Фармацевтическая композиция, содержащая олигопептиды
Формула / Реферат
1. Композиция, содержащая:
a) 20-80% полиморфной формы А1 внутренней соли цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), при этом указанная полиморфная форма имеет растворимость в воде при температуре 20°С, которая находится в пределах между 3 и 10 мг/мл,
b) 0,01-10% одного или более амфифильных соединений, имеющих молярную массу в пределах, составляющих 200-2000 г/моль, и
с) 10-79,9% воды,
при условии, что сумма а), b) и с) составляет до 70% или более всей композиции, и
при дополнительном условии, что по крайней мере 10% содержащейся полиморфной формы А1 представлено в композиции в суспендированной или способной к суспендированию твердой форме при температуре 20°С.
2. Композиция в соответствии с п.1, где по крайней мере одно из амфифильных соединений в соответствии с b) содержит:
α) глицериновый фрагмент,
β) один или более фрагментов жирных кислот и/или
γ) один или более фрагментов жирных спиртов.
3. Композиция в соответствии с п.1 и/или 2, где сумма а), b) и с) составляет до 90% или более всей композиции.
4. Композиция в соответствии с пп.1, 2 и/или 3, где одно или более амфифильных соединений содержит этаноламиновый фрагмент, холиновый фрагмент, фосфатидиловый фрагмент и/или сульфатидиловый фрагмент и/или их соль.
5. Композиция в соответствии с одним или более из предшествующих пунктов, где одно или более амфифильных соединений содержит фосфоэтаноламиновый фрагмент, фосфатидилхолиновый фрагмент, фосфатидилглицериновый фрагмент и/или сульфатидилглицериновый фрагмент и/или их соль.
6. Композиция, содержащая:
a) 12-90% полиморфной формы А1 внутренней соли цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), при этом указанная полиморфная форма имеет растворимость в воде при температуре 20°С, которая находится в пределах между 3 и 10 мг/мл,
b) 10-90% по крайней мере одного липофильного соединения, предпочтительно выбранного из природных масел и синтетических масел и их смесей, и необязательно
c) 0-10% воды,
при условии, что сумма а), b) и с) составляет до 70% или более всей композиции, и
при дополнительном условии, что по крайней мере 20% содержащейся полиморфной формы А1 представлено в композиции в суспендированной или способной к суспендированию твердой форме при температуре 20°С.
7. Композиция в соответствии с п.6, где по крайней мере одно из липофильных соединений в соответствии с b) содержит одно или более соединений, выбранных из природных масел и синтетических масел и их смесей.
8. Композиция в соответствии с одним или более пп.1-5, содержащая:
a) 20-59,99% указанной полиморфной формы А1 внутренней соли цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal),
b) 0,01-5% одного или более амфифильных соединений,
c) 20-79,9% воды,
при условии, что сумма а), b) и с) составляет до 90% или более всей композиции, и
при дополнительном условии, что по крайней мере 10% содержащейся полиморфной формы А1 представлено в композиции в суспендированной или способной к суспендированию твердой форме при температуре 20°С.
9. Композиция, содержащая:
a) 20-79,99% полиморфной формы А1 внутренней соли цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), при этом указанная полиморфная форма имеет растворимость в воде при температуре 20°С, которая находится в пределах между 3 и 10 мг/мл,
b) 0,01-10% одного или более амфифильных соединений, выбранных из:
b1) сложных моно-, ди- или полиэфиров жирных кислот фосфатидил- или сульфатидилполиолов и их производных, солей и/или алкоголятов и
b2) простых моно-, ди- или полиэфиров жирных спиртов фосфатидил- или сульфатидилполиолов и их производных, солей и/или алкоголятов,
c) 20-79,9% воды,
при условии, что сумма а), b) и с) составляет до 70% или более общей массы композиции.
10. Композиция в соответствии с п.9, где фосфатидил- или сульфатидилполиолы выбирают из:
a) полифосфатидилглицерина, трифосфатидилглицерина, дифосфатидилглицерина, монофосфатидилглицерина и/или
b) полисульфатидилглицерина, трисульфатидилглицерина, дисульфатидилглицерина и моносульфатидилглицерина.
11. Композиция в соответствии с пп.1-5, 9 и/или 10, где:
i) жирные кислоты независимо выбирают из группы, состоящей из олеиновой кислоты, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, маргариновой кислоты, арахиновой кислоты, бегеновой кислоты, эруковой кислоты, линолевой кислоты и линоленовой кислоты, и
ii) жирные спирты независимо выбирают из группы, состоящей из олеинового спирта, миристинового спирта, пальмитинового спирта, стеаринового спирта, маргаринового спирта, арахинового спирта, бегенового спирта, эрукового спирта, линолевого спирта и линоленового спирта,
iii) фрагменты жирных кислот независимо выбирают из ацильных остатков жирных кислот в соответствии с i) и/или
iv) фрагменты жирных спиртов независимо выбирают из алкильных остатков жирных спиртов в соответствии с ii).
12. Композиция в соответствии с одним или более из предшествующих пунктов, где амфифильные соединения и/или сложные ди- или полиэфиры жирных кислот полифосфатидилполиолов выбирают из группы, состоящей из диолеоилфосфатидилглицерина, димиристоилфосфатидилглицерина, димиристоилфосфатидилхолина, дистеароилфосфатидилглицерина, диолеоилглицерофосфохолина, дипальмитоилглицерофосфоглицерина, дистеароилглицерофосфоэтаноламина, яичного фосфатидилхолина и соевого фосфатидилхолина и их фармацевтически приемлемых производных, солей и/или алкоголятов.
13. Композиция в соответствии с одним или более из предшествующих пунктов, где амфифильные соединения и/или сложные ди- или полиэфиры жирных кислот полифосфатидилполиолов выбирают из группы, состоящей из диолеоилфосфатидилглицерина и димиристоилфосфатидилглицерина и их фармацевтически приемлемых производных, солей и/или алкоголятов.
14. Композиция в соответствии с одним или более из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая
d) 0-30% одного или более соединений, других чем а), b) и с), выбранных из:
d1) фармацевтически активных ингредиентов,
d2) фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
15. Композиция в соответствии с одним или более из предшествующих пунктов, содержащая d) 0-10% одного или более соединений, других чем а), b) и с), выбранных из фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ (d2).
16. Композиция в соответствии с одним или более из предшествующих пунктов, где по крайней мере 50% содержащейся полиморфной формы А1 в соответствии с а) представлено в композиции в суспендированной или способной к суспендированию твердой форме при температуре 20°С.
17. Композиция в соответствии с одним или более из предшествующих пунктов, где полиморфная форма А1 внутренней соли цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) имеет растворимость в воде при температуре 20°С, которая находится в пределах между 4 и 8 мг/мл.
18. Композиция в соответствии с одним или более из предшествующих пунктов, где полиморфная форма А1 внутренней соли цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) имеет кристаллографическую элементарную ячейку со следующими параметрами кристаллической решетки: а = 9,8 ± 0,1 Å, b = 19,5 ± 0,5 Å и с = 15,4 ± 0,1 Å.
19. Композиция, содержащая:
a) 20-40% полиморфной формы А1 внутренней соли цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), при этом указанная полиморфная форма имеет растворимость в воде при температуре 20°С, которая находится в пределах между 3 и 15 мг/мл,
b) 0,01-10% одного или более амфифильных соединений, выбранных из диолеоилфосфатидилглицерина, дистеароилфосфатидилглицерина, дипальмитоилглицерофосфоглицерина, их смесей и их щелочных солей,
c) воду и, необязательно:
d1) 0-20% одного или более фармацевтически активных ингредиентов, других чем соединение в соответствии с а), и/или
d2) 0-20% одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, других чем соединения в соответствии с b) и с),
при условии, что сумма а), b), с), d1) и d2) составляет до 100% композиции, и
при дополнительном условии, что по крайней мере 10% содержащейся полиморфной формы А1 представлено в композиции в суспендированной или способной к суспендированию твердой форме при температуре 20°С.
20. Композиция, содержащая:
a) 20-40% полиморфной формы А1 внутренней соли цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), при этом указанная полиморфная форма имеет растворимость в воде при температуре 20°С, которая находится в пределах между 3 и 15 мг/мл,
b) 0,01-1% одного или более амфифильных соединений в соответствии с одним или более из пп.1-5 и 9-13, предпочтительно выбранных из диолеоилфосфатидилглицерина и димиристоилфосфатидилглицерина, их смесей и их щелочных солей,
c) воду и, необязательно:
d1) 0-20% одного или более фармацевтически активных ингредиентов, других чем соединение в соответствии с а), и/или
d2) 0-20% одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, других чем соединения в соответствии с b) и с),
при условии, что сумма а), b), с), d1) и d2) составляет до 100% композиции, и
при дополнительном условии, что по крайней мере 10% содержащейся полиморфной формы А1 представлено в композиции в суспендированной или способной к суспендированию твердой форме при температуре 20°С.
21. Композиция, содержащая:
a) 20-40% полиморфной формы А1 внутренней соли цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), при этом указанная полиморфная форма имеет растворимость в воде при температуре 20°С, которая находится в пределах между 3 и 10 мг/мл, ее фармацевтически приемлемых производных, сольватов и/или солей в суспендированном или способном к суспендированию виде,
b) 0,01-5% одного или более амфифильных соединений в соответствии с пп.1-5 и 9-13 и
c) 0-79,99% воды,
при условии, что сумма а), b) и с) составляет до 90% или более всей композиции, и
при дополнительном условии, что по крайней мере 10% содержащейся полиморфной формы А1 представлено в композиции в суспендированной или способной к суспендированию твердой форме при температуре 20°С.
22. Композиция в соответствии с одним или более из предшествующих пунктов, где молярное соотношение между одним или более амфифильными соединениями и одной или более полиморфными формами А1 находится в пределах между 0,01 и 0,5.
23. Композиция в соответствии с одним или более из предшествующих пунктов, где молярное соотношение между одним или более амфифильными соединениями и одной или более полиморфными формами А1 находится в пределах между 0,001 и 0,05.
24. Способ изготовления композиции в соответствии с одним или более из предшествующих пунктов, содержащий одну или более из следующих стадий:
i) растворение одного или более амфифильных соединений в воде,
ii) добавление или предпочтительно суспендирование одной или более полиморфной формы А1 внутренней соли цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), при этом указанная полиморфная форма имеет растворимость в воде при температуре 20°С, которая находится в пределах между 3 и 10 мг/мл, в смесь или раствор, полученные в соответствии с i), и необязательно
ii) добавление одного или более фармацевтически активных ингредиентов, других чем соединение в соответствии с а), и/или одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, других чем вода, и одного или более амфифильных соединений.
25. Композиция, которую можно получить посредством способа в соответствии с п.24.
26. Твердая композиция в виде сыпучего или способного к растворению порошка, которую можно получить из композиции в соответствии с одним или более из пп.1-23 и/или 25 посредством снижения содержания воды до тех пор, пока не будет достигнуто остаточное содержание воды в пределах 0-20%, 0,001-10% или 0,001-2%.
27. Композиция в соответствии с одним или более из пп.1-23 и/или 25 или твердая композиция в соответствии с п.26, содержащая 10% или более содержащихся одного или более олигопептидов, циклических олигопептидов или цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) в виде твердых частиц и/или твердых кристаллических частиц.
28. Композиция в соответствии с одним или более из пп.1-23, 25 и/или 27 или твердая композиция в соответствии с п.26, где полиморфная форма А1 внутренней соли цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), при этом указанная полиморфная форма имеет растворимость в воде при температуре 20°С, которая находится в пределах между 3 и 15 мг/мл, по крайней мере, частично представлена в виде твердых частиц и/или твердых кристаллических частиц, при этом указанные частицы имеют средний размер частиц в пределах от 5 до 250 мкм.
29. Применение полиморфной формы А1 внутренней соли цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), при этом указанная полиморфная форма имеет растворимость в воде при температуре 20°С, которая находится в пределах между 3 и 15 мг/мл, для изготовления композиции в соответствии с одним или более из пп.1-23, 25-27 и/или 28.
30. Применение композиции в соответствии с одним или более из пп.1-23, 25, 27 и/или 28 или твердой композиции в соответствии с п.26 в качестве фармацевтической.
31. Композиция в соответствии с одним или более из пп.1-23, 25 и/или 27 или твердая композиция в соответствии с п.26, где полиморфная форма А1 внутренней соли цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), при этом указанная полиморфная форма имеет растворимость в воде при температуре 20°С, которая находится в пределах между 3 и 15 мг/мл, по крайней мере, частично представлена в виде твердых кристаллических частиц, при этом указанные твердые кристаллические частицы имеют средний размер частиц в пределах от 5 до 250 мкм.
32. Композиция в соответствии с п.17, где по крайней мере 50% содержащейся полиморфной формы А1 внутренней соли цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), при этом указанная полиморфная форма имеет растворимость в воде при температуре 20°С, которая находится в пределах между 3 и 15 мг/мл, представлена в композиции в суспендированной или способной к суспендированию твердой форме при температуре 20°С.
33. Композиция в соответствии с п.32, где указанная суспендированная или способная к суспендированию твердая форма состоит из твердых кристаллических частиц, при этом указанные частицы имеют средний размер частиц в пределах от 5 до 250 мкм.

Текст
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции олигопептидов,предпочтительно циклических олигопептидов, при этом указанная композиция дополнительно содержит одно или более липофильных и/или амфифильных соединений, в присутствии или в отсутствие воды, в качестве основных ингредиентов, к применению липофильных и/ или амфифильных соединений для приготовления фармацевтических композиций указанных олигопептидов и к способам приготовления указанной фармацевтической композиции.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: МЕРК ПАТЕНТ ГМБХ (DE) Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции олигопептидов, предпочтительно циклических олигопептидов, при этом указанная композиция дополнительно содержит одно или более липофильных и/или амфифильных соединений, в присутствии или в отсутствие воды, в качестве основных ингредиентов, к применению липофильных и/или амфифильных соединений для приготовления фармацевтических композиций указанных олигопептидов и к способам приготовления указанной фармацевтической композиции. Растворимость активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) представляет собой одну из основных проблем для составителей рецептур, поскольку неподходящая растворимость в воде может усложнить разработку парентеральных препаратов для ВВ, ВМ или ПК введения. Много новых терапевтических соединений имеют низкую растворимость; такие соединения с недостаточной растворимостью подвергают большему риску потерпеть неудачу во время открытия и разработки, поскольку недостаточная растворимость может ухудшить как фармакокинетические, так и фармакодинамические свойства соединения. Традиционно применяемые вспомогательные вещества имеют существенный потенциал для взаимодействий лекарственное вещество-вспомогательное вещество, например, посредством изменения связывания с белками и распределения клеток крови/плазмы. В результате наполнитель препаративной формы может быть важной детерминантой для накопления доз лекарственного средства. По этой причине растворимость может в общем воздействовать на способность к коммерческой разработке соединения. Растворимость пептидов может варьироваться от нескольких мкг на мл до нескольких сотен мг на мл и часто является достаточно специфической для соответствующего класса пептидов. Даже довольно таки небольшие структурные различия могут привести к существенным изменениям в характеристиках соответствующего класса пептидов, включая довольно таки неожиданные изменения в растворимости. В зависимости от необходимой дозы и способа введения может потребоваться большая концентрация, чем это возможно в простых препаративных формах, что усложняет разработку клинически или коммерчески жизнеспособного продукта. Одним из важных вызовов является то, что пептиды и белки традиционно вводятся посредством инъекций по причине низкой биодоступности посредством другой доставки, что ограничивает виды и концентрации вспомогательных веществ. Кроме того, только небольшие объемы введения являются подходящими для подкожного и внутримышечного способа доставки для того, чтобы способствовать соблюдению пациентом режима и схемы лечения, а также легкости доставки, по сравнению с ограничениями относительно объема и концентрации, как это известно для способов внутривенного введения. Для подкожной доставки может считаться подходящим приблизительно 1,5 мл, предпочтительно представленных в качестве чистых растворов низкой вязкости. Это потребует препаративных форм, которые содержат до сотен мг/мл пептида или белка. Более того, токсикологические исследования могут анализировать приблизительно в 10 раз большие дозы, чем те, которые планировались для клинических исследований, для того чтобы установить окно безопасности. Это потребует даже больших концентраций для доклинических препаративных форм, чем для клинических препаративных форм. Во время разработки препаративной формы добавляют вспомогательные вещества для того, чтобы повысить растворимость АФИ (солюбилизаторы) и/или устойчивость (буферные растворы, антиокислители и хелатирующие агенты), также для того, чтобы обеспечить безопасность (противомикробные консерванты), для того, чтобы минимизировать боль и раздражение после инъекции (регулирующие тоничность вещества), и для того, чтобы контролировать или пролонгировать доставку лекарственного средства (полимеры). Кроме того, введение вспомогательных веществ, таких как поверхностно-активные вещества, может повысить растворимость, однако может иметь негативное воздействие на разрешение регуляторного органа, токсичность и/или общую устойчивость продукта лекарственного средства. Активные фармацевтические ингредиенты, которые относятся к классу пептидных соединений, как правило, дополнительно проявляют проблемы устойчивости во многих видах препаративных форм. В препаративных формах, имеющих приблизительно нейтральные значения рН, пептиды имеют тенденцию демонстрировать достаточную устойчивость, однако довольно таки низкую или даже очень низкую растворимость в присутствии многих растворителей и/или вспомогательных веществ, даже растворителей и/или вспомогательных веществ, имеющих довольно таки высокую полярность, например, воды. В препаративных формах, демонстрирующих более низкие или более высокие значения рН, чем нейтральные, тем не менее растворимость указанных пептидных соединений часто неожиданно повышается, однако в большинстве случаев также сильно увеличивается распад пептидной структуры. В качестве альтернативы, жидкие фармацевтические препараты, которые содержат по крайней мере часть активного ингредиента(ов) или АФИ в качестве твердых частиц, как правило, упоминаются как суспензии, которые успешно разработаны и поставлены на поток, например суспензии с контролированным/замедленным высвобождением активных ингредиентов или АФИ. Известными примерами таких фармацевтических препаратов в виде суспензий являются жидкий инсулин или гормональные препараты. Как правило, такие суспензии доступны путем подкожной, внутримышечной, внутрисуставной, интравитреальной и т.д. инъекции. Традиционно, указанными фармацевтическими суспензиями являются масло или смеси на основе воды (жидкие). Для физико-химической устойчивости суспензий является существенным, чтобы какая-либо или почти никакая частица росла на протяжении срока годности, известного в литературе как созревание Оствальда, которое определяется как рост больших частиц за счет более маленьких частиц как результат разницы в растворимости частиц разных размеров. Как прямое следствие, является общеизвестным, что только плохорастворимые лекарственные средства могут быть составлены как физически устойчивые суспензии, т.е. где растворимость лекарственного средства составляет гораздо ниже 1 мг/мл в соответствующих смесях на основе воды или масла (жидких). Фармацевтически активные олигопептиды являются, как правило, не подходящими для перорального введения, в основном, по причине низкого всасывания, короткого периода полувыведения и/или недостаточной устойчивости против метаболического распада. Поскольку такие олигопептиды, как правило, имеют растворимость в воде, которая составляет гораздо выше 1 мг/мл, в основном гораздо выше 10 мг/мл, но обычно гораздо ниже 100 мг/мл, то они, как правило, составляются и вводятся пациенту в качестве водных растворов, например растворов для (местного) офтальмологического применения и внутривенных (в.в.) инфузионных растворов для системного введения. Тем не менее, если для лечения пациентов требуется или является желательным избыток лекарственного средства или высокие дозы в отношении указанных олигопептидов для системного введения, то единственно возможным способом введения указанных олигопептидов является в.в. инфузия довольно таки высоких объемов указанных водных растворов. Средства, которые улучшают растворимость или, как правило, повышают концентрацию фармацевтически активных олигопептидов в соответствующей препаративной форме, известны немного и/или имеют ряд недостатков. Например, посредством доведения значения рН препаративной формы до большего или низшего значения рН, чем при физиологических условиях, как правило, улучшают растворимость фармацевтически активного олигопептида, однако это приводит к ряду недостатков, таких как ускоренный химический распад и низкая тоничность. Если предполагается, что препаративная форма фармацевтически активного олигопептида будет вводиться несколько раз в неделю или даже нескольких раз в день, то должны быть выполнены дополнительные функциональные требования, такие как высокая переносимость, высокая химическая устойчивость, высокая физическая устойчивость, легкость применения и/или высокая безопасность. Дополнительно, подходящий способ изготовления такой препаративной формы фармацевтически активного олигопептида является сильно желательным. По указанной причине объектом настоящего изобретения является обеспечение подходящей концепции препаративных форм для пептидных соединений, предпочтительно олигопептидов, более предпочтительно циклических олигопептидов, и, в частности, циклических олигопептидов, как описано здесь, и соединения для применения в качестве составляющих препаративной формы с подходящим воздействием на желаемую препаративную форму указанных пептидов. Предпочтительно указанная концепция препаративной формы и/или составляющие указанной препаративной формы должны обеспечить более устойчивые препаративные формы указанных пептидов,большую концентрацию указанных пептидов в указанных препаративных формах, улучшенные способы или формы введения указанной препаративной формы, улучшенный фармакологический профиль указанной препаративной формы, повышенную эффективность и/или оптимальную эффективность при аналогичной дозе или даже при более низкой дозе, когда их применяют для соответствующих пациентов. В этом контексте необходимо разработать подходящую препаративную форму олигопептидов класса RGD, содержащих олигопептиды, и, в частности, класса RGD, содержащих циклические олигопептиды, такие как цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), в частности, для применения в качестве фармацевтической композиции или препарата. Указанная препаративная форма или фармацевтический препарат должны соответствовать множеству требований. Например, они должны соответствовать более подходящему введению, чем в.в. инфузия, например подкожное введение, внутримышечное введение или подобные. Таким образом, в качестве целевых характеристик продукта указанной препаративной формы должны выполняться один или более следующих критериев, предпочтительно в числе прочих обеспечение возможности подходящего введения, такого как внутримышечное, подкожное и т.д.,обеспечение возможности самовведения,обеспечение возможности длительного или полудлительного применения,обеспечение возможности ежедневного введения, предпочтительно в многократных ежедневных дозах (предпочтительно до 3 или более),обеспечение возможности высокой концентрации лекарственного средства, предпочтительно превышающей 50 мг/мл и более, предпочтительно превышающей 100 мг/мл,обеспечение возможности контролированного высвобождения и предпочтительно замедленного высвобождения лекарственного средства и обеспечение возможности подходящего срока годности фармацевтического препарата. Более того, применяемые исходные вещества, вспомогательные вещества и способы доставки лекарственного средства предпочтительно должны отвечать соответствующим токсикологическим и клиническим требованиям, предварительно установленным посредством определенного длительного и/или многократного ежедневного введения. Для олигопептида циленгитид (EMD121974) были выделены различные соли и/или полиморфные формы, которые являются растворимыми в водных препаратах, находясь в пределах от приблизительно 8 до приблизительно 20 мг/мл. Многие из таких солей и/или полиморфных форм и способов их получения описаны в ЕР 0770622 А 1, US 6001961 В 1, WO 2000/053627 А 1, ЕР 09006790.1, поданной тем же заявителем 20 мая 2009 г., и/или РСТ/ЕР 2010/003100, раскрытие которой включено здесь посредством ссылки в целом. В общем, указанная выше описанная растворимость в воде не позволяет разработать физически устойчивые фармацевтические суспензии по причине ожидаемого роста частиц (см. выше). Во время исследований препаративных форм были выполнены отборочные исследования растворимости с полиморфной формой А 1-ангидрата EMD 121974 в маслах или масляных смесях (таких как соевое масло, кунжутное масло или Miglyol 812). Указанные масла или масляные смеси, далее также упоминаются как липофильные соединения, которые неожиданно показывают, что обычные крупные кристаллы А 1-ангидрата, полученные при помощи синтеза и очистки (обычное распределение частиц по размерам составляет d(10) = 13 мкм, d(50) = 61 мкм и d(90) = 241 мкм), подвергаются дальнейшему уменьшению размеров и микронизации, в частности, когда контактируют с указанными масляными смесями. Например, незначительное помешивание в магнитном перемешивающем устройстве при комнатной температуре таких крупных, не измельченных или немикронизованных кристаллов А 1-ангидрата приводит к тому, что большие частицы лекарственного средства исчезают по прошествии времени, при этом взамен этого получают полностью гомогенную, молочно-белую суспензию очень мелких частиц. В зависимости от размера или распределения размеров использованных частиц и скорости помешивания этот процесс, как правило, завершается в пределах времени, который составляет 24-36 ч, и получают вышеописанную молочно-белую суспензию очень мелких частиц. Традиционно, полученные таким образом гомогенные, молочно-белые суспензии не содержат любых изначально добавленных исходных частиц лекарственного средства, однако указанные исходные частицы лекарственного средства перемалываются и/или микронизуются в жидкой фазе без приложения какой-либо соответствующей механической энергии, как это известно для шаровых мельниц или размола на струйной мельнице. В зависимости от соответствующей масляной смеси традиционно размер частиц лекарственного средства уменьшается спонтанно (т.е. без применения процессов измельчения и/или размола) до d(10) = 1-5 мкм,d(50) = 5-10 мкм и d(90) = 20-30 мкм) по прошествии времени. Даже после хранения на протяжении нескольких недель при комнатной температуре указанное распределение размера частиц поддерживается без какого-либо заметного повторного роста частиц, таким образом определяя образование физически устойчивой суспензии. Не смотря на лежащий в основе механизм указанной спонтанной микронизации макроскопических частиц лекарственного средства в присутствии жидкой фазы, указанный механизм является не полностью понятным, предполагают, что размеры частиц лекарственного средства будут приближаться до предпочтительного дискретного распределения размеров частиц. Из расчета вышесказанного описанное образование устойчивых суспензий олигопептидов по причине спонтанного уменьшения размера частиц лекарственного средства в масляных смесях, смеси на основе воды с липидоподобными вспомогательными веществами были протестированы. Как результат,такие липидоподобные вспомогательные вещества, которые далее также упоминаются как амфифильные соединения, неожиданно показали спонтанное уменьшение размера частиц лекарственного средства в смесях на основе воды и, таким образом, также обеспечили устойчивые суспензии олигопептидов в воде или в смесях на основе воды в присутствии указанных липидоподобных вспомогательных веществ. Таким образом, предполагается, что такие амфифильные соединения взаимодействуют с олигопептидами подобным образом как указанные липофильные соединения, благодаря тому, что они обладают или были составлены из групп, фрагментов или структурных единиц, которые являются подобными или имеют подобные свойства и характеристики, как и группы, фрагменты или структурные единицы, выявленные в таких липофильных соединениях или маслах. В частности, фосфолипиды были выбраны как особенно предпочтительные липидоподобные вспомогательные вещества или амфифильные соединения, так как они содержат различные жирные кислоты, которые также находятся в указанных липофильных соединениях или маслах. Если сказать точнее, то глицерофосфолипиды и их производные, такие как ДОФГ,ДМФХ, ДМФГ, ДПФГ, ДСФГ, ДСФЭ и соевый лецитин, были протестированы на то, являются ли они убиквитарными в человеческом теле и являются основными компонентами биологических мембран. Водные системы, содержащие глицерофосфолипиды, также показывают, что обычные крупные кристаллы А 1-ангидрата, которые получены при помощи синтеза и очистки (обычное распределение размера частиц составляет d(10) = 13 мкм, d(50) = 61 мкм и d(90) = 241 мкм), дополнительно подвергаются уменьшению размера и микронизации, в частности, когда контактируют с указанными водными смесями, содержащими указанный глицерофосфолипид(ы). Также здесь незначительное помешивание в магнитном перемешивающем устройстве при комнатной температуре приводит к тому, что исходные, немикронизованные частицы лекарственного средства исчезают по прошествии времени (как правило,процесс завершается в пределах времени, который составляет 24-36 ч), в то время как взамен этого получают полностью гомогенную, молочно-белую суспензию очень мелких частиц. Традиционно, полученная гомогенная, молочно-белая суспензия не содержит любых изначально добавленных исходных частиц лекарственного средства, при этом указанные исходные частицы лекарственного средства были перемо-3 022700 лоты и микронизованы в жидкой фазе без использования какой-либо соответствующей механической энергии, как это известно для шаровых мельниц или размола на струйной мельнице. Потенциально в зависимости от водных смесей и применяемого фосфолипида размер частиц лекарственного средства уменьшается спонтанно (т.е. без применения процессов измельчения и/или размола) до d(10) = 1-5 мкм,d(50) = 5-10 мкм и d(90) = 20-30 мкм) или до d(10) =1-10 мкм, d(50) = 10-25 мкм и d(90) = 25-60 мкм по прошествии времени (более чем 24 ч). Даже после хранения на протяжении нескольких недель при комнатной температуре указанное распределение размера частиц сохраняется без какого-либо заметного повторного роста частиц, таким образом определяя образование физически устойчивой суспензии олигопептида, также в смеси на основе воды в присутствии одного или более амфифильных соединений. Не смотря на лежащий в основе механизм указанной спонтанной микронизации макроскопических частиц лекарственного средства в присутствии жидкой фазы,указанный механизм все еще является не полностью понятным, предполагают, что размер частиц лекарственного средства будет приближаться до предпочтительного дискретного распределения размера частиц не только в предварительно описанных масляных смесях, однако также в водных смесях, если добавляют подходящие вспомогательные вещества,т.е. липидоподобные вспомогательные вещества или амфифильные соединения, как описано здесь. Дополнительно, образование вышеописанных устойчивых суспензий может предпочтительно облегчаться и/или ускоряться посредством измельчения или предпочтительно посредством микронизации частиц соответствующего олигопептида перед тем, как они контактируют с жидкой фазой, состоящей из или содержащей липофильные соединения и/или амфифильные соединения. Соответствующим образом полученные суспензии показывают полезные свойства, в результате чего они являются очень подходящими фармацевтическими композициями или, по крайней мере, очень подходящей основой для фармацевтических композиций. Указанное описано более детально ниже. Таким образом, преимущественная препаративная форма или композиция пептидов может быть достигнута посредством контактирования одного или более пептидов и, в частности, одного или более олигопептидом с одним или более липофильными и/или амфифильными соединениями. Преимущественно новые композиции может быть образованы в виде, который предпочтительно может быть охарактеризован как суспензии. Как правило, указанные композиции содержат диспергирующую жидкую фазу, содержащую основное количество указанного одного или более липофильных и/или амфифильных соединений, и дисперсную фазу, содержащую основное количество указанного одного или более пептидов. Указанные преимущественные препаративные формы могут быть на основе воды или практически не содержать воды в зависимости, среди прочего, от количества липофильных и/или амфифильных соединений, которые были применены в указанной препаративной форме. Таким образом, объектом настоящего изобретения является новая препаративная форма, композиция или фармацевтическая композиция, как описано ниже. Новая препаративная форма, композиция или фармацевтическая композиция, как описано ниже, предпочтительно демонстрирует один или более полезных свойств, описанных здесь. Таким образом, объектами настоящего изобретения являютсяa) 12-90% по крайней мере одного олигопептида, предпочтительно по крайней мере одного циклического олигопептида, при этом указанный олигопептид или циклический олигопептид имеет растворимость в воде при температуре 20 С, которая находится в пределах между 1 и 25 мг/мл, предпочтительно в пределах между 2 и 20 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 5 и 20 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 2 и 15 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 5 и 15 мг/мл, еще более предпочтительно в пределах между 3 и 10 мг/мл, еще более предпочтительно в пределах между 6 и 10 мг/мл, еще более предпочтительно в пределах между 6 и 10 мг/мл, и, в частности, в пределах между 5 и 9 мг/мл,b) 0,01-90%, предпочтительно 0,01-80%, более предпочтительно 0,01-70% и, в частности, 0,1-60% одного или более липофильных и/или амфифильных соединений, имеющих молярную массу в пределах,составляющих от 200 до 2000 г/моль, предпочтительно 300-1500 г/моль, более предпочтительно 500-1000 г/моль, и, в частности, 700-900 г/моль, и необязательноc) 0-89% воды,при условии, что сумма а), b) и с) составляет до 40 или более %, предпочтительно 50 или более %,более предпочтительно 70 или более %, еще более предпочтительно 90% или более и, в частности, 95% или более всей композиции. Растворимость указанного циклического олигопептида(ов) предпочтительно определяется, как описано здесь. Амфифильные соединения в соответствии с изобретением в более широком смысле предпочтительно представляют собой молекулы, которые содержат как полярный (гидрофильный) фрагмент или группу, так и неполярный (гидрофобный или липофильный) фрагмент или группу; предпочтительно амфифильные соединения в соответствии с изобретением показывают активность на поверхности раздела фаз и/или активность на поверхности. Например, они предпочтительно являются поверхностно-активными агентами и/или поверхностно-активными веществами или предпочтительно являются способными дей-4 022700 ствовать как поверхностно-активные агенты и/или поверхностно-активные вещества. Липофильные соединения в соответствии с изобретением в более широком смысле предпочтительно представляют собой молекулы, которые либоi) исключительно состоят из одного или более неполярных (гидрофобных или липофильных) фрагментов или групп, однако не содержат полярного (гидрофобного или липофильного) фрагмента или группы; либоii) преимущественно состоят из одного или более неполярных (гидрофобных или липофильных) фрагментов или групп и содержат полярный (гидрофобный или липофильный) фрагмент или группу только до незначительной степени, так что они являются не растворимыми или трудно растворимыми в воде, однако сильно растворимыми в маслах; предпочтительно липофильные соединения в соответствии с изобретением не показывают активность на поверхности раздела фаз и/или не показывают активность на поверхности.[2] Композиция, как описано здесь и, в частности, как описано в параграфе под номером [1], предпочтительно также, как описано в параграфах, относящихся к ним, где по крайней мере один из липофильных и/или амфифильных соединений в соответствии с b) содержит:) глицериновый фрагмент,) один или более фрагментов жирных кислот, и/или) один или более фрагментов жирных спиртов; более предпочтительно) один или более фрагментов жирных кислот. Более предпочтительно амфифильные соединения в соответствии с b) содержат:) глицериновый фрагмент и по крайней мере один фрагмент, выбранный из) одного или более фрагментов жирных кислот и) одного или более фрагментов жирных спиртов. Еще более предпочтительно амфифильные соединения в соответствии с b) содержат:) один или более фрагментов жирных кислот. Глицериновый фрагмент в соответствии с изобретением предпочтительно представляет собой фрагмент, который является производным от глицерина или может быть производным от глицерина. В частности, глицериновый фрагмент предпочтительно выбирают из следующих структур в квадратных скобках: где R1, R2, R3, R4 и R5 являются независимо друг от друга выбранными из Н, метила, этила и гидрофильных фрагментов, более предпочтительно из Н и гидрофильных фрагментов; предпочтительно при условии, что только один или две из R1, R2, R3, R4 и R5 являются гидрофильными фрагментами, более предпочтительно, что только один из R1, R2, R3, R4 и R5 представляет собой гидрофильный фрагмент; и всех их солей и/или стереоизомеров. Глицериновый фрагмент предпочтительно выбирают из следующих структур в квадратных скобках: где R6 выбирают из метила, этила и гидрофильных фрагментов, более предпочтительно из метила и гидрофильных фрагментов; и все их соли и/или стереоизомеры. Гидрофильные фрагменты в этом отношении предпочтительно выбирают из группы, состоящей из:) этаноламинового фрагмента, холинового фрагмента, фосфатидилового фрагмента, фосфатидилхолинового фрагмента, сульфатидилового и сульфатидилхолинового фрагмента; и их соли или другой соли. Глицериновые фрагменты в липофильных соединениях предпочтительно не содержат гидрофильных остатков (которые связаны с углеродным остовом глицеринового фрагмента), как описано выше. Фрагмент жирной кислоты в контексте настоящего изобретения предпочтительно представляет собой фрагмент, который является производным от жирной кислоты или может быть производным от жирной кислоты. Более предпочтительно фрагмент жирной кислоты является частью жирной кислоты, предпочтительно жирной кислоты, как определено ниже, которая является химически связанной с другим фрагментом, например, эстерифицированным с другим фрагментом, который является частью указанного липофильного и/или амфифильного соединения. Значение термина жирная кислота является хорошо известным в уровне техники и предпочтительно понимается здесь в его более широком контексте. Более предпочтительно жирная кислота в контексте настоящего изобретения представляет собой алифатическую насыщенную или (этилен) ненасыщенную,разветвленную или прямую карбоновую кислоту, имеющую 4-35 атомов углерода, более предпочтительно 6-30 атомов углерода и, в частности, 8-25 атомов углерода. Еще более предпочтительно жирная кислота в контексте настоящего изобретения представляет собой алифатическую насыщенную или один раз, два раза, три раза или четыре раза (этилен) ненасыщенную, разветвленную или прямую, предпочтительно прямую карбоновую кислоту, имеющую 4-35 атомов углерода, более предпочтительно 6-30 атомов углерода и, в частности, 8-25 атомов углерода. Еще более предпочтительно жирная кислота в контексте настоящего изобретения представляет собой алифатическую насыщенную или один раз или два раза (этилен) ненасыщенную, разветвленную или прямую, предпочтительно прямую карбоновую кислоту, имеющую 4-35 атомов углерода, более предпочтительно 6-30 атомов углерода и, в частности, 8-25 атомов углерода. Таким образом, фрагмент жирной кислоты в соответствии с изобретением предпочтительно представляет собой одну из структур, приведенных в квадратных скобках ниже, где структуры в кругах составляют жирную кислоту в целом Таким образом, особенно предпочтительно фрагмент жирной кислоты в соответствии с изобретением представляет собой ацильный фрагмент или ацильный остаток соответствующей жирной кислоты. Еще более предпочтительные фрагменты жирных кислот, выбранных из следующих формул: где m представляет собой 2-33, более предпочтительно 4-28 и еще более предпочтительно 6-23; где р представляет собой 1-20, более предпочтительно 3-18, еще более предпочтительно 4-15 и, в частности, 6-13,q представляет собой 0-6, более предпочтительно 1-5, более предпочтительно 1, 2, 3 или 4 и, в частности, 1, 2 или 3,r представляет собой 1-20, более предпочтительно 3-15, еще более предпочтительно 6-12 и, в частности, 6, 7 или 8,предпочтительно при условии, что сумма p и r представляет собой 4-30, более предпочтительно 525, еще более предпочтительно 8-22 и, в частности, 10-20, и/или при условии, что сумма р, q и r представляет собой 5-30, более предпочтительно 6-25, еще более предпочтительно 9-23 и, в частности, 11-21; где р представляет собой 1-20, более предпочтительно 3-18, еще более предпочтительно 4-15 и, в частности, 6-13,q представляет собой 0-6, более предпочтительно 1-5, более предпочтительно 1, 2, 3, или 4 и, в частности, 1, 2 или 3,r представляет собой 1-20, более предпочтительно 3-15, еще более предпочтительно 6-12 и, в частности, 6, 7 или 8, иs представляет собой 1-20, более предпочтительно 1-15, еще более предпочтительно 1-10 и, в частности, 1-5,предпочтительно при условии, что сумма p, r и s представляет собой 4-30, более предпочтительно 525, еще более предпочтительно 8-22 и, в частности, 10-20, и/или при условии, что сумма р, q, r и s представляет собой 5-30, более предпочтительно 6-25, еще более предпочтительно 9-23 и, в частности, 11-21; и/или где р представляет собой 1-20, более предпочтительно 3-15, еще более предпочтительно 6-12 и, в частности, 6, 7 или 8,q представляет собой 0-6, более предпочтительно 1-5, более предпочтительно 1, 2, 3, или 4 и, в частности, 1, 2 или 3,r представляет собой 1-20, более предпочтительно 3-18, еще более предпочтительно 4-15 и, в частности, 6-12, иs представляет собой 0-6, более предпочтительно 1-5, более предпочтительно 1, 2, 3, или 4 и, в частности, 1, 2 или 3,t представляет собой 1-20, более предпочтительно 1-15, еще более предпочтительно 1-10, еще более предпочтительно 3-8 и, в частности, 4, 5, 6, 7 или 8,предпочтительно при условии, что сумма р, r и t представляет собой 4-30, более предпочтительно 625, еще более предпочтительно 8-22 и, в частности, 10-20, и/или при условии, что сумма р, q, r, s и t представляет собой 5-30, более предпочтительно 7-25, еще более предпочтительно 9-23 и, в частности,11-21. Еще более предпочтительно фрагменты жирных кислот, выбранных из группы и в случае ненасыщенных фрагментов жирных кислот все их стереоизомеры. Еще более предпочтительно фрагменты жирных кислот, выбранных из группы, состоящей из миристоила (соответствует миристиновой кислоте), олеоила (соответствует олеиновой кислоте), пальмитоила(соответствует маргариновой кислоте), арахидоила (соответствует арахиновой или арахидиновой кислоте), бегеноила (соответствует бегеновой кислоте), эрукоила (соответствует эруковой кислоте), линолеоила (соответствует линолевой кислоте) и линоленоила (соответствует линоленовой кислоте). Еще более предпочтительно фрагменты жирных кислот, выбранных из группы, состоящей из миристоила, олеоила, пальмитоила и стеароила. Еще более предпочтительно фрагменты жирных кислот, выбранных из группы, состоящей из миристоила, пальмитоила и стеароила. В частности, предпочтительно фрагмент жирной кислоты представляет собой миристоил. Фрагмент жирного спирта в контексте настоящего изобретения предпочтительно представляет собой фрагмент, который является производным от жирного спирта или может быть производным от жирного спирта. Более предпочтительно фрагмент жирного спирта представляет собой жирный спирт, предпочтительно жирный спирт, как определено ниже, который химически связан с другим фрагментом, например, эстерифицированным с другим фрагментом, который является частью указанного липофильного и/или амфифильного соединения. Значение термина жирный спирт является хорошо известным в уровне техники и предпочтительно понимается здесь в его более широком контексте. Более предпочтительно жирный спирт в контексте настоящего изобретения представляет собой алифатическую насыщенную или (этилен) ненасыщенную,разветвленную или прямую карбоновую кислоту, имеющую 4-35 атомов углерода, более предпочтительно 6-30 атомов углерода и, в частности, 8-25 атомов углерода. Еще более предпочтительно жирный спирт в контексте настоящего изобретения представляет собой алифатическую насыщенную или один раз, два раза, три раза или четыре раза (этилен) ненасыщенную, разветвленную или прямую, предпочтительно прямую, карбоновую кислоту, имеющую 4-35 атомов углерода, более предпочтительно 6-30 атомов углерода и, в частности, 8-25 атомов углерода. Еще более предпочтительно жирный спирт в контексте настоящего изобретения представляет собой алифатический насыщенный или один раз или два раза (этилен) ненасыщенный, разветвленный или прямой, предпочтительно прямой спирт, имеющий 4-35 атомов углерода, более предпочтительно 6-30 атомов углерода и, в частности, 8-25 атомов углерода. Традиционно, такие жирные спирты являются производными, могут быть производными или их можно получить из соответствующего спирта, например, при помощи восстановления соответствующей жирной кислотой. Таким образом, фрагмент жирного спирта в соответствии с изобретением предпочтительно представляют собой структуры, приведенные в квадратных скобках ниже, где структуры в кругах составляют жирный спирт в целом Таким образом, особенно предпочтительно фрагмент жирного спирта в соответствии с изобретением представляет собой алкильный фрагмент или алкильный остаток соответствующего жирного спирта. Еще более предпочтительный фрагментов жирных спиртов выбирают из следующих формул: где m представляет собой 2-33, более предпочтительно 4-28 и еще более предпочтительно 6-23; где р представляет собой 1-20, более предпочтительно 3-18, еще более предпочтительно 4-15 и, в частности, 6-13,q представляет собой 0-6, более предпочтительно 1-5, более предпочтительно 1, 2, 3, или 4 и, в частности, 1, 2 или 3,r представляет собой 1-20, более предпочтительно 3-15, еще более предпочтительно 6-12 и, в частности, 6, 7 или 8,-8 022700 предпочтительно при условии, что сумма p и r представляет собой 4-30, более предпочтительно 525, еще более предпочтительно 8-22 и, в частности, 10-20, и/или при условии, что сумма р, q и r представляет собой 5-30, более предпочтительно 6-25, еще более предпочтительно 9-23 и, в частности, 11-21; где р представляет собой 1-20, более предпочтительно 3-18, еще более предпочтительно 4-15 и, в частности, 6-13,q представляет собой 0-6, более предпочтительно 1-5, более предпочтительно 1, 2, 3, или 4 и, в частности, 1, 2 или 3,r представляет собой 1-20, более предпочтительно 3-15, еще более предпочтительно 6-12 и, в частности, 6, 7 или 8, иs представляет собой 1-20, более предпочтительно 1-15, еще более предпочтительно 1-10 и, в частности, 1-5,предпочтительно при условии, что сумма p, r и s представляет собой 4-30, более предпочтительно 525, еще более предпочтительно 8-22 и, в частности, 10-20, и/или при условии, что сумма р, q, r и s представляет собой 5-30, более предпочтительно 6-25, еще более предпочтительно 9-23 и, в частности, 11-21; и/или где р представляет собой 1-20, более предпочтительно 3-15, еще более предпочтительно 6-12 и, в частности, 6, 7 или 8,q представляет собой 0-6, более предпочтительно 1-5, более предпочтительно 1, 2, 3, или 4 и, в частности, 1, 2 или 3,r представляет собой 1-20, более предпочтительно 3-18, еще более предпочтительно 4-15 и, в частности, 6-12, иs представляет собой 0-6, более предпочтительно 1-5, более предпочтительно 1, 2, 3 или 4 и, в частности, 1, 2 или 3,t представляет собой 1-20, более предпочтительно 1-15, еще более предпочтительно 1-10, еще более предпочтительно 3-8 и, в частности, 4, 5, 6, 7 или 8,предпочтительно при условии, что сумма р, r и t представляет собой 4-30, более предпочтительно 625, еще более предпочтительно 8-22 и, в частности, 10-20, и/или при условии, что сумма р, q, r, s и t представляет собой 5-30, более предпочтительно 7-25, еще более предпочтительно 9-23 и, в частности,11-21. Еще более предпочтительно фрагменты жирных спиртов выбирают из группы Еще более предпочтительно фрагменты жирных спиртов независимо выбирают из алкильных ос-9 022700 татков жирных спиртов группы, состоящей из олеинового спирта, миристинового спирта, пальмитинового спирта, стеаринового спирта, маргаринового спирта, арахинового спирта, бегенового спирта, эрукового спирта, линолевого спирта и линоленового спирта.[3] Предпочтительными являются композиции, как описано здесь, и в частности, как описано в одном или более параграфов под номерами [1], [2], и/или в параграфах, относящихся к ним, где по крайней мере одно из липофильных и/или амфифильных соединений в соответствии с b) содержит гидрофильный фрагмент, и в частности, где по крайней мере одно из амфифильных соединений в соответствии с b) содержит гидрофильный фрагмент. Подходящие гидрофильные фрагменты являются известными специалисту в данной области.[4] Предпочтительными являются композиции, как описано здесь, и в частности, как описано в параграфе под номером [3], где гидрофильный фрагмент содержит этаноламиновый фрагмент, холиновый фрагмент, фосфатидиловый фрагмент и/или сульфатидиловый фрагмент, и/или их соль, или более предпочтительно представляет собой этаноламиновый фрагмент, холиновый фрагмент, фосфатидиловый фрагмент и/или сульфатидиловый фрагмент, и/или их соль.[5] Предпочтительными являются композиции, как описано здесь, и в частности, как описано в параграфе под номером [3] и/или [4], где гидрофильный фрагмент содержит фосфоэтаноламиновый фрагмент, фосфатидилхолиновый фрагмент, фосфатидилглицериновый фрагмент и/или сульфатидилглицериновый фрагмент, и/или их соль, или более предпочтительно представляет собой фосфоэтаноламиный фрагмент, фосфатидилхолиный фрагмент, фосфатидилглицериновый фрагмент и/или сульфатидилглицериновый фрагмент и, в частности, фосфатидилглицериновый фрагмент и/или их соль. Что касается их солей, то основной гидрофильный фрагмент может быть представлен в качестве соли, такой как соль присоединения кислоты, или может быть превращен в соль с кислотой, такие как в ассоциированную соль присоединения кислоты, например, посредством реакции равных количеств соединения, содержащего основной гидрофильный фрагмент и кислоты в инертном растворителе, таком как этанол, и затем проведения концентрирования при помощи упаривания. Подходящими кислотами для таких солей являются, в частности, такие, которые являются источником физиологически безопасных солей. Таким образом, применение может быть состоять из неорганических кислот, например серной кислоты, азотной кислоты, галогенводородных кислот, таких как соляная кислота или бромистоводородная кислота, фосфорных кислот, таких как ортофосфорные кислоты, и сульфаминовой кислоты,и, дополнительно, органических кислот, в частности алифатических, алициклических, аралифатических,ароматических или гетероциклических одноосновных или многоосновных карбоновых, сульфокислот или серных кислот, например муравьиной кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, пивалевой кислоты, диэтилуксусной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, пимелиновой кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, молочной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, лимонной кислоты, глюконовой кислоты, аскорбиновой кислоты, никотиновой кислоты, изоникотиновой кислоты,метансульфокислоты, этансульфокислоты, этандисульфокислоты, 2-гидроксиэтансульфокислоты, бензолсульфокислоты, п-толуолсульфокислоты, нафталинмоносульфокислоты, нафталиндисульфокислоты и лаурилсерной кислоты. В качестве альтернативы, кислотный гидрофильный фрагмент может быть представлен в качестве соли, такой как соль присоединения основания, или может быть превращен в соль с основанием, например в ассоциированную соль присоединения основания. В этом отношении натриевые,калиевые, магниевые, кальциевые и аммониевые соли кислотных гидрофильных фрагментов являются особенно предпочтительными. Также предпочтительными являются замещенные аммониевые соли, например диметил-, диэтил- или диизопропиламмониевые соли, моноэтанол-, диэтанол- или диизопропиламмониевые соли, циклогексил- и дициклогексиламмониевые соли, и дибензилэтилендиаммониевые соли, и также, например, соли с аргинином или лизином. Особенно предпочтительными в этом отношении являются натриевые соли, калиевые соли, аммониевые соли и соли соляной кислоты. Особенно предпочтительными в этом отношении являются натриевые соли.[6] Предпочтительными являются композиции, как описано здесь, и в частности, как описано в одном или более параграфов под номерами [1], [2], [3], [4], и/или в параграфах, относящихся к ним, где по крайней мере одни липофильные соединения в соответствии с b) содержат одно или более соединений,выбранных из природных масел и синтетических масел, и их смесей, и особенно предпочтительными являются композиции, как описано здесь, и в частности, как описано в одном или более параграфов под номерами [1], [2], [3], [4], и/или в параграфах, относящихся к ним, где по крайней мере одно амфифильное соединение в соответствии с b) содержит одно или более соединений, выбранных из амфифильных липидов, предпочтительно имеющих фосфатидилполиольные или сульфатидилполиольные группы в качестве гидрофильной части и их производные, соли и/или алкоголяты и более предпочтительно их соли. Липофильные соединения и, в частности, природные масла и/или синтетические масла являются известными специалисту в данной области. Предпочтительными являются природные масла и/или синтетические масла, имеющие молярную массу в пределах, составляющих от 200 до 2000 г/моль, предпочтительно 300-1500 г/моль, более предпочтительно 500-1000 г/моль, в частности 700-900 г/моль. Предпоч- 10022700 тительно природные масла и/или синтетические масла являются жидкими при температуре, которая близка к комнатной (приблизительно 25 С), в частности являются жидкими в физиологических условиях и/или при физиологических температурах (приблизительно 37 С). Таким образом, температура плавления указанных природных масел и/или синтетических масел, предпочтительно также их смесей, составляет 20 С или является более низкой, предпочтительно 10 С или более низкой и еще более предпочтительно 0 С или более низкой. Тем не менее, традиционно температура плавления, которая является ниже вышеприведенных значений, однако выше -50 С, выше -40 С, выше -30 С, выше -20 С или даже выше-10 С, является достаточной. Предпочтительные липофильные соединения, которые являются природными маслами и/или синтетическими маслами, включают, однако не ограничиваютсяi) сложные моно-, ди-, три- или полиэфиры жирных кислот моно-, ди-, три- и полиолов,ii) сложный диэфир жирной кислоты ди-, три- или полиолов,iii) сложный триэфир жирной кислоты три- или полиолов, и/илиiv) сложные полиэфиры жирных спиртов моно-, ди-, три- или моно-, ди-, три- и полиолов,v) простой диэфир жирного спирта ди-, три- или полиолов,vi) простой триэфир жирного спирта три- или полиолов,и предпочтительно также их смеси. Особенно предпочтительными в этом отношении являются сложный диэфир жирной кислоты диолов и/или сложный триэфир жирной кислоты триолов, где жирные кислоты или фрагменты жирных кислот предпочтительно являются, как определено здесь, и/или где диолы и триолы предпочтительно являются, как определено здесь. Еще более предпочтительными являются природные масла и/или синтетические масла, которые представляют собой сложный триэфир жирной кислоты триолов, где фрагмент жирной кислоты является, как описано здесь, и/или триольный фрагмент представляет собой глицериновый фрагмент, как описано здесь. Предпочтительно указанные природные масла и/или синтетические масла и, в частности, сложный триэфир жирной кислоты триолов не содержат гидрофильный фрагмент, как описано здесь. Предпочтительные примеры природных масел выбирают из растительных масел, более предпочтительно выбирают из кунжутного масла, рапсового масла, соевого масла, подсолнечного масла и оливкового масла и их смесей. Предпочтительные примеры синтетических масел выбирают из фармацевтически приемлемых масел, например из фармацевтически приемлемых масел, описанных в Фармакопее, более предпочтительно выбирают из фармацевтически приемлемых триглицеридов, предпочтительно из триглицеридов со средними размерами цепи, таких как Miglyol, предпочтительно 810, Miglyol 812, Miglyol 818,Miglyol 829 и Miglyol 840, в частности Miglyol 812 и их смесей. Указанные триглицериды типа Miglyol предпочтительно выбирают из группы, состоящей из каприловых/каприновых триглицеридов (Miglyol 810, Miglyol 812), каприловых/каприновых/линолевых триглицеридов (Miglyol 818), каприловых/каприновых/янтарных триглицеридов (Miglyol 829) и пропиленгликоль дикаприлата/дикапрата (Miglyol 840 и более предпочтительно выбранные из каприловых/каприновых триглицеридов (Miglyol 810, Miglyol 812), каприловых/каприновых/линолевых триглицеридов (Miglyol 818), каприловых/каприновых/янтарных триглицеридов (Miglyol 829). Тем не менее, все триацилглицериды или сложный триэфир жирной кислоты триолов, которые являются фармацевтически приемлемыми и имеют температуру плавления в приведенных здесь пределах,считаются подходящими липофильными соединениями в соответствии с изобретением.[7] Композиция, как описано здесь, и в частности, как описано в одном или более параграфов под номерами [1]-[6], предпочтительно также, как описано в параграфах, относящихся к ним, содержит а) 12-90%, предпочтительно 20-80%, более предпочтительно 20-60% и, в частности, 20-40% по крайней мере одного олигопептида, предпочтительно по крайней мере одного циклического олигопептида, более предпочтительно по крайней мере одного олигопептида или циклического олигопептида, как описано здесь, при этом указанный олигопептид или циклический олигопептид имеет растворимость в воде при температуре 20 С, которая находится в пределах между 1 и 25 мг/мл, предпочтительно в пределах между 2 и 20 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 5 и 20 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 2 и 15 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 5 и 15 мг/мл, еще более предпочтительно в пределах между 3 и 10 мг/мл, еще более предпочтительно в пределах между 6 и 10 мг/мл, и в частности, в пределах между 5 и 9 мг/мл,b) 10-90%, предпочтительно 20-80%, более предпочтительно 40-80% и, в частности, 60-80%, по крайней мере одного липофильного соединения, выбранного из природных масел и синтетических масел и их смесей, предпочтительно из фармацевтически приемлемых природных масел и/или синтетических масел и их смесей, в частности из сложного триэфира жирной кислоты триолов, где фрагмент жирной кислоты является, как описано здесь, и триольный фрагмент представляет собой глицериновый фрагмент, как описано здесь, и необязательноc) 0-30%, предпочтительно 0-20%, более предпочтительно 0-10% и, в частности, 0,01-5% воды,при условии, что сумма а), b) и с) составляет до 70 или более %, предпочтительно 80 или более %,более предпочтительно 90 или более %, еще более предпочтительно 95% или более, еще более предпочтительно 95-99,9% и, в частности, 98-99,9% всей композиции. Предпочтительными в этом отношении являются олигопептиды или циклические олигопептиды,которые содержат Arg-Gly-Asp-последовательность. Композиция, как описано здесь, и в частности, как описано в одном или более параграфов под номерами [1]-[6] или [1]-[7], и предпочтительно также, как описано в параграфах, относящихся к ним, содержащая а) 12-90%, предпочтительно 20-80%, более предпочтительно 20-60% и, в частности, 20-40% циклического олигопептида, выбранного из цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), цикло-(Arg-Gly-Asp-DPheVal) и фармацевтически приемлемых производных, сольватов и/или их солей, и предпочтительно выбранного из цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) и фармацевтически приемлемых сольватов и/или солей,предпочтительно имеющих растворимость в воде при температуре 20 С, которая находится в пределах между 1 и 25 мг/мл, предпочтительно в пределах между 2 и 20 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 5 и 20 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 2 и 15 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 5 и 15 мг/мл, еще более предпочтительно в пределах между 3 и 10 мг/мл, еще более предпочтительно в пределах между 6 и 10 мг/мл, и, в частности, в пределах между 5 и 9 мг/мл,b) 10-90%, предпочтительно 20-80%, более предпочтительно 40-80% и, в частности, 60-80% по крайней мере одного липофильного соединения, выбранного из природных масел и синтетических масел и их смесей, предпочтительно фармацевтически приемлемых природных масел и/или синтетических масел и их смесей, в частности из сложного триэфира жирной кислоты триолов, где фрагмент жирной кислоты является, как описано здесь, и триольный фрагмент представляет собой глицериновый фрагмент,как описано здесь, и необязательноc) 0-30%, предпочтительно 0-20%, более предпочтительно 0-10% и, в частности, 0,01-5% воды,при условии, что сумма а), b) и с) составляет до 70 или более %, предпочтительно 80 или более %,более предпочтительно 90 или более %, еще более предпочтительно 95% или более, еще более предпочтительно 95-99,9% и, в частности, 98-99,9% всей композиции. Композиция, как описано здесь, и в частности, как описано в одном или более параграфов под номерами [1]-[6] или [1]-[7], и предпочтительно также, как описано в параграфах, относящихся к ним, содержащаяa) 12-90%, предпочтительно 20-80%, более предпочтительно 20-60% и, в частности, 20-40% цикло(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), более предпочтительно ангидрата внутренней соли цикло-(Arg-Gly-AspDPhe-NMeVal) и, в частности, кристаллической формы А 1 внутренней соли цикло-(Arg-Gly-Asp-DPheNMeVal),b) 10-90%, предпочтительно 20-80%, более предпочтительно 40-80% и, в частности, 60-80% по крайней мере одного липофильного соединения, выбранного из природных масел и синтетических масел и их смесей, предпочтительно из фармацевтически приемлемых природных масел и/или синтетических масел и их смесей, в частности из сложного триэфира жирной кислоты триолов, где фрагмент жирной кислоты является, как описано здесь, и триольный фрагмент представляет собой глицериновый фрагмент, как описано здесь, и необязательноc) 0-30%, предпочтительно 0-20%, более предпочтительно 0-10% и, в частности, 0,01-5% воды,при условии, что сумма а), b) и с) составляет до 70 или более %, предпочтительно 80 или более %,более предпочтительно 90 или более %, еще более предпочтительно 95% или более, еще более предпочтительно 95-99,9% и, в частности, 98-99,9% всей композиции. Композиция, как описано здесь, и в частности, как описано в одном или более параграфов под номерами [1]-[6] или [1]-[7], и предпочтительно также, как описано в параграфах, относящихся к ним, содержит а) 12-90%, предпочтительно 20-80%, более предпочтительно 20-60% и, в частности, 20-40% цикло(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), более предпочтительно ангидрата внутренней соли цикло-(Arg-Gly-AspDPhe-NMeVal) и, в частности, кристаллической формы А 1 внутренней соли цикло-(Arg-Gly-Asp-DPheNMeVal), предпочтительно имеющих растворимость в воде при температуре 20 С, которая находится в пределах между 1 и 25 мг/мл, предпочтительно в пределах между 2 и 20 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 5 и 20 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 2 и 15 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 5 и 15 мг/мл, еще более предпочтительно в пределах между 3 и 10 мг/мл, еще более предпочтительно в пределах между 6 и 10 мг/мл, в частности в пределах между 5 и 9 мг/мл,b) 10-90%, предпочтительно 20-80%, более предпочтительно 40-80% и, в частности, 60-80% по крайней мере одного липофильного соединения, выбранного из природных масел и синтетических масел и их смесей, предпочтительно фармацевтически приемлемых природных масел и/или синтетических масел и их смесей, в частности из сложного триэфира жирной кислоты триолов, где фрагмент жирной кислоты является, как описано здесь, и триольный фрагмент представляет собой глицериновый фрагмент,как описано здесь, и необязательноc) 0-30%, предпочтительно 0-20%, более предпочтительно 0-10% и, в частности, 0,01-5% воды,при условии, что сумма а), b) и с) составляет до 70 или более %, предпочтительно 80 или более %,более предпочтительно 90 или более %, еще более предпочтительно 95% или более, еще более предпочтительно 95-99,9% и, в частности, 98-99,9% всей композиции. Композиция, как описано здесь, и в частности, как описано в одном или более параграфов под номерами [1]-[6] или [1]-[7], и предпочтительно также, как описано в параграфах, относящихся к ним, содержит а) 12-90%, предпочтительно 15-80%, предпочтительно 15-60%, более предпочтительно 15-50% и, в частности, 20-40% по крайней мере одного олигопептида, предпочтительно по крайней мере одного циклического олигопептида, более предпочтительно по крайней мере одного олигопептида или циклического олигопептида, как описано здесь, при этом указанный олигопептид или циклический олигопептид имеет растворимость в воде при температуре 20 С, которая находится в пределах между 1 и 25 мг/мл,предпочтительно в пределах между 2 и 20 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 5 и 20 мг/мл,более предпочтительно в пределах между 2 и 15 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 5 и 15 мг/мл, еще более предпочтительно в пределах между 3 и 10 мг/мл, еще более предпочтительно в пределах между 6 и 10 мг/мл, в частности в пределах между 5 и 9 мг/мл,b) 0,01-60%, предпочтительно 0,01-30%, более предпочтительно 0,01-15%, еще более предпочтительно 0,05-10%, еще более предпочтительно 0,05-5% и, в частности, 0,1-5% одного или более амфифильных соединений,c) 10-89,99%, предпочтительно 20-89,99%, более предпочтительно 30-84,99%, еще более предпочтительно 40-84,99%, еще более предпочтительно 50-84,95% и, в частности, 60-79,95% воды,при условии, что сумма а), b) и с) составляет до 70 или более %, предпочтительно 80 или более %,более предпочтительно 90 или более %, еще более предпочтительно 95 или более % и, в частности, 9599,9% всей композиции. Амфифильные соединения и, в частности, амфифильные липиды являются известными специалисту в данной области. Амфифильные соединения в контексте настоящего изобретения предпочтительно содержат одну или более липофильных частей и одну или более гидрофильных частей. Предпочтительными являются амфифильные соединения и, в частности, амфифильные липиды, имеющие молярную массу в пределах, составляющих от 200 до 2000 г/моль, предпочтительно 300-1500 г/моль, более предпочтительно 500-1000 г/моль, в частности 700-900 г/моль. Предпочтительно амфифильные липиды в контексте настоящего изобретения содержат по крайней мере один фрагмент жирной кислоты или по крайней мере один фрагмент жирного спирта, предпочтительно как часть липофильной части, и/или моно-, ди-, триили полиол, предпочтительно диол или триол, предпочтительно как часть гидрофильной части. Предпочтительно указанный моно-, ди-, три- или полиол, предпочтительно диол или триол, дополнительно содержит гидрофильный фрагмент, как описано здесь. Более предпочтительно амфифильные липиды в контексте настоящего изобретения содержат по крайней мере один или два фрагмента жирных кислот,предпочтительно как часть липофильной части, и/или триол, предпочтительно глицерин, предпочтительно как часть гидрофильной части. Таким образом, предпочтительными являются амфифильные липиды,имеющие фосфатидилполиольные или сульфатидилполиольные фрагменты в качестве гидрофильной части, и их производные, соли и/или алкоголяты и более предпочтительно их соли. Еще более предпочтительными являются амфифильные липиды, имеющие фосфатидил-глицериновые или сульфатидилглицериновые фрагменты в качестве гидрофильной части, и их производные, соли и/или алкоголяты и более предпочтительно их соли. Таким образом, еще более предпочтительными являются амфифильные липиды, имеющие) фосфатидил-глицериновые или сульфатидил-глицериновые фрагменты предпочтительно в качестве гидрофильной части и) один или два, предпочтительно два фрагмента жирных кислот предпочтительно в качестве липофильной части,и их производные, соли и/или алкоголяты и более предпочтительно их соли. Предпочтительно амфифильные соединения в соответствии с b) могут быть выбранными из группы, состоящей из сложные моноэфиры жирных кислот фосфатидилполиолов и их производные, соли и алкоголяты; сложные диэфиры жирных кислот фосфатидилполиолов и их производные, соли и алкоголяты; и их соли и алкоголяты; сложные триэфиры жирных кислот фосфатидилполиолов и их производные, соли и алкоголяты; сложные полиэфиры жирных кислот фосфатидилполиолов их и производные, соли и алкоголяты; сложные моноэфиры жирных кислот сульфатидилполиолов и их производные, соли и алкоголяты; сложные диэфиры жирных кислот сульфатидилполиолов и их производные, соли и алкоголяты; и их соли и алкоголяты; сложные триэфиры жирных кислот сульфатидилполиолов и их производные, соли и алкоголяты; сложные полиэфиры жирных кислот сульфатидилполиолов и их производные, соли и алкоголяты. В качестве альтернативы предпочтительно амфифильные соединения в соответствии с b) могут быть выбранными из группы, состоящей из простые эфиры жирных спиртов фосфатидилполиолов и их производные, соли и алкоголяты; простые диэфиры жирных спиртов фосфатидилполиолов и их производные, соли и алкоголяты; и их соли и алкоголяты; простые триэфиры жирных спиртов фосфатидилполиолов и их производные, соли и алкоголяты; простые полиэфиры жирных спиртов фосфатидилполиолов и их производные, соли и алкоголяты; простые эфиры жирных спиртов сульфатидилполиолов и их производные, соли и алкоголяты; простые диэфиры жирных спиртов сульфатидилполиолов и их производные, соли и алкоголяты; и их соли и алкоголяты; простые триэфиры жирных спиртов сульфатидилполиолов и их производные, соли и алкоголяты; простые полиэфиры жирных спиртов сульфатидилполиолов и их производные, соли и алкоголяты. Фосфатидилполиолы в соответствии с изобретением предпочтительно содержат моно- и пирофосфатидилполиолы, включая, но не ограничиваясь ими, монофосфатидилполиолы, дифосфатидилполиолы,трифосфатидилполиолы, тетрафосфатидилполиолы и высшие полифосфатидилполиолы. Предпочтительно фосфатидилполиолы в соответствии с изобретением выбирают из монофосфатидилполиолов, дифосфатидилполиолов и трифосфатидилполиолов и/или их солей. Сульфатидилполиолы в соответствии с изобретением предпочтительно содержат моно- и пиросульфатидилполиолы, включая, но не ограничиваясь ими, моносульфатидилполиолы, дисульфатидилполиолы, трисульфатидилполиолы, тетрасульфатидилполиолы и высшие полисульфатидилполиолы. Предпочтительно сульфатидилполиолы в соответствии с изобретением выбирают из моносульфатидилполиолов, дисульфатидилполиолов и трисульфатидилполиолов и/или их солей. Предпочтительными для применения в соответствии с изобретением являются фосфатидилполиолы и/или сульфатидилполиолы, где полиол-субструктура представляет собой предпочтительно производное или ее выбирают из диолов, триолов, тетролов, пентолов и гексолов, включая, но не ограничиваясь ими,гликоль, пропандиолы, включая, но не ограничиваясь ими, пропан-1,3-диол и пропан-1,2-диол, диэтиленгликоль, глицерин, бутандиолы, включая, но не ограничиваясь ими, бутан-1,2-диол, бутан-1,3-диол,бутан-1,4-диол, бутан-2,2-диол, бутан-2,3-диол, бутантриолы, включая, но не ограничиваясь ими, 2 гидроксиметилпропан-1,3-диол, 2-метилпропан-1,2,3-триол, бутан-1,2,3-триол и бутан-1,2,4-триол и 1,2,3,4-бутан-1,2,3,4-тетрол, включая, но не ограничиваясь ими, эритритол и треитол. Более предпочтительными для применения в соответствии с изобретением являются фосфатидилполиолы и/или сульфатидилполиолы, где полиол-субструктура представляет собой предпочтительно производное или ее выбирают из диолов, триолов и тетролов, в частности выбирают из триолов, предпочтительно триолов, как описано выше. Как правило, сложные эфиры жирных кислот полиолов являются предпочтительными по сравнению с простыми эфирами жирных спиртов полиолов.[10] Предпочтительно фосфатидил- или сульфатидилполиолы выбирают изb) полисульфатидилглицерина, трисульфатидилглицерина, дисульфатидилглицерина и моносульфатидилглицерина,и/или их солей. Более предпочтительно фосфатидил- или сульфатидилполиолы выбирают изb) полисульфатидилглицерина, трисульфатидилглицерина, дисульфатидилглицерина и моносульфатидилглицерина, в частности из моносульфатидилглицерина,и/или их солей. Если явным образом не указано другое, то монофосфатидилглицерин и моносульфатидилглицерин предпочтительно также упоминаются как фосфатидилглицерин и сульфатидилглицерин соответственно. Особенно предпочтительно жирные кислоты в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из миристиновой кислоты, олеиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты,маргариновой кислоты, арахиновой или арахидиновой кислоты, бегеновой кислоты, эруковой кислоты,линолевой кислоты и линоленовой кислоты. Еще более предпочтительно в каждом случае жирные кислоты независимо выбирают из группы, состоящей из миристиновой кислоты, олеиновой кислоты, пальмитиновой кислоты и стеариновой кислоты. Таким образом, в сложных эфирах жирных кислот, содержащих более чем одну жирную кислоту,жирные кислоты могут быть все одинаковыми или разными. Например, в сложном диэфире жирной кислоты оба фрагмента жирной кислоты могут быть одинаковыми, например оба олеоилами или оба пальмитоилами, или разными, например один олеоилом и один пальмитоилом. В качестве альтернативы сложные диэфиры жирных кислот или сложные триэфиры могут содержать два или более разных фрагментов жирных кислот в смеси, например, в качестве статистической смеси. Таким образом, предпочтительные амфифильные соединения в соответствии с изобретением предпочтительно выбирают из одной или более следующих формул: где ) R1, R2, R3, R4 и R5 независимо друг от друга выбирают из Н, метила, этила и гидрофильных фрагментов, более предпочтительно от Н, метила и этила; предпочтительно при условии, что только один или два из R1, R2, R3, R4 и R5 являются другими, чем Н, и более предпочтительно, что только один из R1, R2, R3, R4 и R5 является другим чем Н;) Ra, Rb и Rc независимо друг от друга выбирают из H и R6, где каждую R6 независимо выбирают из группы, состоящей изi) фрагментов жирных кислот и фрагментов жирных спиртов,предпочтительно фрагментов жирных кислот и фрагментов жирных спиртов, как описано здесь, в частности фрагментов жирных кислот, как описано здесь, иii) гидрофильных фрагментов, предпочтительно гидрофильных фрагментов, как описано здесь; при условии, что один или более из Ra, Rb и Rc, предпочтительно два или более из Ra, Rb и Rc и, в частности, все из Ra, Rb и Rc представляют собой R6,и с дополнительным условием, что только один или два,предпочтительно только один из R6 представляет собой гидрофильный фрагмент; и их солей и/или стереоизомеров, и предпочтительно их солей. Таким образом, более предпочтительные амфифильные соединения в соответствии с изобретением предпочтительно выбирают из следующей формулы: где Ra, Rb и Rc независимо друг от друга выбирают из H и R6,где каждую R6 независимо выбирают из группы, состоящей изi) фрагментов жирных кислот и фрагментов жирных спиртов, предпочтительно фрагментов жирных кислот и фрагментов жирных спиртов, как описано здесь, в частности фрагментов жирных кислот, как описано здесь, иii) гидрофильных фрагментов, предпочтительно гидрофильных фрагментов, как описано здесь; при условии, что один или более из Ra, Rb и Rc, предпочтительно два или более из Ra, Rb и Rc и, в частности, все из Ra, Rb и Rc представляют собой R6, и с дополнительным условием, что только один или два, предпочтительно только один из R6 представляет собой гидрофильный фрагмент,и их солей и/или стереоизомеров, и предпочтительно их солей. Таким образом, еще более предпочтительные амфифильные соединения в соответствии с изобретением предпочтительно выбирают из следующей формулы:a) как Ra, так и Rb независимо друг от друга выбирают из фрагментов кислоты и фрагментов жирных спиртов, предпочтительно фрагментов жирных кислот и фрагментов жирных спиртов, как описано здесь, в частности из фрагментов жирных кислот, как описано здесь, и где Rc представляет собой гидрофильный фрагмент, предпочтительно гидрофильный фрагмент, как описано здесь,b) как Ra, так и Rc независимо друг от друга выбирают из фрагментов кислот и фрагментов жирных спиртов, предпочтительно из фрагментов жирных кислот и фрагментов жирных спиртов, как описано здесь, в частности из фрагментов жирных кислот, как описано здесь, и где Rb представляет собой гидрофильный фрагмент, предпочтительно гидрофильный фрагмент, как описано здесь, илиc) как Rb, так и Rc независимо друг от друга выбирают из фрагментов кислот и фрагментов жирных спиртов, предпочтительно из фрагментов жирных кислот и фрагментов жирных спиртов, как описано здесь, в частности из фрагментов жирных кислот, как описано здесь, и где Ra представляет собой гидрофильный фрагмент, предпочтительно гидрофильный фрагмент, как описано здесь,и их солей и/или стереоизомеров, и предпочтительно их солей. Что касается Ra, Rb и/или Rc, то гидрофильные фрагменты предпочтительно выбирают из группы,состоящей из:) этаноламинового фрагмента, холинового фрагмента, фосфатидилового фрагмента, фосфатидилхолинового фрагмента, сульфатидила и сульфатидилхолинового фрагмента; и соли или другой их соли. Что касается Ra, Rb и/или Rc, то гидрофильные фрагменты еще более предпочтительно выбирают из группы, состоящей из:xi) этаноламинового фрагмента, холинового фрагмента, фосфатидилового фрагмента, фосфатидилхолинового фрагмента, сульфатидила и сульфатидилхолинового фрагмента; и соли или другой их соли. Что касается Ra, Rb и/или Rc, то фрагменты жирных кислот предпочтительно выбирают из группы,состоящей из где m представляет собой 2-33, более предпочтительно 4-28 и еще более предпочтительно 6-23; где р представляет собой 1-20, более предпочтительно 3-18, еще более предпочтительно 4-15 и, в частности, 6-13,q представляет собой 0-6, более предпочтительно 1-5, более предпочтительно 1, 2, 3 или 4 и, в частности, 1, 2 или 3,r представляет собой 1-20, более предпочтительно 3-15, еще более предпочтительно 6-12 и, в частности, 6, 7 или 8,предпочтительно при условии, что сумма p и r представляет собой 4-30, более предпочтительно 525, еще более предпочтительно 8-22 и, в частности, 10-20, и/или при условии, что сумма p, q и r представляет собой 5-30, более предпочтительно 6-25, еще более предпочтительно 9-23 и, в частности, 11-21; где р представляет собой 1-20, более предпочтительно 3-18, еще более предпочтительно 4 -15 и, в частности, 6-13,q представляет собой 0-6, более предпочтительно 1-5, более предпочтительно 1, 2, 3 или 4 и, в частности, 1, 2 или 3,r представляет собой 1-20, более предпочтительно 3-15, еще более предпочтительно 6-12 и, в частности, 6, 7 или 8, иs представляет собой 1-20, более предпочтительно 1-15, еще более предпочтительно 1-10 и, в част- 16022700 ности, 1-5,предпочтительно при условии, что сумма p, r и s представляет собой 4-30, более предпочтительно 525, еще более предпочтительно 8-22 и, в частности, 10-20, и/или при условии, что сумма р, q, r и s представляет собой 5-30, более предпочтительно 6-25, еще более предпочтительно 9-23 и, в частности, 11-21; и/или где р представляет собой 1-20, более предпочтительно 3-15, еще более предпочтительно 6-12 и, в частности, 6, 7 или 8,q представляет собой 0-6, более предпочтительно 1-5, более предпочтительно 1, 2, 3 или 4 и, в частности, 1, 2 или 3,r представляет собой 1-20, более предпочтительно 3-18, еще более предпочтительно 4-15 и, в частности, 6-12, иs представляет собой 0-6, более предпочтительно 1-5, более предпочтительно 1, 2, 3 или 4 и, в частности, 1, 2 или 3,t представляет собой 1-20, более предпочтительно 1-15, еще более предпочтительно 1-10, еще более предпочтительно 3-8 и, в частности, 4, 5, 6, 7 или 8,предпочтительно при условии, что сумма р, r и t представляет собой 4-30, более предпочтительно 625, еще более предпочтительно 8-22 и, в частности, 10-20, и/или при условии, что сумма р, q, r, s и t представляет собой 5-30, более предпочтительно 7-25, еще более предпочтительно 9-23 и, в частности,11-21. Что касается Ra, Rb и/или Rc, то фрагменты жирных кислот еще более предпочтительно выбирают из группы, состоящей из и в случае ненасыщенных фрагментов жирных кислот из всех их стереоизомеров. Что касается Ra, Rb и/или Rc, то фрагменты жирных кислот еще более предпочтительно выбирают из группы, состоящей из фрагментов жирных кислот, выбранных из группы, состоящей из миристоила,олеоила, пальмитоила (соответствует пальмитиновой кислоте), стеароила, маргароила, арахидоила, бегеноила, эрукоила, линолеоила и линоленоила. Что касается Ra, Rb и/или Rc, то фрагменты жирных кислот выбирают из группы, состоящей из ми- 17022700 ристоила, олеоила, пальмитоила и стеароила. Особенно предпочтительные амфифильные соединения в соответствии с изобретением предпочтительно выбирают из диолеоилафосфатидилглицерина (ДОФГ), димиристоилфосфатидилхолина (ДМФХ),дистеароилфосфатидилглицерина (ДСФГ), диолеоилглицерофосфохолина (ДОФХ), дипальмитоилглицерофосфоглицерина (ДПФГ), дистеароилглицерофосфоэтаноламина (ДСФЭ), яичного фосфатидилхолина(ДОФГ), димиристоилфосфатидилглицерина (ДМФГ), дистеароилфосфатидилглицерина (ДСФГ), диолеоилглицерофосфохолина (ДОФХ), дипальмитоилглицерофосфоглицерина (ДПФГ), еще более предпочтительно диолеоилфосфатидилглицерина (ДОФГ), димиристоилфосфатидилглицерина (ДМФГ), дистеароилфосфатидилглицерина (ДСФГ), дипальмитоилглицерофосфоглицерина (ДПФГ), еще более предпочтительно диолеоилфосфатидилглицерина (ДОФГ) и димиристоилфосфатидилглицерина (ДМФГ) и, в частности, димиристоилфосфатидилглицерина (ДМФГ); и/или их солей, предпочтительно солей, описанных здесь, и, в частности, из их щелочных и/или аммониевых солей. Также предпочтительными являются смеси указанных амфифильных соединений и/или их соли, предпочтительно включающие смеси разных солей одного и того же соединения и смеси разных солей разных соединений. В качестве альтернативы предпочтительными амфифильными соединениями в соответствии с изобретением являются амфифильные соединения, которые содержат две разные жирные кислоты, при этом жирные кислоты являются, как описано здесь. Более предпочтительно указанные амфифильные соединения выбирают из миристоиластеароилфосфатидилхолина (МСФХ), миристоилапальмитоилфосфатидилхолина (МПФХ),миристоилолеоилфосфатидилхолина (МОФХ), пальмитоилстеароилфосфатидилхолина (ПСФХ), пальмитоилолеоилфосфатидилхолина (ПОФХ), стеароилолеоилфосфатидилхолина (СОФХ), миристоилстеароилфосфатидилглицерина (МСФГ), миристоилолеоилфосфатидилглицерина (МОФГ), миристоилпальмитоилфосфатидилглицерина (МПФГ), пальмитоилстеароилфосфатидилглицерина (ПСФГ), пальмитоилолеоилфосфатидилглицерина (ПОФГ), стеароилолеоилфосфатидилглицерина (СОФГ), миристоилстеароилглицерофосфохолина(МСФЭ), миристоилолеоилглицерофосфоэтаноламина (МОФЭ), миристоилпальмитоилглицерофосфоэтаноламина (МПФЭ), пальмитоилстеароилглицерофосфоэтаноламина (ПСФЭ), пальмитоилолеоилглицерофосфоэтаноламина (ПОФЭ) и стеароилолеоилглицерофосфоэтаноламина (СОФЭ); и/или их солей, предпочтительно солей описанных здесь, и, в частности, из их щелочных и/или аммониевых солей. Также предпочтительными являются смеси указанных амфифильных соединений и/или их солей, предпочтительно включающие смеси разных солей одного и того же соединения и смеси разных солей разных соединений. Особенно предпочтительные амфифильные соединения и/или их соли в соответствии с изобретением могут предпочтительно также определяться при помощи их универсального номера для идентификации химических веществ (CAS-номера) ДОФГ (натриевая соль): 67254-28-8; ДМФХ: 18194-24-6; ДМФГ (натриевая соль): 67232-80-8; ДСФГ (натриевая соль): 108347-80-4; ДОФХ: 4235-95-4; ДПФГ (натриевая соль): 42367232-81-9; ДСФЭ: 1069-79-0; СФХ: 97281-47-5. Особенно предпочтительные амфифильные соединения и/или их соли в соответствии с изобретением могут предпочтительно также определяться при помощи их универсального номера для идентификации химических веществ (CAS-номера) ДОФГ (натриевая соль): 67254-28-8, и/или ДМФГ (натриевая соль): 67232-80-8. С точки зрения токсикологии негативно заряженные или незаряженные амфифильные соединения могут быть предпочтительнее, чем позитивно заряженные амфифильные соединения (Recent advances inKiwada, Expert Opinion on Drug Delivery, DOI 10.1517/17425240903289928). Примеры негативно заряженных амфифильных соединений включают, однако не ограничиваются ими диолеоилфосфатидилглицерин (ДОФГ); димиристоилфосфатидилглицерин (ДМФГ); дистеароилфосфатидилглицерин (ДСФГ); дипальмитоилглицерофосфоглицерин (ДПФГ). Примеры нейтральных амфифильных соединений включают, однако не ограничиваются им, дистеароилглицерофосфоэтаноламин (ДСФЭ). Примеры позитивно заряженных амфифильных соединений включают, однако не ограничиваются ими димиристоилфосфатидилхолин (ДМФХ); диолеоилглицерофосфохолин (ДОФХ); соевый фосфатидилхолин (СФХ). Предпочтительное амфифильное соединение в соответствии с изобретением и/или для применения в соответствии с изобретением представляет собой диолеоилфосфатидилглицерин (ДОФГ) и/или его натриевую соль, предпочтительно, как определено при помощи CAS-номера 67254-28-8. Особенно предпочтительное амфифильное соединение в соответствии с изобретением и/или для применения в соответствии с изобретением представляет собой димиристоилфосфатидилглицерин(ДМФГ) и/или его натриевую соль, предпочтительно, как определено при помощи CAS-номера 67232-808.[8] Композиция, как описано здесь, и в частности, как описано в одном или более параграфов под номерами [1]-[6] или [1]-[7], и предпочтительно также, как описано в параграфах, относящихся к ним,содержащая а) 12-90%, предпочтительно 12-60%, более предпочтительно 15-40% и, в частности, 20-40% по крайней мере одного олигопептида, предпочтительно по крайней мере одного циклического олигопептида, более предпочтительно по крайней мере одного олигопептида или циклического олигопептида, как описано здесь, при этом указанный олигопептид или циклический олигопептид имеет растворимость в воде при температуре 20 С, которая находится в пределах между 1 и 25 мг/мл, предпочтительно в пределах между 2 и 20 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 5 и 20 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 2 и 15 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 5 и 15 мг/мл, еще более предпочтительно в пределах между 3 и 10 мг/мл, еще более предпочтительно в пределах между 6 и 10 мг/мл, и, в частности, в пределах между 5 и 9 мг/мл,b) 0,01-60%, предпочтительно 0,01-40%, более предпочтительно 0,01-20%, еще более предпочтительно 0,01-10%, еще более предпочтительно 0,05-10%, еще более предпочтительно 0,05-5% и, в частности, 0,1-10% или 0,1-5% одного или более амфифильных соединений, предпочтительно одного или более амфифильных соединений, как описано здесь, иc) 10-94,99%, предпочтительно 30-89,99%, более предпочтительно 40-84,99%, еще более предпочтительно 60-79,99% и, в частности, 60-79,9% воды,при условии, что сумма а), b) и с) составляет до 70 или более %, предпочтительно 80 или более %,более предпочтительно 90 или более %, еще более предпочтительно 95% или более, еще более предпочтительно 95-99,9% и, в частности, 98-99,9% всей композиции. Композиция, как описано здесь, и в частности, как описано в одном или более параграфов под номерами [1]-[6] или [1]-[8], и предпочтительно также, как описано в параграфах, относящихся к ним, содержащая а) 12-90%, предпочтительно 15-80%, предпочтительно 15-60%, более предпочтительно 15-50% и, в частности, 20-40% по крайней мере одного олигопептида, предпочтительно по крайней мере одного циклического олигопептида, более предпочтительно по крайней мере одного олигопептида или циклического олигопептида, как описано здесь, при этом указанный олигопептид или циклический олигопептид имеет растворимость в воде при температуре 20 С, которая находится в пределах между 1 и 25 мг/мл,предпочтительно в пределах между 2 и 20 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 5 и 20 мг/мл,более предпочтительно в пределах между 2 и 15 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 5 и 15 мг/мл, еще более предпочтительно в пределах между 3 и 10 мг/мл, еще более предпочтительно в пределах между 6 и 10 мг/мл, и в частности, которая находится в пределах между 5 и 9 мг/мл,b) 0,01-60%, предпочтительно 0,01-30%, более предпочтительно 0,01-15%, еще более предпочтительно 0,05-10%, еще более предпочтительно 0,05-5% и, в частности, 0,1-5% одного или более амфифильных соединений,c) 10-89,99%, предпочтительно 20-89,99%, более предпочтительно 30-84,99%, еще более предпочтительно 40-84,99%, еще более предпочтительно 50-84,95% и, в частности, 60-79,95% воды,при условии, что сумма а), b) и с) составляет до 70 или более %, предпочтительно 80 или более %,более предпочтительно 90 или более %, еще более предпочтительно 95 или более % и, в частности, 9599,9% всей композиции. Предпочтительными в этом отношении являются олигопептиды или циклические олигопептиды,которые содержат Arg-Gly-Asp-последовательность. Композиция, как описано здесь, и в частности, как описано в одном или более параграфов под номерами [1]-[6] или [1]-[8], и предпочтительно также, как описано в параграфах, относящихся к ним, содержащая а) 12-90%, предпочтительно 12-60%, более предпочтительно 15-40% и, в частности, 20-40% циклического олигопептида, выбранного из цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe- 19022700Val) и фармацевтически приемлемых производных, сольватов и/или их солей, и предпочтительно выбранных из цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) и фармацевтически приемлемых сольватов и/или солей,предпочтительно имеющих растворимость в воде при температуре 20 С, которая находится в пределах между 1 и 25 мг/мл, предпочтительно которая находится в пределах между 2 и 20 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 5 и 20 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 2 и 15 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 5 и 15 мг/мл, еще более предпочтительно в пределах между 3 и 10 мг/мл, еще более предпочтительно в пределах между 6 и 10 мг/мл, и в частности, которая находится в пределах между 5 и 9 мг/мл,b) 0,01-60%, предпочтительно 0,01-40%, более предпочтительно 0,01-20%, еще более предпочтительно 0,01-10%, еще более предпочтительно 0,05-10%, еще более предпочтительно 0,05-5% и, в частности, 0,1-10% или 0,1-5% одного или более амфифильных соединений, предпочтительно одного или более амфифильных соединений, как описано здесь, иc) 10-94,99%, предпочтительно 30-89,99%, более предпочтительно 40-84,99%, еще более предпочтительно 60-79,99% и, в частности, 60-79,9% воды,при условии, что сумма а), b) и с) составляет до 70 или более %, предпочтительно 80 или более %,более предпочтительно 90 или более %, еще более предпочтительно 95% или более, еще более предпочтительно 95-99,9% и, в частности, 98-99,9% всей композиции. Композиция, как описано здесь, и в частности, как описано в одном или более параграфов под номерами [1]-[6] или [1]-[8], и предпочтительно также, как описано в параграфах, относящихся к ним, содержащая а) 12-90%, предпочтительно 12-60%, более предпочтительно 15-40% и, в частности, 20-40% цикло(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), более предпочтительно ангидрата внутренней соли цикло-(Arg-Gly-AspDPhe-NMeVal) и, в частности, кристаллической формы А 1 внутренней соли цикло-(Arg-Gly-Asp-DPheNMeVal), предпочтительно имеющих растворимость в воде при температуре 20 С, которая находится в пределах между 1 и 25 мг/мл, предпочтительно которая находится в пределах между 2 и 20 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 5 и 20 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 2 и 15 мг/мл,более предпочтительно в пределах между 5 и 15 мг/мл, еще более предпочтительно в пределах между 3 и 10 мг/мл, еще более предпочтительно в пределах между 6 и 10 мг/мл, и в частности, которая находится в пределах между 5 и 9 мг/мл,b) 0,01-60%, предпочтительно 0,01-40%, более предпочтительно 0,01-20%, еще более предпочтительно 0,01-10%, еще более предпочтительно 0,05-10%, еще более предпочтительно 0,05-5% и, в частности, 0,1-10% или 0,1-5% одного или более амфифильных соединений, предпочтительно одного или более амфифильных соединений, как описано здесь, иc) 10-94,99%, предпочтительно 30-89,99%, более предпочтительно 40-84,99%, еще более предпочтительно 60-79,99% и, в частности, 60-79,9% воды,при условии, что сумма а), b) и с) составляет до 70 или более %, предпочтительно 80 или более %,более предпочтительно 90 или более %, еще более предпочтительно 95% или более, еще более предпочтительно 95-99,9% и, в частности, 98-99,9% всей композиции.[9] В качестве альтернативы предпочтительной является композиция, содержащая а) 12-90%, предпочтительно 12-60%, более предпочтительно 15-40% и, в частности, 20-40% по крайней мере одного олигопептида, предпочтительно по крайней мере одного циклического олигопептида, более предпочтительно по крайней мере одного олигопептида или циклического олигопептида, как описано здесь, при этом указанный олигопептид или циклический олигопептид имеет растворимость в воде при температуре 20 С, которая находится в пределах между 1 и 25 мг/мл, предпочтительно которая находится в пределах между 2 и 20 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 5 и 20 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 2 и 15 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 5 и 15 мг/мл,еще более предпочтительно в пределах между 3 и 10 мг/мл, еще более предпочтительно в пределах между 6 и 10 мг/мл, и в частности, которая находится в пределах между 5 и 9 мг/мл,b) 0,01-60%, предпочтительно 0,01-40%, более предпочтительно 0,01-20%, еще более предпочтительно 0,01-10%, еще более предпочтительно 0,05-10%, еще более предпочтительно 0,05-5% и, в частности, 0,1-10% или 0,1-5% одного или более амфифильных соединений, выбранных изb1) сложных моно-, ди- или полиэфиров жирных кислот фосфатидил- или сульфатидилполиолов и их производных, солей и/или алкоголятов, иb2) простых моно-, ди- или полиэфиров жирных спиртов фосфатидил- или сульфатидилполиолов и их производных, солей и/или алкоголятов,c) 10-94,99%, предпочтительно 30-89,99%, более предпочтительно 40-84,99%, еще более предпочтительно 60-79,99% и, в частности, 60-79,9% воды,предпочтительно при условии, что сумма а), b) и с) составляет до 70 или более %, предпочтительно 80 или более %, более предпочтительно 90 или более %, еще более предпочтительно 95% или более, еще более предпочтительно 95-99,9% и, в частности, 98-99,9% всей композиции. Предпочтительно указанный олигопептид или циклический олигопептид, как описано здесь, выбирают из цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), ангидрата внутренней соли цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe- 20022700NMeVal) и кристаллической формы А 1 внутренней соли цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), при этом указанный олигопептид или циклический олигопептид предпочтительно имеет растворимость в воде при температуре 20 С, которая находится в пределах между 1 и 25 мг/мл, предпочтительно которая находится в пределах между 2 и 20 мг/мл, более предпочтительно в пределах между 2 и 15 мг/мл, еще более предпочтительно в пределах между 3 и 10 мг/мл, и в частности, которая находится в пределах между 5 и 9 мг/мл. Еще более предпочтительно указанный олигопептид или циклический олигопептид, как описано здесь, выбирают из цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), ангидрата внутренней соли цикло-(Arg-Gly-AspDPhe-NMeVal) и кристаллической формы А 1 внутренней соли цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), при этом указанный олигопептид или циклический олигопептид предпочтительно имеет растворимость в воде при температуре 20 С, которая находится в пределах между 5 и 20 мг/мл, более предпочтительно которая находится в пределах между 5 и 15 мг/мл, еще более предпочтительно в пределах между 6 и 10 мг/мл, и в частности, которая находится в пределах между 5 и 9 мг/мл.[10] Композиция, как описано здесь, и в частности, как описано в параграфах под номером [6] и/или[9], и предпочтительно также, как описано в параграфах, относящихся к ним, где фосфатидил- или сульфатидилполиолы выбирают из[11] Композиция, как описано здесь, и в частности, как описано в одном или более параграфов под номерами [1]-[10], и предпочтительно также, как описано в параграфах, относящихся к ним, где а) жирные кислоты независимо выбирают из группы, состоящей из олеиновой кислоты, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, маргариновой кислоты, арахиновой кислоты, бегеновой кислоты, эруковой кислоты, линолевой кислоты и линоленовой кислоты, иb) жирные спирты независимо выбирают из группы, состоящей из олеинового спирта, миристинового спирта, пальмитинового спирта, стеаринового спирта, маргаринового спирта, арахинового спирта,бегенового спирта, эрукового спирта, линолевого спирта и линоленового спирта,c) фрагменты жирных кислот независимо выбирают из ацильных остатков жирных кислот в соответствии с а), и/илиd) фрагменты жирных спиртов независимо выбирают из алкильных остатков жирных спиртов в соответствии с b).[12] Композиция, как описано здесь, и в частности, как описано в одном или более параграфов под номерами [1]-[11], и предпочтительно также, как описано в параграфах, относящихся к ним, где амфифильные соединения и/или сложные ди- или полиэфиры жирных кислот полифосфатидилполиолов выбирают из группы, состоящей из диолеоилфосфатидилглицерина, димиристоилфосфатидилхолина, дистеароилфосфатидилглицерина, диолеоилглицерофосфохолина, дипальмитоилглицерофосфоглицерина,дистеароилглицерофосфоэтаноламина, яичного фосфатидилхолина и соевого фосфатидилхолина,и их фармацевтически приемлемых производных, солей и/или алкоголятов. Композиция, как описано здесь, и в частности, как описано в одном или более параграфов под номерами [1]-[11], и предпочтительно также, как описано в параграфах, относящихся к ним, где амфифильные соединения и/или сложные ди- или полиэфиры жирных кислот полифосфатидилполиолов выбирают из группы, состоящей из диолеоилфосфатидилглицерина, димиристоилфосфатидилглицерина, димиристоилфосфатидилхолина, дистеароилфосфатидилглицерина, диолеоилглицерофосфохолина, дипальмитоилглицерофосфоглицерина, дистеароилглицерофосфоэтаноламина, яичного фосфатидилхолина и соевого фосфатидилхолина, более предпочтительно диолеоилфосфатидилглицерина и/или димиристоилфосфатидилглицерина, и, в частности, из димиристоилфосфатидилглицерина,и их фармацевтически приемлемых производных, солей и/или алкоголятов. Если композиция в соответствии с изобретением содержит соединения и/или вспомогательные вещества другие чем а), b) и с), то указанные соединения и/или вспомогательные вещества предпочтительно выбирают из дополнительных активных ингредиентов, предпочтительно из дополнительных фармацевтически активных ингредиентов и дополнительных вспомогательных веществ и/или добавок, предпочтительно фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и/или добавок. Вспомогательные вещества и/или добавки и, в частности, фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и/или добавки являются известными в уровне техники (см., например, из Europisches Arzneibuch, 6. Ausgabe,CD-ROM Official German Edition, Фармакопеи США 29, Европейской Фармакопеи, и/или DeutschesArzneimittelbuch, предпочтительно в соответствующих действующих версиях или более новых). Предпочтительно композиции в соответствии с изобретением не содержат других активных ингредиентов кроме олигопептидов, как определено здесь. Более предпочтительно композиции в соответствии с изобретением не содержат других дополнительных фармацевтически активных ингредиентов кроме олигопептидов, как определено здесь. Предпочтительные вспомогательные вещества включают, однако не ограничиваются ими, регулирующие тоничность вещества и/или консерванты. Консерванты в этом отношении предпочтительно представляют собой противомикробные консерванты. Примеры консервантов, предпочтительно фармацевтически приемлемых консервантов являются известными в уровне техники(см., например, из Swarbrick, Pharmaceutical Technology). Примерами фармацевтически приемлемых консервантов являются консерванты, приведенные в таблице ниже. Традиционно применяемые консерванты и их предпочтительный способ введения Предпочтительные консерванты, особенно предпочтительные консерванты для п.к. препаративных форм выбирают из группы, состоящей из бензилового спирта, фенола, крезола и производных крезола,например хлорокрезола, предпочтительно выбирают из группы, состоящей из фенола, крезола и хлорокрезола. Особенно предпочтительным является фенол. Примеры регулирующих тоничность веществ, предпочтительно фармацевтически приемлемых регулирующих тоничность веществ являются известными в уровне техники (см., например, из Swarbrick,Pharmaceutical Technology). Предпочтительные регулирующие тоничность вещества выбирают из группы, состоящей из щелочных солей, предпочтительно хлорида натрия и/или хлорида калия, хлорида аммония, глицерина, сахаров,предпочтительно глюкозы и/или фруктозы, и мочевины. Тем не менее, подходящие альтернативы вышеприведенным регулирующим тоничность веществам являются известными специалисту в данной области. Особенно предпочтительным в качестве регулирующим тоничность веществом является хлорид натрия (NaCl). Таким образом, в контексте настоящего изобретения вода в соответствии с с) композиции может необязательно быть замена, частично или полностью, изотоническим раствором или физиологическим раствором, например раствором для инфузии. В контексте настоящего изобретения изотонический раствор, физиологический раствор или раствор для инфузии предпочтительно представляет собой раствор,составляющий приблизительно 0,9 мас.% NaCl в воде. Более предпочтительно композицию изготавливают посредством применения воды (с и тоничность регулируют при помощи добавления NaCl в качестве предпочтительного вспомогательного вещества, после того, как добавляют соединения в соответствии с а) и/или b), если это является применительным. Таким образом, регулирующие тоничность вещества и/или консерванты являются предпочтительными вспомогательными веществами в соответствии с d) и, в частности, в соответствии с d2).[13] Композиция, как описано здесь, и в частности, как описано в одном или более параграфов под номерами [1]-[12], и предпочтительно также, как описано в параграфах, относящихся к ним, содержащаяd) 0-50% одного или более соединений, других чем а), b) и с), выбранных изd1) фармацевтически активных ингредиентов,d2) фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ; предпочтительно при условии, что сумма а), b), с) и d) составляет до 80% или более, предпочтительно 90% или более, более предпочтительно 95% или более и, в частности, 95-99,9% или 95-100% всей композиции.[14] Композиция, как описано здесь, и в частности, как описано в одном или более параграфов под номерами [1]-[13], и предпочтительно также, как описано в параграфах, относящихся к ним, содержащаяd) 0-10% одного или более соединений, других чем а), b) и с), выбранных из фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ (b2); предпочтительно при условии, что сумма а), b), с) и d2) и предпочтительно а), b), с) и d) составляет до 80% или более, предпочтительно 90% или более, более предпочтительно 95% или более, и, в частности, 95-99,9% или 95-100% всей композиции. Таким образом, особенно предпочтительной является композиция, как описано здесь, содержащаяa) один или более олигопептидов, как описано здесь, в количестве, как описано здесь,b) один или более амфифильных соединений, как описано здесь, в количестве, как описано здесь,c) воду в количестве, как описано здесь, иd) один или более соединений, выбранных изd1) 0-20%, предпочтительно 0-10% и, в частности, не содержащих или практически не содержащих фармацевтически активных ингредиентов, других чем олигопептиды в соответствии с а), иd2) 0-20%, предпочтительно 0,01-10%, более предпочтительно 0,05-10%, еще более предпочтительно 0,1-10% и, в частности, 0,1-5% одного или более, предпочтительно двух или более и, в частности, 1, 2 или 3 фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,предпочтительно при условии, что сумма а), b), с) и d) составляет до 80 или более %, предпочтительно 90 или более %, более предпочтительно 95% или более, еще более предпочтительно 95-99,9%,еще более предпочтительно 98-99,9% и, в частности, 99-100% всей композиции. Особенно предпочтительно вышеописанные композиции состоят или практически состоят из а), b),с) и d). Таким образом, также предпочтительной является композиция, содержащая, предпочтительно практически состоящая из и, в частности, состоящая изa) 12-60% по крайней мере одного олигопептида, как описано здесь, более предпочтительно по крайней мере циклического олигопептида, как описано здесь, и в частности, по крайней мере одного циклического олигопептида, выбранного из группы, состоящей из цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal),цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Val),и их фармацевтически приемлемых производных, сольватов и/или солей,b) 0,01-30%, предпочтительно 0,01-10% и, в частности, 0,05-5% одного или более амфифильных соединений, предпочтительно амфифильных соединений, как описано здесь, более предпочтительно выбранного изb1) сложных ди- или полиэфиров жирных кислот фосфатидил- или сульфатидилполиолов иb2) простых ди- или полиэфиров жирных кислот фосфатидил- или сульфатидилполиолов и их производных, солей и/или алкоголятов,c) 20-89,99% воды, и необязательноd) 0-50%, предпочтительно 0-20%, более предпочтительно 0,001-20%, еще более предпочтительно 0,01-10% и, в частности, 0,1-5%, одного или более соединений, других чем а), b) и с), выбранных изd1) фармацевтически активных ингредиентов,d2) фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, более предпочтительно выбранных изd2) фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Предпочтительно композиция в соответствии с изобретением содержит по крайней мере часть или порцию одного или более олигопептидов в качестве твердых частиц, предпочтительно суспендированных или способных к суспендированию твердых частиц. Более предпочтительно композиция в соответствии с изобретением содержит по крайней мере часть или порцию одного или более олигопептидов в качестве твердых микрочастиц, предпочтительно суспендированных или способных к суспендированию твердых микрочастиц. Еще более предпочтительно композиция в соответствии с изобретением содержит по крайней мере часть или порцию одного или более олигопептидов в качестве твердых частиц, имеющих размер частиц меньше чем 250 мкм, предпочтительно меньше чем 150 мкм, более предпочтительно меньше чем 100 мкм, еще более предпочтительно меньше чем 50 мкм. Еще более предпочтительно композиция в соответствии с изобретением содержит по крайней мере часть или порцию одного или более олигопептидов в качестве суспендированных или способных к суспендированию твердых микрочастиц, имеющих размер частиц меньше чем 250 мкм, предпочтительно меньше чем 150 мкм, более предпочтительно меньше чем 100 мкм, еще более предпочтительно меньше чем 50 мкм. Традиционно, суспендированные или способные к суспендированию твердые микрочастицы одного или более олигопептидов, содержащихся в указанных композициях, имеют размер частиц, который составляет более чем 0,001 мкм, предпочтительно более чем 0,01 мкм и, в частности, более чем 0,1 мкм. Тем не менее, еще более небольшие размеры частиц являются предпочтительно не критическими для композиций в соответствии с изобретением. Предпочтительно композиции, как описано здесь, предпочтительно содержат только незначительное количество суспендированных или способных к суспендированию твердых микрочастиц одного или более олигопептидов, имеющих размер частиц, который составляет 0,01 мкм или меньше, предпочтительно 0,1 мкм или меньше и, в частности, 1 мкм или меньше. Незначительное количество в этом отношении составляет предпочтительно 10% или меньше, 5% или меньше, 1% или меньше, 0,1% или меньше или 0,01% или меньше, основанных на общем количестве одного или более олигопептидов, как описано здесь, содержащихся в указанной композиции. Проценты в этом отношении представляют собой предпочтительно процент от массы. Предпочтительно распределения размеров частиц суспендированных или способных к суспендированию твердых микрочастиц одного или более олигопептидов, содержащихся в указанных композициях, характеризуются как d(10) =1-10 мкм, d(50) = 10-25 мкм и/или d(90) = 25-60 мкм, более предпочтительно как d(10) = 1-10 мкм, d(50) = 1025 мкм и d(90) = 25-60 мкм. В качестве альтернативы, предпочтительно распределения размеров частиц суспендированных или способных к суспендированию твердых микрочастиц одного или более олигопептидов, содержащихся в указанных композициях, характеризуются как d(10) = 1-5 мкм, d(50) = 5-10 мкм и/или d(90) = 20-30 мкм,более предпочтительно как d(10) = 1-5 мкм, d(50) = 5-10 мкм и d(90) = 20-30 мкм. Таким образом, особенно предпочтительными являются композиции, как описано здесь, где эффективный средний размер частиц одного или более олигопептидов, содержащихся в указанных композициях, находится в пределах, составляющих от 5 до 250 мкм, предпочтительно 5-150 мкм, более предпочтительно 10-250 мкм, еще более предпочтительно 10-150 мкм, еще более предпочтительно 10-100 мкм и еще более предпочтительно 15-100 мкм и, в частности, 20-100 мкм. Таким образом, особенно предпочтительными являются композиции, как описано здесь, предпочтительно которые характеризуются или дополнительно которые характеризуются размером частиц одного или более олигопептидов, содержащихся в указанных композициях, имеющих значение d(90) в пределах, составляющих от 5 до 150 мкм, предпочтительно 5-100 мкм, более предпочтительно 10-100 мкм,еще более предпочтительно 15-100 мкм, еще более предпочтительно 25-100 мкм и еще более предпочтительно 20-50 мкм, например, d(90), которое составляет приблизительно 15 мкм, d(90), которое составляет приблизительно 20 мкм, d(90), которое составляет приблизительно 25 мкм, d(90), которое составляет приблизительно 30 мкм, d(90), которое составляет приблизительно 35 мкм, d(90), которое составляет приблизительно 40 мкм, или d(90), которое составляет приблизительно 50 мкм.[15] Таким образом, предпочтительными являются композиции, как описано здесь, или, как описано в одном или более параграфов под номерами [1]-[14], и/или в параграфах, относящихся к ним, где 10% или более, предпочтительно 20 процентов или более, более предпочтительно 40%, еще более предпочтительно 60% или более, еще более предпочтительно 80% или более и, в частности, 90% или более из содержащегося олигопептида в соответствии с а) представлено в композиции в суспендированном или способном к суспендированию твердой форме при температуре, составляющей 20 С или при температуре, составляющей 25 С, предпочтительно при температуре, составляющей 20 С. Предпочтительно олигопептид в соответствии с а), который представлен в композиции в суспендированном или способном к суспендированию твердой форме, имеет размер частиц, как приведено выше, и предпочтительно размер частиц в пределах между 0,1-150 мкм и, в частности, размер частиц в пределах между 1 и 100 мкм. Таким образом, предпочтительными являются композиции, как описано здесь, где 20-99,9%, предпочтительно 40-99,9%, более предпочтительно 60-99,9%, еще более предпочтительно 80-99,9% и, в частности, 85-99% содержащегося олигопептида в соответствии с а) представлено в композиции в суспендированной или способной к суспендированию твердой форме при температуре, составляющей 20 С, или при температуре, составляющей 25 С, предпочтительно при температуре, составляющей 20 С. Предпочтительно олигопептид в соответствии с а), который представлен в композиции в суспендированной или способной к суспендированию твердой форме, имеет размер частиц, как приведено выше, и предпочти- 24022700 тельно размер частиц в пределах между 0,1-150 мкм и, в частности, размер частиц в пределах между 1 и 100 мкм. Таким образом, предпочтительными являются композиции, как описано здесь, где 70-99%, предпочтительно 80-98%, более предпочтительно 85-97%, еще более предпочтительно 90-98% и, в частности,95-98% содержащегося олигопептида в соответствии с а) представлено в композиции в суспендированной или способной к суспендированию твердой форме при температуре, составляющей 20 С, или при температуре, составляющей 25 С, предпочтительно при температуре, составляющей 20 С. Предпочтительно олигопептид в соответствии с а), который представлен в композиции в суспендированной или способной к суспендированию твердой форме, имеет размер частиц, как приведено выше, и предпочтительно размер частиц в пределах между 0,1-150 мкм и, в частности, размер частиц в пределах между 1 и 100 мкм. Таким образом, предпочтительный аспект настоящего изобретения относится к композициям, как описано здесь, в виде суспензий. Суспензии в контексте настоящего изобретения предпочтительно представляют собой дисперсные системы, содержащие дисперсную или диспергированную фазу, предпочтительно в качестве дисперсной фазы, которая предпочтительно состоит из твердых частиц, и жидкой диспергирующей фазы, которая действует в качестве диспергирующего агента. Традиционно, такие суспензии содержат 0,5-90%, более предпочтительно 0,5-60% и еще более предпочтительно 1-40% твердых частиц. Традиционно, размер частиц твердых частиц в указанной суспензии находится в пределах между 0,1 и 200 мкм, более предпочтительно в пределах между 0,1 и 150 мкм и, в частности, в пределах между 1-100 мкм. В суспензиях в соответствии с изобретением диспергирующая фаза, которая действует в качестве диспергирующего агента, предпочтительно представляет собой жидкость при температуре приблизительно 20 С или приблизительно 25 С, предпочтительно при температуре приблизительно 20 С. Еще более предпочтительно указанная диспергирующая фаза, которая действует в качестве диспергирующего агента, предпочтительно представляет собой жидкость при температуре, составляющей 10 С и более, предпочтительно при температуре, составляющей 0 С. Таким образом, суспензии в соответствии с изобретением предпочтительно представляют собой жидкости в температурном промежутке между 20 и 40 С, более предпочтительно между 10 и 40 С и, в частности, в пределах, составляющих от 0 и до 40 С. Предпочтительно олигопептид в суспендированной или способной к суспендированию твердой форме представленa) частично или полностью в виде аморфного твердого вещества, предпочтительно частично или полностью в виде аморфных твердых частиц,b) частично или полностью в виде кристаллического твердого вещества, предпочтительно частично или полностью в виде кристаллических частиц,c) частично или полностью в виде смеси аморфных и кристаллических форм в одном твердом веществе, предпочтительно частично или полностью в виде смеси аморфного и кристаллического твердого вещества в одной частице,и их смесей. Предпочтительно (твердые) частицы олигопептида представленыa) частично или полностью в виде аморфных твердых частиц,b) частично или полностью в виде кристаллических частиц,c) частично или полностью в виде смеси аморфного и кристаллического твердого вещества в одной части,и их смесей. Еще более предпочтительно олигопептид в суспендированной или способной к суспендированию твердой форме и/или (твердые) частицы олигопептида, предпочтительно олигопептида, как описано здесь, и, в частности, цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), которые предпочтительно представлены в композиции в соответствии с изобретением, представленыa) частично или полностью в виде смеси аморфного и кристаллического твердого вещества в одной частице,b) частично или полностью в виде кристаллических частиц и их смесей,и особенно предпочтительно представлены частично или полностью в виде кристаллических частиц. Особенно предпочтительно цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), который предпочтительно представлен в композициях в соответствии с изобретением в суспендированной или способной к суспендированию твердой форме и/или в виде (твердых) частиц, предпочтительно суспендированных или способных к суспендированию (твердых) частиц, представлен частично или полностью в виде кристаллических частиц. Таким образом, особенно предпочтительно цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), который предпочтительно представлен в композициях в соответствии с изобретением в суспендированной или способной к суспендированию твердой форме и/или в виде (твердых) частиц, предпочтительно в виде суспендированных или способных к суспендированию (твердых) частиц, представлен частично или полностью в виде твердых материалов, как описано здесь, еще более предпочтительно в виде твердых материалов, как описано здесь, содержащих или включающих в себя твердую форму А 1. Таким образом, особенно предпочтительными являются композиции, которые содержат цикло(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) в виде суспендированных или способных к суспендированию (твердых) частиц, содержащих или в основном состоящих из твердых материалов, описанных здесь, и еще более предпочтительно твердых материалов, как описано здесь, содержащих или в основном состоящих из твердой формы А 1. Таким образом, особенно предпочтительными являются композиции, которые содержат цикло(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) в виде суспендированных или способных к суспендированию (твердых) частиц, содержащих или в основном состоящих из твердых материалов, имеющих температуру плавления/разложения больше чем 250 С и/или растворимость в воде, предпочтительно определенную, как описано здесь, в пределах между 6 и 12 мг/мл. Таким образом, особенно предпочтительными являются композиции, которые содержат внутреннюю соль цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) в виде суспендированных или способных к суспендированию (твердых) частиц, содержащих или в основном состоящих из твердого материала, имеющего температуру плавления/разложения больше чем 250 С и/или растворимость в воде, предпочтительно определенную, как описано здесь, в пределах между 6 и 12 мг/мл. Таким образом, особенно предпочтительными являются композиции, которые содержат внутреннюю соль цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) в виде суспендированных или способных к суспендированию (твердых) частиц, содержащих или в основном состоящих из твердого материала, описанного здесь как А 1, форма А 1, твердая форма А 1, кристаллическая форма А 1 и/или полиморфная форма А 1. Композиции, которые содержат такие суспендированные или способные к суспендированию (твердые) частицы, предпочтительно показывают преимущественный профиль замедленного высвобождения. Физические принципы и способы для изготовления или получения таких твердых материалов или предпочтительно таких (твердых) частиц олигопептидов или циклических олигопептидов являются известными в уровне техники. Как описано здесь, такие частицы предпочтительно образуются спонтанно посредством контактирования указанного олигопептида или циклического олигопептида с другими компонентами композиций в соответствии с изобретением, предпочтительно включая один или более липофильных соединений или в качестве альтернативы включая один или более амфифильных соединений,последние предпочтительно в присутствии воды. Это спонтанное образование предпочтительно может быть улучшено и/или ускорено при помощи подтверждения системы воздействию умеренной механической энергии, такой как помешивание или взбалтывание. Тем не менее, в уровне техники известно множество альтернативных способов. Указанные альтернативные способы предпочтительно включают один или более способов, выбранных из группы, состоящей из размола, такого как размол в струйной мельнице, бисерный размол, размол в шаровой мельнице, размол в молотковой мельнице, размол в псевдоожиженном слое, измельчения, такого как сухое измельчение или мокрое измельчение, осаждения, такое как микроосаждение, эмульсионное осаждение, осаждение с применением растворителя/антирастворителя,осаждение при инверсии фаз, осаждение посредством изменения рН, осаждение посредством изменения температуры, осаждение посредством упаривания растворителя и подобные. Такие подходящие способы описаны в уровне техники, например в WO 2004/103348. В композициях в соответствии с изобретением весовые соотношения между олигопептидами в соответствии с а), как определено здесь, и липофильными соединениями b), как определено здесь, предпочтительно находятся в пределах между 1:8 и 2:3, более предпочтительно в пределах между 1:8 и 1:2,еще более предпочтительно в пределах между 1:7 и 1:2 и, в частности, в пределах между 1:6 и 1:3. Особенно предпочтительно указанное весовое соотношение представляет собой приблизительно 1:5, приблизительно 1:4 или приблизительно 1:3. В композициях в соответствии с изобретением весовые соотношения между олигопептидами в соответствии с а), как определено здесь, и амфифильными соединениями b), как определено здесь, предпочтительно находятся в пределах между 3000:1 и 3:1, более предпочтительно в пределах между 1500:1 и 5:1, еще более предпочтительно в пределах между 1000:1 и 10:1, еще более предпочтительно в пределах между 500:1 и 15:1 и, в частности, в пределах между 400:1 и 15:1. Особенно предпочтительно указанное весовое соотношение представляет собой приблизительно 300:1, приблизительно 200:1, приблизительно 100:1, приблизительно 75:1, приблизительно 50:1, приблизительно 30:1, приблизительно 20:1 или приблизительно 15:1. В композициях в соответствии с изобретением, которые содержат амфифильные соединения b), как определено здесь, и, в частности, в композициях в соответствии с изобретением, которые содержат амфифильные соединения b), как определено здесь, в количестве, которые приведены в параграфе выше, и также содержат воду в соответствии с с), весовые соотношения между олигопептидами в соответствии с а) и водой в соответствии с с), содержащейся в указанной композиции, предпочтительно находятся в пределах между 1:8 и 2:3, более предпочтительно в пределах между 1:7 и 1:2 и, в частности, в пределах между 1:6 и 1:3. Особенно предпочтительно указанное весовое соотношение представляет собой приблизительно 1:1, приблизительно 1:7, приблизительно 1:6, приблизительно 1:5, приблизительно 1:4, прибли- 26022700 зительно 1:3 или приблизительно 3:6. Композиция в соответствии с изобретением, предпочтительно фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением, содержит по крайней мере один олигопептид, предпочтительно в качестве основного ингредиента или одного из основных ингредиентов указанной композиции. В указанных композициях и, в частности, в указанных фармацевтических композициях по крайней мере один указанный олигопептид представляет собой активный ингредиент или один из активных ингредиентов указанных композиций. Предпочтительно указанные композиции содержат по крайней мере 12%, более предпочтительно по крайней мере 20% одного или более олигопептидов из расчета всей композиции. Как правило,содержание одного или более олигопептидов в указанной композиции составляет 80% или меньше, более предпочтительно 50% или меньше и особенно предпочтительно 40% или меньше из расчета всей композиции. Если четко не указано иначе, то проценты (%), приведенные в отношении настоящего изобретения,и, в частности, проценты (%), приведенные в отношении композиций в соответствии с изобретением,предпочтительно выбирают изiii) процентов объемной массы (% объемной массы или % соотношений массы и объема, например,% мг/мл или % г/мл). Для легкости применения массовые проценты и проценты объемной массы являются предпочтительными и, в частности, предпочтительными являются проценты объемной массы s, в частности в отношении композиций в соответствии с изобретением. Олигопептиды в соответствии с изобретением предпочтительно содержат 3-20 аминокислот, более предпочтительно 4-15 и, в частности, 3-10 аминокислот. Аминокислоты предпочтительно выбирают из природно встречающихся аминокислот, синтетических аминокислот и/или синтетически модифицированных природно встречающихся аминокислот. Природно встречающиеся аминокислоты, синтетические аминокислоты и/или синтетически модифицированные природно встречающиеся аминокислоты являются известными специалисту в данной области. Предпочтительно указанные природно встречающиеся аминокислоты, синтетические аминокислоты и/или синтетически модифицированные природно встречающиеся аминокислоты являются такими, как определено здесь. Предпочтительно олигопептид в соответствии с изобретением представляет собой циклический олигопептид, более предпочтительно гомодетный циклический олигопептид. Более предпочтительно олигопептид в соответствии с изобретением представляет собой циклический олигопептид, более предпочтительно циклический гомодетный олигопептид, который содержитArg-Gly-Asp-мотив, Arg-Gly-Asp-последовательность или Arg-Gly-Asp-последовательность. Arg-GlyAsp-мотив, Arg-Gly-Asp-последовательность или Arg-Gly-Asp-последовательность предпочтительно также упоминаются как RGD-мотив, RGD-последовательность или RGD-последовательность. В контексте настоящего изобретения указанные термины предпочтительно упоминаются как равные или как синонимы. Более предпочтительно олигопептид, еще более предпочтительно циклический олигопептид и особенно предпочтительно гомодетный циклический олигопептид состоит из 2-6 природно встречающихся аминокислот и 0-4 аминокислот, выбранных из синтетических аминокислот или синтетически модифицированных природно встречающихся аминокислот. Более предпочтительно указанный олигопептид состоит из 3-6 природно встречающихся аминокислот и 1-4 аминокислот, выбранных из синтетических аминокислот или синтетически модифицированных природно встречающихся аминокислот. Еще более предпочтительно указанный олигопептид состоит из 3-5 природно встречающихся аминокислот и 2-3 аминокислот, выбранных из синтетических аминокислот или синтетически модифицированных природно встречающихся аминокислот. Особенно предпочтительно указанный олигопептид состоит из 2-4 природно встречающихся аминокислот, 1 или 2 синтетических аминокислот и 1 или 2 синтетически модифицированных природно встречающихся аминокислот. Указанный олигопептид, более предпочтительно указанный циклический олигопептид и, в частности, указанный гомодетный циклический олигопептид предпочтительно также упоминаются как одно или более соединений а), соединение а) и или а), если не определено иначе. Значение термина пептид или пептиды является известным в уровне техники. В соответствии с изобретением пептиды предпочтительно определяются как амиды, производные их двух или более (одинаковых или разных) молекул аминокарбоновой кислоты (т.е. аминокислоты) при помощи образования ковалентной связи одного карбонильного углерода с атомом азота другого с соответствующей потерей воды. Термин обычно применяют к структурам, образованным из -аминокислот, однако он предпочтительно также включает структуры, производные от любой аминокарбоновой кислоты или аминокислоты. Циклические пептиды и, в частности, циклические олигопептиды и способы для их получения являются известными в уровне техники. В соответствии с изобретением циклические пептиды предпочтительно представляют собой пептиды, в которых мостиковая связь или связь образована между двумя аминокислотами, которые являются частью пептида, или составляют пептид. Мостиковая связь может быть образована между аминокислотами, имеющими реакционноспособную группу (иную чем аминогруппа и карбоксильная группа, которые являются обязательными для соответствующей аминокислоты),предпочтительно такую как сульфидная группа. Как правило, пептиды, содержащие две или более, предпочтительно две аминокислоты, имеющие такую реакционноспособную группу, могут быть циклизированы. Например, пептид, содержащий две аминокислоты, которые имеют сульфидную группу, может быть циклизирован при условии, что между сульфидными группами двух аминокислот, содержащими сульфидную группу, образуется дисульфитная мостиковая связь. Примеры аминокислот, имеющих сульфидную группу и таким образом являющихся способными к образованию мостиковой связи, т.е. дисульфитной мостиковой связи, включают, однако не ограничиваются ими, пеницилламин и цистеин. Пептиды, в которых связи, образующие кольцо, являются не только пептидными связями (или евпептидными связями в соответствии с ИЮПАК), предпочтительно упоминаются как гетеродетные циклические пептиды. В этом случае связи между реактивными группами (иными чем аминогруппа и карбоксильная группа, которые являются обязательными для соответствующих аминокислот), образующие кольцо,предпочтительно упоминаются как мостиковая связь. В качестве альтернативы, циклические пептиды,в которых связи, образующие кольцо, являются единственными пептидными связями (или евпептидные связи в соответствии с ИЮПАК), которые предпочтительно упоминаются как гомодетные циклические пептиды. В соответствии с изобретением как гетеродетные, так и циклические пептиды и гомодетные циклические пептиды могут применяться. Как правило, пептиды, которые содержат две или более, предпочтительно три или более, еще более предпочтительно четыре или более аминокислоты, могут быть циклизированы. В принципе, количество аминокислот в циклическом пептиде не ограничено. В соответствии с изобретением циклические пептиды и, в частности, циклические олигопептиды, как правило, не содержат более чем 20, более предпочтительно не более чем 15, еще более предпочтительно не более чем 10 и, в частности, не более чем 6 или 8 аминокислот. Термины природно встречающиеся аминокислоты, не встречающиеся в природе аминокислоты и синтетически модифицированные природно встречающиеся аминокислоты являются хорошо понятными в уровне техники. Тем не менее, неограниченный список неприродных аминокислот, синтетически модифицированных природно встречающихся аминокислот, также как и природно встречающихся аминокислот, предпочтительно можно найти в The Peptides, т. 5 (1983), Academic Press,Chapter VI, by D. C. Roberts and F. Vellacio. Как правило, предполагают, что термин не встречающиеся в природе аминокислоты предпочтительно включает любую небольшую молекулу, имеющую по крайней мере одну карбоксильную группу и по крайней мере одну простейшую или вторичную аминогруппу, способную к образованию пептидной связи. Предполагают, что термин пептид предпочтительно включает любую молекулу, имеющую по крайней мере одну пептидную связь. Термин пептид предпочтительно также охватывает структуры,как определено выше, имеющие один или более линкеров, спейсеров, концевых групп или групп боковых цепей, которые не являются аминокислотами. В соответствии с изобретением природно встречающиеся аминокислоты предпочтительно выбирают из группы, состоящей из Gly, Ala, -Ala, Asn, Asp, Arg, Cys, Gln, Glu, His, Ile, Leu, Lys, Met, Nle, Orn,Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr и Val, более предпочтительно исключительно выбирают из их L форм. В соответствии с изобретением не встречающиеся в природе аминокислоты или синтетически модифицированные природно встречающиеся аминокислоты предпочтительно выбирают из группы, состоящей из:i) D форм природно встречающихся аминокислот, т.е. D форм Gly, Ala, -Ala, Asn, Asp, Arg, Cys,Gln, Glu, His, Ile, Leu, Lys, Met, Nle, Orn, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr и Val,ii) N-алкильных производных Gly, Ala, -Ala, Asn, Asp, Arg, Cys, Gln, Glu, His, Ile, Leu, Lys, Met,Nle, Orn, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr и Val, предпочтительно включающих как их D, так и L формы, иiii) Lys(Ac), Lys(AcNH2), Lys(AcSH), Tic, Asp(OR), Cha, Nal, 4-Hal-Phe, гомо-Phe, Phg, Pya, Abu,Acha, Acpa, Aha, Ahds, Aib, Aos, H-Ac-Arg, Dab, Dap, Deg, hPro, Nhdg, гомо Phe, 4-Hal-Phe, Phg, Sar, Tia,Tic и Tle, предпочтительно включая их как D, так и L формы; где R представляет собой алкил, имеющий 1-18 атомов углерода, предпочтительно алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, и, в частности, алкил, имеющий 1-4 атомов углерода,Hal представляет собой F, Cl, Br, I,Ас представляет собой алканоил, имеющий 1-10 и более предпочтительно 1-6 атомов углерода,ароил, имеющий 7-11 атомов углерода или аралканоил, имеющий 8-12 атомов углерода. Что касается N-алкильных производных указанных аминокислот, то алкил предпочтительно выбирают из метила, этила, изопропила, н-бутила, сек-бутила и трет-бутила. Тем не менее, алкил помимо прочего также предпочтительно выбирают из н-пентила, изопентила, неопентила, н-гексила, н-гептила,н-октила, н-нонила, н-децила и н-гексадецила. В соответствии с изобретением не встречающиеся в природе аминокислоты предпочтительно выбирают из группы, состоящей из D форм природно встречающихся аминокислот, т.е. D форм Gly, Ala, - 28022700Ala, Asn, Asp, Arg, Cys, Gln, Glu, His, Ile, Leu, Lys, Met, Nle, Orn, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr и Val. В соответствии с изобретением синтетически модифицированные природно встречающиеся аминокислоты предпочтительно выбирают из группы, состоящей из N-алкильных производных L форм Gly,Ala, -Ala, Asn, Asp, Arg, Cys, Gln, Glu, His, Ile, Leu, Lys, Met, Nle, Orn, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr и Val,где N-алкильные остатки предпочтительно состоят из 1-18 атомов углерода, более предпочтительно 1-6 атомов углерода и еще более предпочтительно 1-4 атомов углерода. В соответствии с изобретением синтетически модифицированные природно встречающиеся аминокислоты предпочтительно выбирают из группы, состоящей из N-метильных производных и/или Nэтильных производных L форм Gly, Ala, -Ala, Asn, Asp, Arg, Cys, Gln, Glu, His, Ile, Leu, Lys, Met, Nle,Orn, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr и Val. Особенно предпочтительно синтетически модифицированные природно встречающиеся аминокислоты выбирают из группы, состоящей из L форм N-метил-Gly, N-метилAla, N-метилAla, N-метил-Asn, N-метил-Asp, N-метил-Arg, N-метил-Cys, N-метил-Gln, N-метил-Glu,N-метил-His, N-метил-Ile, N-метил-Leu, N-метил-Lys, N-метил-Met, N-метил-Nle, N-метил-Orn, N-метилPhe, N-метил-Pro, N-метил-Ser, N-метил-Thr, N-метил-Trp, N-метил-Tyr и N-метил-Val, которые предпочтительно также упоминаются как NMeGly, NMeAla, NMe-Ala, NMeAsn, NMeAsp, NMeArg, NMeCys,NMeGln, NMeGlu, NMeHis, NMeIle, NMeLeu, NMeLys, NMeMet, NMeNle, NMeOrn, NMePhe, NMePro,NMeSer, NMeThr, NMeTrp, NMeTyr и NMeVal. Хорошо в пределах специальных знаний изготавливать циклические пептиды, также как и циклические пептиды, которые состоят из природно встречающихся аминокислот, исключительно в качестве циклических пептидов, содержащих не встречающиеся в природе аминокислоты. Например, может применяться традиционная химия защиты и активации. Традиционно, функциональная аминогруппа первой аминокислоты защищена с помощью удаляемой аминозащитной группы, и карбоксильная функциональная группа второй аминокислоты защищена с помощью удаляемой карбоксизащитной группы. Подходящие аминозащитные группы включают, без ограничения, бензоилоксикарбонил (Cbz), третбутоксикарбонил (t-Boc) и 9-фторенилметлоксикарбонил (FMOC). Карбоксильная группа может быть защищена защитной посредством образования неустойчивого в кислоте или в основании сложного эфира, такого как метилового, этилового, бензилового или триметилсилилового сложных эфиров. После установления защиты первая и вторая аминокислоты вступают в реакцию в подходящем растворителе, таком как вода или ДМФ в присутствии in situ активирующего агента, такого как N,N'дициклогексилкарбодиимид (DCCI), диизопропилкарбодиимид (DIPCDI) или 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимид (EDCI), воздействующего на образование пептидной связи. Реакционноспособные фрагменты на боковых цепях одной из двух аминокислот защищены с помощью защитных групп,таких как тефф-бутил или бензил для ОН и SH; метил, этил, трет-бутил или бензил для карбоксильных групп, 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-сульфонил для функциональной группы-NHC(NH2)=NH Arg и тритил для имидазольной группы His. Следуя за реакцией сочетания, избирательное снятие защиты аминогруппы первой аминокислоты завершается кислотным гидролизом, при условии, что не будет удалена карбоксизащитная группа второй аминокислоты. Процедуру повторяют с дополнительными защищенными аминогруппами аминокислотами. Твердофазный синтез, такой как хорошо известный метод Меррифильда, является особенно полезным для синтеза пептидов изобретения. Как правило, синтез циклических пептидов осуществляют при помощи вначале синтеза линейного пептида желательной последовательности, например, как описано выше, за чем следует стадия циклизации. Подходящие способы и условия для циклизации линейного пептида в циклический пептид являются известными в уровне техники. Введение аминокислот неприродного происхождения в пептиды описано (см. Hohsaka T., Sisido M. "Incorporation non-natural amino acids into proteins" Curr. Opin. Chem. Biol. 6: 809-815 (2002); Noren C.J. и др. "АAcids", Chem. Soc. Rev., 2004, 33, 422-430, раскрытие которых при этом включено посредством ссылки). В соответствии с изобретением указанный циклический пептид или циклический олигопептид предпочтительно представляет собой гомодетный циклический олигопептид или гомодетный циклический олигопептид. Значение терминов гомодетный, гомодетный циклический пептид и гомодетный циклический олигопептид является известным в уровне техники. В соответствии с изобретением гомодетный циклический олигопептид или гомодетный циклический олигопептид предпочтительно представляет собой циклический олигопептид, в котором кольцо (или остов циклического пептида) состоит исключительно из аминокислотных остатков в пептидной связи (или в евпептидной связи в соответствии с номенклатурой ИЮПАК). Особенно предпочтительно указанный циклический олигопептид содержит последовательностьArg-Gly-Asp (или последовательность RGD в одном буквенном коде для аминокислот). В соответствии с изобретением последовательность Arg-Gly-Asp предпочтительно состоит исключительно из соответствующих L-аминокислот, т.е. состоит из L-Arg, L-Gly и L-Asp. Предпочтительные циклические пептиды в соответствии с изобретением представляют собой циклические пептиды в соответствии с формулой I
МПК / Метки
МПК: A61K 9/08, A61K 38/00
Метки: композиция, олигопептиды, содержащая, фармацевтическая
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/30-22700-farmacevticheskaya-kompoziciya-soderzhashhaya-oligopeptidy.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Фармацевтическая композиция, содержащая олигопептиды</a>