного нерва Лебера(LOA) или оптической невропатией Лебера (LON, болезнь Лея или синдром Лея; синдром КернсаСейра (KSS); атаксия Фридрейха (FA), другие миопатии (включая кардиомиопатию и энцефаломиопатию) и почечный канальцевый ацидоз; нейродегенеративные болезни, такие как болезнь Паркинсона,болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз (ALS, также известный как болезнь Лоу Гехрига), болезни двигательных нейронов; другие нейрологические болезни, такие как эпилепсия; генетические болезни, такие как болезнь Хантингтона (которая является также неврологической болезнью); аффективные расстройства, такие как шизофрения и биполярное расстройство; и определенные болезни,связанные с возрастом, в частности болезни, для лечения которых может быть предложен CoQ10, такие как дегенерация жлтого пятна, диабет и рак. Митохондриальная дисфункция также вовлечена в эксайтотоксическое повреждение нейронов, например повреждение, связанное с эпилептическими припадками, и ишемию. Митохондриальная дисфункция также вовлечена в общие расстройства развития, такие как аутистическое расстройство (ASD), синдром Аспергера, детское дезинтегративное расстройство(CDD), синдром Ретта и неуточненные расстройства нарушения развития (PDD-NOS). Клиническая оценка митохондриалъной дисфункции и эффективности терапии. Для оценки метаболического состояния пациентов с митохондриальными расстройствами используют некоторые легко измеримые клинические маркеры. Эти маркеры также можно использовать как индикаторы эффективности проведенной терапии, так как уровень маркера передвигается от патологического значения до здорового значения. Эти клинические маркеры включают, но не ограничиваются этим,один или более из предварительно рассмотренных энергетических биомаркеров, таких как уровни молочной кислоты (лактата), или в цельной крови, плазме, спинно-мозговой жидкости или в церебровентрикулярной жидкости; уровни пировиноградной кислоты (пирувата), или в цельной крови, плазме,спинно-мозговой жидкости или в церебровентрикулярной жидкости; отношения лактат/пируват, или в цельной крови, плазме, спинно-мозговой жидкости или в церебровентрикулярной жидкости; уровни креатинфосфата, уровни NADH (NADH+Н+) или NADPH (NADPH+Н+); уровни NAD или NADP; уровни АТФ; анаэробный порог; уровни восстановленного коэнзима Q (CoQred); уровни окисленного коэнзима Q(CoQox); уровни общего коэнзима Q (CoQtot); уровни окисленного цитохрома С; уровни восстановленного цитохрома С; отношение окисленный цитохром С/восстановленный цитохром С; уровни ацетоацетата,уровни -гидроксибутирата, отношение ацетоацетат/-гидроксибутират, уровни 8-гидрокси-2'дезоксигуанозина (8-OHdG); уровни активных видов кислорода и уровни потребления кислорода (VO2),уровни выделения углекислого газа (VCO2) и дыхательный коэффициент (VCO2/VO2). Некоторые из этих клинических маркеров обычным путем измеряют в лабораториях физиологии физических упражнений и предоставляют удобные оценки метаболического состояния субъекта. В одном варианте осуществления изобретения уровень одного или более энергетических биомаркеров у пациента, страдающего от митохондриальной болезни, такой как атаксия Фридрейха, наследственная невропатия зрительного нерва Лебера, MELAS или KSS, улучшается с точностью до двух стандартных отклонений среднего уровня у здорового субъекта. В другом варианте осуществления изобретения уровень одного или более из этих энергетических биомаркеров у пациента, страдающего от митохондриальной болезни, такой как атаксия Фридрейха, наследственная невропатия зрительного нерва Лебера, MELAS или KSS, улучшается с точностью до одного стандартного отклонения среднего уровня у здорового субъекта. Непереносимость физической нагрузки также можно использовать в качестве индикатора эффективности назначенной терапии, когда улучшение непереносимости физической нагрузки (т.е. уменьшение непереносимости физической нагрузки) показывает эффективность назначенной терапии. Некоторые метаболические биомаркеры уже используют для оценки эффективности CoQ10, и эти метаболические биомаркеры можно контролировать как энергетические биомаркеры для применения в способах настоящего изобретения. Пируват, продукт анаэробного метаболизма глюкозы, удаляется путем восстановления до молочной кислоты в анаэробных условиях или путем окислительного метаболизма, который зависит от функциональной митохондриальной дыхательной цепи. Дисфункция дыхательной цепи может приводить к недостаточному удалению лактата и пирувата из кровообращения, при этом при митохондриальных цитопатиях наблюдаются повышенные отношения лактат/пируват (см. ScriverDivision, 1995; и Munnich et al., J. Inherit. Metab. Dis. 15(4):448-55 (1992. Поэтому отношение лактат/пируват в крови (Chariot et al., Arch. Pathol. Lab. Med. 118(7):695-7 (1994 широко используют в качестве неинвазивного теста для определения митохондриальных цитопатий (см. Scriver CR, The metabolic и molecular bases of inherited disease, 7th ed., New York: McGraw-Hill, Health Professions Division, 1995; и(Chariot et al., Arthritis Rheum. 37(4):583-6 (1994. Изменения в окислительно-восстановительном состоянии митохондрий печени можно исследовать с помощью измерения артериального отношения кетоновых телец (ацетоацетат/3-гидроксибутират:AKBR) (Ueda et al., J. Cardiol. 29(2):95-102 (1997. Выделение с мочой 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозина (8-OHdG) часто используют как биомаркер для оценки степени репарации повреждения ДНК, вызванного ROS, и в клинических и в производственных условиях (ErholaRes. 35(3):273-80 (2001); Kim et al. Environ Health Perspect 112(6):666-71 (2004. Магнитно-резонансная спектроскопия (MRS) является пригодной для диагностики митохондриальной цитопатии путем демонстрации повышения лактата в спинно-мозговой жидкости (CSF) и корковом белом веществе с использованием протонной MRS (1H-MRS) (Kaufmann et al., Neurology 62(8): 1297-302(2004. Фосфорную MRS (31P-MRS) используют, для того чтобы продемонстрировать низкие уровни кортикального креатинфосфата (PCr) (Matthews et al., Ann. Neurol. 29(4):435-8 (1991 и задержку в кинетике восстановления PCr после физической нагрузки в скелетной мышце (Matthews et al., Ann. Neurol. 29(4):435-8 (1991); Barbiroli et al., J. Neurol. 242(7):472-7 (1995); Fabrizi et al., J. Neurol. Sci. 137(l):20-7(1996. Низкий PCr в скелетной мышце также был подтвержден у пациентов с митохондриальной цитопатией путем прямых биохимических измерений. Тест с физической нагрузкой особенно целесообразен в качестве метода оценки и скрининга при митохондриальных миопатиях. Одной из установленных характеристик митохондриальных миопатий является снижение максимального общего потребления кислорода в организме (VO2max) (Taivassalo etal., Brain 126(Pt 2):413-23 (2003. При условии, что VO2max определяется разницей между минутным объмом сердца (Qc) и периферическим извлечением (экстракцией) кислорода (общее артериальновенозное содержание кислорода), некоторые митохондриальные цитопатии оказывают влияние на сердечную функцию, в тех случаях, когда доставка может быть изменена; однако большинство митохондриальных миопатий демонстрируют характерный дефицит в периферическом извлечении кислорода (A-VO2 разница) и увеличенную доставку кислорода (гиперкинетическое кровообращение) (Taivassalo et al.,Brain 126(Pt 2):413-23 (2003. Это можно продемонстрировать неспособностью к физической нагрузке,вызванной дезоксигенацией венозной крови, с помощью прямых измерений баланса AV (Taivassalo et al.,Ann. Neurol. 51(l):38-44 (2002 и неинвазивно с помощью спектроскопии в ближней инфракрасной области (Lynch et al., Muscle Nerve 25(5):664-73 (2002); van Beekvelt et al., Ann. Neurol. 46(4):667-70 (1999. Некоторые из этих энергетических биомаркеров подробно обсуждаются ниже. Следует подчеркнуть, что тогда как здесь обсуждены и перечислены определенные энергетические биомаркеры, изобретение не ограничивается модулированием, нормализацией или увеличением только этих перечисленных энергетических биомаркеров. Уровни молочной кислоты (лактата). Митохондриальная дисфункция, как правило, приводит к ненормальным уровням молочной кислоты, так как увеличиваются уровни пирувата и пируват превращается в лактат, чтобы сохранить способность к гликолизу. Митохондриальная дисфункция также может приводить к ненормальным уровнямNADH +H+, NADPH+H+, NAD или NADP, так как восстановленные никотинамидадениндинуклеотиды не перерабатываются эффективно дыхательной цепью. Уровни лактата можно измерить, отбирая образцы подходящих жидкостей организма, таких как цельная кровь, плазма и спинно-мозговая жидкость. При использовании метода магнитного резонанса уровни лактата можно измерить фактически в любом желательном объеме тела, например мозге. Измерение мозгового лактоцидоза с использованием магнитного резонанса у пациентов с синдромом MELAS описано в работе Kaufmann et al., Neurology 62(8): 1297 (2004). Значения уровней молочной кислоты в боковых желудочках мозга представлены для двух мутаций, приводящих к MELAS, A3243G иA8344G. Уровни лактата в цельной крови, плазме и спинно-мозговой жидкости можно измерить с помощью коммерчески доступного оборудования, такого как анализатор глюкозы и лактата YSI 2300 STATPlus GlucoseLactate Analyzer (YSI Life Sciences, Ohio). Уровни NAD, NADP, NADH u NADPH. Измерение NAD, NADP, NADH (NADH+H+) или NADPH (NADPH+H+) моно провести с помощью ряда флуоресцентных, ферментативных или электрохимических методов, например электрохимического анализа, описанного в США 2005/0067303. Потребление кислорода (vO2 или VO2), выход двуокиси углерода (vCO2 или VCO2) и дыхательный коэффициент(VCO2/VO2).vO2 обычно измеряют или в покое (vO2 покое) или при максимальной интенсивности физической нагрузки (vO2 max). Оптимально, когда измеряют оба значения. Однако, для пациентов-инвалидов измерение vO2 max может быть невозможно. Измерение обеих форм vO2 легко выполнить с помощью стан- 18023618 дартного оборудования от различных продавцов, например Korr Medical Technologies, Inc. (Salt LakeCity, Utah). VCO2 также можно легко измерить, а отношение VCO2 к VO2 при одинаковых условиях(VCO2/VO2, или в покое, или при максимальной интенсивности физической нагрузки) даст дыхательный коэффициент (RQ). Окисленный цитохром С, восстановленный цитохром С и отношение окисленного цитохрома С к восстановленному цитохрому С. Параметры цитохрома С, такие как уровни окисленного цитохрома С (Cyt Cox), уровни восстановленного цитохрома С (Cyt Cred) и отношение окисленный цитохром С/восстановленный цитохром С (CytCox)/(Cyt Cred) можно измерить in vivo с помощью спектроскопии в ближней инфракрасной области (см.,например, Rolfe P., "In vivo near-infrared spectroscopy", Ann. Rev. Biomed. Eng. 2:715-54 (2000) и Strangman et al., "NoH-invasive neuroimaging using near-infrared light" Biol. Psychiatry 52:679-93 (2002). Переносимость физической нагрузки/непереносимость физической нагрузки. Непереносимость физической нагрузки определяется как "пониженная способность проявлять активность, которая затрагивает динамическое движение крупных скелетных мышц из-за симптомов одышки или усталости" (Pina et al., Circulation 107:1210 (2003. Непереносимость физической нагрузки часто сопровождается миоглобинурией вследствие распада мышечной ткани и последующей экскрецией мышечного миоглобина с мочой. Можно использовать разные системы измерения непереносимости физической нагрузки, такие как время, проведенное при ходьбе или беге на бегущей дорожке до изнеможения, время, проведенное на велотренажре (закрепленный велосипед) до изнеможения и тому подобное. Лечение соединениями или способами изобретения может давать в результате около 10% или более улучшения переносимости физической нагрузки (например, около 10% или более времени до изнеможения, например, от 10 до 11 мин), около 20% или более улучшения переносимости физической нагрузки,около 30% или более улучшения переносимости физической нагрузки, около 40% или более улучшения переносимости физической нагрузки, около 50% или более улучшения переносимости физической нагрузки, около 75% или более улучшения переносимости физической нагрузки или около 100% или более улучшения переносимости физической нагрузки. Тогда как переносимость физической нагрузки не является, строго говоря, энергетическим биомаркером, для целей данного изобретения модулирование, нормализация или увеличение энергетических биомаркеров включает модулирование, нормализацию или увеличение переносимости физической нагрузки. Подобным образом, тесты на нормальное и ненормальное значения уровней пировиноградной кислоты (пирувата), отношение лактат/пируват, уровни АТФ, анаэробный порог, уровни восстановленного коэнзима Q (CoQred), уровни окисленного коэнзима Q (CoQox), уровни всего коэнзима Q (CoQtot), уровни окисленного цитохрома С, уровни восстановленного цитохрома С, отношение окисленный цитохром С/восстановленный цитохром С, уровни ацетоацетата, уровни -гидроксибутирата, отношение ацетоацетат/-гидроксибутират, уровни 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозина (8-OHdG) и уровни активных видов кислорода известны в данной области и могут использоваться для оценки эффективности соединений и способов данного изобретения (для целей данного изобретения модулирование, нормализация или увеличение энергетических биомаркеров включает модулирование, нормализацию или увеличение анаэробного порога). В таблице приведены примеры влияния, которое разные дисфункции оказывают на биохимические и энергетические биомаркеры. Она также показывает физическое влияние (например, симптом болезни или другое влияние дисфункции), обычно связанное с данной дисфункцией. Следует отметить, что любой из перечисленных в таблице энергетических биомаркеров в дополнение к энергетическим биомаркерам, перечисленным где-то в другом месте, также можно модулировать, увеличивать или нормализовать с помощью соединений и способов данного изобретения.RQ - дыхательный коэффициент; BMR - уровень основного обмена; HR (СО) частота сердечных сокращений (минутный сердечный выброс); Т - температура тела (предпочтительно измеренная как внутренняя температура); AT - анаэробный порог; рН - значение рН крови (венозной и/или артериальной). Лечение субъекта, пораженного митохондриальной болезнью, в соответствии со способами изобретения может дать в результате стимул к уменьшению или облегчению симптомов у субъекта, например чтобы задержать дополнительное прогрессирование болезни. Частичное или полное подавление митохондриальной болезни может дать в результате снижение тяжести одного или более симптомов, которые субъект может испытывать в других случаях. Например,частичное подавление MELAS может дать в результате снижение числа перенесенных случаев эпилептических припадков и инсультоподобных эпизодов. Любой один или любая комбинация энергетических биомаркеров, описанных здесь, предоставляет легко измеримые контрольные показатели, по которым можно оценить эффективность лечения или подавляющей терапии. Кроме того, другие энергетические биомаркеры известны специалистам в данной области, и их можно контролировать с целью оценки эффективности лечения или подавляющей терапии. Применение соединений для модулирования энергетических биомаркеров. В дополнение к мониторингу энергетических биомаркеров с целью оценки состояния лечения или подавления митохондриальных болезней соединения изобретения можно использовать у субъектов или пациентов для модулирования одного или более энергетических биомаркеров. Модулирование энергетических биомаркеров может быть предпринято, чтобы нормализовать энергетические биомаркеры у субъекта или увеличить энергетические биомаркеры у субъекта. Нормализация одного или более энергетических биомаркеров определяется или как восстановление уровня одного или более таких энергетических биомаркеров до нормального или почти нормального уровней у субъекта, у которого уровни одного или более энергетических биомаркеров показывают патологические различия от нормальных уровней (т.е. уровней у здорового субъекта), или изменение уровней одного или более энергетических биомаркеров, чтобы облегчить патологические симптомы у субъекта. В зависимости от природы энергетического биомаркера, такие уровни при измерении могут продемонстрировать значения или выше, или ниже нормального значения. Например, патологический уровень лактата обычно выше, чем уровень лактата у нормального (т.е. здорового) человека, и может быть желательным снижение уровня. Патологический уровень АТФ обычно ниже, чем уровень АТФ у нормального (т.е. здорового) человека, и может быть желательным увеличение уровня АТФ. Соответственно, нормализация энергетических биомаркеров может касаться сохранения уровня энергетических биомаркеров в пределах, по меньшей мере, около двух стандартных отклонений нормального уровня у субъекта, более предпочтительно в пределах, по меньшей мере, около одного стандартного отклонения нормального уровня у субъекта, в пределах, по меньшей мере, около половины стандартного отклонения нормального уровня или в пределах, по меньшей мере, одной-четвертой стандартного отклонения нормального уровня. Увеличение уровня одного или более энергетических биомаркеров определяется как изменение существующих в настоящее время уровней одного или более энергетических биомаркеров у субъекта до уровня, который обеспечивает полезные или желательные эффекты для субъекта. Например, человек,переносящий напряженные усилия или подвергающийся продолжительной интенсивной физической активности, такой как альпинизм, может получить пользу от увеличения уровней АТФ или понижения уровней лактата. Как описано выше, нормализация энергетических биомаркеров может не достигнуть оптимального состояния для субъекта с митохондриальной болезнью, и такие субъекты могут получить пользу от увеличения энергетических биомаркеров. Примеры субъектов, которые могут извлечь пользу из повышенных уровней одного или более энергетических биомаркеров, включают, но не ограничиваются этим, субъектов, переносящих сильную или продолжительную физическую активность, субъектов с хроническими энергетическими проблемами или субъектов с хроническими проблемами дыхания. Такие субъекты включают, но не ограничиваются этим, беременных женщин, в частности беременных женщин в родах; новорожденных, в частности недоношенных новорожднных; субъектов, подвергающихся действию экстремальных окружающих условий, таких как условия жаркого климата (температур, регулярно превышающих примерно 85-86F или около 30 С в течение около 4 ч ежедневно или более), холодные условия (регулярные температуры ниже около 32F или около 0 С в течение 4 ч ежедневно или более),или окружающая среда с содержанием кислорода ниже нормы, содержанием двуокиси углерода выше нормы, или загрязнением воздуха выше нормы (воздушные туристы; бортпроводники; субъекты на повышенных высотах; субъекты, живущие в городах с качеством воздуха ниже нормы; субъекты, работающие в закрытой окружающей обстановке, где качество воздуха ухудшено); субъекты с болезнями легких или объемом легких ниже нормы, такие как пациенты с туберкулезом, пациенты с раком легких,пациенты с эмфиземой и пациенты с кистозным фиброзом; субъекты, восстанавливающиеся после хирургического вмешательства или болезни; пожилые субъекты, включая пожилых субъектов, испытывающих снижение энергии; субъектов, страдающих от хронической усталости, включая синдром хронической усталости; субъектов, подвергшихся острой травме; субъектов в шоке; субъектов, остро нуждающихся во введении кислорода; субъектов, нуждающихся в постоянном введении кислорода; и других субъектов с острой, хронической или постоянной энергетической потребностью, которые могут получить пользу от увеличения энергетических биомаркеров. Соответственно, когда увеличение уровня одного или более энергетических биомаркеров является полезным для субъекта, увеличение одного или более энергетических биомаркеров может затрагивать возрастание уровня соответствующего энергетического биомаркера или энергетических биомаркеров, по меньшей мере, примерно до одной-четвертой стандартного отклонения выше нормального уровня, по меньшей мере, примерно до половины стандартного отклонения выше нормального уровня, по меньшей мере одного стандартного отклонения выше нормального уровня или, по меньшей мере, примерно двух стандартных отклонений выше нормального. Альтернативно, уровень одного или более энергетических биомаркеров может быть увеличен, по меньшей мере, примерно на 10% выше уровня у субъекта соответствующего одного или более энергетических биомаркеров до повышения, по меньшей мере, примерно на 20% выше уровня у субъекта соответствующего одного или более энергетических биомаркеров до повышения, по меньшей мере, примерно на 30% выше уровня у субъекта соответствующего одного или более энергетических биомаркеров до повышения, по меньшей мере, примерно на 40% выше уровня у субъекта соответствующего одного или более энергетических биомаркеров до повышения, по меньшей мере, примерно на 50% выше уровня у субъекта соответствующего одного или более энергетических биомаркеров до повышения, по меньшей мере, примерно на 75% выше уровня у субъекта соответствующего одного или более энергетических биомаркеров до повышения, или, по меньшей мере, примерно на 100% выше уровня у субъекта соответствующего одного или более энергетических биомаркеров до повышения. Когда является желательным понижение уровня одного или более энергетических биомаркеров,чтобы увеличить один или более энергетических биомаркеров, уровень одного или более энергетических биомаркеров может быть понижен до количества, по меньшей мере, около одной-четвертой стандартного отклонения нормального уровня у субъекта, понижен, по меньшей мере, примерно до половины стандартного отклонения нормального уровня у субъекта, понижен, по меньшей мере, примерно до одного стандартного отклонения нормального уровня у субъекта или понижен, по меньшей мере, примерно до двух стандартных отклонений нормального уровня у субъекта. Альтернативно, уровень одного или более энергетических биомаркеров может быть снижен по меньшей мере на 10% ниже уровня у субъекта соответствующего одного или более энергетических биомаркеров до увеличения, по меньшей мере на 20% ниже уровня у субъекта соответствующего одного или более энергетических биомаркеров до увеличения, по меньшей мере на 30% ниже уровня у субъекта соответствующего одного или более энергетических биомаркеров до увеличения, по меньшей мере на 40% ниже уровня у субъекта соответствующего одного или более энергетических биомаркеров до увеличения, по меньшей мере на 50% ниже уровня у субъекта соответствующего одного или более энергетических биомаркеров до увеличения, по меньшей мере на 75% ниже уровня у субъекта соответствующего одного или более энергетических биомаркеров до увеличения или по меньшей мере на 90% ниже уровня у субъекта соответствующего одного или более энергетических биомаркеров до увеличения. Применение соединений в научных исследованиях, экспериментальных системах и способах анализа. Соединения данного изобретения также можно использовать в научных исследованиях. Их можно использовать в экспериментах in vitro, in vivo или ex vivo, чтобы модулировать один или более энергетических биомаркеров в экспериментальной системе. Такие экспериментальные системы могут быть образцами клеток, образцами тканей, клеточными компонентами или смесями клеточных компонентов,неполными органами, целыми органами или организмами. Любое одно или более соединений формул I,Ia, Ib, Ic, Id и/или Ie можно использовать в экспериментальных системах или научных исследованиях. Такие способы применения в исследованиях могут включать, но не ограничиваются этим, применение как реактива для анализа, выяснения биохимических путей или оценки эффектов других веществ на метаболическое состояние экспериментальной системы в присутствии/отсутствие одного или более соединений изобретения. Кроме того, соединения изобретения можно использовать в биохимических тестах или способах анализа. Такие тесты могут включать инкубацию одного или более соединений изобретения с образцом ткани или клеток от субъекта, чтобы оценить потенциальный ответ субъекта (или ответ специфического подмножества субъектов) на введение указанного одного или более соединений, или определить, какое соединение изобретения вызывает оптимальный эффект у отдельного субъекта или подмножества субъектов. Один такой тест или исследование будет вовлекать 1) получение образца клеток или тканей от субъекта, у которого можно проанализировать модулирование одного или более энергетических биомаркеров; 2) введение одного или более соединений изобретения в образец клеток или тканей и 3) определение количества модуляции одного или более энергетических биомаркеров после введения одного или более соединений по сравнению со статусом энергетического биомаркера перед введением одного или более соединений. Другой такой тест или исследование будет вовлекать 1) получение образца клеток или тканей от субъекта, у которого можно проанализировать модулирование одного или более энергетических биомаркеров; 2) введение по меньшей мере двух соединений изобретения в образец клеток или тканей; 3) определение количества модуляции одного или более энергетических биомаркеров после введения по меньшей мере двух соединений изобретения по сравнению со статусом энергетического биомаркера, по меньшей мере, перед введением соединений и 4) отбор соединения для применения в лечении,подавлении или модулировании исходя из количества модуляции, определенного на стадии 3). Фармацевтические композиции. Соединения, описанные здесь, могут быть разработаны как фармацевтические композиции путем заключения в состав с добавками, такими как фармацевтически приемлемые эксципиенты, фармацевтически приемлемые носители и фармацевтически приемлемые наполнители. Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты, носители и наполнители включают технологические вещества и модификаторы доставки лекарственного средства и усилители, такие как, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, моносахариды, дисахариды, крахмал, желатин, целлюлоза, метилцеллюлоза, натрий гидроксиметилцеллюлоза, декстроза, гидроксипропилциклодекстрин, поливинилпирролидинон, низкоплавкие воски, ионообменные смолы и тому подобное, а также их комбинации из любых двух или более. Другие подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты описаны в "Remington's PharmaceuticalWilliamsWilkins, Philadelphia, 20-е издание (2003) и 21-е издание (2005), включенных в данное описание путем отсылки. Фармацевтическая композиция может содержать композицию с одноразовой дозой, где одноразовая доза является дозой, достаточной, для того чтобы получить терапевтический или подавляющий эффект,или количеством, эффективным, для того чтобы модулировать, нормализовать или увеличить энергетический биомаркер. Одноразовой дозы может быть достаточно как единственной дозы, чтобы получить терапевтический или подавляющий эффект, или как количества, эффективного, чтобы модулировать,нормализовать или увеличить энергетический биомаркер. Альтернативно, одноразовая доза может быть дозой, которую вводят периодически в ходе лечения или подавления расстройства, или для того чтобы модулировать, нормализовать или увеличить энергетический биомаркер. Фармацевтические композиции, содержащие соединения изобретения, могут быть в любой форме,подходящей для предполагаемого способа введения, включая, например, раствор, суспензию или эмульсию. Как правило, при приготовлении растворов, суспензий или эмульсий используют жидкие носители. Жидкие носители, предусмотренные для применения на практике настоящего изобретения, включают,например, воду, физиологический раствор, фармацевтически приемлемый органический растворитель(и),фармацевтически приемлемые масла или жиры и тому подобное, а также их смеси из двух или более. Жидкий носитель может содержать другие подходящие фармацевтически приемлемые добавки, такие как солюбилизаторы, эмульгаторы, питательные вещества, буферы, предохраняющие вещества, суспендирующие агенты, загустители, регуляторы вязкости и тому подобное. Подходящие органические растворители включают, например, одноатомные спирты, такие как этанол, и многоатомные спирты, такие как гликоли. Подходящие масла включают, например, соевое масло, кокосовое масло, оливковое масло,сафлоровое масло, хлопковое масло и тому подобное. Для парентерального введения носитель также может быть сложным жирным эфиром, таким как этилолеат, изопропилмиристат и тому подобное. Композиции настоящего изобретения также могут быть в форме микрочастиц, микрокапсул, инкапсулированных липосом и тому подобного, а также их комбинаций из любых двух или более. Можно использовать системы доставки с установленным по времени или контролируемым высвобождением, такие как матричные системы с контролируемой диффузией или разрушающаяся система,как описано, например, в работе Lee, "Diffusion-Controlled Matrix Systems", pp. 155-198 и Ron и Langer,"Erodible Systems", pp. 199-224, в "Treatise on Controlled Drug Delivery", A. Kydonieus Ed., Marcel Dekker,Inc., New York 1992. Матрица может быть, например, биодеградируемым материалом, который может спонтанно разрушаться in situ и in vivo, например, при гидролизе или ферментативном расщеплении,например, с помощью протеаз. Система доставки может представлять собой, например, природный или синтетический полимер или сополимер, например, в форме гидрогеля. Примеры полимеров с расщепляемыми связями включают полиэфиры, полиортоэфиры, полиангидриды, полисахариды, поли(фосфоэфиры), полиамиды, полиуретаны, поли(имидокарбонаты) и поли(фосфазены). Соединения изобретения можно вводить энтерально, орально, парентерально, подъязычно, с помощью ингаляции (например, как аэрозоли или спрэи), ректально или местно в стандартных лекарственных композициях, содержащих обычные нетоксические фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители по желанию. Например, подходящие способы введения включают оральный, подкожный,чрескожный, через слизистую, с помощью электрофореза, внутривенный, внутриартериальный, внутримышечный, внутрибрюшинный, интраназальный (например, через слизистую носа), субдуральный, ректальный, гастроинтестинальный и тому подобные, и прямо в отдельный или пораженный орган или ткань. Для доставки в центральную нервную систему можно использовать спинальное и эпидуральное введение или введение в желудочки мозга. Местное введение также может касаться использования чрескожного введения, такого как трансдермальные пластыри или устройства для электрофореза. Термин"парентеральное" при использовании здесь включает подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, надчревные инъекции или инфузионные методы. Соединения смешивают с фармацевтически приемлемыми носителями, адъювантами и наполнителями, подходящими для желательного способа введения. Пероральное введение является предпочтительным способом введения, а композиции, подходящие для перорального приема, являются предпочтительными композициями. Соединения для применения, описанные здесь, можно вводить в твердой форме, в жидкой форме, в форме аэрозоля или в форме таблеток, пилюль, порошкообразных смесей, капсул, гранул, инъецируемых форм, кремов, растворов,суппозиториев, клизм, спринцеваний в толстую кишку, эмульсий, дисперсий, заранее приготовленных пищевых смесей и в других подходящих формах. Соединения также можно вводить в липосомальных композициях. Также соединения можно вводить как пролекарства, когда пролекарство подвергается преобразованию (в субъекте, которого лечат) в форму, которая является терапевтически эффективной. В данной области техники известны дополнительные способы введения. Инъецируемые препараты, например стерильные инъецируемые водные или масляные суспензии, могут быть созданы согласно известному уровню техники с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих агентов. Стерильный инъецируемый препарат также может представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксическом парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например как раствор в пропиленгликоле. К числу приемлемых наполнителей или растворителей, которые можно использовать, относятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные жирные масла, как правило, используют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели можно использовать безвкусное жирное масло, включая синтетические моно- и диглицериды. Кроме того, в приготовлении инъецируемых форм находят применение жирные кислоты, например олеиновая кислота. Твердые лекарственные формы для орального применения могут включать капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы также могут содержать дополнительные субстанции, отличные от инертных разбавителей, например смазывающие вещества, такие как стеарат магния. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы также могут содержать буферные вещества. Кроме того, таблетки и пилюли можно сделать с кишечно-растворимым покрытием. Жидкие лекарственные формы для перорального применения могут включать фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители,обычно используемые в данной области, такие как вода. Такие композиции также могут содержать адъюванты, такие как смачивающие вещества, эмульгирующие и суспендирующие вещества, циклодекстрины и подслащивающие, вкусовые и ароматизирующие вещества. Соединения настоящего изобретения также могут быть введены в форме липосом. Как известно в данной области техники, липосомы, как правило, получают из фосфолипидов или других липидных веществ. Липосомы образуются моно- или многослойными гидратированными жидкими кристаллами, которые диспергированы в водной среде. Можно использовать любой нетоксический, физиологически приемлемый и преобразующийся в ходе обмена веществ липид, способный образовывать липосомы. Настоящие композиции в форме липосом могут содержать в дополнение к соединению настоящего изобретения стабилизаторы, консерванты, эксципиенты и тому подобное. Предпочтительными липидами являются фосфолипиды и фосфатидилхолины (лецитины), и природные, и синтетические. Способы создания липосом известны в данной области техники (см., например, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.W., p. 33 et seq (1976). Изобретение также предоставляет изделия и наборы, содержащие вещества, пригодные для лечения или подавления митохондриальных расстройств. Изобретение также предоставляет набор, содержащий любое одно или более из соединений формул I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Ie. В некоторых вариантах осуществления набор изобретения содержит контейнер, описанный ранее. В других аспектах наборы можно использовать для любого из способов, описанных здесь, включая,например, лечение индивидуума с митохондриальной расстройством, или подавление митохондриального расстройства у индивидуума. Количество активного ингредиента, которое можно соединить с материалами-переносчиками для получения одноразовой лекарственной формы, будет изменяться в зависимости от хозяина, которому вводят активный ингредиент, и конкретного способа введения. Однако, понятно, что конкретный уровень дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от ряда факторов, включая активность отдельного применяемого соединения, возраст, масса тела, площадь тела, индекс массы тела (BMI), общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, способ введения, скорость выведения, комбинацию лекарственных средств и тип, развитие и тяжесть конкретной болезни, подвергающейся лечению. Выбранную фармацевтическую единицу дозировки обычно создают и вводят, чтобы обеспечить определенную конечную концентрацию лекарственного средства в крови, тканях, органах и других областях-мишенях организма. Терапевтически эффективное количество или эффективное количество для заданной ситуации можно легко определить путем обычного экспериментирования, и это находится в пределах квалификации и решения обычного клинициста. Примерами дозировок, которые можно использовать, являются эффективное количество в пределах диапазона доз от около 0,1 до около 300 мг/кг массы тела; или в пределах от 1,0 до около 100 мг/кг массы тела; или в пределах от 1,0 до около 50 мг/кг массы тела; или в пределах от 1,0 до около 30 мг/кг массы тела; или в пределах от 1,0 до около 10 мг/кг массы тела; или в пределах от 10 до около 100 мг/кг массы тела; или в пределах от 50 до около 150 мг/кг массы тела; или в пределах от 100 до около 200 мг/кг массы тела; или в пределах от 150 до около 250 мг/кг массы тела; или в пределах от 200 до около 300 мг/кг массы тела; или в пределах от 250 до около 300 мг/кг массы тела. Соединения настоящего изобретения могут быть введены в одноразовой суточной дозе, или всю ежедневную дозу можно ввести в виде дозы,разделенной на два, три или четыре введения в день. Несмотря на то что соединения изобретения могут быть введены как единственный активный фармацевтический агент, их также можно использовать в комбинации с одним или более другими агентами,используемыми при лечении или подавлении расстройств. Типичные агенты, пригодные для комбинации с соединениями изобретения для лечения или подавления митохондриальных болезней, включают, но не ограничиваются этим, коэнзим Q, витамин Е, идебенон, мито Q, витамины и антиоксиданты. Когда дополнительные активные агенты используют в комбинации с соединениями настоящего изобретения, дополнительные активные агенты, как правило, можно использовать в терапевтических количествах, как показано в Physicians' Desk Reference (PDR) 53rd Edition (1999), которая включена в данное описание путем отсылки, или таких терапевтически пригодных количествах, как известно среднему специалисту в данной области техники. Соединения изобретения и другие терапевтически активные вещества можно вводить в рекомендованных максимальных клинических дозировках или в более низких дозах. Уровни дозировок активных соединений в композициях изобретения можно изменять так, чтобы получить желательный терапевтический ответ в зависимости от способа введения, тяжести болезни и ответа пациента. При введении в комбинации с другими терапевтическими средствами терапевтические вещества могут быть разработаны как отдельные композиции, которые назначают в одно и то же время или разное время, или терапевтические вещества можно назначать как отдельную композицию. Изобретение дополнительно объясняется с помощью следующих неограничивающих примеров. Примеры Синтез соединений. Пример 1. 2-(3-Гидрокси-3-метилбутил)-3,5-диметил-6-(4-(трифторметил)фенил)циклогекса-2,5 диен-1,4-дион. Стадия 1. (2,6-Диметил-1,4-фенилен)бис(окси)бис(метжен)дибензен. К перемешиваемому раствору 2,6 диметилгидрохинона (5 г; 36,2 ммоль) в 50 мл диметоксиэтана при 23 С по каплям добавили раствор элементарного брома (1,83 мл; 35,8 ммоль) в 40 мл диметоксиэтана в течение 75 мин. Через 15 дополнительных минут избыток брома гасили 1 М водным раствором тиосульфата натрия (25 мл), а полученную белую эмульсию развели в 150 мл EtOAc и 100 мл 1 М водного раствора бикарбоната. Органический слой промыли рассолом один раз и высушили над безводным сульфатом натрия. Раствор профильтровали и концентрировали в вакууме до получения коричневого твердого вещества. Осадок перенесли в диметилформамид (60 мл), и полученный раствор дегазировали аргоном в течение 5 мин, после чего быстро добавили карбонат калия (14,5 г; 105 ммоль) и бензилбромид (9,3 мл; 78 ммоль). Полученную суспензию перемешивали в течение 18 ч при 65 С, затем ее развели в 400 мл метил-трет-бутилового эфира (МТВЕ), 200 мл гексана и 200 мл рассола. Полученная эмульсия осветлялась после окисления до рН 4 с помощью 1 М водной лимонной кислоты. Органические вещества удаляли, дважды промывали 2,5 М водным аммиаком и один раз рассолом (50 мл каждый). Оставшиеся органические вещества высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Фильтрация на силикагелевой пробке (7% EtOAc/гексаны) давала 2,8 г желтого твердого вещества, которое обрабатывали 25 мл гексанов с получением 2,4 г желтого твердого продукта, которое разлагалось в 10%-ном водном этаноле с получением бензилированного соединения (2,6-диметил-1,4 фенилен)бис(окси)бис(метилен)дибензен, 7,7 г. 1 Н ЯМР (CDC13, 400 МГц) 7.55-7.40 (m, 10 Н), 6.85 (s, 1 Н), 5.05 (s, 2 Н), 4.74 (s, 2 Н), 2.35 (s, 3 Н), 2.21(s, 3 Н) ppm. Стадия 2. 2,2,5,7-Тетраметил-8-(4-(трифторметил)фенил)хроман-6-ол. В 20-мл сцинтилляционный флакон были отмерены следующие твердые вещества: (2,6-диметил 1,4-фенилен)бис(окси)бис(метилен)дибензен (400 мг; 1,01 ммоль), 4-трифторметилфенилбороновая кислота (229 мг; 1,21 ммоль), дихлор 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена палладия (II) дихлорметановый аддукт (22 мг; 30 мкмоль) и фторид цезия (536 мг; 3,53 ммоль). Твердые вещества поместили в 10 мл этанола, сосуд запаяли, и полученную смесь перемешивали при 60 С. После перемешивания реакционной смеси в течение 18 ч смесь фильтровали, концентрировали под вакуумом. Осадок растворили в 50 млEtOAc, и промыли 20 мл 1 М водной лимонной кислоты и 20 мл рассола. Оставшиеся органические вещества высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Предварительную очистку осуществили путем фильтрации осадка на силикагелевой пробке (010%EtOAc/гексаны) с получением 300 мг белого твердого вещества, которое содержало смесь искомого продукта и нескольких небольших примесей. Полученное вещество развели в смеси THF-этанол (3,5 мл; 1:1), наполненной 5% палладием на углероде (73 мг; 35 мкмоль), и гидрировали при атмосферном давлении. После перемешивания в течение 4 ч темную суспензию фильтровали и концентрировали в вакууме. Осадок быстро развели в толуоле (8 мл), дегазировали аргоном в течение 2 мин, затем насытили 2-метил 3-бутен-2-олом (170 мкл; 1,6 ммоль) и BF3OEt2 (200 мкл; 1,6 ммоль). Полученный коричневый раствор перемешивали при 100 С. Через 45 мин реакционную смесь промывали один раз 1 М водным бикарбонатом натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (015%EtOAc/гексаны) давала желтое масло, содержащее 2,2,5,7-тетраметил-8-(4-(трифторметил)фенил)хроман-6-ол и некоторые примеси (160 мг). 1 Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) 7.6 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 4.25 (s, 1H), 2.65 (t, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.94 (s, 3H),1.75 (t, 2H), 1.16 (s, 6H) ppm. Стадия 3. 2-(3-Гидрокси-3-метилбутил)-3,5-диметш-6-(4-(трифторметил)фенил)циклогекса-2,5 диен-1,4-дион. Очищенный осадок, содержащий 2,2,5,7-тетраметил-8-(4-(трифторметил)фенил)хроман-6-ол, из вышеописанной реакции (60 мг) растворили в THF/ацетонитриле (1:1; 2 мл) и охладили в воде со льдом. К полученному раствору по каплям добавили водный раствор цериевого нитрата аммония (170 мг; 310 мкмоль в 1 мл) до устойчивого красноватого цвета. Когда конечная точка титрования была достигнута,смесь развели в 5 мл EtOAc, промыли один раз рассолом (2 мл). Оставшиеся органические вещества высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (525% EtOAc/гексаны) дает 80 мг 2-(3-гидрокси-3 метилбутил)-3,5-диметил-6-(4-(трифторметил)фенил) циклогекса-2,5-диен-1,4-диона в виде желтого масла. 1 Н ЯМР (CDC13, 400 МГц) 7.67 (d, 2 Н), 7.26 (d, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.11 (s, 3 Н), 1.92 (s, 3 Н), 1.54 (m,2H), 1.25(s,6H) ppm. Подобным образом, следующие дополнительные соединения были получены при замене в стадии 2 4-трифторметилфенилбороновой кислоты на другие подходящие бороновые кислоты. Пример 2. 2-(3-Гидрокси-3-метилбутил)-6-(4-метоксифенил)-3,5-диметилциклогекса-2,5-диен-1,4 дион. 1(s,6H) ppm. Пример 7. 2-(4-Хлорфенил)-6-(3-гидрокси-3-метилбутил)-3,5-диметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион. 1 Н ЯМР (CDC13, 400 МГц) 7.40 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.11(s, 3 Н), 1.95 (s, 3 Н), 1.55 (t, 2H),1.34 (s, 1H), 1.27 (s, 6H) ppm. Пример 8. 2-(2,3-Дигидробензофуран-2-ил)-6-(3-гидрокси-3-метилбутил)-3,5-диметилциклогекса 2,5-диен-1,4-дион. 1 Н ЯМР (CDC13, 400 МГц) 7.64 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.30 (m, 2 Н), 6.55 (s, 1H), 2.64 (t, 2 Н), 2.37 (s,3 Н), 2.08 (s, 3 Н), 1.57 (t, 2H), 1.37 (s, 1H), 1.30 (s, 6H) ppm. Пример 9. 2-(4-Фторфенил)-3-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион. Стадия 1. (5-Бром-2,3-диметил-1,4-фенилен)бис(окси)бис(метилен)дибензен. К перемешиваемому раствору 2,3-диметилбензен-1,4-диола (5 г; 35,1 ммоль) в 87,7 мл диметоксиэтана при 23 С добавили по каплям элементарный бром (1,83 мл; 35,8 ммоль) в течение 5 мин. Через 15 дополнительных минут (20 мин всего), избыток брома гасили 1 М водным раствором тиосульфата натрия(25 мл) и полученную белую эмульсию развели в 150 мл EtOAc и 100 мл Н 2 О. Органические вещества удаляли и промывали дважды 1 М водным раствором бикарбоната натрия, один раз рассолом и высушивали над безводным сульфатом натрия. Раствор фильтровали и концентрировали в вакууме до коричневого твердого вещества. Осадок переносили в диметилформамид (58 мл), и полученный раствор дегазировали аргоном в течение 5 мин, после чего быстро добавили карбонат калия (14,5 г; 105 ммоль) и бензилбромид (9,3 мл; 78 ммоль). Полученную суспензию перемешивали в течение 18 ч, после этого ее развели в 200 мл EtOAc, 200 мл гексанов и 200 мл Н 2 О. Полученная эмульсия осветлялась после окисления до рН 4 с помощью 1 М водной лимонной кислоты. Органические вещества удаляли, дважды промывали Н 2 О и один раз рассолом (50 мл каждый). Оставшиеся органические вещества высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Фильтрация на силикагелевой пробке (7% EtOAc/гексаны) давала 2,8 г желтого твердого вещества, которое обрабатывали в 25 мл гексанов с получением 2,33 г (5-бром-2,3-диметил-1,4-фенилен)бис(окси)бис(метилен)дибензена в виде белого твердого продукта. 1 Н ЯМР (CDC13, 400 МГц) 7.55 (d, 2H), 7.40 (m, 8H), 7.0 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 2.21 (s,3 Н), 2.15 (s, 3 Н) ppm. Стадия 2. 5-(4-фторфенил)-2,2,7,8-тетраметилхроман-6-ол. В 20-мл сцинтилляционный флакон были отмерены следующие твердые вещества: соединение В(400 мг; 1,01 ммоль), 4-фторфенилбороновая кислота (170 мг; 1,21 ммоль), дихлор 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцена палладия (II) дихлорметановый аддукт (22 мг, 30 мкмоль) и фторид цезия (536 мг; 3,53 ммоль). Твердые вещества поместили в 10 мл этанола, флакон запаяли, и полученную смесь перемешивали при 60 С. После перемешивания реакционной смеси в течение 18 ч смесь фильтровали, разводили в 50 мл EtOAc и промывали в 1 М водном бикарбонате натрия, насыщенном хлориде аммония и рассоле (в 20 мл каждого). Оставшиеся органические вещества высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Предварительную очистку осуществляли фильтрованием осадка на силикагелевой пробке (010% EtOAc/гексаны) с получением 320 мг белого твердого вещества, которое содержало смесь искомого продукта и некоторое количество небольших примесей. Полученное вещество развели в смеси THF-этанол (4 мл; 1:1), наполненной 5%-ным палладием на углероде (85 мг; 40 мкмоль), и гидрировали при атмосферном давлении. После перемешивания в течение 4 ч темную суспензию фильтровали и концентрировали в вакууме. Осадок быстро развели в толуоле (8 мл), дегазировали аргоном в течение 2 мин, затем насытили 2-метил-3-бутен-2-олом (250 мкл; 2,4 ммоль) и BF3OEt2 (300 мкл; 2,4 ммоль). Полученный коричневый раствор перемешивали при 100 С. Через 45 мин реакционную смесь промывали один раз 1 М водным бикарбонатом натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (015%EtOAc/гексаны) давала желтое масло, содержащее 5-(4 фторфенил)-2,2,7,8-тетраметилхроман-6-ол и некоторые примеси (250 мг). Н ЯМР (CDC13, 400 МГц) 7.3-7.1 (m, 4H), 4.25 (s, 1H), 2.28 (t, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.65 (t,2H), 1.26 (s, 6H) ppm. Стадия 3. 2-(4-Фторфенил)-3-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион. Очищенный осадок, содержащий 5-(4-фторфенил)-2,2,7,8-тетраметилхроман-6-ол из вышеописанной реакции (250 мг), растворили в ацетонитриле (10 мл) и охладили в воде со льдом. К полученному раствору по каплям добавили водный раствор цериевого нитрата аммония (920 мг; 1,68 ммоль в 10 мл) до устойчивого красноватого цвета. Когда конечная точка титрования была достигнута, смесь развели в 20 мл EtOAc, промыли один раз рассолом (5 мл). Оставшиеся органические вещества высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (525% EtOAc/гексаны) дает 80 мг 2-(4-фторфенил)-3-(3 -гидрокси-3 метилбутил)-5,6-диметилциклогекса-2,5 -диен-1,4-диона в виде желтого масла. 1 Н ЯМР (CDC13, 400 МГц) 7.09 (d, 4 Н), 2.40 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.04 (s, 3 Н), 1.50 (m, 2 Н), 1.10 (s,6H) ppm. Подобным образом, следующие соединения были получены при замене 4-фторфенилбороновой кислоты на другие арильные или гетероциклильные бороновые кислоты. Пример 10. 2-(3-Гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметил-3-фенилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион. 1 Н ЯМР (CDC13, 400 МГц) 7.58 (m, 3 Н), 7.12 (d, 2 Н), 2.39 (m, 2 Н), 2.07 (s, 3H), 2.05 (s, 3 Н), 1.55 (m,2 Н), 1.05 (s, 6H) ppm. Пример 11. 2-(3-Гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметил-3-(4-(трифторметил)фенил)циклогекса-2,5 диен-1,4-дион. 1 Пример 22. 2-(2-Фторфенил)-3-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметилциклогекса-2,5-диен-1,4 дион. 1 Н ЯМР (CDC13, 400 МГц) 7.37 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.10 (m, 2 Н), 2.38 (m, 2 Н), 2.07 (s, 3 Н), 2.05 (s,3 Н), 1.48 (m, 2 Н), 1.07 (s, 3 Н), 1.05 (s, 3 Н) ppm. Пример 23. 2-Бензил-3-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион. 1 Н ЯМР (CDC13, 400 МГц) 7.26-7.22 (m, 3 Н), 7.18-7.14 (m, 2 Н), 3.87 (s, 2H), 2.60 (m, 2 Н), 2.00 (s,6 Н), 1.37 (m, 2 Н), 1.19 (s, 6H) ppm. Пример 24. 2-(3-Гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметил-3-(3-фенилпропил)циклогекса-2,5-диен-1,4 дион. 1 Н ЯМР (CDC13, 400 МГц 7.28-7.24 (m, 3 Н), 7.19-7.17 (m, 2 Н), 2.69 (t, 2H), 2.42 (m, 4 Н), 1.98 (m,6 Н), 1.73 (m, 2 Н), 1.44 (m, 2 Н), 1.18 (s, 6H) ppm. Пример 25. 2-(3-Гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметил-3-фенэтилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион. 1 Н ЯМР (CDC13, 400 МГц) 7.29-7.23 (m, 3 Н), 7.20-7.18 (m, 2 Н), 2.73 (s, 2H), 2.41 (m, 2 Н), 2.00 (m,6 Н), 1.39 (m, 2 Н), 1.21 (s, 6H) ppm. Пример 26. 2-(1-Гидрокси-2-фенилэтил)-3-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметилциклогекса 2,5-диен-1,4-дион. 1 Н ЯМР (CDC13, 400 МГц) 7.28-7.14 (m, 5 Н), 4.81 (m, 1 Н), 3.69 (d, 1 Н), 2.38 (m, 1 Н), 2.19 (m, 1H),2.02 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.32 (m, 1H), 1.15 (s, 6H), 1.05 (m, 1H) ppm. Биологические примеры Пример А. Скрининг соединений изобретения на фибробластах кожи человека, полученных от пациентов с атаксией Фридрейха. Был проведен первоначальный скрининг, чтобы определить соединения, эффективные для облегчения окислительно-восстановительных расстройств. Опытные образцы, 4 стандартных соединения (идебенон, децилубихинон, тролокс и -токоферола ацетат) и контроли-растворители были проверены на их способность сохранять FRDA фибробласты, подвергнутые воздействию (стрессу) путем добавления Lбутионин-(S,R)-сульфоксимина (BSO), как описано в работе Jauslin et al., Hum. Mol. Genet. 11(24):3055(2002), Jauslin et al., FASEB J. 17:1972-4 (2003), и Международной патентной заявке WO 2004/003565. Было показано, что фибробласты кожи человека от пациентов с атаксией Фридрейха являются гиперчувствительными к ингибированию синтеза de novo глутатиона (GSH) с помощью L-бутионин-(S,R)сульфоксимина (BSO), специфического ингибитора GSH-синтазы (Jauslin et al., Hum. Mol. Genet. 11(24):3055 (2002. Эту специфическую BSO-опосредованную клеточную смерть можно предотвратить путем введения антиоксидантов или молекул, вовлеченных в антиоксидантный путь, таких как токоферол, селен и небольшие молекулы-миметики глютатион пероксидазы. Однако антиоксиданты отличаются по своей силе, т.е. концентрации, при которой они способны "спасти" подвергнутые воздействию BSO фибробласты FRDA. Среду MEM (среда, обогащенная аминокислотами и витаминами, катал.1-31F24-I) и среду 199(M199, катал.1-21F22-I) со сбалансированным солевым раствором Эрла, без фенолового красного покупали у компании Bioconcept. Фетальную телячью сыворотку получали от лаборатории РАА Laboratories. Основной фактор роста фибробластов и эпидермальный фактор роста покупали у компании PeproTech. Смесь пенициллин-стрептомицин-глутамин, L-бутионин-(S,R)-сульфоксимин, (+)токоферол ацетат, децилубихинон и инсулин из бычьих поджелудочных желез покупали у компании Sigma. Тролокс(6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновую кислоту) получали от компании Fluka. Идебенон получали от Chemo Iberica. Кальцеин AM покупали от компании Molecular Probes. Культуральную среду для клеток получали, объединив 125 мл М 199 EBS, 50 мл фетальной телячьей сыворотки, 100 U/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина, 2 мМ глутамин, 10 нг/мл инсулина, 10 нг/мл EGF и 10 нг/млbFGF; добавили MEM EBS, чтобы получить объем 500 мл. Раствор BSO (10 mM) готовили, растворяя 444 мг BSO в 200 мл среды с последующей стерилизацией через фильтр. Во время экспериментов этот раствор хранили при +4 С. Клетки получали от Coriell Cell Repositories (Camden, NJ; номер депонирования GM04078) и выращивали в 10 см чашках для тканевых культур. Каждый третий день их делили в отношении 1:3. Опытные образцы помещали в 1,5 мл стеклянные флаконы. Соединения разводили в DMSO, этаноле или PBS, чтобы получить в результате 5 mM стоковый раствор. После растворения их хранили при 20 С. Стандартные антиоксиданты (идебенон, децилубихинон, -токоферола ацетат и тролокс) растворяли в DMSO. Опытные образцы были проверены согласно следующему протоколу. Культивирование FRDA фибробластов начинали из флакона (объем 1 мл) приблизительно с 500000 клеток, который хранили в жидком азоте. Клетки выращивали в 10 см чашках для тканевых культур путем разделения их на каждый третий день в отношении 1:3 до тех пор, пока не было получено девять чашек. Сразу после слияния фибробласты собирали. В 480 мл среды было ресуспендировано всего 14,3 миллиона клеток (восьмой пассаж) для 54 микротитровальных планшетов (96-луночный-МТР), что соответствовало 100 мкл среды с 3000 клеток/лунку. Оставшиеся клетки распределяли в 10 см чашки для тканевых культур (500000 клеток/чашку) для размножения. Чашки инкубировали в течение ночи при 37 С в атмосфере с влажностью 95 и 5% СО 2, чтобы дать возможность клеткам прикрепиться к культуральным чашкам. В лунку микротитровального планшета добавили МТР среду (243 мкл). Испытываемые соединения разморозили, и 7,5 мкл 5 mM стокового раствора растворили в лунке, содержащей 243 мкл среды, получив 150 мкМ маточный раствор. Из маточного раствора делали последовательное разведение. Период времени между стадиями одного разведения старались сделать коротким насколько возможно (в основном меньше 1 с). Чашки держали в инкубаторе для культур клеток в течение ночи. На следующий день 10 мкл 10mM раствора BSO добавили к лункам, получив в результате окончательную концентрацию BSO 1 mM. Через 48 ч три чашки проверили с помощью фазово-контрастного микроскопа, чтобы проконтролировать, что клетки в 0% контроле (лунки Е 1-H1) точно были мертвыми. Среду из чашек удалили, а оставшуюся жидкость осторожно выпустили, перевернув чашку на бумажную салфетку. Затем в каждую лунку добавили 100 мкл PBS, содержащего 1,2 мкМ кальцеина AM. Чашки инкубировали в течение 50-70 мин при комнатной температуре. После этого PBS удаляли, чашку осторожно осушали на бумажной салфетке и снимали показания флуоресценции (длины волн возбуждения/излучения -485 нми 525 нм соответственно) с помощью флуоресцентного ридера Gemini. Данные вводили в программу Microsoft Excel (EXCEL - зарегистрированная торговая марка Microsoft Corporation для программы табличных вычислений) и вычисляли концентрацию ЕС 50 для каждого соединения. Соединения были проверены три раза, т.е. эксперимент проводили три раза, увеличивая номер пассажа клеток на один с каждым повторением. Растворители (DMSO, этанол, PBS) не имели ни отрицательного воздействия на жизнеспособность клеток, необработанных BSO, ни благотворного воздействия на BSO-обработанные фибробласты даже при самой высокой проверенной концентрации (1%). Ни одно из соединений не показало аутофлуоресценции. Жизнеспособность фибробластов, необработанных BSO, была установлена как 100%, а жизнеспособность клеток, обработанных BSO и соединениями, вычисляли относительно этого значения. Следующая таблица суммирует показатели ЕС 50 для четырех контрольных соединений. Определенные соединения настоящего изобретения, такие как 2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-3,5-диметил-6-(4-(трифторметил)фенил)циклогекса-2,5-диен-1,4-дион; 2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-6-(4-метоксифенил)-3,5-диметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион; 4-(5-(3-гидрокси-3-метилбутил)-2,4-диметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бензонитрил; 2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-3,5-диметил-6-(нафталин-2-ил)циклогекса-2,5-диен-1,4-дион; 2-(3,4-дифторфенил)-6-(3-гидрокси-3-метилбутил)-3,5-диметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион; 2-(4-фторфенил)-6-(3-гидрокси-3-метилбутил)-3,5-диметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион; 2-бензил-3-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион; 2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметил-3-(3-фенилпропил)циклогекса-2,5-диен-1,4-дион; 2-(1-гидрокси-2-фенилэтил)-3-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметилциклогекса-2,5-диен-1,4 дион; 2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметил-3-(4-(трифторметил)-фенил)циклогекса-2,5-диен-1,4 дион; 2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметил-3-(нафталин-2-ил)циклогекса-2,5-диен-1,4-дион; 2-(4-хлорфенил)-3-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион; 2-(4-этилфенил)-3-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион; 2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметил-3-(3-(трифторметил)фенил)-циклогекса-2,5-диен-1,4 дион; 2-(4-трет-бутилфенил)-3-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион; 2-(4-фторфенил)-3-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион; 2-(3-фторфенил)-3-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион; 2-(3,4-дифторфенил)-3-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион и 2-(4-хлорфенил)-6-(3-гидрокси-3-метилбутил)-3,5-диметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион показали защиту от FRDA со значением ЕС 50 меньше чем около 200 nM. Пример В. Скрининг соединений изобретения на фибробластах от пациентов с болезнью Хантингтона. Соединения изобретения проверили, проводя отбор, как описано в примере А, но заменив клеткиFRDA клетками с болезнью Хантингтона, полученными от Coriell Cell Repositories (Camden, NJ; номер депонирования GM 04281). Соединения были проверены на их способность "спасать" фибробласты кожи