Замещенные производные азоантрацена, фармацевтические композиции и способы их применения

Настоящее изобретение относится к замещенным производным азоантрацена или их фармацевтически приемлемым солям, которые модулируют рецептор GLP-1R человека и которые могут быть применимы при лечении заболеваний, нарушений или состояний, при которых модуляция рецептора GLP-1 человека является полезной, таких как сахарный диабет 2 типа. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к применению этих соединений и композиций при лечении таких заболеваний, нарушений или состояний, при которых модуляция рецептора GLP-1 человека является полезной. Перекрестная ссылка на родственные заявки По настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с 119(е) 35 U.S.С. и статьей 8(1) РСТ на основании предварительных заявок на выдачу патента США 61/164523, поданной 30 марта 2009 г., и 61/309348, поданной 1 марта 2010 г. Настоящее описание, таким образом, включает предварительные заявки на выдачу патента США 61/164523 и 61/309348 посредством ссылки, как если бы каждая из них была полностью в нем изложена. Предпосылки создания изобретения Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к замещенным производным азоантрацена, фармацевтическим композициям, содержащим замещенные производные азоантрацена, и к применению замещенных производных азоантрацена для получения фармацевтических композиций и к способам их применения для лечения или профилактики заболеваний, нарушений и состояний, при которых модуляция рецептораGLP-1 человека является полезной. Описание уровня техники, относящегося к настоящему изобретению Сахарный диабет 2 типа является метаболическим нарушением, при котором развитие заболевания может характеризоваться одним или несколькими из резистентности периферической ткани к инсулину,гипергликемии, декомпенсации островковых бета-клеток, гиперинсулинемии, дислипидемии, усиленного глюконеогенеза в печени и критической потери массы и функции бета-клеток. Патофизиологическими последствиями нарушенного метаболизма глюкозы и липидов является токсичность по отношению к органам, таким как почка, глаз, периферические нейроны, сосудистая система и сердце. Таким образом,существует потребность в средствах, которые могут замедлять развитие заболевания путем улучшения контроля за содержанием сахара в крови и путем улучшения массы и функции бета-клеток. Глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) является представителем инкретинового семейства нейроэндокринных пептидных гормонов, секретируемых L-клетками кишечника в ответ на прием пищи. GLP1 обладает множеством метаболических эффектов, привлекательных для противодиабетического средства. Ключевой функцией GLP-1 является активация своего рецептора, GLP-1R, на бета-клетке поджелудочной железы для усиления глюкозозависимой секреции инсулина. Положительные метаболические эффекты GLP-1 могут включать без ограничения подавление излишней выработки глюкагона, пониженное потребление пищи, замедленное опорожнение желудка и улучшение массы и функции бета-клеток. Положительные эффекты GLP-1 на улучшение массы и функции бета-клеток позволяют предположить,что основанные на GLP-1 способы лечения могут замедлять развитие заболевания на ранней стадии. Кроме того, агонист GLP-1 также может использоваться при комбинированных методах лечения, таких как лечение больных сахарным диабетом I типа в сочетании с инсулином. К сожалению, быстрый протеолиз GLP-1 до неактивного метаболита ограничивает его применение в качестве лекарственного средства. Оценка агонистов GLP-1R в качестве лекарственного средства проведена на примере эксендина-4(Byetta (Amylin Pharmaceuticals, Inc., пептидного агониста рецептора GLP-1, недавно одобренного в некоторых странах для лечения сахарного диабета 2 типа. Подкожное введение эксендина-4 снижает содержание глюкозы в крови и снижает содержание HbA1c, которые являются важными биомаркерами для контроля за заболеванием. Таким образом, пероральный агонист рецептора GLP-1 должен обеспечить контроль за содержанием сахара в крови, обеспечивая при этом удобство перорального введения.GLP-1R принадлежит к подклассу рецептора класса В суперсемейства рецептора, сопряженного сG-белком (GPCR), который регулирует важные физиологические и патофизиологические процессы. Помимо семи трансмембранных доменов, характерных для всех членов семейства GPCR, GPCR класса В содержат относительно крупный N-концевой домен. Считается, что для связывания и активации этих рецепторов крупными нативными пептидными лигандами необходимы как N-концевой домен, так и трансмембранный домен рецептора. Было доказано, что низкомолекулярные непептидные молекулы,которые связывали и активировали бы GPCR класса В, трудно идентифицировать. Поскольку пептиды, такие как GLP-1, могут характеризоваться недостаточной пероральной биологической доступностью для рассматривания их в качестве пероральных лекарственных средств, желаемыми являются низкомолекулярные модуляторы GLP-1R с пероральной биологической доступностью. В настоящем изобретении описан класс соединений, которые модулируют GLP-1R. Краткое описание сущности изобретения Настоящее изобретение относится к замещенным производным азоантрацена, которые модулируютGLP-1R и которые могут быть применимы при лечении и/или профилактике нарушений, заболеваний или состояний, при которых модуляция рецептора GLP-1 человека является полезной. В частности, настоящее изобретение относится к замещенным производным азоантрацена, выбранным из(S)-2-[(3S,8S)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-S)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-g]изохинолин-8-карбонил]амино-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или несколько замещенных производных азоантрацена, и к применению этих соединений и фармацевтических композиций при лечении заболеваний, нарушений или состояний, при которых модуляция рецептора GLP-1 человека является полезной. В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей. В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим заявленное соединение или его фармацевтически приемлемую соль. В соответствии с одним вариантом осуществления фармацевтическая композиция содержит соединение или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель, разбавитель или их смесь. Дополнительные признаки настоящего изобретения описаны в дальнейшем в этом документе. Подробное описание настоящего изобретения Следующие определения предназначены для пояснения смысла определенных терминов. Если используемые в настоящем описании термины не определены особо, то такие термины не следует рассматривать как неопределенные. Такие неопределенные термины, скорее, следует рассматривать в соответствии с их очевидным и обычным значением для специалистов в данной(ых) области(ях) техники, к которой(ым) относится настоящее изобретение. Используемые в этом документе термины "вводить" или "введение" означают вносить, например вносить субъекту соединение или композицию. Термин не ограничивается каким-либо конкретным способом доставки и может включать в себя, например, подкожную доставку, внутривенную доставку,внутримышечную доставку, интрацистернальную доставку, инфузионную доставку, чрескожную доставку, пероральную доставку, назальную доставку и ректальную доставку. Кроме того, в зависимости от способа доставки введение может выполняться различными лицами, включая, например, медицинского работника (например, врач, медсестра, и тому подобное), фармацевта или субъекта (т.е. самостоятельное введение). Используемые в этом документе "лечить" или "лечение" могут относиться к одному или нескольким из замедления развития заболевания, нарушения или состояния, борьбы с заболеванием, нарушением или состоянием, замедление возникновения заболевания, нарушения или состояния, ослабления одного или нескольких характерных симптомов заболевания, нарушения или состояния или замедления развития рецидива заболевания, нарушения или состояния или их характерных симптомов в зависимости от природы заболевания, нарушения или состояния и их характерных симптомов. Используемый в этом документе термин "субъект" относится к любым млекопитающим, таким как без ограничения люди, лошади, коровы, овцы, свиньи, мыши, крысы, собаки, кошки и приматы, такие как шимпанзе, гориллы и макаки-резусы. В соответствии с одним вариантом осуществления "субъектом" является человек. В соответствии с другим вариантом "субъектом" является человек, у которого проявляются один или несколько характерных симптомов заболевания, нарушения или состояния. В соответствии с другим вариантом осуществления "субъектом" является человек, нуждающийся в активацииGLP-1R. Термин "субъект" не требует никакого специфического статуса по отношению к больнице, клинике или научно-исследовательскому центру (например, обратившийся пациент, участник исследования,и тому подобное). Используемые в этом документе термины "фармацевтически приемлемый носитель", "фармацевтически приемлемый разбавитель" и "фармацевтически приемлемый наполнитель" означают, что носитель,разбавитель или наполнитель должны быть совместимы с другими ингредиентами состава и не являться вредными для их реципиента. Используемый в этом документе термин "терапевтически эффективное количество" означает такое количество активного соединения или фармацевтического средства, которое индуцирует биологический или медицинский ответ в ткани, системе, животном, человеке или субъекте, который является искомым для исследователя, ветеринара, врача, пациента или другого клинициста и который включает уменьшение или ослабление симптомов подвергаемого лечению заболевания. Если активное соединение (т.е. активный ингредиент) вводят в виде соли, то ссылки на количество активного ингредиента относятся к соединению в форме свободной кислоты или свободного основания. Используемый в этом документе термин "замещенные производные азоантрацена" относится к заявленным соединениям. Подразумевается, что используемые в этом документе термины, такие как "соединение варианта осуществления 1" или "соединение по п.1", относятся к любым свободным кислотам, свободным основаниям и их фармацевтически приемлемым солям, которые охватываются описанным(и) пунктом(ами) формулы изобретения или вариантом(ами) осуществления. Используемый в этом документе термин "фармацевтическая композиция" применяют для обозначения композиции, которая может быть введена хозяину-млекопитающему, например, перорально, местно, парентерально, ингаляционным распылением или ректально, в виде стандартных лекарственных форм, содержащих общепринятые нетоксичные носители, разбавители, адъюванты, основы, и тому подобное. Используемый в этом документе термин "парентеральный" включает методики подкожных,внутривенных, внутримышечных, интрацистернальных инъекций или введение путем инфузии. В соответствии с первым аспектом настоящее изобретение относится к замещенным производным азоантрацена или его фармацевтически приемлемым солям. Такие замещенные производные азоантрацена или его фармацевтически приемлемые соли применимы для активации GLP-1R. В соответствии с первым вариантом осуществления (т.е. с вариантом осуществления 1) настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, выбранному из группы, состоящей из(S)-2-[(3S,8S)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-S)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-g]изохинолин-8-карбонил]амино-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты. Примеры соединений или их фармацевтически приемлемых солей по настоящему изобретению, обладающих потенциально полезной биологической активностью, структурно перечислены в табл. 1. Способность соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли действовать в качестве агонистов GLP-1R устанавливали на примере типичных соединений формулы (I), перечисленных в табл. 2, с использованием методов анализа, описанных ниже. Примеры соединений или их фармацевтически приемлемых солей представлены в табл. 1. Соединение каждого примера и его фармацевтически приемлемые соли являются отдельным вариантом осуществления настоящего изобретения. Кроме того, соединение каждого примера в своей свободной (отличной от соли) форме является отдельным вариантом осуществления настоящего изобретения. Кроме того,фармацевтически приемлемые соли соединения каждого примера являются отдельными вариантами осуществления настоящего изобретения. Кроме того, гидрохлориды соединения каждого примера являются отдельными вариантами осуществления настоящего изобретения. В табл.1 также приведены данные ЖХ/МС для каждого соединения. Зарегистрированные значения m/z определены с точностью до 1 а.е.м. Для некоторых примеров также регистрировали спектры протонного ЯМР. Если не указанно иное, то химические сдвиги в спектре протонного ЯМР представлены относительно тетраметилсилана (TMS). Данные ЖХ/МС (m/z) получали с использованием градиентного элюирования в параллельной системе MUX с использованием четырех бинарных ВЭЖХ-насосов Waters 1525, оснащенной многоканальным детектором в УФ-видимой области Mux-UV 2488 (с регистрацией при 215 и 254 нм) и автодозатором Leap Technologies HTS PAL, с использованием колонки Sepax GP-C18, 4,650 мм, с размером частиц 5 мкм. В течение 3 мин использовали градиент от 25% В (97,5% ацетонитрила, 2,5% воды, 0,05%TFA) и 75% А (97,5% воды, 2,5% ацетонитрила, 0,05% TFA) до 100% В. Систему соединяли с массспектрометром Waters Micromass ZQ, работающим в режиме ионизации электрораспылением. Использовали программное обеспечение MassLynx. Для всех раскрытых в настоящей заявке соединений, соединения со структурами и названиями,представленными ниже, именовали на основании их химической структуры, с использованием, по меньшей мере, частичным, плагина Autonom 2000 (Версия 4.1, SP1, Elsevier MDL) для ISIS Draw и MDLCrossfire Commander AutoNom. В том случае, когда номенклатура противоречит структуре, следует понимать, что соединение определяется структурой. Предполагается, что в химических структурах, перечисленных в табл. 1, любые незаполненные валентности гетероатомов, таких как атомы кислорода и азот, заполнены атомами водорода. Соединения в табл. 1, содержащие основную группу или кислую группу, именуются как свободное основание или кислота. В зависимости от условий реакции и условий очистки различные соединения в табл. 1, содержащие основную группу, могут быть выделены либо в форме свободного основания, в виде соли (такой как HCl соль), либо в обеих формах. Для соединений примеров в табл. 1, если структура не отражает абсолютную стереохимию в конкретном стереоцентре, то структура представляет собой смесь эпимеров относительно этого стереоцентра. Общие методики синтеза В последующих общих методиках представлены указания для проведения синтеза, которые приме-7 023430 нимы для получения соединений или солей по настоящему изобретению. Методики являются общими по природе. Возможны замены определенных растворителей, и тому подобное, в соответствии с навыками специалиста в данной области техники, при условии, что такие замены не оказывают значительного влияния на химическую идентичность получаемого продукта. В описании используются сокращения, которые обычно используются специалистами в данной области техники. Ниже представлен не являющийся исчерпывающим перечень сокращений, которые встречаются в примерах синтеза. Если в примере используется сокращение, которое не встречается в перечне, то это сокращение имеет значение, которое оно могло бы иметь для специалиста в соответствующей области техники. Сокращения АсОН = уксусная кислотаHOBt = 1-гидроксибензотиазол ЖХ/МС = анализ по методу жидкостной хроматографии/масс-спектрометрииTLC = тонкослойная хроматография к.т. = комнатная температура ч = час мин = минут М = молярная концентрация н = нормальная концентрация мкл = микролитры экв. = эквив. = молярные эквиваленты мл = миллилитры мкг = микрограммы мг = миллиграммы г = граммы масс. = массовый Общая методика А. Получение амидов с использованием HBTU К перемешиваемому раствору смеси карбоновой кислоты (1,0 экв.), HBTU (1-2 экв.) и DIEA (1-5 экв.) в DMF при комнатной температуре добавляют амин (1-4 экв.) и перемешивают смесь в течение 0,516 ч. После завершения значительной части реакции добавляют значительное количество воды, и экстра-8 023430 гируют смесь этилацетатом. Объединенный органический слой промывают 1 н HCl, насыщеннымNaHCO3 и солевым раствором, а затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в условиях пониженного давления с получением амида, который может быть очищен по методу колоночной хроматографии на силикагеле. Общая методика В. Гидролиз сложного метилового эфира К раствору сложного эфира в THF добавляют метанол (4/11/4) и 2 н раствор гидроксида лития(2-10 экв.) и перемешивают полученную реакционную смесь при 0 С или при комнатной температуре в течение 10-120 мин. В случае начала при 0 С, раствор затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают до завершения реакции. После завершения реакции используют 1 н HCl для нейтрализации основания, экстрагируют этилацетатом или DCM, органический слой промывают солевым раствором,сушат над сульфатом натрия, и удаляют растворитель в условиях пониженного давления с получением продукта. При желании, продукт может быть очищен по методу хроматографии на силикагеле. Общая методика С. Удаление трет-бутилкарбамата К перемешанному раствору карбамата в DCM добавляют 4 н HCl в диоксане (0,2-2-кратный объемDCM). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5-4 ч. Растворители удаляют в условиях пониженного давления. Остаток растирают с этиловым эфиром (или с другим растворителем, в котором соединение нерастворимо), выпадающее в осадок твердое вещество фильтруют(или декантирую растворитель) и сушат в условиях вакуума с получением амина в виде гидрохлорида. Общая методика D. Восстановительное аминирование К раствору вторичного амина (1,0 экв.) в дихлорэтане или дихлорметане добавляют альдегид (1,0-3 экв.), уксусную кислоту (0,1-1 экв.) и триацетоксиборгидрид натрия или цианборгидрид натрия (1-4 экв.) и перемешивают смесь в течение ночи. После завершения реакции добавляют DCM, органический слой промывают 10% раствором Na2CO3 и солевым раствором, а затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в условиях пониженного давления с получением амина, который может быть очищен по методу флэш-хроматографии. Общая методика Е. Получение сульфонамидов К раствору амина (1,0 экв.) в DCM добавляют сульфонилхлорид (1-3 экв.), пиридин (1-5 экв.) или триэтиламин (1-5 экв.) и DMAP (требуется каталит. количество) и перемешивают смесь в течение 1-16 ч. После завершения реакции добавляют этилацетат, органический слой промывают 1 н HCl, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, а затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в условиях пониженного давления с получением сульфонамида, который очищают по методу флэш-хроматографии. В качестве альтернативы, после завершения реакции реакционную смесь сразу же очищают по методу флэш-хроматографии. Общая методика F. Получение амидов К раствору амина (1,0 экв.) в DCM добавляют хлорангидрид или ангидрид (1-3 экв.) и пиридин (1-5 экв.), или триэтиламин (1-5 экв.), или диизопропилэтиламин (1-10 экв.) и перемешивают смесь в течение 1-16 ч. После завершения реакции добавляют этилацетат, органический слой промывают 1 н HCl, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, а затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в условиях пониженного давления с получением амида, который может быть очищен по методу флэш-хроматографии. В качестве альтернативы, после завершения реакции реакционная смесь может быть сразу же очищена по методу флэш-хроматографии. Общая методика G. Получение карбаматов К раствору амина (1,0 экв.) в DCM добавляют хлороформиат (1-3 экв.) и триэтиламин (1-5 экв.) и перемешивают смесь в течение 1-16 ч. После завершения реакции добавляют этилацетат, органический слой промывают 1 н HCl, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, а затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в условиях вакуума с получением карбамата, который очищают по методу флэш-хроматографии. В качестве альтернативы, после завершения реакции реакционная смесь может быть сразу же очищена по методу флэш-хроматографии. Общая методика Н. Получение мочевин К раствору амина (1,0 экв.) в DCM добавляют карбамоилхлорид (1-40 экв.) и триэтиламин (1-10 экв.) и перемешивают смесь в течение 1-40 ч. После завершения значительной части реакции добавляют этилацетат, органический слой промывают 1 н HCl, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, а затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в условиях пониженного давления с получением мочевины, которую очищают по методу флэш-хроматографии. В качестве альтернативы, после завершения реакции реакционную смесь сразу же очищают по методу флэшхроматографии. Общая методика I. Получение мочевин К перемешанному раствору амина (1,0 экв.) в THF или DCM (5 мл) добавляют DIEA (0-2 экв.), а затем алкил/арилизоцианат (2-40 экв.). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5-16 ч. Полученную смесь вливают в насыщенный раствор NaHCO3 (10 мл) и экстрагируют этилацетатом (210 мл). Объединенный органический слой промывают солевым раствором (10 мл), су-9 023430 шат над Na2SO4 и концентрируют в условиях пониженного давления, а затем очищают по методу колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением мочевины. В качестве альтернативы, после завершения реакции реакционную смесь сразу же очищают по методу флэш-хроматографии. Общая методика J. Алкилирование вторичных аминов или фенолов К раствору вторичного амина (1,0 эквив.) в DMF (5 мл) добавляют алкилгалогенид (1-5 эквив.) и карбонат калия (2-5 эквив.) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 2-24 ч. После завершения реакции добавляют этилацетат или эфир и воду. Органический слой промывают водой или солевым раствором, а затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в условиях пониженного давления с получением третичного амина, который очищают по методу флэш-хроматографии. Общая методика K. Образование эфира в условиях реакции Митцунобу К раствору фенола (1,00 ммоль), спирта (1-4 эквивалентов) и трифенилфосфина или трифенилфосфина на полимерной подложке (1-4 эквивалентов) в безводном DCM (20 мл) при -5 С добавляют DIAD(1-4 эквивалентов), реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 ч. После завершения реакции из реакционной смеси удаляют трифенилфосфин на полимерной подложке, и концентрируют смесь в условиях пониженного давления с получением продукта после проведения флэш-хроматографии на силикагеле. Общая методика L. Получение амида с использованием сочетания с EDCI К раствору кислоты (1 эквив.) в дихлорметане при комнатной температуре или при 0 С добавляютHOBt (0-2 эквив.), а затем EDCI (1-5 эквив.), амин (0,9-2 эквив.) и NMM (0-4 эквив.). Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч. После завершения преобразования реакционную смесь разбавляют DCM. Смесь промывают водой, 1 н водным раствором HCl, насыщенным водным раствором NaHCO3, а затем солевым раствором. DCM-раствор сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют путем упаривания. Остаток очищают по методу колоночной хроматографии. В качестве альтернативы, неочищенная смесь может быть концентрирована и очищена по методу флэш-хроматографии. Общая методика М. Восстановительное аминирование К раствору гидрохлорида первичного амина (1,0 экв.) в дихлорэтане добавляют кетон (4 экв.) и уксусную кислоту (0,25 экв.). Смесь обрабатывают ультразвуком в течение 4 ч, а затем добавляют триацетоксиборгидрид натрия (5 экв.). Смесь перемешивают в течение ночи. После завершения реакции добавляют DCM, органический слой промывают 10% раствором Na2CO3 и солевым раствором и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в условиях пониженного давления с получением амина, который может быть очищен по методу флэш-хроматографии (гексаны/EtOAc 9/18/2). Общая методика N. Снятие защиты с ацетамида К раствору ацетамина (1,0 экв.) в метаноле добавляют 4 н HCl в диоксане (10,0 экв.). Смесь нагревают приблизительно при 62 С в течение 2-4 ч. Смесь концентрируют, остаток растворяют в DCM, органический слой промывают 10% раствором Na2CO3 и солевым раствором и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в условиях пониженного давления с получением амина, который может быть очищен по методу флэш-хроматографии (гексаны/EtOAc 9/1-7/3). Общая методика О. Алкилирование ацетамида К раствору ацетамида (1,0 экв.) в DMF добавляют K2CO3 (2-6 экв.) и алкилгалогенид (2-6 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции смесь вливают в воду и экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают водой, солевым раствором, а затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в условиях пониженного давления с получением алкилированного ацетамида, который очищают по методу флэш-хроматографии. Общая методика Р. Алкилирование Tic амина К раствору амина (0,1 эквивалентов) добавляют алкилбромид (2,5 эквивалентов) и NaHCO3 (10 эквивалентов). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 суток, а затем нагревают смесь при 40 С в течение 2 суток. Смесь вливают в воду и экстрагируют EtOAc (50 мл). Органический слой промывают водой (2100 мл), солевым раствором (1100 мл), сушат (безводный Na2SO4) и концентрируют с получением масла. Масло очищают по методу флэш-хроматографии (гексаны/EtOAc 9/18/2) с получением твердого вещества, которое может содержать несколько компонентов. Твердое вещество дополнительно очищают по методу препаративной ТСХ с получением продукта. Общая методика Q. Гидрирование двойной связи и дебензилирование К 1 эквиваленту дихлорбензилоксиэфира в безводном этаноле добавляют каталитическое количество 10% палладия на активированном угле (влажн.). После дегазирования из баллона подают водород. Затем полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5-2 ч. Затем полученную смесь фильтруют через целит, осадок на целите трижды промывают этилацетатом, и объединяют фильтраты. Затем растворитель удаляют в условиях вакуума, и остаток очищают по методу колоночной флэш-хроматографии с получением продукта. Общая методика R. Восстановление арилнитрогруппы К суспензии арилнитросоединения (1 экв.) в НОАс (0,1-0,5 М) добавляют порошковое железо (325 меш, 4 экв.), а затем нагревают смесь приблизительно до 120 С в атмосфере азота в течение 3-4 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой/EtOAc, фильтруют оставшееся порошковое железо, и промывают EtOAc. Объединенный органический слой промывают водой, насыщенным NaHCO3 и солевым раствором. Затем органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют, фильтрат концентрируют и очищают по методу хроматографии на силикагеле с получением производного анилина. Общая методика S. Сочетание по Соногашира К раствору арилбромида или арилйодида (1 экв.) в безводном DMF (0,1-0,5 М) добавляют ацетилен с концевой тройной связью (1,2 экв.) а затем тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,05 экв.), CuI (0,1 экв.) и DIEA (2 экв.). Затем полученную смесь нагревают приблизительно до 120 С в атмосфере азота в течение 6-8 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой/EtOAc, подкисляют добавлением 10% лимонной кислоты, и разделяют слои. Объединенные органические слои промывают водой и солевым раствором, сушат над Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и очищают по методу хроматографии на силикагеле с получением производного ацетилена. Общая методика Т. Алкилирование К раствору фенола/тиазола (1 эквивалент) в безводном DMF добавляют алкил- или арилгалогенид(2 эквивалента), а затем свежеизмельченный K2CO3 (2 эквивалента). Полученную смесь нагревают при 100 С в атмосфере азота в течение 2 ч. Затем полученную смесь разбавляют водой/EtOAc и разделяют слои. Водный слой дополнительно экстрагируют EtOAc, органические слои объединяют и сушат надNa2SO4. Растворитель удаляют в условиях вакуума, и очищают остаток по методу хроматографии на силикагеле с получением продукта. Общая методика U. Аминирование хлорпиридина К перемешанному раствору 2-хлорпиридина (1,0 экв.) в безводном DCM добавляют избыток (5-20 экв.) первичного или вторичного амина. Смесь нагревают при перемешивании до 50-80 С в течение 2448 ч, а затем упаривают. Остаток растворяют в этилацетате, раствор промывают 2% лимонной кислотой и водой, а затем сушат солевым раствором и Na2SO4 и упаривают. Остаток очищают по методу флэшхроматографии на силикагеле с получением 2-аминопиридинового продукта. Общая методика V. Реакция Пиктета-Шпенглера Сложный метиловый эфир (S)-3-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил-2-алкиламинопропионовой кислоты (1,47 ммоль) растворяют в 80 мл безводного диоксана и добавляют 133 мг (4,41 ммоль) параформальдегида и 20 мл трифторуксусной кислоты. Полученную смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре, а затем при перемешивании при комнатной температуре добавляют еще 66 мг параформальдегида. Спустя 3 ч добавляют водный NaHCO3 до достижения рН 7, а затем экстрагируют смесь EtOAc. Органический экстракт промывают солевым раствором, сушат над Na2SO4 и упаривают. Остаток очищают по методу флэш-хроматографии на силикагеле(гексаны/EtOAc 9/18/2). Общая методика W. Алкилирование ацетамида в реакции Митцунобу К раствору ацетамида (1,0 экв.), спирта (2-6 экв.) и трифенилфосфина (2-6 экв.) в безводном THF при комнатной температуре с обработкой ультразвуком добавляют DIAD (2-6 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч. После завершения реакции смесь концентрируют и очищают остаток по методу флэш-хроматографии на силикагеле с получением продукта. Общая методика X. Получение алкилбромида Спирт (1,2 ммоль) и 1 г трифенилфосфина на полистироле (1,2 ммоль/г) поглощают безводным дихлорметаном (6 мл) и охлаждают приблизительно до 0 С. Затем добавляют четырехбромистый углерод(0,4 г) и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. Смолу фильтруют и промывают 5 мл дихлорметана, фильтрат концентрируют и сушат в условиях вакуума с получением соответствующего бромида, который может использоваться в другой реакции без дополнительной очистки. Общая методика Y. Ацетилирование аминопиридинов или аминотиазолов Аминопиридин или аминотиазол (2 ммоль) поглощают уксусным ангидридом (10 мл) и нагревают при 80 С в течение 2-4 ч. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 10 мл МеОН и перемешивают в течение 1 ч. Все летучие вещества выпаривают на роторном испарителе. Остаток сушат в условиях вакуума, и он может использоваться в другой реакции без дополнительной очистки. Общая методика Z. Гидрирование ароматических нитросоединений Ароматическое нитросоединение (1,0 ммоль) растворяют в THF/MeOH (1/1, 5 мл), добавляют 30 мгPd-C (10 мас.%) и перемешивают в атмосфере водорода в течение 6 ч. Катализатор отфильтровывают и удаляют растворитель в условиях вакуума с получением амина. Общая методика АА. Получение сульфонилхлоридов из анилинов К раствору производного аминопиридина (2,0 ммоль) добавляют конц. HCl (6 мл), а затем охлаждают реакционную смесь до 0 С. К раствору (2 мл) по каплям добавляют нитрат натрия (0,15 г), поддерживая внутреннюю температуру 0-5 С. Полученную смесь перемешивают в течение 30 мин и добавляют хлорид меди (5 мг). Осторожно добавляют насыщенный диоксид серы в воде (который может быть получен путем добавления тионилхлорида (0,6 мл) к воде (3,4 мл) в течение 30 мин при 0 С). Пенящуюся реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водой, солевым раствором и сушат над Na2SO4. Растворитель удаляют на роторном испарителе, и сушат остаток в условиях вакуума. Полученный продукт может использоваться в другой реакции без дополнительной очистки. Общая методика АВ. Гидролиз сложного метилового эфира К раствору сложного эфира (1 экв.) в THF/метаноле (1/41/3), добавляют 2,5 н раствор KOH (15 экв.) и перемешивают полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 48 ч. После завершения реакции смесь разбавляют водой, используют 1 н HCl для нейтрализации основания, и экстрагируют остаток этилацетатом. Органический слой промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, и удаляют растворитель в условиях пониженного давления с получением кислоты. Общая методика АС. Хиральное алкилирование Tic амина Стадия 1. Сульфонирование Сложный метиловый эфир аминокислоты (1 экв.) растворяют в безводном DCM, и при перемешивании при комнатной температуре добавляют 4 н HCl/диоксан (15 экв.). После перемешивания в течение 3 ч растворители выпаривают и снова упаривают остаток из DCM и толуола. Затем остаток растворяют вEtOAc/насыщенном водном NaHCO3 (1/1) и добавляют паранитробензолсульфонилхлорид (1,1 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 ч слои разделяют, органический слой промывают водой, затем солевым раствором, затем сушат над Na2SO4, а затем упаривают. Полученный остаток может быть очищен по методу флэш-хроматографии на силикагеле (гексаны/EtOAc 9/17/3) с получением продукта. Стадия 2. Реакция Митцунобу Полученный на стадии 1 бензолсульфонамид аминокислоты (1 экв.) растворяют в безводном THF и добавляют 2 экв. трифенилфосфина и 2 экв. (R)-(+)-1-фенил-1-пропанола. Смесь перемешивают при 0 С в течение 10 мин, а затем в течение 2 мин добавляют 2 экв. DIAD. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, а затем упаривают. Остаток очищают по методу флэш-хроматографии на силикагеле (гексаны/EtOAc 9/18/2) с получением продукта. Стадия 3. Десульфонирование Полученный на стадии 2 продукт реакции Митцунобу (1 экв.) растворяют в безводном DMF, и при комнатной температуре добавляют 3,19 экв. меркаптоуксусной кислоты и 7,6 экв. DBU. Полученную смесь перемешивают в течение 3 ч, а затем распределяют между насыщенным водным NaHCO3 и диэтиловым эфиром. Органический слой последовательно промывают NaHCO3, водой и солевым раствором, а затем сушат Na2SO4 и упаривают. Остаток очищают по методу флэш-хроматографии на силикагеле (гексаны/EtOAc 9/18/2) с получением продукта. Стадия 4. Реакция Пиктета-Шпенглера Полученную на стадии 3 десульфонированную аминокислоту (1 экв.) и 2 экв. параформальдегида растворяют в безводном диоксане/трифторуксусной кислоте (4/1, об./об.). Полученную смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре, а затем при перемешивании при комнатной температуре добавляют еще 1,5 экв. параформальдегида. Спустя 3 ч добавляют водный NaHCO3 до достижения рН 7,а затем экстрагируют смесь EtOAc. Органический экстракт промывают солевым раствором, сушат надNa2SO4 и упаривают. Остаток очищают по методу флэш-хроматографии на силикагеле (гексаны/EtOAc 9/18/2) с получением продукта. Стадия 5. Гидролиз Полученный на стадии 4 продукт реакции Пиктета-Шпенглера (1 экв.) растворяют в THF/MeOH(1/1) и добавляют 10 экв. LiOH. Колбу продувают азотом, помещают в атмосферу подаваемого из баллона азота, и перемешивают при 0 С. Затем при перемешивании порциями добавляют воду, и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 15 ч. Затем к реакционной смеси добавляют еще 2 экв. LiOH и воду и продолжают перемешивание в течение 2 ч. Еще добавляют воду, продолжают перемешивание в течение 30 мин, а затем снова добавляют воду. Спустя 1,5 ч значение рН корректируют до 7 добавлением 10 мас./об.% водной лимонной кислоты и экстрагируют смесь EtOAc. Органический слой промывают солевым раствором, сушат над Na2SO4 и упаривают с получением продукта. Общая методика AD. Получение изоцианатов и карбамоилхлоридов К раствору первичного или вторичного алкиламина (1 ммоль) в 10 мл DCM при 0 С добавляют трифосген (0,6 ммоль). Смесь перемешивают в течение 30 мин, а затем добавляют триэтиламин (3 ммоль). Смесь перемешивают еще в течение 20 мин. Образование изоцианата или карбамоилхлорида подтверждают путем осуществления взаимодействия части реакционной смеси с 4-метоксифенэтиламином. Для подтверждения получения соответствующей мочевины может использоваться ЖХ/МС. Неочищенные изоцианаты или карбамоилхлориды используют без дополнительной очистки. Синтез промежуточных продуктов При получении соединений или солей по настоящему изобретению может быть необходимо синтезировать некоторые промежуточные соединения. Методики синтеза представлены исключительно с иллюстративной целью. Специалисту в данной области техники понятно, что представленные ниже мето- 12023430 дики могут не являться исключительными способами получения таких соединений. При необходимости или желании, такие методики могут быть легко модифицированы или оптимизированы. Методика 1 Сложный метиловый эфир (S)-6,7-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты К раствору L-DOPA (9,9 г) в 100 мл метанола добавляли концентрированную соляную кислоту (20 мл) и параформальдегид (3 экв.). Реакционную смесь нагревали до 100 С и нагревали с обратным холодильником при этой температуре в течение 16 ч с получением продукта. Неочищенный продукт концентрировали в условиях пониженного давления, а затем растирали с эфиром (2100) для удаления побочных продуктов. После фильтрации белый порошок сушили в условиях пониженного давления с получением сложного метилового эфира (S)-6,7-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты с количественным выходом. ЖХ/МС (m/z): 225. Сложный 3-метиловый эфир сложного 2-трет-бутилового эфира (S)-6,7-дигидрокси-3,4-дигидро 1 Н-изохинолин-2,3-дикарбоновой кислоты К раствору сложного метилового эфира (S)-6,7-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты (4,46 г) в диоксане (100 мл) и воде (50 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (6,6 г) и карбонат натрия (4,2 г). Реакционную смесь энергично перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. После завершения реакции к указанной реакционной смеси добавляли гидразин (10 мл, 50% раствор в воде), и перемешивали в течение 4 ч для расщепления карбоната. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2100 мл), затем органические экстракты объединяли, промывали 1 н HCl 1-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]этанон(2,92 г) растворяли в метаноле/DCM (2/1, 75 мл), добавляли гидротрибромид пирролидинона (7,5 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. После завершения реакции смесь концентрировали в условиях вакуума, вливали в насыщенный раствор карбоната натрия (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2100 мл). Органические экстракты объединяли и концентрировали в условиях вакуума. Затем остаток растворяли в DCM (10 мл), и медленно добавляли к указанному раствору метанол (10 мл) для осаждения продукта. Окрашенный раствор фильтровали с получением чистого белого порошкового продукта, 2-бром-1-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]этанона, с количественным выходом (3,75 г). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,98 (д, 2 Н), 7,54 (с, 1 Н),7,47 (д, 1 Н), 7,25 (м, 1 Н), 7,01 (д, 2 Н), 5,09 (с, 2 Н) и 4,40 (с, 2 Н). Сложный 8-метиловый эфир сложного 7-трет-бутилового эфира (S)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-3-гидрокси-2,3,8,9-тетрагидро-6 Н-[1,4]диоксино[2,3-g]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты Сложный 3-метиловый эфир сложного 2-трет-бутилового эфира 6,7-дигидрокси-3,4-дигидро-1 Низохинолин-2,3-дикарбоновой кислоты (0,76 г) растворяли в безводном DMF (20 мл). К указанному раствору добавляли 1-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]этанон (0,93 г) и карбонат калия (0,7 г) и нагревали до 100 С. Реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь вливали в воду, экстрагировали этилацетатом (50 мл) и промывали солевым раствором (250 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях вакуума с получением неочищенного продукта. Затем остаток очищали по методу колоночной флэш-хроматографии (гекса- 13023430 К раствору сложного 8-метилового эфира сложного 7-трет-бутилового эфира (S)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-3-гидрокси-2,3,8,9-тетрагидро-6 Н-[1,4]диоксино[2,3-g]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (122 мг) в DCM (10 мл) при -10 С добавляли TFA (1 мл) и триэтилсилан (3 экв.), реакционную смесь перемешивали и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 3 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума. К указанному остатку добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (2 экв.) и карбонат натрия (3,0 экв.) в присутствии этилацетата (25 мл) и перемешивали при к.т. в течение 4 ч. После завершения t-boc-защиты реакционную смесь медленно подкисляли добавлением разбавленной HCl (25 мл,1,0 М раствор) и экстрагировали этилацетатом (225 мл). Объединенные органические экстракты промывали 1 н HCl (25 мл), водой (25 мл) и солевым раствором (25 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением желтого твердого вещества. Затем остаток очищали по методу хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексаны 10/9030/70 с шагом в 10%) с получением белого твердого сложного 8 метилового эфира сложного 7-трет-бутилового эфира (S)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6 Н-[1,4]диоксино[2,3-g]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (73 мг). Сложный 7-трет-бутиловый эфир (S)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6 Н-[1,4]диоксино[2,3-g]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты Сложный 7-трет-бутиловый эфир (S)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6 Н-[1,4]диоксино[2,3-g]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (49 мг) получали из сложного 8-метилового эфира сложного 7-трет-бутилового эфира (S)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6 Н-[1,4]диоксино[2,3-g]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (60 мг) в соответствии с общей методикой В. ЖХ/МС (m/z) 585. Сложный трет-бутиловый эфир (S)-8-[(S)-2-(4'-цианобифенил-4-ил)-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил]3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6 Н-[1,4]диоксино[2,3-g]изохинолин-7-карбоновой кислоты Сложный 7-трет-бутиловый эфир (S)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6 Н-[1,4]диоксино[2,3-g]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты, HBTU и DIEA растворяли в DMF (20 мл). Добавляли сложный метиловый эфир (S)-2-амино-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты, и перемешивали смесь при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь вливали в 1 н HCl и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты объединяли и промывали 1 н HCl и 10% карбонатом натрия, концентрировали и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны/этилацетат) с получением продукта (4,9 г). ЖХ/МС (m/z): 851. Гидрохлорид сложного метилового эфира (S)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-S)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-g]изохинолин-8-карбониламино)пропионовой кислоты Гидрохлорид сложного метилового эфира (S)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-S)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-g]изохинолин-8-карбониламино)пропионовой кислоты (4,0 г) получали из сложного трет-бутилового эфира (S)-8-[(S)-2-(4'-цианобифенил-4-ил)-1 метоксикарбонилэтилкарбамоил]-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6 Н-[1,4]диоксино[2,3-g]изохинолин-7-карбоновой кислоты (4,9 г) в соответствии с общей методикой С. Остаток растирали с этиловым эфиром, выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали и сушили в условиях вакуума с получением целевого амина в виде гидрохлорида. ЖХ/МС (m/z): 749. Методика 2 1-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]этан-1,2-диол Сложный метиловый эфир [4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]гидроксиуксусной кислоты (20,46 г) растворяли в 300 мл безводного THF. Реакционную смесь охлаждали до -10 С, и по каплям добавляли боргидрид лития (2,0 М, 40,0 мл) в THF. (Осторожно: интенсивное выделение газа) Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили медленным добавлением 1,0 М водной HCl. (Осторожно: интенсивное выделение газа) После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре THF удаляли в условиях пониженного давления. К остатку добавляли воду (500 мл), дважды экстрагировали водный слой 600 мл EtOAc. Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением целевого диола с количественным выходом. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CD3COCD3): 7,69 (с, 1 Н), 7,60 (д, 1 Н), 7,47 (дд, 1 Н), 7,30 (дд, 2 Н),6,97 (дд, 2 Н), 5,13 (с, 2 Н), 4,65 (м, 1 Н), 4,24 (м, 1 Н), 3,78 (т, 1 Н), 3,40-3,60 (м, 2 Н). 2-(трет-Бутилдифенилсиланилокси)-1-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]этанол 1-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]этан-1,2-диол (18,8г), имидазол (8,17 г) и каталитическое количество DMAP растворяли в 60 мл безводного DMF. По каплям добавляли трет-бутилдифенилхлорсилан(18,7 мл) и перемешивали смесь при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь вливали в 1 л смеси вода/этилацетат/гексаны (2/2/1) и разделяли слои. После дополнительной экстракции 0,5 л EtOAc/гексаны 3/1 органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Желтое масло очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексаны) с получением 14,0 г целевого продукта. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,65 (м, 4 Н), 7,52 (м, 1 Н), 7,34-7,46 (м, 7 Н), 7,22 (м, 3 Н), 6,88 (д, 2 Н),5,0 (с, 2 Н), 4,78 (м, 1 Н), 3,6-3,8 (м, 2 Н), 3,05 (м, 1 Н), 1,10 (с, 9 Н). Сложный метиловый эфир (S)-3-(3-бром-4-2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-1-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]этоксифенил)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты 2-(трет-Бутилдифенилсиланилокси)-1-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]этанол (11,0 г), сложный метиловый эфир (S)-3-(3-бром-4-гидроксифенил)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты (7,46 г) и трифенилфосфин (7,87 г) растворяли в 75,0 мл безводного DCM, и охлаждали смесь до 0 С. К реакционной смеси по каплям добавляли DIAD (5,85 мл). Спустя 1 ч охлаждающую баню удаляли, и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. После концентрирования получали темно-оранжевое масло, которое очищали по методу хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексаны) с получением целевого продукта. ЖХ/МС: 910. Сложный метиловый эфир (S)-3-(3-бром-4-l-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-гидроксиэтоксифенил)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты Сложный метиловый эфир (S)-3-(3-бром-4-2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-1-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]этоксифенил)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты (5,0 г) растворяли в 10 мл безводного THF. К реакционной смеси по каплям добавляли TBAF (6 мл, 1,0 М раствор в THF). Спустя 2 ч реакционную смесь концентрировали с получением светло-коричневого масла. Масло очища- 15023430 ли по методу хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексаны) с получением целевого продукта в виде рыхлого белого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,51 (д, 1 Н), 7,43 (д, 1 Н), 7,3 (м, 3 Н), 7,23(м, 2 Н), 6,92 (д, 2 Н), 6,84 (м, 1 Н), 6,62 (д, 1 Н), 5,17 (м, 1 Н), 4,99 (с, 1 Н), 4,93 (м, 1 Н), 4,48 (м, 1 Н), 3,94 (м,1 Н), 3,76 (м, 1 Н), 3,66 (с, 3 Н), 2,84-3,02 (м, 2 Н), 2,47 (м, 1 Н), 1,41 (с, 9 Н). ЖХ/МС: 669. Сложный метиловый эфир (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илпропионовой кислоты Сложный метиловый эфир (S)-3-(3-бром-4-1-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-гидроксиэтоксифенил)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты (8,0 г), ацетат палладия (224 мг), рацемат 2-(ди-трет-бутилфосфино)-1,1'-бинафталина (480 мг) и карбонат цезия (5,86 г) помещали в круглодонную колбу емкостью 100 мл. Из колбы отсасывали воздух и дважды продували ее азотом. Добавляли безводный толуол (40 мл) и нагревали полученную суспензию в течение 48 ч при 52 С. После концентрирования реакционной смеси до коричневого масла остаток очищали по методу хроматографии на силикагеле(этилацетат/гексаны) с получением 10 г целевого продукта в виде рыхлого белого твердого вещества. 1 НЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,54 (д, 1 Н), 7,44 (д, 1 Н), 7,33 (м, 3 Н), 7,26 (м, 1 Н), 6,98 (м, 2 Н), 6,87 (д, 1 Н), 6,69 Со сложного метилового эфира (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илпропионовой кислоты (2,1 г) снимали защиту в соответствии с общей методикой С. Полученное вещество растворяли в диоксане (20 мл) и добавляли TFA (4 мл) и твердый параформальдегид (300 мг). Реакционную смесь нагревали в течение 2 ч при 60 С и концентрировали. Полученное вещество растворяли в DCM и добавляли водный бикарбонат натрия и ди-третбутилпирокарбонат (1,5 г). Слои реакционной смеси разделяли и дважды экстрагировали водный слой 50 мл DCM. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением желтого твердого вещества. Остаток очищали по методу хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексаны 10/9030/70 с шагом в 10%) с получением целевого продукта. 1 Н-ЯМР(400 МГц, CDCl3): 7,54 (д, 1 Н), 7,45 (д, 1 Н), 7,32 (д, 2 Н), 7,24 (м, 2 Н), 6,96 (д, 2 Н), 6,77 (с, 1 Н), 6,72 (д,2 Н), 5,04 (м, 1 Н), 5,02 (с, 2 Н), 4,73 (м,1 Н), 4,60 (м,1 Н), 4,40 (м, 1 Н), 4,26 (м, 1 Н), 3,97 (м, 1 Н), 3,64 (д, 3 Н),3,02-3,20 (м, 2 Н), 1,54 и 1,44 (с, 9 Н). Сложный метиловый эфир (S)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-S)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-g]изохинолин-8-карбониламино)пропионовой кислоты Сложный 8-метиловый эфир сложного 7-трет-бутилового эфира (S)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6 Н-[1,4]диоксино[2,3-g]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением сложного 7-трет-бутилового эфира(S)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6 Н-[1,4]диоксино[2,3-g]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты. Сложный 7-трет-бутиловый эфир (S)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6 Н[1,4]диоксино[2,3-g]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (1,17 г), EDCI (500 мг) HOBt (366 мг) и Nметилморфолин растворяли в DCM (6 мл). Добавляли сложный метиловый эфир (S)-2-амино-3-(4'цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (632 мг) и перемешивали смесь в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (гексаны/EtOAc) с получением чистого продукта (1,36 г). Полученное твердое вещество растирали с 4 н HCl в диоксане (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и удаляли растворитель в условиях пониженного давления. Остаток растирали с этиловым эфиром, выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали и сушили в условиях вакуума с получением целевого амина в виде гидрохлорида. Указанную соль нейтрализовывали добавлением раствора Na2CO3 и экстрагировали остатокEtOAc. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили и концентрировали с получением свободного амина. Указанный продукт очищали по методу колоночной хроматографии(DCM/EtOAc, 9/11/1) с получением чистого амина в виде смеси диастереоизомеров в качестве главного продукта. 1 Н-ЯМР (400 МГц, d6-DMSO): 8,26 (д, 1 Н), 7,85 (м, 4 Н), 7,70 (с, 1 Н), 7,64 (м, 4 Н), 7,42 (м,1 Н), 7,34 (м, 2 Н), 7,30 (д, 1 Н), 7,02 (дд, 2 Н), 6,60(с, 1 Н), 6,5 б(с, 1 Н), 5,13 (с, 2 Н), 5,06 (м, 1 Н), 4,60 (м,1 Н),4,31 (м,1 Н), 3,96 (м, 1 Н), 3,66 (шир.с, 1 Н), 3,65 (С, 3 Н), 3,38 (м, 1 Н), 3,10(м, 1 Н), 2,5-2,78(м, 2 Н). ЖХ/МС: 749. Методика 3(S)-2-Амино-3- (3,4-дигидроксифенил)пропионовую кислоту (90 г) суспендировали в 0,8 л воды, а затем при перемешивании добавляли 18,2 мл концентрированной серной кислоты в 0,5 л воды. Затем при перемешивании добавляли раствор формальдегида (136 мл, 37 мас.%) и перемешивали смесь в течение 18 ч при к.т. Смесь гасили добавлением по каплям 24,4 г NaOH в 0,5 л воды в течение 1 ч при охлаждении. Полученную смесь хранили в течение ночи при 4 С, образовавшееся твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали горячей водой (70 С), снова охлаждали и собирали путем фильтрации. Твердое вещество обрабатывали 0,5 л МеОН и упаривали, а затем хранили в условиях вакуума в течение ночи с получением 65 г целевого продукта. 1 Н-ЯМР (400 МГц, MeOH-d4): 6,64 (с, 1 Н), 6,59 (с, 1 Н), 4,294,21 (м, 3 Н), 3,29-3,21 (м, 1 Н), 3,11-3,01 (м, 1 Н). Сложный метиловый эфир (S)-6,7-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты(S)-6,7-Дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновую кислоту (62 г), 200 мл безводного МеОН и 26 мл концентрированной соляной кислоты перемешивали вместе в течение ночи при 70 С. Затем смесь упаривали и ресуспендировали остаток в 500 мл ацетонитрила при энергичном перемешивании для промывки всего твердого вещества. Перемешивание продолжали в течение 18 ч при к.т., после чего твердый продукт собирали путем фильтрации, промывали 100 мл ацетонитрила и сушили в условиях вакуума в течение ночи. Выход 77 г (колич. выход). 1 Н-ЯМР (400 МГц, MeOH-d4): 6,64 (с, 1 Н), 6,61 (с,1 Н), 4,42-4,36 (м, 1 Н), 4,29-4,24 (м, 2 Н), 3,89 (с, 3 Н), 3,29-3,22 (м, 1 Н), 3,11-3,02 (м, 1 Н). Сложный 3-метиловый эфир сложного 2-трет-бутилового эфира (S)-6,7-дигидрокси-З,4-дигидро 1 Н-изохинолин-2,3-дикарбоновой кислоты Гидрохлорид сложного метилового эфира (S)-6,7-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты (60 г), ди-трет-бутилдикарбонат (61 г) и NaHCO3 (46,4 г) объединяли с 0,5 л EtOAc и 0,5 л воды. Смесь перемешивали в течение 18 ч при к. т., а затем декантировали водный слой. Органический слой промывали 200 мл 1 н HCl, затем 200 мл воды, а затем сушили над Na2SO4 и упаривали до масла. Масло поглощали диэтиловым эфиром, осаждали гексанами и собирали путем фильтрации с получением 75 г (колич.) целевого продукта после сушки в условиях вакуума. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 6,67(34,7 г) и бикарбонат натрия (7,8 г) перемешивали вместе в 600 мл безводного DMF. В процессе перемешивания при к.т. одной порцией добавляли DBU (6,95 мл), и перемешивали смесь при к.т. в течение 18 ч. Затем реакционную смесь вливали в 1 л EtOAc и 500 мл воды и разделяли слои. Органический слой три- 17023430 жды промывали водой и один раз солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 57,8 г оранжевой пены, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Сложный 8-метиловый эфир сложного 7-трет-бутилового эфира (S)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-8,9-дигидро-6 Н-[1,4]диоксино[2,3-g]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты Сложный 8-метиловый эфир сложного 7-трет-бутилового эфира (S)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-3-гидрокси-2,3,8,9-тетрагидро-6 Н-[1,4]диоксино[2,3-g]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (15,78 г) растворяли в 100 мл безводного DCM и 100 мл NEt3 в атмосфере азота в колбе, оснащенной капельной воронкой и измерителем внутренней температуры. Аппарат продували азотом, охлаждали до -40 С и добавляли метансульфонилхлорид (5,96 г) со скоростью, необходимой для поддержания внутренней температуры ниже -30 С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до 10 С в течение 6 ч, а затем концентрировали до пасты. Пасту растворяли в 1 л смеси 1 М Na2CO3 и EtOAc (1/1) и разделяли слои. Водный слой снова экстрагировали 250 мл EtOAc, объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле (гексаны/EtOAc 9/17/3) с получением 5,2 г смеси региоизомеров из продукта циклизации. Целевой региоизомер выделяли путем растирания смеси с эфиром для разделения большей части нецелевого изомера в виде кристаллического твердого вещества. Оставшуюся часть нецелевого изомера удаляли по методу флэш-хроматографии на силикагеле (DCM/0,5% DIEA) с получением 0,9 г целевого продукта. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ацетон-d6): 7,71 (д, 1 Н), 7,61 (д, 1 Н), 7,52-7,46 (м,3 Н), 7,05 (м, 2 Н), 6,78-6,69 (м, 2 Н), 6,62 (д, 1 Н), 5,19 (с, 2 Н), 5,03 и 4,81 (м, 1 Н), 4,64-4,49 (м, 1 Н), 4,434,29 (м, 1 Н), 3,65-3,58 (м, 3 Н), 3,16-2,99 (м, 2 Н), 1,53-1,40 (м, 9 Н). Сложный 8-метиловый эфир сложного 7-трет-бутилового эфира (3S,8S)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6 Н-[1,4]диоксино[2,3-g]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты и сложный 8-метиловый эфир сложного 7-трет-бутилового эфира (3R,8S)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]2,3,8,9-тетрагидро-6 Н-[1,4]диоксино[2,3-g]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты Сложный 8-метиловый эфир сложного 7-трет-бутилового эфира (S)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-8,9-дигидро-6 Н-[1,4]диоксино[2,3-g]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (2,1 г) растворяли при перемешивании в 30 мл EtOAc, 15 мл DCM, 2 мл МеОН и 5 мл NEt3. Добавляли хлорид трис(трифенилфосфин)родия(I) (344 мг), быстро обрабатывали смесь ультразвуком для суспендирования исходного вещества, а затем дегазировали в условиях вакуума. Смесь перемешивали в атмосфере подаваемого из баллона водорода в течение 12 ч при к.т., после чего получался раствор. Растворители выпаривали и очищали остаток по методу флэш-хроматографии на силикагеле (гексаны/EtOAc 9/18/2) с получением целевого продукта в виде смеси диастереоизомеров. Диастереоизомеры разделяли повторением флэш-хроматографии на силикагеле (гексаны/МТВЕ 7/3) с получением 1,1 г быстрее выходящего диастереоизомера (сложного 8-метилового эфира сложного 7-трет-бутилового эфира (3S,8S)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6 Н-[1,4]диоксино[2,3-g]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты), и 1,0 г медленнее выходящего диастереоизомера (сложного 8-метилового эфира сложного 7-третбутилового эфира (3R,8S)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6 Н-[1,4]диоксино[2,3g]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты) (количественный выход). 1 Н-ЯМР-спектр (400 МГц, бензол-d6) быстрее выходящего диастереоизомера (сложного 8 метилового эфира сложного 7-трет-бутилового эфира (3S,8S)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9 тетрагидро-6 Н-[1,4]диоксино[2,3-g]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты): 7,11 (с, 4 Н), 6,99-6,92 (м,2 Н), 6,75 (д, 1 Н), 6,71-6,64 (м, 2 Н), 5,39 и 4,80 (м, 1 Н), 4,76-4,62 (м, 3 Н), 4,29-4,23 (м, 2 Н), 3,86-3,80 (м,1 Н), 3,59-3,51 (м, 1 Н), 3,17 и 3,08 (с, 3 Н), 3,04-2,89 (м, 1 Н), 2,81-2,69 (м, 1 Н), 1,45 и 1,42 (с, 9 Н); 1 Н-ЯМРспектр (400 МГц, бензол-d6) медленнее выходящего диастереоизомера (сложного 8-метилового эфира сложного 7-трет-бутилового эфира (3R,8S)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6 Н[1,4]диоксино[2,3-g]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты): 7,14-7,09 (м, 4 Н), 7,00-6,93 (м, 2 Н), 6,74 (д,1 Н), 6,70-6,63 (м, 2 Н), 5,37 и 4,78 (м, 1 Н), 4,74-4,57 (м, 3 Н), 4,28-4,23 (м, 2 Н), 3,88-3,82 (м, 1 Н), 3,71-3,64(м, 1 Н), 3,17 и 3,08 (с, 3 Н), 3,03-2,87 (м, 1 Н), 2,80-2,69 (м, 1 Н), 1,46 и 1,41 (с, 9 Н). ЖХ/МС: m/z 600 (М+1). Гидрохлорид сложного метилового эфира (S)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-3R,8S)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-g]изохинолин-8-карбониламино)про- 18023430 Сложный 8-метиловый эфир сложного 7-трет-бутилового эфира (3R,8S)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6 Н-[1,4]диоксино[2,3-g]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (200 мг) подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В и проводили сочетание полученного сложного 7-трет-бутилового эфира (3R,8S)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6 Н-[1,4]диоксино[2,3-g]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (172 мг) со сложным метиловым эфиром (S)-2 амино-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (126 мг) в соответствии с общей методикой L с получением сложного трет-бутилового эфира (3R,8S)-8-[(S)-2-(4'-цианобифенил-4-ил)-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил]-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6 Н-[1,4]диоксино[2,3-g]изохинолин-7-карбоновой кислоты (191 мг). С указанного промежуточного продукта (188 мг) снимали защиту, как описано в общей методике С, с получением гидрохлорида сложного метилового эфира (S)-3(4'-цианобифенил-4-ил)-2-3R,8S)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-g]изохинолин-8-карбониламино)пропионовой кислоты (155 мг). ЖХ/МС (m/z): 749. 1H-HMP(м, 2 Н), 7,38-7,32 (м, 3 Н), 7,01 (д, 2 Н), 6,99 (д, 2 Н), 5,07 (с, 2 Н) 5,04-5,03 (м, 1 Н), 4,34-4,31 (м, 1 Н), 4,124,08 (м, 1 Н), 4,01-3,96 (м, 3 Н), 3,75 (с, 3 Н), 3,74-3,63 (м, 4 Н), 3,11-2,97 (м, 2 Н). Сложный метиловый эфир (S)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-3S,8S)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-g]изохинолин-8-карбониламино)пропионовой кислоты Сложный 8-метиловый эфир сложного 7-трет-бутилового эфира (3S,8S)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6 Н-[1,4]диоксино[2,3-g]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (708 мг) подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В и проводили сочетание полученного сложного 7-трет-бутилового эфира (3S,8S)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6 Н-[1,4]диоксино[2,3-g]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (670 мг) с гидрохлоридом сложного метилового эфира (S)-2-амино-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (363 мг) в соответствии с общей методикой L с получением сложного трет-бутилового эфира (3S,8S)-8-[(S)-2-(4'-цианобифенил-4-ил)-1 метоксикарбонилэтилкарбамоил]-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6 Н-[1,4]диоксино[2,3-g]изохинолин-7-карбоновой кислоты (750 мг). С указанного промежуточного продукта (720 мг) снимали защиту, как описано в общей методике С, с получением гидрохлорида сложного метилового эфира (S)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-3S,8S)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-g]изохинолин-8-карбониламино)пропионовой кислоты. Указанный продукт нейтрализовывали добавлением водного Na2CO3 и экстрагировали полученное твердое вещество этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили и концентрировали с получением белого твердого вещества. Твердое вещество очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле (DCM/EtOAc 9/11/1) с получением сложного метилового эфира (S)-3-(4'-цианобифенил-4 ил)-2-3S,8S)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-g]изохинолин-8-карбониламино)пропионовой кислоты (550 мг). ЖХ/МС (m/z): 748. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 8,25 (д, 1 Н), 7,85 (м, 4 Н), 7,70 (д, 1 Н), 7,65 (м, 3 Н), 7,42 (м, 1 Н), 7,31 (м, 4 Н), 7,02 (м, 2 Н), 6,60 (а, 1 Н),6,65 (с, 1 Н), 5,12 (с, 2 Н) 5,06-5,08 (м, 1 Н), 4,6 (м, 1 Н), 4,27 (дд, 1 Н), 3,96 (м, 2 Н), 3,65 (шир.с, 1 Н), 3,64 (с,3 Н), 3,38 (м, 1 Н), 3,0-3,16 (м, 2 Н), 2,5-2,76 (м, 2 Н). Гидрохлорид сложного метилового эфира (S)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-S)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-g]изохинолин-8-карбониламино)пропионовой кислоты Сложный 8-метиловый эфир сложного 7-трет-бутилового эфира (S)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6 Н-[1,4]диоксино[2,3-g]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (смесь диастереоизомеров, 1,2 г) подвергали гидролизу в соответствии с общей методикой В с получением сложного 7-трет-бутилового эфира (S)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро-6 Н-[1,4]диоксино[2,3-g]изохинолин-7,8-дикарбоновой кислоты (колич. выход) и проводили его сочетание со сложным метиловым эфиром (S)-2-амино-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (634 мг) в соответствии с общей методикой L с получением сложного трет-бутилового эфира (S)-8-[(S)-2-(4'-цианобифенил-4-ил)-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил]-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,8,9-тетрагидро 6 Н-[1,4]диоксино[2,3-g]изохинолин-7-карбоновой кислоты (1,58 г). С указанного промежуточного продукта снимали защиту, как описано в общей методике С, с получением гидрохлорида сложного метилового эфира (S)-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-S)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-g]изохинолин-8-карбониламино)пропионовой кислоты (1,44 г). ЖХ/МС (m/z): 748. Методика 4 3-2-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-2-оксоэтокси-4-фторбензонитрил 4-Фтор-3-гидроксибензонитрил (15 г), 2-бром-1-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]этанон (45 г) и карбонат калия (45 г) суспендировали вместе при перемешивании в 630 мл ацетона. Смесь продолжали перемешивать в течение 18 ч, а затем концентрировали досуха. Твердый остаток поглощали 500 мл диэтилового эфира, перемешивали в течение 1,5 ч, а затем добавляли 1 л воды и энергично перемешивали еще в течение 3 ч. Твердый продукт собирали путем фильтрации и трижды промывали 200 мл диэтилового эфира. Затем продукт растворяли в THF, фильтровали для удаления любой неорганической соли и снова упаривали досуха. После сушки в условиях вакуума в течение 18 ч получали 48 г целевого продукта (колич. выход). 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 7,97 (д, 2 Н), 7,66 (д, 1 Н), 7,45 (м, 2 Н), 7,46 (м, 3 Н), 7,16 400 мл безводного THF, 93 мл 1 М (S)-CBS реагента в толуоле и 30,3 г комплекса боран/диэтиланилин перемешивали вместе в течение 10 мин при к.т. Затем при к.т. в течение 10 мин через капельную воронку добавляли 3-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2-оксоэтокси-4-фторбензонитрил(40 г) в 1,2 л безводного THF. Смесь перемешивали в течение 15 мин, а затем гасили медленным добавлением 100 мл МеОН. После завершения выделения газа смесь упаривали до желтого масла. Масло растворяли в 200 мл диэтилового эфира, осаждали 1,2 л гексанов и хранили в течение 18 ч при -20 С. Целевой продукт собирали путем фильтрации и сушили в условиях вакуума с получением 28,9 г. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,54 (д, 1 Н), 7,46 (д, 1 Н), 7,38 (м, 2 Н), 7,3-7,15 (м, 4 Н), 6,97 (м, 2 Н), 5,13 (м, 1 Н), 5,03 (с,2 Н), 4,10 (м, 2 Н), 2,63 (д, 1 Н). 3-(S)-2-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-2-гидроксиэтокси-4-фторбензонитрил (28,9 г) растворяли в 30 мл безводного NMP и 270 мл безводного диглима в атмосфере азота и нагревали до внутренней температуры 142 С. Одной порцией при перемешивании через канюлю добавляли суспензию гидрида натрия (2,676 г 60% NaH в минеральном масле) в 6 мл безводного NMP и 54 мл безводного диглима. Спустя 15 мин реакционную смесь снимали с нагревания, охлаждали в течение 5 мин, а затем вливали в лед/1 л EtOAc/0,5 л 1 н HCl. Слои разделяли, органический слой дважды промывали водой, один раз солевым раствором и сушили над Na2SO4. Остаток очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле(DCMDCM/EtOAc 1/1) с получением 31 г отчасти очищенного твердого вещества, которое затем выкристаллизовывали из нагреваемых с обратным холодильником MeOH/DCM (3/1) с получением 15 г целевого продукта. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,54 (д, 1 Н), 7,46 (д, 1 Н), 7,33 (м, 2 Н), 7,28-7,24 (м, 1 Н), 7,23(S)-2-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-карбонитрил (15 г) растворяли в 0,5 л безводного толуола и охлаждали до 0 С в атмосфере азота. В течение 10 мин добавляли 72,8 мл 1 М раствора диизобутилалюминия гидрида в толуоле. Реакционную смесь перемешивали при 0 С в течение 30 мин и гасили медленным добавлением 24 мл НОАс. Смесь распределяли между 1 л воды и 0,5 л EtOAc, органический слой дважды промывали 0,5 л воды, сушили солевым раствором и Na2SO4 и упаривали. Остаток очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле (DCMDCM/EtOAc 9/1) с получением 10,94 г целевого продукта после сушки в условиях вакуума. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 9,79 (с,1 Н), 7,47 (д, 1 Н), 7,39 (м, 3 Н), 7,28 (м, 2 Н), 7,21-7,17 (м, 1 Н), 7,01 (д, 1 Н), 6,93 (м, 2 Н), 5,09 (м, 1 Н), 4,97(с, 2 Н), 4,32 (м, 1 Н), 3,98 (м, 1 Н). Сложный метиловый эфир 2-трет-бутоксикарбониламино-3-(S)-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илакриловой кислоты(S)-2-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-карбальдегид (9,9 г) растворяли в 80 мл безводного DCM в атмосфере азота при к.т. и добавляли шприцем 7,2 мл DBU (7,33 г). Одной порцией добавляли шприцем 7,44 г сложного триметилового эфира Вос-фосфоноглицина в 40 мл безводного DCM и перемешивали смесь при к.т. в течение 18 ч. Затем смесь разбавляли DCM водой (по 0,5 л каждого) и экстрагировали, органический слой сушили солевым раствором и Na2SO4 и упаривали. Остаток очищали путем кристаллизации из EtOAc/гексанов с получением 12 г целевого продукта после сушки в условиях вакуума. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,54 (д, 1 Н), 7,46 (д, 1 Н), 7,34 (м, 2 Н), 7,28-7,24 (м,1 Н), 7,23-7,17 (м, 2 Н), 7,11 (м, 1 Н), 6,98 (м, 2 Н), 6,93 (д, 1 Н), 5,10 (м, 1 Н), 5,03 (с, 2 Н), 4,32 (м, 1 Н), 4,01(м, 1 Н), 3,84 (с, 3 Н), 1,44 (с, 9 Н). Сложный метиловый эфир (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(S)-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илпропионовой кислоты Сложный метиловый эфир 2-трет-бутоксикарбониламино-3-(S)-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илакриловой кислоты (12 г) в 1,2 л EtOAc дегазировали в условиях вакуума и трижды продували водородом, а затем добавляли 1629 мг трифторметансульфоната (+)-1,2 бис-2S,5S)-2,5-диэтилфосфолано)бензол(циклооктадиен)родия(I). Затем смесь дегазировали, снова трижды продували водородом и энергично перемешивали в процессе продувки реакционной смеси водородом через газовый распределитель в течение 24 ч. Растворитель снова выпаривали и очищали остаток по методу флэш-хроматографии на силикагеле (гексаныгексаны/EtOAc 7/3) с получением 10,3 г после сушки. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ацетон-d6): 7,73 (д, 1 Н), 7,62 (д, 1 Н), 7,51-7,49 (м, 1 Н), 7,45 (м, 2 Н), 7,10 (м,2 Н), 6,87-6,80 (м, 2 Н), 6,76 (м, 1 Н), 6,10 (д, 1 Н), 5,20 (с, 2 Н), 5,10 (м, 1 Н), 4,35 (м, 2 Н), 4,02 (м, 1 Н), 3,69 Сложный метиловый эфир (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(S)-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илпропионовой кислоты (4,9 г) растворяли в 200 мл безводного DCM и перемешивали на бане при 0 С. Добавляли 100 мл 4 н HCl в диоксане и перемешивали смесь при к.т. в течение 3 ч. Растворители выпаривали и четырежды остаток упаривали из диэтилового эфира. В 250 мл безводного диоксана растворяли 4 г остатка и добавляли при перемешивании 462 мг параформальдегида. Затем добавляли 62,5 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали смесь в течение 1,5 ч. Затем растворители выпаривали, растворяли остаток в 250 мл EtOAc и 250 мл насыщенного водного NaHCO3, добавляли 4,2 г ди-трет-бутилдикарбоната и перемешивали в течение 18 ч при к.т. Затем слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором, сушили Na2SO4 и упаривали. Остаток очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле (гексаны/EtOAc 9/17/3) с получением 3,25 г после сушки в условиях вакуума. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ацетон-d6): 7,72 (д, 1 Н), 7,61 (д, 1 Н), 7,51-7,42 (м, 3 Н),7,12-7,07 (м, 2 Н), ,680-6,70 (м, 2 Н), 5,20 (с, 2 Н), 5,13-5,07 (м, 1 Н), 5,02 и 4,76 (м, 1 Н), 4,66-4,52 (дд, 1 Н),4,42 (д, 1 Н), 4,36-4,30 (м, 1 Н), 4,01 (м, 1 Н), 3,64 и 3,60 (с, 3 Н), 3,18-3,00 (м, 2 Н), 1,49 и 1,43 (с, 9 Н). Сложный метиловый эфир (S)-3-(S)-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил-2-(4-нитробензолсульфониламино)пропионовой кислоты Сложный метиловый эфир (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(S)-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илпропионовой кислоты (1 г) растворяли в 20 мл безводногоDCM и добавляли при перемешивании при к.т. 6,4 мл 4 н HCl/диоксана. После перемешивания в течение 3 ч растворители выпаривали и снова упаривали остаток из DCM и толуола. Затем остаток растворяли в 20 мл EtOAc и 20 мл насыщенного водного NaHCO3 и добавляли 414 мг паранитробензолсульфонилхлорида. После перемешивания при к.т. в течение 1,5 ч слои разделяли, органический слой промывали водой, а затем солевым раствором, а затем сушили над Na2SO4 и упаривали. Остаток очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле (гексаны/EtOAc 9/17/3) с получением после сушки 1,06 г целевого продукта. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ацетон-d6): 8,33 (м, 2 Н), 7,89 (м, 2 Н), 7,73 (д, 1 Н), 7,62 (д, 1 Н), 7,53-7,42 (м,4 Н), 7,11 (м, 2 Н), 6,69-6,61 (м, 3 Н), 5,22 (с, 2 Н), 5,03 (м, 1 Н), 4,31 (м, 1 Н), 4,21 (м, 1 Н), 3,96 (м, 1 Н), 3,61(с, 3 Н), 3, 03 (м, 1 Н), 2,76 (м, 1 Н). Сложный метиловый эфир (S)-3-(S)-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил-2-[(4-нитробензолсульфонил)-S)-1-фенилпропил)амино]пропионовой кислоты Сложный метиловый эфир (S)-3-(S)-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил-2-(4-нитробензолсульфониламино)пропионовой кислоты (1,6 г) растворяли в 4 мл безводного THF, и добавляли 1247 мг трифенилфосфина и 650 мкл (R)-(+)-1-фенил-1-пропанола. Смесь перемешивали при 0 С в течение 10 мин, а затем в течение 2 мин добавляли 933 мкл DIAD. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 5 ч, а затем упаривали. Остаток очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле (гексаны/EtOAc 9/18/2) с получением после сушки 1,8 г целевого продукта. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ацетон-d6): 8,35(м, 2 Н), 7,96 (м, 2 Н), 7,72 (д, 1 Н), 7,62 (д, 1 Н), 7,51-7,42 (м, 3 Н), 7,29(м, 5 Н), 7,10 (м, 2 Н), 6,88-6,80 (м, 3 Н), 5,21 (с, 2 Н), 5,11 (м, 1 Н), 4,82 (м, 1 Н), 4,45 (м, 1 Н), 4,36 (м, 1 Н),4,03 (м, 1 Н), 3,49 (м, 1 Н), 3,35 (с, 3 Н), 3,04 (м, 1 Н), 2,31 (м, 1 Н), 1,81 (м, 1 Н), 0,77 (т, 3 Н). Сложный метиловый эфир (S)-3-(S)-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил-2-S)-1-фенилпропиламино)пропионовой кислоты Сложный метиловый эфир (S)-3-(S)-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил-2-[(4-нитробензолсульфонил)-S)-1-фенилпропил)амино]пропионовой кислоты (1,8 г) растворяли в 30 мл безводного DMF, а затем при к.т. добавляли 505 мкл (670 мг) меркаптоуксусной кислоты и 2,6 мл (2,6 г) DBU. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, а затем распределяли между насыщенным водным NaHCO3 и диэтиловым эфиром. Органический слой последовательно промывали водным NaHCO3, водой и солевым раствором, а затем сушили Na2SO4 и упаривали. Остаток очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле (гексаны/EtOAc 9/18/2) с получением после сушки 893 мг целевого продукта. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ацетон-d6): 7,71 (д, 1 Н), 7,61 (д, 1 Н), 7,50-7,42 (м, 3 Н), 7,27-7,15(м, 5 Н), 7,09 (м, 2 Н), 6,80 (д, 1 Н), 6,67 (д, 1 Н), 6,61 (м, 1 Н), 5,19 (с, 2 Н), 5,10 (м, 1 Н), 4,34 (м, 1 Н), 4,02 (м,1 Н), 3,63 (с, 3 Н), 3,47 (т, 1 Н), 3,15 (т, 1 Н), 2,75 (м, 2 Н), 2,10 (с, 1 Н), 1,69-1,48 (м, 2 Н), 0,78 (т, 3 Н). Сложный метиловый эфир (3S,8S)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-S)-1-фенилпропил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-g]изохинолин-8-карбоновой кислоты Сложный метиловый эфир (S)-3-(S)-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил-2-S)-1-фенилпропиламино)пропионовой кислоты (893 мг) растворяли в 80 мл безводного диоксана, и добавляли 133 мг параформальдегида и 20 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при к.т., а затем при перемешивании при к.т. добавляли еще 66 мг параформальдегида. Спустя 3 ч добавляли водный NaHCO3 до достижения рН значения 7, а затем экстрагировали смесь EtOAc. Органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и упаривали. Остаток очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле (гексаны/EtOAc 9/18/2) с получением после сушки 872 мг целевого продукта. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ацетон-d6): 7,72 (д, 1 Н), 7,62 (д, 1 Н),7,51-7,43 (м, 3 Н), 7,38-7,25 (м, 5 Н), 7,10 (м, 2 Н), 6,67 (с, 1 Н), 6,60 (с, 1 Н), 5,20 (с, 2 Н), 5,09 (м, 1 Н), 4,30 Сложный метиловый эфир (3S,8S)-3-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-7-S)-1-фенилпропил)2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-g]изохинолин-8-карбоновой кислоты (872 мг) растворяли в 24 млTHF и добавляли 20 мл МеОН и 591 мг LiOH. Колбу продували и заполняли подаваемым из баллона азотом и перемешивали при 0 С. Затем порциями при перемешивании добавляли 12 мл воды, а затем перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли 119 мг LiOH и 6 мл воды и продолжали перемешивание в течение 2 ч. Добавляли 4 мл воды и продолжали перемешивание в течение 30 мин, а затем добавляли 2 мл воды. Спустя 1,5 ч значение рН корректировали до 7 добавлением 2% мас./об. водной лимонной кислоты, и экстрагировали реакционную смесь EtOAc. Органический раствор промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и упаривали с получением после сушки 820 мг целевого соединения. ЖХ/МС: m/z 605 (М+1). 4-Бром-2,5-диметилпиридин Стадия 1. Получение N-оксида 5 г 2,5-диметилпиридина и 8,8 г аддукта мочевины и пероксида водорода нагревали вместе до 85 С. Смесь расплавляли и перемешивали в течение 18 ч при 85 С. Затем смесь охлаждали до к.т. и поглощали водой/EtOAc, и разделяли слои. Содержащий продукт водный слой обрабатывали твердым NaCl и концентрировали в условиях пониженного давления, и снова несколько раз экстрагировали EtOAc. Заново экстрагированный органический раствор концентрировали, и кристаллизовали продукт. Путем фильтрации собирали три партии 2,5-диметилпиридин-1-оксида (всего 3,73 г). ЖХ/МС (m/z): 124. Получение N-оксида также проводили в следующих условиях. К раствору 6,7-дигидро-5 Н[1]пиридина в DCM при 0 С добавляли перуксусную кислоту (3 мл, 32% в АсОН), оставляли реакционную смесь медленно нагреваться до к.т. и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавлялиDCM (5 мл) и промывали водой, водн. NaHCO3, солевым раствором, а затем сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением целевого 6,7-дигидро-5 Н-[1]пиридин-1-оксида (0,6 г). ЖХ/МСH2SO4 при 0 С добавляли 3,58 г 2,5-диметилпиридин-1-оксида. Смесь медленно нагревали до 105 С в течение 3,5 ч и поддерживали в течение 2 ч. Затем смесь охлаждали до к.т., разбавляли 2 объемами воды и фильтровали. Фильтрат несколько раз экстрагировали EtOAc, объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили Na2SO4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Продукт кристаллизовали и собирали три партии 2,5-диметил-4-нитропиридин-1-оксида (всего 3,6 г). ЖХ/МС (m/z): 169. Стадия 3. Бромирование К раствору 1,65 г 2,5-диметил-4-нитропиридин-1-оксида в 50 мл безводного EtOAc при к. т. добавляли 11,1 мл PBr3. Смесь нагревали до температуры кипения в течение 0,5 ч. Нагревание с обратным холодильником продолжали в течение 3 ч, а затем охлаждали до к. т. и вливали в EtOAc со льдом. Значение рН полученной смеси корректировали до 10 добавлением гранул NaOH, и разделяли слои. Продукт дополнительной экстракт EtOAc объединяли с первым, органические слои промывали солевым раствором,сушили Na2SO4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии (гексаны/EtOAc) с получением 4-бром-2,5-диметилпиридина (248 мг). ЖХ/МС(m/z): 186. Аналогичную процедуру использовали для получения 4-бром-2,3-диметилпиридина и 4-бром-6,7 дигидро-5 Н-[1]пиридина. 4-Бром-2-этилпиридин К взвеси 4-бромпиридина (970 мг) в 17 мл THF при -78 С добавляли этилмагнийбромид в 3,3 мл эфира. После перемешивания в течение 10 мин при -78 С по каплям добавляли фенилхлороформиат. Смесь перемешивали при -78 С в течение 10 мин, нагревали до комнатной температуры и гасили водным 20% раствором NH4Cl. Добавляли эфир (10 мл), органический слой промывали 10 мл порциями воды,10% HCl, воды и солевого раствора. После сушки (MgSO4) раствор концентрировали с получением неочищенного дигидропиридина, который растворяли в безводном толуоле. К этому раствору при комнатной температуре по каплям добавляли орто-хлоранил в ледяной уксусной кислоте. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, охлаждали и подщелачивали добавлением 10% NaOH. Смесь перемешивали в течение 15 мин и фильтровали через целит. Темный органический слой промывали водой, а затем экстрагировали 320 мл 10% HCl. Кислые экстракты подщелачивали добавлением 20%NaOH и экстрагировали DCM (320 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали с получением неочищенного продукта (260 мг) в виде желтого масла. Масло очищали по методу колоночной хроматографии с получением 4-бром-2 этилпиридина. Аналогичную методику использовали для получения 4-бром-2-изопропилпиридина и 4-бром-2 пропилпиридина. 2,3-Диметилпиридин-4-бороновая кислотаTHF и 14 мл безводного толуола перемешивали на бане с сухим льдом/ацетоном при внутренней температуре -65 С и в течение 0,5 ч по каплям добавляли 3,56 мл н-BuLi в гексанах. Перемешивание продолжали при -65 С еще в течение 2 ч, а затем удаляли баню и оставляли смесь нагреваться до -20 С. Реакционную смесь гасили добавлением 10 мл 2 М HCl, затем оставляли нагреваться до к.т. и еще разбавлялиTHF. Добавляли 5 М NaOH до достижения смесью рН 7, получали слои, и собирали органический слой. Проводили еще несколько экстрагирований THF, объединенные органические экстракты сушили солевым раствором и Na2SO4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Продукт кристаллизовали и собирали две партии 2,3-диметилпиридин-4-бороновой кислоты (всего 304 мг). ЖХ/МС (m/z): 153. Гидрохлорид сложного метилового эфира (S)-2-амино-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты Стадия 1. Этерификация К раствору (S)-3-(4-бромфенил)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты в DMF (50 мл) добавляли DIEA и метилйодид. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2,5 ч и вливали вEtOAc и воду. Органический слой промывали 1 н HCl и 10% карбонатом натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Сложный метиловый эфир (S)-3-(4-бромфенил)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты (25,1 г) использовали без дополнительной очистки. ЖХ/МС (m/z): 359. Стадия 2. Сочетание по Судзуки К раствору сложного метилового эфира (S)-3-(4-бромфенил)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты в толуоле (250 мл) добавляли 4-цианобензолбороновую кислоту, Pd(PPh3)4 и 1 н раствор Na2CO3 (105 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 7 ч. После завершения реакции водный слой отводили. Органический слой промывали 10% Na2CO3 и 1 н HCl. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Затем остаток очищали по методу колоночной хроматографии (гексаны/EtOAc) с получением сложного метилового эфира (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4'-цианобифенил-4 ил)пропионовой кислоты (18,2 г). ЖХ/МС (m/z): 382. Стадия 3. Удаление трет-бутилкарбамата Со сложного метилового эфира (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (18,1 г) снимали защиту в соответствии с общей методикой С с получением гидрохлорида сложного метилового эфира (S)-2-амино-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты (16,2 г). 1HHMP (400 МГц, DMSO d6): 8,71 (шир.с, 3 Н), 7,90 (м, 4 Н), 7,73 (д, 2 Н), 7,37 (д, 2 Н), 4,31 (т, 1 Н), 3,54 (с,3 Н), 3,16 (м, 2 Н). Аналогичную методику использовали для получения гидрохлорида сложного метилового эфира (S)2-амино-3-(4'-хлорбифенил-4-ил)пропионовой кислоты, гидрохлорида сложного метилового эфира (S)-2 амино-3-(4'-метоксибифенил-4-ил)пропионовой кислоты, бис-гидрохлорида сложного метилового эфира(S)-2-амино-3-(4-пиридин-4-илфенил)пропионовой кислоты, гидрохлорида сложного метилового эфира(S)-2-амино-3-(4'-метилбифенил-4-ил)пропионовой кислоты, гидрохлорида сложного метилового эфира(S)-2-амино-3-(4'-фторбифенил-4-ил)пропионовой кислоты, гидрохлорида сложного метилового эфира(R)-2-амино-3-(4'-цианобифенил-4-ил)пропионовой кислоты, дигидрохлорида сложного метилового эфира (S)-2-амино-3-(4-пиридин-3-илфенил)пропионовой кислоты, дигидрохлорида сложного метилового эфира (S)-2-амино-3-(3'-метилбифенил-4-ил)пропионовой кислоты, бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (S)-2-амино-3-[4-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты, гидрохлорида сложного метилового эфира (S)-2-амино-3-(4'-трифторметилбифенил-4-ил)пропионовой кислоты, бисгидрохлорида сложного метилового эфира (S)-2-амино-3-[4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты, бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (S)-2-амино-3-[4-(2-гидроксипиридин-4 ил)фенил]пропионовой кислоты, бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (S)-2-амино-3-[4-(6 метилпиридин-3-ил)фенил]пропионовой кислоты, бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (S)-2 амино-3-[4-(2-трифторметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты, бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (S)-2-амино-3-[4-(6-диметиламинопиридин-3-ил)фенил]пропионовой кислоты, бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (S)-2-амино-3-[4-(2-фторпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты, бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (S)-2-амино-3-[4-(3-метилпиридин-4 ил)фенил]пропионовой кислоты, бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (S)-2-амино-3-[4-(6 гидроксиметилпиридин-3-ил)фенил]пропионовой кислоты, бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (S)-2-амино-3-[4-(2,6-дифторпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты, бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (S)-2-амино-3-[4-(3-фторпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты, гидрохлорида сложного метилового эфира (S)-2-амино-3-(4'-циано-3'-фторбифенил-4-ил)пропионовой кислоты, бисгидрохлорида сложного метилового эфира(S)-2-амино-3-[4-(3-метоксипиридин-4 ил)фенил]пропионовой кислоты, бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (S)-2-амино-3-[4-(6 цианопиридин-3-ил)фенил]пропионовой кислоты и бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (S)-2 амино-3-[4-(6-аминопиридин-3-ил)фенил]пропионовой кислоты. Дигидрохлорид сложного метилового эфира (S)-2-амино-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты Стадия 1 К раствору сложного метилового эфира (S)-3-(4-бромфенил)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты (10,74 г) в DMF (200 мл) добавляли бис-(пинаколато)дибор (15,24 г), KOAc(8,82 г) и PdCl2(dppf) (2,45 г). Смесь продували азотом и перемешивали в атмосфере азота при 75 С в течение 3 ч. Затем смесь охлаждали до к.т. и вливали в воду/EtOAc. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии (гексаны/EtOAc) с получением сложного метилового эфира (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан 2-ил)фенил]пропионовой кислоты (10,26 г). ЖХ/МС (m/z): 407. Стадия 2. Сочетание по Судзуки К смеси сложного метилового эфира (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил- 25023430[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]пропионовой кислоты (8,22 г) в 140 мл толуола и 40 мл воды добавляли 4-бром-2,3-диметилпиридин (6,77 г), Na2CO3 (7,5 г) и Pd(PPh3)4. Смесь продували азотом и перемешивали в атмосфере азота при 80 С в течение 18 ч. Затем смесь охлаждали до к.т. и вливали в воду/EtOAc. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии(гексаны/EtOAc) с получением сложного метилового эфира (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-[4-(2,3 диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты (4,5 г). ЖХ/МС (m/z): 386. Стадия 3. Удаление трет-бутилкарбамата Со сложного метилового эфира (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4 ил)фенил]пропионовой кислоты (4,5 г) снимали защиту в соответствии с общей методикой С с получением дигидрохлорида сложного метилового эфира (S)-2-амино-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты (4,2 г). ЖХ/МС (m/z): 286. Аналогичную методику использовали для получения дигидрохлорида сложного метилового эфира(S)-2-амино-3-(4-пиридазин-4-илфенил)пропионовой кислоты, дигидрохлорида сложного метилового эфира (S)-2-амино-3-(4-пиримидин-4-илфенил)пропионовой кислоты, дигидрохлорида сложного метилового эфира (S)-2-амино-3-[4-(2,6-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты, дигидрохлорида сложного метилового эфира (S)-2-амино-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты,дигидрохлорида сложного метилового эфира (S)-2-амино-3-[4-(2,5-диметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты, бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (S)-2-амино-3-[4-(2-метил-2 Нпиразол-3-ил)фенил]пропионовой кислоты, бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (S)-2-амино 3-[4-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)фенил]пропионовой кислоты, бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (S)-2-амино-3-[4-(2-гидроксиметилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты, бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (S)-2-амино-3-[4-(2-этилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты, бисгидрохлорида сложного метилового эфира (S)-2-амино-3-[4-(2-аминопиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты, бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (S)-2-амино-3-[4-(2-изопропилпиридин-4 ил)фенил]пропионовой кислоты, бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (S)-2-амино-3-[4-(2 аминопиримидин-5-ил)фенил]пропионовой кислоты, бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (S)2-амино-3-[4-(2-пропилпиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты, бис-гидрохлорида сложного метилового эфира (S)-2-амино-3-(4-хинолин-4-илфенил)пропионовой кислоты, гидрохлорида сложного метилового эфира (S)-2-амино-3-[4-(2,5-диметил-2 Н-пиразол-3-ил)фенил]пропионовой кислоты и бисгидрохлорида сложного метилового эфира (S)-2-амино-3-[4-(6,7-дигидро-5 Н-[1]пиридин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты. Производные бифенилаланина могут быть также получены в соответствии с альтернативными условиями проведения сочетания по Судзуки. К раствору сложного метилового эфира (S)-2-третбутоксикарбониламино-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]пропионовой кислоты в 2,7 мл диоксана добавляли гетероарилгалогенид, Pd2(dba)3 (0,01 ммоль) и PCy3 (0,024 ммоль). Добавляли водный K3PO4 (1,27 М, 1,33 мл), смесь продували азотом и нагревали до 100 С в течение 18 ч в атмосфере азота. После обработки водой и хроматографической очистки, как описано выше, получали продукт со сходным выходом. Сложный метиловый эфир (S)-2-амино-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовой кислоты Стадия 1 Смесь 304 мг сложного метилового эфира (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты, 314 мг 2,3-диметилпиридин-4-боронвой кислоты, 374 мг ацетата меди, 2 г измельченных 4 молекулярных сит в 50 мл безводного DCM и 0,75 мл TEA энергично перемешивали при к.т. в атмосфере О 2 в течение 40 ч. Затем смесь вливали в воду/EtOAc. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии (DCM/EtOAc) с получением сложного метилового эфира (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси) фенил] пропионовой кислоты (18 мг). ЖХ/МС (m/z): 401. Стадия 2 Удаление трет-бутилкарбамата. Со сложного метилового эфира (S)-2-трет-бутоксикарбониламино 3-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовой кислоты (18 мг) снимали защиту в соответствии с общей методикой С с получением сложного метилового эфира (S)-2-амино-3-[4-(2,3-диметилпиридин 4-илокси)фенил]пропионовой кислоты (16 мг). ЖХ/МС (m/z): 301. Аналогичную методику использовали для получения дигидрохлорида сложного метилового эфира эфира (S)-2-амино-3-[4-(пиридин-3-илокси)фенил]пропионовой кислоты и дигидрохлорида сложного метилового эфира (S)-2-амино-3-[4-(2-метилпиридин-4-илокси)фенил]пропионовой кислоты. Сложный метиловый эфир (S)-2-бензилоксикарбониламино-3-(4-гидроксифенил)-2-метилпропионовой кислоты. К раствору (S)-2-амино-3-(4-гидроксифенил)-2-метилпропионовой кислоты (976 мг) в метаноле (50 мл) добавляли 4 н HCl в диоксане (1,88 мл) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 4 ч. После завершения этерификации метанол выпаривали, и использовали остаток как есть на следующей стадии. К суспензии гидрохлорида сложного метилового эфира (S)-2-амино-3-(4-гидроксифенил)-2 метилпропионовой кислоты в этилацетате (25 мл) добавляли 1 н раствор NaHCO3 (12,5 мл) и быстро перемешивали смесь при температуре окружающей среды для добавления чистого бензилхлороформиата(1,01 экв.). После добавления реакционную смесь перемешивали еще в течение часа; анализ по методам ТСХ и ЖХ/МС показал завершение реакции. Смесь распределяли, органическую фазу разделяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт использовали без очистки непосредственно в последующей реакции. Сложный метиловый эфир (S)-2-бензилоксикарбониламино-2-метил-3-(4-трифторметансульфонилоксифенил)пропионовой кислоты. К находящемуся при 0 раствору неочищенного сложного метилового эфира (S)-2-бензилоксикарбониламино-3-(4-гидроксифенил)-2-метилпропионовой кислоты (440 мг) в безводном DCM (13 мл) добавляли безводный пиридин (1,5 экв.), а затем трифторметансульфоновый ангидрид (1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0 С еще в течение часа, после чего исходное вещество больше не обнаруживалось по методам ТСХ или ЖХ/МС. Смесь гасили добавлением насыщенного раствора NaHCO3. Смесь распределяли, и водную фазу отбрасывали. Неочищенный продукт в DCM промывали водой (130 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением коричневого масла. Неочищенный трифторметансульфонат использовали как есть без дополнительной очистки. Сложный метиловый эфир (S)-2-бензилоксикарбониламино-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-метилпропионовой кислоты В трехгорлую колбу, оснащенную конденсатором флегмы, загружали неочищенный трифторметансульфонат (609 мг), 4-цианофенилбороновую кислоту (226 мг), Na2CO3 (350 мг), воду (1,41 мл) и толуол(5 мл). Смесь перемешивали и дегазировали потоком азота в течение 45 мин перед добавлениемPd(PPh3)4 (30 мг). Раствор дегазировали еще в течение 20 мин. Смесь нагревали в атмосфере азота до 85 С в течение 6 ч. Реакцию продолжали до тех пор, пока трифторметансульфонат более не обнаруживался по методу ТСХ (50% EtOAc/гексаны, РМА char) или по методу ЖХ/МС. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и распределяли. Неочищенный продукт в толуоле концентрировали и очищали по методу флэш-хроматографии (гексан/EtOAc 7/3) с получением твердого вещества(488 мг). ЖХ/МС (m/z): 429. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,72 (м, 2 Н), 7,64 (м, 2 Н), 7,39 (м, 7 Н), 7,06 (д,2 Н), 5,52 (шир.с, 1 Н), 5,2 (д, 1 Н), 5,1 (д, 1 Н), 3,78 (с, 3 Н), 3,52 (м, 2 Н), 3,23 (д, 2 Н), 1,68 (с, 3 Н). Сложный метиловый эфир (S)-2-амино-3-(4'-цианобифенил-4-ил)-2-метилпропионовой кислоты Очищенный cbz-защищенный сложный эфир аминокислоты (475 мг) растворяли в циклогексене(0,23 мл) и этаноле (10 мл). К указанному раствору добавляли Pd/C (48 мг) и дегазировали смесь в течение 30 мин. Смесь нагревали при температуре кипения (74-75 С) в течение 4-6 ч, после чего исходное вещество более не обнаруживалось. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Органический слой концентрировали и очищали остаток по методу колоночной флэш-хроматографии (градиентное элюирование 5-50% этилацетат в гексанах) с получением очищенного продукта в виде белого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,72 (м, 2 Н), 7,66 (м, 2 Н), 7,52 Гидрохлорид сложного метилового эфира (S)-2-амино-3-[5-(4-цианофенил)тиофен-2-ил]пропионовой кислоты(50 мл) добавляли DIEA и метилйодид. Реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 2,5 ч и вливали в EtOAc и воду. Органический слой промывали 1 н HCl и 10% карбонатом натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением сложного метилового эфира (S)-3-(5-бромтиофен-2 ил)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты. Указанный продукт использовали без дополнительной очистки. Стадия 2. Сочетание по Судзуки К раствору сложного метилового эфира (S)-3-(5-бромтиофен-2-ил)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты в толуоле (10 мл) добавляли 4-цианобензолбороновую кислоту, Pd(PPh3)4 и 1 н раствор Na2CO3 (4 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 7 ч. После завершения реакции водный слой сушили. Органический слой промывали 10% Na2CO3 и 1 н HCl. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Затем очищали остаток по методу колоночной хроматографии (гексаны/EtOAc) с получением сложного метилового эфира (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-[5-(4-цианофенил)тиофен 2-ил]пропионовой кислоты. Стадия 3. Удаление трет-бутилкарбамата Со сложного метилового эфира (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-[5-(4-цианофенил)тиофен-2 ил]пропионовой кислоты снимали защиту в соответствии с общей методикой С с получением гидрохлорида сложного метилового эфира (S)-2-амино-3-[5-(4-цианофенил)тиофен-2-ил]пропионовой кислоты. ЖХ/МС (m/z): 288. Сложный метиловый эфир (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-[(S)-2-(4-гидроксифенил)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил]пропионовой кислоты Сложный метиловый эфир (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(S)-2-[4-(3,4-дихлорбензилокси)фенил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илпропионовой кислоты (310 мг) подвергали гидрированию с использованием 10% Pd на угле (150 мг) в метаноле (20 мл), этилацетате (10 мл) и TEA (1 мл), как описано в общей методике Q, с получением сложного метилового эфира (S)-2-трет-бутоксикарбониламино 3-[(S)-2-(4-гидроксифенил)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил]пропионовой кислоты (240 мг). ЖХ/МС:(m/z): 431. Сложный метиловый эфир (S)-3-[(S)-2-(4-ацетоксифенил)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил]-2 трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты К раствору сложного метилового эфира (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-[(S)-2-(4-гидроксифенил)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил]пропионовой кислоты (240 мг) в DCM (10 мл) при 0 С добавляли пиридин. К указанной смеси добавляли уксусный ангидрид. Смесь перемешивали в течение 2-3 ч. После завершения реакции смесь разбавляли DCM (50 мл) и промывали водой, 1 н HCl и солевым раствором. Органический слой сушили и концентрировали с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (208 мг). ЖХ/МС (m/z): 473. Сложный метиловый эфир (S)-3-[(S)-2-(4-ацетоксифенил)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил]-2-(4 нитробензолсульфониламино)пропионовой кислоты Сложный метиловый эфир (S)-3-[(S)-2-(4-ацетоксифенил)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил]-2 трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты (208 мг) преобразовывали до HCl-соли сложного метилового эфира (S)-3-[(S)-2-(4-ацетоксифенил)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил]-2-аминопропионовой кислоты в соответствии с общей методикой С. Затем проводили взаимодействие указанного промежуточного продукта с 4-нитробензолсульфонилхлоридом, как описано в общей методике F, с получением сложного метилового эфира (S)-3-[(S)-2-(4-ацетоксифенил)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил]-2-(4 нитробензолсульфониламино)пропионовой кислоты (230 мг). ЖХ/МС (m/z): 558. Сложный метиловый эфир (S)-3-[(S)-2-(4-ацетоксифенил)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил]-2[(4-нитробензолсульфонил)-S)-1-фенилпропил)амино]пропионовой кислоты Сложный метиловый эфир (S)-3-[ (S)-2-(4-ацетоксифенил)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил]-2(4-нитробензолсульфониламино)пропионовой кислоты (230 мг) растворяли в 4 мл безводного THF, и добавляли 262 мг трифенилфосфина и 136 мг (R)-(+)-1-фенил-1-пропанол. Смесь перемешивали при 0 С в течение 10 мин, а затем в течение 2 мин добавляли 200 мкл DIAD. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 5 ч, а затем упаривали. Остаток очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле (гексаны/EtOAc 9/18/2) с получением 270 мг целевого продукта. ЖХ/МС (m/z): 676. Сложный метиловый эфир (S)-3-[(S)-2-(4-гидроксифенил)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил]-2S)-1-фенилпропиламино)пропионовой кислоты Сложный метиловый эфир (S)-3-[(S)-2-(4-ацетоксифенил)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил]-2[(4-нитробензолсульфонил)-S)-1-фенилпропил)амино]пропионовой кислоты (230 мг) растворяли в 3 мл безводного DMF, а затем при к.т. добавляли меркаптоуксусную кислоту и DBU. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и распределяли между насыщенным водным NaHCO3 и диэтиловым эфиром. Органический слой последовательно промывали водным NaHCO3, водой и солевым раствором, а затем сушили Na2SO4 и упаривали. Остаток очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле (гексаны/EtOAc 9/18/2) с получением 120 мг целевого продукта. ЖХ/МС (m/z): 449. Сложный метиловый эфир (S)-3-[(S)-2-(4-ацетоксифенил)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил]-2S)-1-фенилпропиламино)пропионовой кислоты К раствору сложного метилового эфира (S)-3-[(S)-2-(4-гидроксифенил)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил]-2-S)-1-фенилпропиламино)пропионовой кислоты (120 мг) в DCM (3 мл) при 0 С добавляли пиридин. К указанной смеси добавляли уксусный ангидрид. Смесь перемешивали в течение 2-3 ч. После завершения реакции смесь разбавляли DCM (20 мл) и промывали водой, 1 н HCl и солевым раствором. Органический слой сушили и концентрировали с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (110 мг). ЖХ/МС (m/z): 491. Сложный метиловый эфир (3S,8S)-3-(4-ацетоксифенил)-7-S)-1-фенилпропил)-2,3,6,7,8,9-гексагидро[1,4]диоксино[2,3-g]изохинолин-8-карбоновой кислоты Сложный метиловый эфир (S)-3-[(S)-2-(4-ацетоксифенил)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил]-2S)-1-фенилпропиламино)пропионовой кислоты (110 мг) растворяли в 32 мл безводного диоксана, и добавляли 20 мг параформальдегида и 8 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при к.т. Добавляли NaHCO3 до достижения значения рН 7, а затем экстрагировали смесь