Способ определения предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям с применением полиморфных маркеров

СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫМ ЗАБОЛЕВАНИЯМ С ПРИМЕНЕНИЕМ ПОЛИМОРФНЫХ МАРКЕРОВ Изобретение касается способов диагностики подверженности сердечно-сосудистому заболеванию, включая ишемическую болезнь сердца, ИМ, аневризму брюшного отдела аорты,внутричерепную аневризму, рестеноз и заболевания периферических артерий, путем оценки наличия или отсутствия аллелей определенных полиморфных маркеров, ассоциированных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Изобретение также касается применения олигонуклеотидного зонда, гибридизующегося с нуклеотидной последовательностью полиморфных маркеров при производстве реагента для диагностики и/или оценки подверженности человеческого индивида сердечно-сосудистому заболеванию.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ДЕКОУД ДЖЕНЕТИКС ЕХФ (IS) Область техники Ишемическая болезнь сердца и инфаркт миокарда Тяжелые осложнения ишемической болезни сердца, т.е. инфаркт миокарда (ИМ) и острый коронарный синдром (ОКС) являются ведущими причинами госпитализации в развитых странах. Сердечнососудистые заболевания остаются ведущей причиной гибели населения в США, Европе и Японии. Они характеризуются высокой распространенностью и смертностью и ложатся тяжелым финансовым бременем на систему здравоохранения. Инфаркт миокарда обычно возникает в случае, когда имеет место резкое нарушение тока крови по коронарным артериям вследствие тромботической окклюзии коронарной артерии, поврежденной атеросклеротическим процессом (т.е. среди субъектов с ишемической болезнью сердца). В большинстве случаев инфаркт развивается в случае истончения, разрыва или изъязвления атеросклеротических бляшек и возникновении условий, способствующих тромбогенезу. В редких случаях инфаркт может развиться при окклюзии коронарной артерии, вызванной ее эмболизацией, врожденными аномалиями, спазмом коронарных сосудов и различными системными, в особенности воспалительными заболеваниями. Медицинские факторы риска ИМ включают курение, диабет, гипертензию и уровень общего холестерина выше 200 мг/дл, повышенный уровень в сыворотке холестерина ЛПНП и низкий холестерин ЛПВП. Частота событий у индивидов, не имевших сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе, составляет около 1%. У индивидов, имевших первый эпизод ИМ или ОКС, риск повторного ИМ в течение последующего года составляет 10-14%, несмотря на проведение необходимых медицинских процедур, включая ангиопластику и установку стентов. Атеросклеротический процесс оказывает воздействие на сосудистое русло многих крупных и средних артерий. Инфаркт миокарда и нестабильная стенокардия (острый коронарный синдром (ОКС, развиваются на фоне атеросклероза коронарный артерий (ишемической болезни сердца), тогда как ишемический инсульт чаще всего бывает следствием атеросклероза сонных или церебральных артерий. Ишемия конечностей, вызванная окклюзивными заболеваниями периферических артерий может возникнуть как следствие атеросклероза подвздошных, бедренных и подколенных артерий. Атеросклероз остается распространенным заболеванием, несмотря на широкое применение препаратов, препятствующих тромбообразованию (аспирин) или устранению медицинских факторов риска, например, повышенного уровня холестерина крови (статины), диабета или гипертензии (диуретики и анти-гипертензивные препараты). Атеросклеротическое заболевание начинается с аккумуляции липидов внутри артериальной стенки и, в частности, аккумуляции холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Захваченные ЛПНП подвергаются окислению и поглощаются макрофагами. Это приводит к формированию атеросклеротических повреждений, содержащих скопления нафаршированных холестерином макрофагов, обозначаемых"пенистыми клетками". По мере прогрессирования заболевания гладкомышечные клетки пролиферируют и прорастают в артериальную стенку, формируя фиброзную капсулу из внеклеточного матрикса, окружающую богатое липидами некротическое ядро. У большинства людей атеросклеротические бляшки сохраняются в артериальной стенке в течение всей жизни и являются относительно стабильными. Такие фиброзные поражения вызывают ремоделирование артериальной стенки на большом протяжении, замещая извне наружную эластическую мембрану без уменьшения просвета сосуда или существенного воздействия на поступление кислорода к сердцу. Соответственно у пациентов могут развиваться обширные фиброзные атеросклеротические поражения, не приводящие к сужению просвета сосуда вплоть до поздней стадии заболевания. Однако со временем происходит постепенное сужение просвета коронарной артерии, что в некоторых случаях нарушает ток крови к сердцу, особенно в условиях повышенной потребности, например при физической нагрузке. Это может привести к возникновению обратимой ишемии, вызывающей загрудинную боль, проходящую в покое, обозначаемой стабильной стенокардией. В отличие от относительно стабильных фиброзных атеросклеротических поражений поражения,характерные для инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии (каждый из этих процессов является частью острого коронарного синдрома), характеризуются наличием тонкой фиброзной капсулы, большого липидного ядра и инфильтрацией воспалительных клеток, например Т-лимфоцитов и моноцитов/макрофагов. Неинвазивные визуализирующие технологии показали, что в большинстве случаев ИМ возникает в участках незначительного или умеренного стеноза, что указывает на то, что коронарная окклюзия чаще всего имеет место при разрыве уязвимых бляшек с последующим формированием тромба или кровяного сгустка, а не только за счет сужения просвета сосуда при стенозе. Разрыв бляшки может произойти при эрозии или неравномерном истончении фиброзной капсулы обычно на границах бляшки,где поступающие макрофаги аккумулируются и активируются в ходе местного воспалительного процесса. Истончение фиброзной капсулы может произойти при разрушении внеклеточного матрикса протеазами, секретируемыми активированными макрофагами. Подобные изменения, вызывающие нестабильность бляшек и приводящие к риску развития ИМ, могут усугубляться при появлении тканевого фактора,имеющего прокоагулянтную активность, и других факторов, повышающих вероятность развития тромбоза. Лечение острого коронарного синдрома с локальным тромбозом в месте разрыва или эрозии уязвимых бляшек обычно проводится путем ангиопластики или баллонной дилатации и установки стента для подержания проходимости сосудов. Пациенты с ОКС имеют высокий риск повторного коронарного события из-за поражения при ишемической болезни сердца множества сосудов с вероятностью события,близкой к уровню 10-14% в течение 12 месяцев после первого инцидента. Возникает точка зрения, что ИМ представляет собой воспалительный процесс в артериальной сосудистой стенке в участках существующих хронических атеросклеротических поражений, в ряде случаев запускающий разрыв уязвимых бляшек и приводящий к локальному тромбозу и инфаркту миокарда. Процесс, запускающий и поддерживающий воспаление в артериальной стенке, вызывающее нестабильность бляшек, не известен, тем не менее он приводит к выбросу в циркуляцию фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина-6. Эти и другие цитокины или биологические медиаторы, поступающие из поврежденной сосудистой стенки, стимулируют в печени воспалительный ответ, вызывающий повышение нескольких неспецифических маркеров общего воспаления, включая С-реактивный белок. Несмотря на то, что повышенный уровень С-реактивного белка и сывороточного амилоида А не являются специфичными для атеросклероза, они являются предикторами риска ИМ, возможно, как суррогаты воспалительного процесса в сосудистой стенке. Многие маркеры общего воспаления являются предикторами риска развития коронарной болезни сердца, несмотря на то, что эти маркеры являются неспецифическими для атеросклероза. Например, Stein (Stein S., Am J Cardiol., 87 (suppl): 21A-26A (2001 обсуждает применение любого из следующих сывороточных маркеров воспаления в качестве суррогатов для прогнозирования риска развития коронарной болезни сердца, включая С-реактивный белок (С-РБ), сывороточный амилоид А, фибриноген, интерлейкин-6, фактор некроза опухолей-альфа, растворимые молекулы адгезии сосудистых клеток (от англ. vascular cell adhesion molecules, sVCAM), растворимые внутриклеточные молекулы клеточной адгезии (от англ. inten/ascular adhesion molecules, sICAM), Е-селектин, матриксную металлопротеиназу типа 1, матриксную металлопротеиназу типа 2, матриксную металлопротеиназу типа 3 и матриксную металлопротеиназу типа 9. Повышение одного или более данных сывороточных маркеров воспаления не является специфичным в отношении коронарной болезни, но также проявляется с возрастом или в связи с сосудистыми заболеваниями мозга, заболеваниями периферических сосудов, инсулиннезависимым диабетом, остеоартритом, бактериальной инфекцией и сепсисом. Повышенный уровень С-РБ или других сывороточных маркеров воспаления также является прогностическим в отношении повышенного риска повторного инфаркта миокарда у пациентов с предыдущим инфарктом миокарда (Retterstol L. et al., Atheroscler., 160: 433-440 (2002. Несмотря на то, что такие классические факторы риска, как курение, гиперлипидемия, гипертензия и диабет ассоциированы со многими случаями коронарной болезни сердца и ИМ, у многих пациентов отсутствуют данные факторы риска. Действительно, у многих пациентов, имеющих один или более из перечисленных факторов риска, не развивается ИМ. Семейный анамнез длительное время считался одним из основных факторов риска. Несмотря на то, что часто наблюдаемое возникновение ИМ у членов одной семьи отражает вклад генетического компонента среди общепринятых факторов риска, большое число исследований позволило предположить, что существуют значимые генетические факторы, определяющие подверженность заболеванию кроме уже известных факторов риска (Friedlander Y., et al., Br.Heart J. 1985; 53:382-7, Shea S. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 1984; 4:793-801 и Hopkins P.N., et al., Am. J. Cardiol. 1988; 62:703-7). Основные генетические факторы, определяющие подверженность заболеванию,были идентифицированы только для редких форм гиперлипидемии с менделевским типом наследования,например, семейной гиперхолестеринемии. Генетический риск обусловливается небольшими различиями в генах индивидов в составе популяции. Чаще всего различия в генах между индивидами обусловлены однонуклеотидными полиморфизмами (ОНП), хотя и другие вариации также имеют важное значение. ОНП обнаруживаются в среднем на каждые 1000 пар оснований в человеческом геноме. Соответственно, обычный человеческий ген, содержащий 250000 пар оснований, может содержать 250 различных ОНП. Только небольшая часть ОНП располагается в экзонах и приводит к изменению аминокислотной последовательности белка, кодируемого геном. Большинство ОНП оказывают небольшое влияние или не оказывают влияния на функцию генов, в то время как некоторые могут влиять на транскрипцию, сплайсинг, трансляцию или стабильность кодируемой геном мРНК. Кроме того, генетический полиморфизм в человеческом геноме связан с инсерциями, делециями, транслокациями или инверсиями либо коротких, либо длинных участков ДНК. Генетические полиморфизмы, обусловливающие риск заболеваний, таким образом, напрямую изменяют аминокислотную последовательность белков, могут приводить к повышению количества белка, производимого геном, или могут вызывать уменьшение количества белка, производимого геном. Поскольку генетические полиморфизмы, обусловливающие риск заболеваний, раскрыты, для клинической медицины становится важным генетическое тестирование на подобные факторы риска. Примером является тестирование аполипопротеина Е для идентификации носительства полиморфизма гена апоЕ 4 среди пациентов с деменцией для дифференциальной диагностики болезни Альцгеймера и тестирование на фактор V Лейден для выяснения предрасположенности к тромбозу глубоких вен. Более того,при лечении рака определение генетических вариантов опухолевых клеток используется для выбора наиболее подходящего режима лечения для конкретных пациентов. При раке груди генетическая вариация в экспрессии эстрогеновых рецепторов или экспрессии тирозин киназы рецептора херегулина 2 типа опре-2 022610 деляет, будут ли включены в план лечения антиэстрогеновые препараты (тамоксифен) или антитела antiHer2 (герцептин). При хроническом миелоидном лейкозе (ХМЛ) обнаружение Филадельфийской хромосомы, появляющейся вследствие генетической транслокации, приводящей к объединению генов, кодирующих тирозиновые киназы Bcr и Abl, указывает на то, что в лечении рака должен использоваться препарат Гливек (Gleevec, STI571), специфический ингибитор киназ Bcr-Abl. У пациентов с ХМЛ, имеющих подобное генетическое нарушение, ингибирование киназ Bcr-Abl приводит к быстрой элиминации опухолевых клеток и ремиссии лейкоза. Рестеноз Коронарная баллонная ангиопластика была внедрена в конце 1970-х гг. как менее инвазивный метод реваскуляризации для пациентов с ишемической болезнью сердца по сравнению с операциями аортокоронарного шунтирования (АКШ). С тех пор произошел значительный прогресс в разработке новых приспособлений для чрескожных вмешательств с целью реваскуляризации участков с ограниченным током крови. Однако, широкое применение ангиопластики показало, что артерии реагируют на ангиопластику развитием пролиферативного процесса, снижающего успешность данного лечения. Данный процесс известен под названием рестеноз. Рестеноз представляет собой повторное сужение реконструированного сегмента, составляющее 50% или более от просвета сосуда прилегающего нормального сегмента артерии. В зависимости от исследуемой популяции пациентов при проведении баллонной дилатации частота рестеноза составляет от 30 до 44%. Данная проблема побудила к поискам технологий вмешательств, минимизирующих риск рестеноза. Несколько клинических исследований показали существенное снижение частоты рестеноза при эндоваскулярном стентировании. Установка стента производится для поддержания просвета артерии при помощи каркаса, обеспечивающего радиальную поддержку. Стенты, обычно сделанные из нержавеющей стали, помещаются в артерии либо с помощью саморазворачивающегося механизма, либо с помощью раздувания баллона. Тем не менее, внутристентовый рестеноз все еще остается основной проблемой в области чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА), заставляющей пациентов проходить повторные процедуры и операции. Рестеноз является результатом формирования неоинтимы,сформированной клетками, подобными гладкомышечным и коллагеновым матриксам. Современные способы лечения внутристентового рестеноза включают повторную баллонную ангиопластику, повторное стентирование, ангиопластику с применением режущих баллонов, направленную коронарную атерэктомию, ротационную коронарную атерэктомию, брахитерапию и установку стентов, выделяющих лекарства (СВЛ). Проблема рестеноза может быть минимизирована путем местного внутрисосудистого облучения (внутрикоронарная брахитерапия) и введении СВЛ, было показано, что данные способы лечения с успехом позволяют предотвратить клеточную пролиферацию после имплантации стентов или ангиопластики. Внутрикоронарная брахитерапия является способом лечения, при котором закрытые источники радиоактивного материала используются для испускания радиоактивного излучения на очень короткие расстояния за счет их установки в просвете артерии в участке атеросклеротического повреждения. Физическая польза брахитерапии заключается в том, что дозы радиации могут поступать почти непосредственно к цели при очень быстром снижении дозы излучения, воздействующей на окружающие нормальные ткани. Целесообразность такого способа лечения основана на способности ионизирующей радиации подавлять клеточную пролиферацию, в данном случае пролиферацию гладкомышечных клеток имеющих тенденцию к формированию неоинтимы. В ближайшем будущем будет иметь важное значение возможность классифицировать пациентов в отношении риска развития внутристентового рестеноза. Подобная классификация может быть составлена на основании генетических факторов риска. Результатом классификации может стать определение наиболее подходящего способа лечения, а также определение, в каких случаях следует рассматривать возможность проведения аорто-коронарного шунтирования. Аневризмы Дегенеративные изменения сосудистой стенки могут стать причиной местной дилатации, или аневризмы артерии, в том числе аневризмы брюшного отдела аорты (АБА) и внутричерепной аневризмы(ВА). Атеросклеротические изменения сосудистой стенки обнаруживаются в большинстве случаев АБА,гистопатологически характеризующихся наличием хронического воспаления, деструктивного ремоделирования эластической средней оболочки и истощением гладкомышечных клеток средней оболочки, что приводит к значительному ослаблению стенки аорты. Напротив, врожденные аневризмы внутричерепных артерий не связаны с атеросклерозом. Более того, гистопатологические признаки ВА являются иными. Характерные врожденные аневризмы внутричерепных артерий, расположенные в участках бифуркации артерий, имеют тонкую среднюю оболочку или не имеют ее, а внутренняя эластическая мембрана либо отсутствует, либо значительно фрагментирована. Как АБА, так и ВА представляют дегенеративный процесс в артериях, приводящий к их расширению,которое обычно характеризуется отсутствием симптомов и при естественном ходе событий обычно заканчивается либо терапевтическим вмешательством, либо разрывом. Разрыв ВА приводит к субарахноидальному кровоизлиянию, и разрыв как ВА, так и АБА характеризуются высоким уровнем летальности. В случае АБА риск разрыва возрастает с повышением скорости увеличения аневризмы и ее размеров. Внутричерепные аневризмы (ВА), также обозначаемые церебральными аневризмами или аневризмами мозга, являются сосудистыми заболеваниями мозга, при которых слабость стенки церебральной артерии или вены вызывает локальное расширение или раздувание кровеносного сосуда. Как правило, церебральные аневризмы локализуются в артериях основания головного мозга, известного под названием Виллизиев круг. Приблизительно 85% церебральных аневризм развивается в передней части Виллизиева круга, и захватывают внутренние сонные артерии и их главные ветви, снабжающие передний и средний отделы головного мозга. Считается, что аневризмы могут возникать при наличии врожденных дефектов, таких предсуществующих состояний, как высокое кровяное давление и атеросклероз или травма головы. Церебральные аневризмы возникают чаще у взрослых, чем у детей,однако они могут возникать в любом возрасте. Церебральные аневризмы классифицируются как по размеру, так и по форме. Мелкие аневризмы имеют диаметр менее 15 мм. Аневризмы большего размера включают те, что классифицируются как крупные (от 15 до 25 мм), гигантские (от 25 до 50 мм) и супергигантские (более 50 мм). Мешотчатые аневризмы представляют собой те, которые имеют форму мешотчатого выпячивания и являются наиболее распространенным типом церебральных аневризм. Врожденные аневризмы представляют собой мешотчатые аневризмы с шейками или ствол, напоминающими ягоды. Фузиформные аневризмы представляют собой аневризмы без ствола. Небольшие и не меняющиеся аневризмы не дают никаких симптомов. Перед разрывом более крупных аневризм индивид может испытывать такие симптомы, как внезапную и необычайно сильную головную боль, тошноту, нарушение зрения, рвоту, потерю сознания, либо индивид может не испытывать никаких симптомов. Начало заболевания как правило внезапное и не имеет предвестников. Разрыв церебральной аневризмы опасен и обычно приводит к кровоизлиянию в мозговые оболочки или в сам мозг,приводя к субарахноидальным кровоизлияниям (САК) или внутричерепным гематомам (ВГ), и те, и другие приводят к равитию инсульта. Также могут возникать повторные кровотечения, гидроцефалия (избыточное накопление цереброспинальной жидкости), вазоспазм (спазм, или сужение кровеносных сосудов) или множественные аневризмы. Риск разрыва неразорванной церебральной аневризмы варьирует в зависимости от размера аневризмы, с увеличением размера аневризмы нарастает и риск. Суммарная частота разрыва аневризм оценивается на уровне 1,3% в год. Риск повторного разрыва в короткий промежуток времени существенно возрастает после возникновения кровотечения из аневризмы, однако приблизительно через 6 недель риск возвращается к исходному уровню. Экстренная помощь индивидам с разрывом церебральной аневризмы, как правило, включает восстановление нарушенного дыхания и снижение внутричерепного давления. В настоящее время существуют два варианта лечения аневризм головного мозга: хирургическое клипирование или эндоваскулярное лечение с использованием спиралей. Как хирургическое клипирование, так и эндоваскулярное лечение с использованием спиралей обычно проводятся в течение первых трех дней с целью окклюзии разорвавшейся аневризмы и сокращения риска повторного кровотечения. Прогноз у пациентов с разрывом церебральной аневризмы зависит от размеров и локализации аневризмы, возраста человека, общего состояния здоровья и неврологического статуса. Некоторые индивиды с разрывом церебральной аневризмы погибают от первого кровотечения. Другие индивиды с церебральными аневризмами восстанавливаются и имеют небольшие неврологические нарушения или не имеют их. Наиболее значимыми факторами, определяющими исход, являются степень тяжести заболевания и возраст. Аневризма брюшного отдела аорты (АБА) представляет собой локальное расширение брюшного отдела аорты, превышающее нормальный диаметр более чем на 50%. Нормальный диаметр инфраренальной аорты составляет 2 см. Появление аневризмы вызвано дегенеративным процессом в стенке аорты. Аневризма чаще всего располагается инфраренально (90%), другими возможными положениями являются супраренальное и параренальное. Аневризма может увеличиваться и захватывать одну или обе подвздошные артерии. Аневризма аорты может также возникать в грудной клетке. АБА нетипична для индивидов африканского, афроамериканского, азиатского и латиноамериканского происхождения. Частота ее сильно различается между мужчинами и женщинами. Чаще всего она возникает у мужчин в возрасте около 70 лет, распространенность среди мужчин в возрасте старше 60 лет составляет 2-6%. Частота значительно выше среди курящих, чем среди некурящих (8:1). Другие факторы риска включают гипертензию и мужской пол. В США распространенность АБА составляет 2-4% среди взрослого населения. Разрыв АБА происходит у 1-3% мужчин в возрасте 65 лет или старше, смертность составляет 70-95%. Истинные причины дегенеративного процесса остаются невыясненными. Известные факторы риска включают генетические факторы, влияние гемодинамики, атеросклероз, и другие различные факторы,например, инфекцию, травму, заболевания соединительной ткани, артериит, и т.д. АБА часто подразделяются в соответствии с их размером и симптоматикой. Существование аневризмы обычно признается,если измеренный внешний диаметр аорты превышает 3 см (нормальный диаметр аорты составляет около 2 см). При естественном ходе событий происходит увеличение диаметра со временем, сопровождающее-4 022610 ся, в конечном итоге, развитием симптомов (как правило, разрывом). Если внешний диаметр превышает 5 см, аневризма считается крупной. Для аневризм менее 5 см риск разрыва невелик, так что риск хирургического вмешательства обычно перевешивает риск разрыва. Аневризмы менее 5 см, таким образом,обычно находятся под наблюдением, до тех пор, пока они не станут достаточно крупными, чтобы потребовалось вмешательство или развились симптомы. Подавляющее большинство аневризм являются бессимптомными. Риск разрыва велик для аневризм, проявляющихся клинической симптоматикой, для которых, таким образом, считается необходимым хирургическое вмешательство. Возможные симптомы включают боли в пояснице, боли в боку, боли в области живота, боли в паху или пульсирующие образования в брюшной полости. Осложнения включают разрыв, периферическую эмболизацию, острую окклюзию аорты, аортокавальной или аортодуоденальной фистулы. При физическом обследовании могут быть отмечены пальпируемые образования в брюшной полости. В случае стеноза почечных или висцеральных артерий могут выслушиваться шумы. Основными вариантами лечения бессимптомной АБА являются немедленная реконструкция повреждения и наблюдение с целью возможной реконструкции. Наблюдение показано при небольших аневризмах, когда риск при проведении реконструкции превышает риск разрыва. По мере увеличения диаметра АБА возрастает риск разрыва. Несмотря на существование в мире противоречивых взглядов,большинство сосудистых хирургов не будет рассматривать возможность реконструкции до тех пор, пока аневризма не достигнет диаметра 5 см. При выборе между реконструкцией и продолжением наблюдения"порог" для возможности реконструкции несколько варьирует от индивида к индивиду, в зависимости от соотношения степени риска и благоприятного исхода. Размер нативной аорты индивида также может повлиять на принятие решения, также как и сосуществование сопутствующих синдромов, повышающих риск оперативного вмешательства или сокращающих продолжительность жизни. На настоящий момент основными способами реконструкции, выполняемыми при АБА, являются устранение аневризм путем открытого вмешательства (ОВ) и эндоваскулярная реконструкция аневризм (ЭВРА). Устранение путем открытого вмешательства показано в качестве метода выбора молодым пациентам, или при увеличивающихся или крупных, сопровождающихся клинической симптоматикой или разорвавшихся аневризмах. Устранение аневризм путем открытого вмешательства являлось основным способом интервенционного лечения с 1950-х гг. и до недавнего времени. Эндососудистая реконструкция впервые была применена на практике в 1990-х и несмотря на то, что сейчас этот способ является устоявшейся альтернативой открытого вмешательства для устранения аневризм, ее роль все еще требуется уточнить. Как правило,она рекомендуется пожилым пациентам с высоким риском или пациентам, которым невозможно проведение открытого вмешательства для устранения аневризм. Однако эндососудистую реконструкцию можно выполнять только для части АБА, в зависимости от морфологии аневризм. Основное преимущество по сравнению с устранением аневризм путем открытого вмешательства заключается в том, что периоперационный период легче переносится пациентом. Инсульт Инсульт представляет собой группу разнообразных нарушений, имеющих различные патофизиологические механизмы. Клинические проявления инсульта могут быть разнообразными, но в основном он подразделяется на ишемический и геморрагический инсульт. Большинство случаев инсульта, приблизительно 80%, обусловлено ишемией (инфарктом мозга), развивающейся при полной окклюзии церебральных артерий и полной или частичной блокаде кровоснабжения части мозга (из-за тромбоза или эмболизации). Ишемический инсульт далее подразделяется на инсульт, обусловленный поражением крупных артерий (АКА) (также обозначаемое поражением крупных сосудов, ПКС), кардиоэмболический инсульт и поражение мелких сосудов. Приблизительно 25% случаев ишемического инсульта обусловлено поражением крупных сосудов сонной и позвоночной артерий, двух пар крупных артерий, снабжающих мозг кровью. Наиболее распространенной причиной поражения крупных артерий является атеросклероз. Кардиоэмболический инсульт вызывается эмболами, происходящими из сердца. Эмболия кардиогенного происхождения отвечает за 1/4 случаев ишемического инсульта. Инсульты по причине кардиогенной эмболии, как правило, являются тяжелыми и склонными к раннему и отдаленному рецидивированию. Ишемическая болезнь сердца, митральный стеноз, наличие искусственных клапанов сердца являются основными причинами возникновения кардиоэмболического инсульта, однако наиболее распространенной причиной является фибрилляция предсердий. Существует постоянная и значительная отребность в понимании генетических вариантов, обусловливающих риск (пониженный или повышенный) сердечно-сосудистых заболевний. Данное изобретение предусматривает генетические варианты, которые, как было показано, ассоциированы с подверженностью сердечно-сосудистым заболеваниям, включая ИМ, ишемическую болезнь сердца (ИБС), внутричерепные аневризмы (ВА), аневризмы брюшного отдела аорты (АБА), заболевания периферических артерий (ЗПА) и рестеноз. Данные варианты могут использоваться как с целью регулирования риска сердечно-сосудистых заболеваний, так и в способах их интервенционного лечения. Сущность изобретения Данное изобретение касается способов определения подверженности сердечно-сосудистым заболеваниям, включая ишемическую болезнь сердца, инфаркт миокарда, заболевания периферических арте-5 022610 рий, инсульт, рестеноз, внутричерепные аневризмы и аневризмы брюшного отдела аорты. Изобретение также касается различных применений, наборов, процедур и устройств, которые могут использоваться для определения подверженности сердечно-сосудистым заболеваниям, на основании оценки определенных полиморфных маркеров и/или гаплотипов, для которых обнаружена ассоциация с подверженностью сердечно-сосудистым заболеваниям. В одном аспекте изобретение касается способа определения подверженности человеческого индивида сердечно-сосудистым заболеваниям, включающего определение наличия или отсутствия по меньшей мере одного аллеля по меньшей мере одного полиморфного маркера в образце нуклеиновой кислоты, взятом у индивида, или в массиве данных генотипа, полученном у индивида, где по меньшей мере один полиморфный маркер выбран из полиморфных маркеров, приведенных в табл. 10, и маркеров в неравновесии по сцеплению с ними, и где наличие по меньшей мере одного аллеля указывает на подверженность сердечно-сосудистым заболеваниям. Способ в одном воплощении может касаться определения наличия или отсутствия по меньшей мере одного аллеля по меньшей мере одного полиморфного маркера в образце нуклеиновой кислоты, взятом у индивида. В другом воплощении способ касается определения наличия или отсутствия по меньшей мере одного аллеля по меньшей мере одного полиморфного маркера в массиве данных генотипа, полученном у индивида. Получение массива данных генотипа у индивида означает, что информация имеет отношение к определенному образцу нуклеиновой кислоты, поскольку матрица имеет отношение к единственному индивиду, для которого получена генетическая информация. В другом аспекте данное изобретение относится к способу определения подверженности сердечнососудистым заболеваниям у человеческого индивида, включающему определение наличия или отсутствия по меньшей мере одного аллеля по меньшей мере одного полиморфного маркера в образце нуклеиновой кислоты, взятом у индивида, где по меньшей мере один полиморфный маркер выбран из маркеров,ассоциированных с блоком неравновесия по сцеплению С 09 (SEQ ID NO:94), где определение наличия или отсутствия по меньшей мере одного аллеля указывает на подверженность сердечно-сосудистым заболеваниям. В одном воплощении по меньшей мере один полиморфный маркер выбран из маркеров,приведенных в табл. 3, и маркеров в неравновесии по сцеплению с ними. В другом аспекте изобретение касается способа диагностирования подверженности человеческого индивида сердечно-сосудистым заболеваниям, способ включает определение наличия или отсутствия по меньшей мере одного аллеля по меньшей мере одного полиморфного маркера в образце нуклеиновой кислоты, взятом у индивида, или в массиве данных генотипа, полученном у индивида, где по меньшей мере один полиморфный маркер выбран из группы маркеров, ассоциированных с блоком неравновесия по сцеплению С 09, где наличие по меньшей мере одного аллеля указывает на подверженность сердечнососудистым заболеваниям. В одном воплощении неравновесие по сцеплению применяется как количественный показатель степени, в которой специфические маркеры ассоциированы с блоком неравновесия по сцеплению С 09. В другом аспекте изобретение касается способа определения подверженности человеческого индивида сердечно-сосудистым заболеваниям, включающего определение наличия по меньшей мере одного связанного с риском аллеля по меньшей мере одного полиморфного маркера в составе массива данных генотипа, полученного у индивида, где по меньшей мере один полиморфный маркер выбран из маркеров в составе блока неравновесия по сцеплению С 09 (SEQ ID NO:94) и маркеров в неравновесии по сцеплению с ними, и где определение наличия по меньшей мере одного связанного с риском аллеля указывает на повышенную подверженность индивида сердечно-сосудистым заболеваниям. Массив данных генотипа в одном воплощении включает информацию о характеристиках маркера и аллельном статусе индивида, т.е. информацию о характеристиках двух аллелей, присутствующих у индивида по данному маркеру. Массив данных генотипа может включать информацию по аллелям для одного или более маркеров, включая два или более маркеров, три или более маркеров, пять или более маркеров, сто или более маркеров и т.д. В некоторых воплощениях массив данных генотипа включает информацию по оценке всего генома индивида, включая сотни тысяч маркеров, или даже миллион или более маркеров. В одном воплощении по меньшей мере один полиморфный маркер присутствует в составе сегмента генома блока неравновесия по сцеплению С 09, с нуклеотидной последовательностью, приведенной вSEQ ID NO:94. В другом воплощении по меньшей мере один полиморфный маркер включает по меньшей мере один маркер, выбранный из rs7041637, rs2811712, rs3218018, rs3217992, rs2069426, rs2069422,rs1333034, rs1011970, rs10116277, rs1333040, rs2383207, rs1333050, D9S1814, rs10757278, rs10757274,rs1333049, D9S1870 и маркеров в неравновесии по сцеплению с ними. В другом воплощении по меньшей мере один полиморфный маркер выбран из rs10757278, rs10757274 и rs10333049 и маркеров в неравновесии по сцеплению с ними. В другом воплощении по меньшей мере один полиморфный маркер включает по меньшей мере один маркер в сильном неравновесии по сцеплению, определяемому численными значениями D' выше чем 0,8 и/или r2 выше чем 0,2, с одним или более маркерами, выбранными из группы,состоящей из маркеров, приведенных в табл. 3. В одном воплощении способ определения подверженности или диагностирования подверженности сердечно-сосудистым заболеваниям также включает оценку частоты по меньшей мере одного гаплотипа у индивида. В одном из таких воплощений по меньшей мере один гаплотип выбран из гаплотипов, включающих по меньшей мере один полиморфный маркер в составе сегмента генома блока неравновесия по сцеплению С 09 (SEQ ID NO:94). В другом воплощении по меньшей мере один гаплотип выбран из гаплотипов, находящихся в неравновесии по сцеплению по меньшей мере с одним маркером, приведенным в табл. 3. В другом воплощении по меньшей мере один гаплотип выбран из галотипов, включающих по меньшей мере один полиморфный маркер, выбранный по меньшей мере из одного маркера, выбранного из rs7041637, rs2811712, rs3218018, rs3217992, rs2069426, rs2069422, rs1333034, rs1011970, rs10116277,rs1333040, rs2383207, rs1333050, D9S1814, rs10757278, rs10757274, rs1333049, D9S1870 и маркеров в неравновесии по сцеплению с ними. В другом аспекте изобретение касается способа определения подверженности человеческого индивида сердечно-сосудистым заболеваниям, включающему определение наличия по меньшей мере одного связанного с риском аллеля по меньшей мере одного полиморфного маркера в составе массива данных генотипа, полученного у индивида, где по меньшей мере один полиморфный маркер выбран из маркеров,приведенных в табл. 3, и маркеров в неравновесии по сцеплению с ними и где определение наличия по меньшей мере одного связанного с риском аллеля указывает на повышенную подверженность индивида сердечно-сосудистым заболеваниям. Массив данных генотипа в одном воплощении включает информацию о характеристиках маркера и аллельном статусе индивида, т.е. информацию о характеристиках двух аллелей, присутствующих у индивида по данному маркеру. Массив данных генотипа может включать информацию об аллелях по одному или более маркерам, включая два или более маркеров, три или более маркеров, пять или более маркеров, сто или более маркеров и т.д. В некоторых воплощениях массив данных генотипа включает информацию по оценке всего генома индивида, включая сотни тысяч маркеров или даже миллион или более маркеров. В одном воплощении по меньшей мере один полиморфный маркер находится в составе SEQ IDNO:94, как описано здесь. В другом воплощении по меньшей мере один полиморфный маркер включает по меньшей мере один маркер, выбранный из rs7041637, rs2811712, rs3218018, rs3217992, rs2069426,rs2069422, rs1333034, rs1011970, rs10116277, rs1333040, rs2383207, rs1333050, D9S1814, rs10757278,rs10757274, rs1333049, D9S1870 и маркеров в неравновесии по сцеплению с ними. В другом воплощении по меньшей мере один полиморфный маркер включает по меньшей мере один маркер в сильном неравновесии по сцеплению, характеризуемому численными значениями D' выше чем 0,8 и/или r2 выше чем 0,2, с одним или более маркерами, выбранными из группы, состоящей из маркеров, приведенных в табл. 3. В одном предпочтительном воплощении по меньшей мере один полиморфный маркер выбран из маркеров rs10757278, rs10757274 и rs1333049 и маркеров в неравновесии по сцеплению с ними. В другом предпочтительном воплощении по меньшей мере один полиморфный маркер выбран из маркеровrs10757278, rs10757274 и rs1333049. В следующем воплощении по меньшей мере один полиморфный маркер выбран из маркеров, ассоциированных с блоком неравновесия по сцеплению С 09 (SEQ IDNO:94). В одном из таких воплощений по меньшей мере один полиморфный маркер находится в неравновесии по сцеплению с по меньшей мере одним полиморфным маркером в составе блока неравновесия по сцеплению С 09 (SEQ ID NO:94). В одном воплощении способ определения подверженности или диагностирования подверженности сердечно-сосудистым заболеваниям также включает оценку частоты по меньшей мере одного гаплотипа у индивида. В одном из таких воплощений по меньшей мере один гаплотип выбран из гаплотипов, включающих по меньшей мере один полиморфный маркер, приведенный в табл. 10, и полиморфных маркеров в неравновесии по сцеплению с ними. В другом воплощении по меньшей мере один гаплотип выбран из гаплотипов, включающих по меньшей мере один полиморфный маркер, приведенный в табл. 3, и полиморфные маркеры в неравновесии по сцеплению с ним. В другом воплощении по меньшей мере один гаплотип выбран из гаплотипов, включающих по меньшей мере один полиморфный маркер, выбранный из rs7041637, rs2811712, rs3218018, rs3217992, rs2069426, rs2069422, rs1333034, rs1011970, rs10116277,rs1333040, rs2383207, rs1333050, D9S1814, rs10757278, rs10757274, rs10333049, D9S1870 и маркеров в неравновесии по сцеплению с ними. В определенных воплощениях изобретения определение наличия по меньшей мере одного связанного с риском аллеля по меньшей мере одного полиморфного маркера в образце нуклеиновой кислоты,взятом у индивида, указывает на повышенную подверженность сердечно-сосудистым заболеваниям. В одном воплощении повышенная подверженность характеризуется относительным риском (ОР) или отношением шансов (ОШ), равными по меньшей мере 1,15. В другом воплощении повышенная подверженность характеризуется относительным риском (ОР) или отношением шансов (ОШ), равными по меньшей мере 1,20. В другом воплощении повышенная подверженность характеризуется относительным риском (ОР) или отношением шансов (ОШ), равными по меньшей мере 1,30. В некоторых воплощениях наличие аллеля A rs7041637, аллеля А rs2811712, аллеля A rs3218018, аллеля A rs3217992, аллеля С rs2069426, аллеля А rs2069422, аллеля A rs1333034, аллеля G rs1011970, аллеля Т rs10116277, аллеля Т rs1333040, аллеля G rs2383207, аллеля Т rs1333050, аллеля 0 D9S1814, аллеля Grs10757278, аллеля С rs1333049, аллеля G rs10757274, и/или аллеля X D9S1870 (сложный аллель из всех аллелей, короче 2) указывает на повышенную подверженность сердечно-сосудистым заболеваниям. В конкретных воплощениях наличие по меньшей мере одного протективного аллеля в образце нуклеиновой кислоты, взятом у индивида, указывает на пониженную подверженность сердечно-сосудистым заболеваниям. В другом воплощении отсутствие по меньшей мере одного связанного с риском аллеля в образце нуклеиновой кислоты, взятом у индивида, указывает на пониженную подверженность сердечнососудистым заболеваниям. Другой аспект изобретения касается способа оценки подверженности человеческого индивида сердечно-сосудистым заболеваниям, включающего скрининг нуклеиновой кислоты индивида на наличие по меньшей мере одного полиморфного маркера или гаплотипа в составе сегмента генома, имеющего последовательность, указанную в SEQ ID NO:94, коррелирующего с повышенным встречаемостью сердечно-сосудистых заболеваний в человеческой популяции, где наличие связанного с риском аллеля маркера по меньшей мере одного полиморфизма или связанного с риском гаплотипа в нуклеиновой кислоте позволяет идентифицировать индивида как имеющего повышенную подверженность сердечно-сосудистым заболеваниям, и где отсутствие по меньшей мере одного связанного с риском аллеля маркера или связанного с риском гаплотипа в нуклеиновой кислоте позволяет идентифицировать индивида как не имеющего повышенную подверженность. В одном из таких воплощений по меньшей мере один полиморфный маркер или гаплотип включает по меньшей мере один полиморфный маркер, выбранный из маркеров, приведенных в табл. 10, и полиморфных маркеров в неравновесии по сцеплению с ними. В другом воплощении по меньшей мере один полиморфный маркер или гаплотип включает по меньшей мере один полиморфный маркер, выбранный из маркеров, приведенных в табл. 3, и полиморфных маркеров в неравновесии по сцеплению с ними. В другом воплощении по меньшей мере один полиморфный маркер или гаплотип включает по меньшей мере один полиморфный маркер, выбранный из маркеров rs7041637, rs2811712, rs3218018, rs3217992,rs2069426, rs2069422, rs1333034, rs1011970, rs10116277, rs1333040, rs2383207, rs1333050, D9S1814,rs10757278, rs10757274, rs10333049, D9S1870 и маркеров в неравновесии по сцеплению с ними. В определенных воплощениях неравновесие по сцеплению характеризуется численными значениями D' выше,чем 0,8 и/или r2 выше, чем 0,2. Определенные воплощения изобретения также включают этап скрининга нуклеиновой кислоты на наличие по меньшей мере одного связанного с риском генетического варианта для сердечно-сосудистых заболеваний, не ассоциированного с блоком неравновесия по сцеплению С 09 (SEQ ID NO:94). Такие дополнительные генетические варианты могут в отдельных воплощениях включать любой вариант, который был идентифицирован в качестве варианта, обусловливающего подверженность или риск сердечнососудистых заболеваний. В другом аспекте данного изобретения наличие маркера или гаплотипа, для которого была обнаружена ассоциация с сердечно-сосудистыми заболеваниями, который может применяться для определения подверженности сердечно-сосудистым заболеваниям, указывает на различную степень ответа субъекта на определенный способ лечения сердечно-сосудистых заболеваний. В другом аспекте изобретение относится к способу выявления маркера для использования в оценке подверженности человеческого индивида сердечно-сосудистым заболеваниям, способ включает выявление по меньшей мере одного полиморфного маркера, находящегося в неравновесии по сцеплению по меньшей мере с одним из маркеров в составе блока неравновесия по сцеплению С 09 (SEQ IDNO:94); определение генотипического статуса в выборке индивидов с диагностированными сердечнососудистыми заболеваниями или подверженными им и определение генотипического статуса в выборке контрольных индивидов; где достоверная разница в частоте по меньшей мере одного аллеля по меньшей мере одного полиморфизма у индивидов с диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями или подверженных им, по сравнению с частотой по меньшей мере одного аллеля в контрольной выборке указывает на то,что по меньшей мере один полиморфизм может применяться для оценки подверженности сердечнососудистым заболеваниям. В одном воплощении "достоверность" определяется статистическими методами, например разница статистически достоверна. В одном из таких воплощений статистическая достоверность характеризуется значениями Р менее 0,05. В других воплощениях статистическая достоверность характеризуется значениями Р менее 0,01, менее 0,001, менее 0,0001, менее 0,00001, менее 0,000001, менее 0,0000001, менее 0,0000000001 или менее 0,00000001. В одном воплощении по меньшей мере один полиморфный маркер находится в неравновесии по сцеплению, характеризуемом численными значениями r2 выше чем 0,2 и/или D' выше чем 0,8, по меньшей мере с одним маркером, выбранным из маркеров, приведенных в табл. 21. В другом воплощении по меньшей мере один полиморфный маркер находится в неравновесии по сцеплению, характеризуемом численными значениями r2 выше, чем 0,2 и/или D' выше, чем 0,8, по меньшей мере с одним маркером,выбранным из маркеров rs10757278, rs10757274 и rs1333049. В одном воплощении повышение частоты по меньшей мере одного аллеля по меньшей мере одного полиморфизма у индивидов с диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями или подвер-8 022610 женными им, по сравнению с частотой по меньшей мере одного аллеля в контрольном образце указывает на то, что по меньшей мере один полиморфизм может применяться для оценки повышенной подверженности сердечно-сосудистым заболеваниям. В другом воплощении понижение частоты по меньшей мере одного аллеля по меньшей мере одного полиморфизма у индивидов с диагностированными сердечнососудистыми заболеваниями или подверженными им по сравнению с частотой по меньшей мере одного аллеля в контрольной выборке указывает на то, что по меньшей мере одни полиморфизм может применяться для оценки пониженной подверженности или устойчивости к сердечно-сосудистым заболеваниям. Другой аспект изобретения касается способа генотипирования образца нуклеиновой кислоты, взятого у человеческого индивида, включающего определение наличия или отсутствия по меньшей мере одного аллеля по меньшей мере одного полиморфного маркера в образце, где по меньшей мере один маркер выбран из маркеров, приведенных в табл. 3 и 21, и маркеров в неравновесии по сцеплению с ними, и где определение наличия или отсутствия по меньшей мере одного аллеля по меньшей мере одного полиморфного маркера является прогностическим в отношении подверженности сердечно-сосудистым заболеваниям. В одном воплощении генотипирование включает амплификацию сегмента нуклеиновой кислоты,включающего по меньшей мере один полиморфный маркер, в ходе полимеразной цепной реакции (ПЦР) с применением пары нуклеотидных праймеров, фланкирующих по меньшей мере один полиморфный маркер. В другом воплощении генотипирование проводится посредством процесса, выбранного из аллель-специфической гибридизации зондов, аллель-специфического удлинения праймеров, аллельспецифической амплификации, секвенирования нуклеиновых кислот, расщепления 5'-экзонуклеазами,использования "молекулярных маячков" (молекулярных беконов), лигирования олигонуклеотидов, анализа размера фрагментов и анализа одноцепочечной конформации. В одном конкретном воплощении процесс ключает аллель-специфическую гибридизацию зондов. В другом воплощении процесс включает секвенирование ДНК. В предпочтительном воплощении способ включает: 1) инкубацию копий нуклеиновой кислоты с детектирующим олигонуклеотидным зондом и усиливающим олигонуклеотидным зондом в условиях для специфической гибридизации олигонуклеотидного зонда с нуклеиновой кислотой; где а) детектирующий олигонуклеотидный зонд имеет длину 5-100 нуклеотидов и специфически гибридизуется с первым сегментом нуклеиновой кислоты, нуклеотидная последовательность которой представлена в SEQ ID NO:94, включающей по меньшей мере один полиморфный сайт; б) детектирующий олигонуклеотидный зонд содержит детектируемую метку на своем 3' конце и гасящий компонент на своем 5' конце; в) усиливающий олигонуклеотид имеет длину 5-100 нуклеотидов и является комплементарным второму сегменту нуклеотидной последовательности, расположенному в положении 5' по отношению к олигонуклеотидному зонду, так что усиливающий олигонуклеотид располагается в положении 3' по отношению к детектирующему олигонуклеотидному зонду, когда оба олигонуклеотида гибридизованы с нуклеиновой кислотой; и г) между первым сегментом и вторым сегментом существует пробел в одно основание, так что когда олигонуклеотидный зонд и усиливающий олигонуклеотидный зонд оба гибридизованы с нуклеиновой кислотой, между олигонуклеотидами существует пробел в одно основание; 2) обработку нуклеиновой кислоты эндонуклеазой, которая будет отщеплять детектируемую метку от 3' конца детектирующего зонда с высвобождением свободной детектируемой метки при гибридизации детектирующего зонда с нуклеиновой кислотой; и 3) измерение свободной детектируемой метки, когда присутствие свободной детектируемой метки указывает на то, что детектирующий зонд специфически гибридизован с первым сегментом нуклеиновой кислоты и указывает на то, что последовательность полиморфного сайта комплементарна детектирующему зонду. В конкретном воплощении копии нуклеиновой кислоты получают в ходе амплификации в полимеразной цепной реакции. В другом воплощении подверженность определяется как повышенная подверженность. В другом воплощении подверженность определяется как пониженная подверженность. Другой аспект изобретения касается способа оценки у индивида возможности ответа на терапевтический агент для предупреждения и/или облегчения симптомов, ассоциированных с сердечнососудистыми заболеваниями, включающего определение наличия или отсутствия по меньшей мере одного аллеля по меньшей мере одного полиморфного маркера в образце нуклеиновой кислоты, полученном у индивида, когда по меньшей мере один полиморфный маркер выбран из маркеров, приведенных в табл. 21, и маркеров в неравновесии по сцеплению с ними, когда определение наличия по меньшей мере одного аллеля по меньшей мере одного маркера указывает на вероятность благоприятного ответа на терапевтический агент, используемый при сердечно-сосудистых заболеваниях. В одном воплощении по меньшей мере один полиморфный маркер выбран из маркеров rs1333040, rs10116277, rs2383207 и rs10757278 и маркеров в неравновесии по сцеплению с ними. В одном воплощении терапевтический агент выбран из бета-блокаторов, антикоагулянтов, включая гепарин и/или низкомолекулярный гепарин, антитромбоци-9 022610 тарных агентов, таких как клопидогрель, аспирин, бета-блокаторов, включая метопролол и карведилол,ингибиторов АПФ, статинов, антагонистов альдостерона, включая эплеренон, ингибиторов синтеза лейкотриенов, агентов, приведенных в табл. I, агентов по табл. II, (R)-(+)-альфа-циклопентил-4-(2 хинолинилметокси)фенилуксусной кислоты, атрелеутона и 4-(S)-2-[4-(4-хлорофенокси)феноксиметил]пирролидин-1-илбутирамида, также известного как DG-051. Другие воплощения могут включать любой из описанных здесь терапевтических агентов или их комбинацию, которые могут применяться при интервенционном лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Следующий аспект изобретения касается способа определения прогноза у индивида с диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями, способ включает определение наличия или отсутствия по меньшей мере одного аллеля по меньшей мере одного полиморфного маркера в образце нуклеиновой кислоты, взятом у индивида, где по меньшей мере один полиморфный маркер выбран из группы, состоящей из rs1333040, rs10116277, rs2383207 и rs10757278 и маркеров в неравновесии по сцеплению с ними, где определение наличия по меньшей мере одного аллеля указывает на неблагоприятный прогноз сердечно-сосудистого заболевания у индивида. Прогноз может в определенных воплощениях касаться подверженности повторным эпизодам ИМ, повторным эпизодам инсульта, или подверженности иным осложнениям, относящимся к середчно-сосудистым заболеваниям. Следующий аспект изобретения касается способа мониторинга за ходом лечения у индивида, проходящего лечение сердечно-сосудистых заболеваний, способ включает определение наличия или отсутствия по меньшей мере одного полиморфного маркера в образце нуклеиновой кислоты, взятом у индивида, где по меньшей мере один полиморфный маркер выбран из группы, состоящей из rs1333040,rs10116277, rs2383207 и rs10757278 и маркеров в неравновесии по сцеплению с ними, где определение наличия по меньшей мере одного аллеля указывает на исход лечения у индивида. В определенных воплощениях лечение может быть хирургическим вмешательством. В других воплощениях лечение проводится посредством введения терапевтического агента, с возможным изменением образа жизни или изменением воздействия факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, как будет описано здесь далее. В одном воплощении способ также включает оценку по меньшей мере одного биомаркера в образце, взятом у индивида. Биомаркер в определенных воплощениях представляет собой миокардиальный маркер или маркер воспаления. В одном воплощении по меньшей мере один биомаркер выбран из креатинкиназы, тропонина, фосфорилазы гликогена, С-реактивного белка (С-РБ), сывороточного амилоида А, фибриногена, интерлейкина-6, фактора некроза опухолей альфа, растворимых молекул адгезии сосудистых клеток (sVCAM), растворимых внутриклеточных молекул клеточной (sICAM), Е-селектина, матриксной металлопротеиназы типа 1, матриксной металлопротеиназы типа 2, матриксной металлопротеиназы типа 3, матриксной металлопротеиназы типа 9, сывороточного sCD40L, лейкотриенов, метаболитов лейкотриенов, миелопероксидазы (МПО) и N-тирозина. В одном воплощении лейкотриены выбраны изLTB4, LTC4, LTD4 и LTE4. В другом воплощении способ также включает для оценки риска, диагностики или определения прогноза у индивида анализ информации, не относящейся к генетической. Информация, не относящаяся к генетической, в одном воплощении выбрана из возраста, пола, этнической принадлежности, социоэкономического статуса, ранее диагностированного заболевания, медицинского анамнеза субъекта, семейного анамнеза сердечно-сосудистых заболеваний, биохимических показателей и клинических показателей. В конкретном предпочтительном воплощении используется дополнительный этап, включающий оценку суммарного риска. Другой аспект изобретения касается анализа образца, содержащего геномную ДНК человеческого индивида или массива данных генотипа, полученного у человеческого индивида, в отношении наличия или отсутствия по меньшей мере одного связанного с риском аллеля по меньшей мере одного связанного с риском варианта для сердечно-сосудистых заболеваний, не находящегося в неравновесии по сцеплению с каким-либо из маркеров, приведенных в табл. 10. Следовательно, варианты по данному описанию,ассоциированные с сердечно-сосудистыми заболеваниями, могут сочетаться с другими генетическими вариантами для сердечно-сосудистых заболеваний, которые генетически не связаны (т.е. не находятся в неравновесии по сцеплению) с маркерами, описываемыми здесь. Такой анализ может быть предпринят в сочетании с любыми из описываемых здесь способов. Более того, любые два маркера по данному описанию или любая другая комбинация маркеров и/или гаплотипов по данному описанию ассоциированные с сердечно-сосудистыми заболеваниями, могут использоваться в сочетании для оценки повышенной подверженности сердечно-сосудистым заболеваниям. В некоторых воплощениях способов изобретения анализ информации, не относящейся к генетической проводится для оценки риска, диагностики или определения прогноза у индивида. Информация, не относящаяся к генетической, в определенных воплощениях выбрана из возраста, пола, этнической принадлежности, социоэкономического статуса, предшествующего диагноза заболевания, медицинского анамнеза субъекта, семейного анамнеза субъекта, биохимических показателей и клинических показателей. Комбинация генетических факторов и/или комбинация генетических и негенетических факторов может быть проанализирована с помощью известных способов для определения совокупного риска. Изобретение также относится к набору для оценки подверженности сердечно-сосудистым заболеваниям у человеческого индивида, набор включает реагенты для селективной детекции наличия или от- 10022610 сутствия по меньшей мере одного аллеля по меньшей мере одного полиморфного маркера в геноме индивида, где полиморфный маркер выбран из маркеров, приведенных в табл. 10, и маркеров в неравновесии по сцеплению с ними, и где наличие по меньшей мере одного аллеля указывает на подверженность сердечно-сосудистым заболеваниям. В одном воплощении по меньшей мере один полиморфный маркер присутствует в составе геномного сегмента, имеющего последовательность, приведенную в SEQ ID NO:94. В другом воплощении по меньшей мере один полиморфный маркер выбран из группы маркеров, приведенных в табл. 21 и маркеров в неравновесии по сцеплению с ними. В другом воплощении по меньшей мере один полиморфный маркер выбран из rs1333040, rs10116277, rs2383207 и rs10757278 и маркеров в неравновесии по сцеплению с ними. В одном воплощении реагенты включают по меньшей мере один примыкающий нуклеотид, гибридизующийся с фрагментом генома индивида, содержащим по меньшей мере один полиморфный маркер,буфер и детектируемую метку. В одном воплощении реагенты включают по меньшей мере одну пару олигонуклеотидов, гибридизующихся с противоположными цепочками сегмента геномной нуклеиновой кислоты, полученной у субъекта, где каждый олигонуклеотидный праймер создан для селективной амплификации фрагмента генома индивида, включающего один полиморфный маркер, и где фрагмент имеет размер по меньшей мере 30 пар оснований. В конкретном воплощении по меньшей мере один олигонуклеотид является полностью комплементарным геному индивида. В другом воплощении по меньшей мере один олигонуклеотид может содержать по меньшей мере одно несовпадение с геномом индивида. В одном воплощении олигонуклеотид имеет длину приблизительно от 18 до 50 нуклеотидов. В другом воплощении олигонуклеотид имеет длину 20-30 нуклеотидов. В одном предпочтительном воплощении набор содержит детектирующий олигонуклеотидный зонд, имеющий длину 5-100нуклеотидов; усиливающий олигонуклеотидный зонд, имеющий длину 5-100 нуклеотидов; и фермент эндонуклеазу; где детектирующий олигонуклеотидный зонд специфически гибридизуется с первым сегментом нуклеиновой кислоты, нуклеотидная последовательность которой дана в SEQ ID NO:94, содержащим по меньшей мере один полиморфный сайт и где детектирующий олигонуклеотидный зонд содержит детектируемую метку на своем 3' конце и гасящий компонент на своем 5' конце; где усиливающий олигонуклеотид имеет длину 5-100 нуклеотидов и является комплементарным второму сегменту нуклеотидной последовательности, расположенному в положении 5' по отношению к олигонуклеотидному зонду, так что усиливающий олигонуклеотид располагается в положении 3' по отношению к детектирующему олигонуклеотидному зонду, когда оба олигонуклеотида гибридизованы с нуклеиновой кислотой; и где между первым сегментом и вторым сегментом существует пробел в одно основание, так что когда олигонуклеотидный зонд и усиливающий олигонуклеотидный зонд оба гибридизованы с нуклеиновой кислотой,между олигонуклеотидами существует пробел в одно основание; и где при обработке нуклеиновой кислоты эндонуклеазой от 3' конца детектирующего зонда будет отщепляться детектируемая метка, так что высвобождение свободной детектируемой метки будет иметь место при гибридизации детектирующего зонда с нуклеиновой кислотой. Следующий аспект изобретения касается применения олигонуклеотидного зонда в производстве диганостического реагента для диагностики и/или оценки подверженности человеческого индивида сердечно-сосудистым заболеваниям, где зонд гибридизуется с сегментом нуклеиновой кислоты, нуклеотидная последовательность которой дана в SEQ ID NO: 94, содержащим по меньшей мере один полиморфный сайт, где фрагмент имеет длину 15-500 нуклеотидов. В одном воплощении полиморфный сайт выбран из полиморфных маркеров rs1333040, rs10116277, rs2383207 и rs10757278 и маркеров в неравновесии по сцеплению с ними. Еще один аспект изобретения касается компьютерных носителей, на которых хранится информация о характеристиках по меньшей мере одного полиморфного маркера; индикатор частоты по меньшей мере одного аллеля по меньшей мере одного указанного полиморфного маркера у большинства индивидов с диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями и индикатор частоты по меньшей мере одного аллеля по меньшей мере одного указанного полиморфного маркера у большинства референсных индивидов; где по меньшей мере один полиморфный маркер выбран из полиморфных маркеров, приведенных в табл. 10 и маркеров в неравновесии по сцеплению с ними. В одном воплощении по меньшей мере один полиморфный маркер выбран из rs1333040, rs10116277, rs2383207 и rs10757278 и маркеров в неравновесии по сцеплению с ними. Другой аспект касается устройств для определения генетического индикатора диабета 2 типа у человеческого индивида, включающих компьютерную память и программы, хранящиеся в компьютерной памяти; где алгоритмы адаптированы для выполнения на процессорах для анализа информации о маркерах и/или гаплотипах по меньшей мере для одного человеческого индивида в отношении по меньшей мере одного полиморфного маркера, выбранного из маркеров, приведенных в табл. 10, и маркеров в неравновесии по сцеплению с ними, и для генерирования выходных данных на основании информации о маркере или гаплотипе, где выходные данные включают показатель риска по меньшей мере по одному маркеру или гаплотипу в качестве генетического индикатора сердечно-сосудистых заболеваний у чело- 11022610 веческого индивида. В одном воплощении алгоритм также включает индикатор частоты по меньшей мере одного аллеля по меньшей мере одного полиморфного маркера или по меньшей мере одного гаплотипа у большинства индивидов с диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями, и индикатор частоты по меньшей мере одного аллеля по меньшей мере одного полиморфного маркера или по меньшей мере одного гаплотипа у большинства референсных индивидов, где показатель риска основан на сравнении статуса по меньшей мере одного маркера и/или гаплотипа у человеческого индивида с индикатором частоты по меньшей мере одного маркера и/или информации о гаплотипе среди большинства индивидов с диагностированными середчно-сосудистыми заболеваниями. Настоящее изобретение в данном описании может быть осуществлено на практике с применением любого описываемого здесь полиморфного маркера или их комбинации с целью определения подверженности сердечно-сосудистым заболеваниям. Сюда входят маркеры, для которых здесь была показана ассоциация с сердечно-сосудистыми заболеваниями, но также сюда входят маркеры, находящиеся в неравновесии по сцеплению с такими вариантами. В одном воплощении по меньшей мере один маркер выбран из маркеров, приведенных в любой из табл. 3, 10, 21 и 26. В другом воплощении по меньшей мере один маркер выбран из маркеров, приведенных в табл. 10. В другом воплощении по меньшей мере один маркер выбран из маркеров, приведенных в табл. 3 и табл. 21. В другом воплощении по меньшей мере один маркер выбран из маркеров, приведенных в табл. 3. В другом воплощении по меньшей мере один маркер выбран из маркеров, приведенных в табл. 21. В другом воплощении по меньшей мере один маркер выбран из маркеров, находящихся в неравновесии по сцеплению с генами CDKN2A и/или CDKN2B. В другом воплощении по меньшей мере один маркер выбран из маркеров rs10811650, rs10116277,rs1333040, rs10738607, rs4977574, rs6475608, D9S1870, rs2383207, rs1333045, rs1333046, rs10757278 иrs1333048. В другом воплощении по меньшей мере один маркер выбран из маркеров rs1333040,rs10116277, rs2383207 и rs10757278. В другом воплощении по меньшей мере один маркер представляет собой rs1333040 (SEQ ID NO:59). В другом воплощении по меньшей мере один маркер представляет собой rs10116277 (SEQ ID NO:56). В другом воплощении по меньшей мере один маркер представляет собой rs2383207 (SEQ ID NO:82). В другом воплощении по меньшей мере один маркер представляет собойrs10757278 (SEQ ID NO:88). В некоторых воплощениях по меньшей мере один маркер может выбираться из маркеров, находящихся в неравновесии по сцеплению с любым из вышеупомянутых маркеров или комбинации более чем с одним из них. Сердечно-сосудистые заболевания в различных аспектах изобретения, касающиеся способов, применений, устройств или наборов, в некоторых воплощениях представляют собой артериальную патологию. В одном из таких воплощений фенотип артериальной патологии выбран из инфаркта миокарда, острого коронарного синдрома (ОКС), ишемической болезни сердца, инсульта, заболеваний периферических артерий, рестеноза, внутричерепной аневризмы и аневризмы брюшного отдела аорты, транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) и операций аорто-коронарного шунтирования (АКШ). В одном воплощении сердечно-сосудистые заболевания представляют собой инфаркт миокарда. В другом воплощении сердечно-сосудистые заболевания представляют собой инфаркт миокарда или ишемическую болезнь сердца. В еще одном воплощении сердечно-сосудистые заболевания представляют собой инфаркт миокарда, ишемическую болезнь сердца, аневризму брюшного отдела аорты или внутричерепную аневризму. В другом воплощении сердечно-сосудистые заболевания представляют собой инфаркт миокарда, ишемическую болезнь сердца, рестеноз, аневризму брюшного отдела аорты или внутричерепную аневризму. В одном воплощении тип инсульта представляет собой инсульт, вызванный атеросклерозом крупных артерий и/или кардиоэмболический инсульт. Тип рестеноза в одном воплощении представляет собой внутристентовый рестеноз коронарных сосудов. В определенных воплощениях внутристентовый рестеноз представляет собой рестеноз развивающийся после установки стандартного металлического стента (МС) или рестеноз развивающийся после установки стента, выделяющего лекарства(СВЛ). Варианты (маркеры и/или гаплотипы, включающие полиморфные маркеры), находящиеся в неравновесии по сцеплению с маркерами и гаплотипами по данному изобретению, также могут применяться в способах и наборах по изобретению. Изобретение, таким образом, также касается маркеров в неравновесии по сцеплению с маркерами и гаплотипами по изобретению. В определенных воплощениях способов,применений, устройств или наборов по изобретению неравновесие по сцеплению характеризуется определенными пороговыми значениями для количественной оценки неравновесия по сцеплению. В одном из таких воплощений неравновесие по сцеплению характеризуется определенными пороговыми значениямиr2. В другом таком воплощении неравновесие по сцеплению характеризуется определенными пороговыми значениями D'. В еще одном воплощении неравновесие по сцеплению характеризуется определенными пороговыми значениями r2 и D'. В одном предпочтительном воплощении неравновесие по сцеплению характеризуется значениями r2 выше, чем 0,1. В другом предпочтительном воплощении неравновесие по сцеплению характеризуется значениями r2 выше, чем 0,2. Также возможны другие пороговые значения r2, включая значения 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 0,95, 0,96, 0,97, 0,98, 0,99, но не ограничиваясь ими. В другом предпочтительном воплощении неравновесие по сцеплению характеризуется значениямиD' выше чем 0,5. В другом предпочтительном воплощении неравновесие по сцеплению характеризуется значениями D' выше, чем 0,8. Также возможны другие пороговые значения D', включая значения 0,2,0,3, 0,4, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 0,95, 0,96, 0,97, 0,98 и 0,99, но не ограничиваясь ими. В определенных воплощениях неравновесие по сцеплению характеризуется численными пороговыми значениями либо для D',либо для r2. В одном таком воплощении неравновесие по сцеплению характеризуется численными пороговыми значениями выше 0,8 для D' или выше 0,2, для r2 или обоими. В некоторых других воплощениях способов, применений, устройств или наборов по изобретению индивид имеет определенное происхождение. В одном воплощении происхождение выбрано из черного африканского происхождения, европеодиного происхождения и китайского происхождения. В другом воплощении происхождение представляет собой происхождение от черных африканцев. В другом воплощении происхождение представляет собой происхождение от афро американцев. В другом воплощении происхождение представляет собой европеоидное происхождение. В определенном воплощении происхождение указывается самостоятельно индивидом, проходящим генетический анализ или генотипирование. В других воплощениях происхождение определяется с помощью генетического тестирования, включающего определение по меньшей мере одного аллеля по меньшей мере одного полиморфного маркера в образце нуклеиновой кислоты индивида, где наличие или отсутствие аллеля указывает на происхождение индивида. В других конкретных воплощениях способов, применений, устройств или наборов по изобретению наличие по меньшей мере одного связанного с риском варианта, т.е. свяанного с риском аллеля по меньшей мере одного полиморфного маркера или связанного с риском гаплотипа указывает на раннее развитие сердечно-сосудистого заболевания. Раннее развитие в некоторых воплощениях классифицируется как развитие ранее 75-летнего возраста. В других воплощениях раннее развитие классифицируется как развитие ранее 70-летнего возраста, ранее 65-летнего возраста, ранее 60-летнего возраста, ранее 55 летнего возраста, ранее 50-летнего возраста, ранее 45-летнего возраста или ранее 40-летнего возраста. Также рассматриваются другие значения классификации возраста при развитии заболевания, включая все целые значения возраста, но не ограничиваясь ими, и такие возрастные категории также находятся в рамках изобретения. В определенных воплощениях сердечно-сосудистые заболевания представляют собой инфаркт миокарда, а возраст при развитии заболевания составляет менее 50 лет для мужчин и/или менее 60 лет для женщин. Краткое описание графических материалов Нижеперечисленные и другие объекты, характеристики и преимущества изобретения будут более наглядны при рассмотрении следующего более конкретного описания предпочтительных воплощений изобретения фиг. 1 показывает: а) результаты ассоциативного анализа по 127 ОНП, расположенными в диапазоне 1 Мб (21,6 - 22,6 Мб, Build 34) на хромосоме 9. На графике нанесены - log P, где P представляет собой значение P, скорректированное на наличие родства между индивидами, отложенное против позиций ОНП на хромосоме,b) Соответствующая попарная корреляция r2 между 1004 часто встречающимися ОНП в том же регионе по данным 19 выпуска HapMap для популяции CEU,с) Расположение двух горячих точек рекомбинации на основании массива данных HapMap (Nature 437, 1299-1320 (27 October 2005, определяющих блок неравновесия по сцеплению (позиции с 21,920,147 по 21,149,982 в NCBI Build 36; SEQ ID NO:94, с наивысшими показателями наличия ассоциации,d) Структура попарной корреляции в регионе, характеризуемая показателем D' для того же набора ОНП, как и в панели b. Все четыре панели имеют одинаковую шкалу по горизонтали в Мб, указанную в панели а. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Ниже приводится описание предпочтительных воплощений изобретения. Определения. Последовательности нуклеиновых кислот изображены слева направо в направлении от 5' к 3', если не указано иначе. Численные диапазоны, перечисленные в спецификации, включают значения, определяющие диапазон, и включают каждое целое значение или дробное значение в составе определенного диапазона. Если не указано иначе, все используемые здесь технические и научные термины имеют то же значение, в котором они обычно используются специалистами в области, к которой относится изобретение. Следующие термины будут в настоящем контексте иметь указанные значения:"Полиморфный маркер" иногда обоначаемый как "маркер" в данном описании относится к полиморфному сайту генома. Каждый полиморфный маркер имеет по меньшей мере две разновидности последовательности, характерные для определенных аллелей полиморфного сайта. Таким образом, генетическая ассоциация с полиморфным маркером подразумевает, что существует ассоциация по меньшей мере с одним специфическим аллелем этого конкретного полиморфного маркера. Маркер может включать любой аллель любого вида варианта, обнаруженного в геноме, включая ОНП, микросателлиты, инсерции, делеции, дупликации и транслокации."Аллель" относится к нуклеотидной последовательности заданного локуса (позиции) на хромосоме. Аллель полиморфного маркера таким образом относится к составу (т.е. последовательности) маркера на хромосоме. Геномная ДНК индивида содержит два аллеля (например, аллель-специфичные последовательности) для любого заданного полиморфного маркера, репрезентативного для каждой копии маркера на каждой хромосоме. Коды нуклеотидов, используемые здесь в последовательностях следующие: А = 1,С = 2, G = 3, Т = 4. Для аллелей микросателлитов в качестве референсной использована выборка СЕРН(Centre d'Etudes du Polymorphisme Humain, генобанк, выборка СЕРН 1347-02), наиболее короткий аллель каждого микросателлита в данной выборке обозначен как 0, а все другие аллели в других выборках пронумерованы относительно данной последовательности. Так, например, аллель 1 является на 1 пн длиннее, чем самый короткий аллель в выборке СЕРН, аллель 2 является на 2 пн длиннее, чем самый короткий аллель в выборке СЕРН, аллель 3 является на 3 пн длиннее, чем самый короткий аллель в выборке СЕРН, и т.д., а аллель -1 является на 1 пн короче, чем самый короткий аллель в выборке СЕРН, аллель -2 является на пн короче, чем самый короткий аллель в выборке СЕРН и т.д. Возможные вариации в последовательности приведенные здесь, находятся в соответствии с предложенными IUPAC-IUB. Данные коды совместимы с кодами, используемыми в базах данных EMBL,GenBank и PIR. Позиция нуклеотида, по которой возможно существование более одной последовательности в популяции (либо в естественной популяции, либо в искусственной популяции, например, библиотеке синтетических молекул), обозначается здесь как "полиморфный сайт"."Однонуклеотидный полиморфизм" или ОНП представляет собой вариацию последовательности ДНК, возникающую, когда единичный нуклеотид в определенном положении в геноме отличается между представителями вида или между парами хромосом у индивида. Большинство ОНП имеют два аллеля. Каждый индивид в этом отношении является либо гомозиготным по одному аллелю полиморфизма (т.е. обе хромосомные копии индивида имеют одинаковые нуклеотиды в месте ОНП) или индивид является гетерозиготным (т.е. две сестринские хромосомы индивида содержат разные нуклеотиды). Номенклатура ОНП по данному описанию соответствует официальным идентификационным кодам (от англ. ReferenceSNP (rs) ID identification tag), приписанным каждому уникальному ОНП Национальным Центром по Биотехнологической Информации (от англ. National Center for Biotechnological Information, NCBI)."Вариант" по данному описанию относится к сегменту ДНК, отличающемуся от референсной ДНК."Маркер" или "полиморфный маркер" по данному описанию представляет собой вариант. Аллели, отличающиеся от референсных, обозначаются здесь как аллели "вариантов"."Микросателлит" является полиморфным маркером, имеющим множественные малые повторы длиной от 2 до 8 нуклеотидов (например, повторы СА) в конкретном сайте, у которых число повторяющихся мотивов варьирует в общей популяции. "Индели" представляют собой распространенную форму полиморфизма, включающую небольшую инсерцию или делецию, которая обычно имеет длину всего несколько нуклеотидов."Гаплотип" в данном описании относится к сегменту геномной ДНК, характеризующемуся специфической комбинацией последовательно расположенных аллелей. У диплоидных организмов, таких как человек,гаплотип включает одного представителя из пары аллелей по каждому полиморфному маркеру или локусу. В определенном воплощении гаплотип может включать два или более аллелей, три или более аллелей, четыре или более аллелей, или пять или более аллелей. Гаплотипы описываются здесь в контексте названия маркера и аллеля маркера в данном гаплотипе, например "G rs10757278" относится к аллелю 3 маркера rs7758851,входящему в гаплотип, и является эквивалентом "аллель G rs10757278". Кроме того, коды аллелей в гаплотипе являются такими же, как в отдельных маркерах, т.е. 1 = А, 2 = С, 3 = G и 4 = T. Термин "подверженность" по данному описанию относится к индивиду (или группе индивидов),склонных к развитию определенного состояния (например, определенного признака, фенотипа или заболевания) или способных в меньшей степени противостоять определенному состоянию по сравнению со среднестатистическим индивидом. Термин включает как повышенную подверженность, так и пониженную подверженность. Так, определенные аллели полиморфных маркеров и/или гаплотипы по изобрете- 14022610 нию в данном описании могут быть характерны для повышенной подверженности (т.е. повышенного риска) сердечно-сосудистых заболеваний, характеризуемой относительным риском (ОР) или отношением шансов (ОШ) более одного для конкретного аллеля или гаплотипа. Возможно, маркеры и/или гаплотипы по изобретению характерны для пониженной подверженности (т.е. пониженного риска) сердечнососудистых заболеваний, характеризуемых относительным риском менее одного. Термин "и/или" в данном контексте следует трактовать как указание на то, что подразумеваются либо один, либо оба из пунктов, соединенных таким термином. Другими словами, данный термин здесь нужно воспринимать в значении "один или другой, или оба". Термин "переводная таблица" в данном описании означает таблицу, приводящую в соответствие одну форму данных с другой или одну или более форм данных с прогнозируемым исходом, к которому относятся данные, например фенотип или признак. Например, переводная таблица может включать соответствие между аллельными данными по меньшей мере для одного маркера и определенным признаком или фенотипом, например диагнозом определенного заболевания, которое вероятно проявится у индивида, имеющего определенные аллельные данные или которое может проявиться у него с большей вероятностью, чем у индивида, не имеющего определенные аллельные данные. Переводные таблицы могут быть многомерными, т.е. они могут содержать информацию одновременно по нескольким аллелям отдельных маркеров или они могут содержать информацию о множестве маркеров, и они также могут включать другие факторы, например, подробности о диагнозе заболеваний, информацию о расовой принадлежности, биомаркерах, биохимических показателях, способах терапии или лекарственных препаратах и т.д."Компьютерные носители" представляют собой носители для хранения информации, к которой можно получить доступ при помощи компьютера с использованием коммерчески доступных или созданных по заказу программ. Примеры компьютерных носителей включают блоки памяти (например, RAM,ROM, флэш-память, и т.д.), оптические носители информации (например, CD-ROM), магнитные носители (например, компьютерные жестие диски, гибкие диски и т.д.), перфокарты или другие коммерчески доступные носители. Для хранения или доступа к хранящейся информации информация может быть перенесена между системой, представляющей интерес, и носителем между компьютерами, либо между компьютерами и компьютерными носителями. Такое перенесение может быть электронным или с помощью других доступных методов, например ИК-связи, беспроводных соединений и т.д."Образец нуклеиновой кислоты" представляет собой образец, полученный у индивидов и содержащий нуклеиновую кислоту. В определенных воплощениях, т.е. для определения конкретных полиморфных маркеров и/или гаплотипов образец нуклеиновой кислоты содержит геномную ДНК. Такой образец нуклеиновой кислоты может быть получен из любого источника, содержащего геномную ДНК, включая как образец крови, образец амниотической жидкости, образец спинномозговой жидкости или образец ткани кожи, мышцы, буккальной слизистой или конъюнктивы, плаценты, желудочно-кишечного тракта или других органов. Термин "препарат, используемый при сердечно-сосудистых заболеваниях" в данном описании означает агент, который может применяться для облегчения или предупреждения симптомов, ассоциированных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Термин "препарат, используемый при ишемической болезни сердца" в данном описании означает агент, который может применяться для облегчения или предупреждения симптомов, ассоциированных с ишемической болезнью сердца. Такими препаратами могут быть статины, бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, сердечные гликозиды, антигипертензивные агенты, диуретики, агенты, действующие на ренин-ангиотензивную систему, и аспирин. Термин "коронарный стеноз" или "способ лечения коронарного стеноза" в данном описании означает способ, который может применяться для облегчения или предупреждения симптомов, связанных с коронарным стенозом. Такими способами могут быть коронарная баллонная ангиопластика, стентирование, баллонная ангиопластика с использованием т.н. "режущих" баллонов, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика (ЧТКА), направленная коронарная атерэктомия, ротационная коронарная атерэктомия, брахитерапия, установка стентов, выделяющих лекарства (СВЛ), установка металлических стентов или хирургическое вмешательство на коронарных артериях, например, аорто-коронарное шунтирование (АКШ). Термин "нуклеиновая кислота, ассоциированная с сердечно-сосудистыми заболеваниями" в данном описании означает нуклеиновую кислоту, которая, как было показано, ассоциируется с сердечнососудистыми заболеваниями. Термин включает описанные здесь маркеры и гаплотипы, а также маркеры и гаплотипы в сильном неравновесии по сцеплению (НС) с ними, но не ограничивается ими. Термин "блок неравновесия по сцелению С 09" в данном описании означает блок неравновесия по сцеплению (НС) на хромосоме 9 между позициями 21920,147 и 22149,982 пар оснований на хромосоме 9 по NCBI Build 34, Build 35, Build 36. Нуклеотидная последовательность региона блока НС по указанным формам приведена в SEQ ID NO:94. Термин "сердечно-сосудистые заболевания" в данном описании означает группу заболеваний, поражающих сердце или кровеносные сосуды (артерии и вены). В одном воплощении изобретение отно- 15022610 сится к артериальной патологии, касающейся атеросклеротических событий, имеющих, как полагают,сходные причины и механизмы. Сердечно-сосудистые заболевания имеют определенные общие факторы риска (возраст, курение, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, ожирение, высокое кровяное давление,повышенная частота сердечных сокращений, нарушения сна, воздействие факторов окружающей среды). Аббревиатуры "ЧТКА", "АКШ", "ИМ", "ЗПА", "ИБС", "АКА", "ВА" и "АБА" в данном описании означают следующее: "ЧТКА" означает транслюминальную коронарную ангиопластику, "АКШ" означает операции аорто-коронарного шунтирования, "ИМ" означает инфаркт миокарда, "ЗПА" означает заболевания периферических артрий, "ИБС" означает ишемическую болезнь сердца, "АКА инсульт" означает инсульт на фоне атеросклеротического поражения крупных артерий, "ВА" означает внутричерепные аневризмы, а "АБА" означает аневризмы брюшного отдела аорты. Термин "раннее развитие" в данном описании означает развитие заболевания, которое отмечается ранее, чем обычно. В настоящем контексте термин, используемый в отношении типа ИМ, определяется как эпизод ИМ ранее возраста 50 лет для мужчин и ранее возраста 60 лет для женщин. В альтернативных воплощениях изобретения термин может иметь иное определение, известное специалистам, как будет описано далее более подробно. Ассоциация генетических вариантов с ишемической болезнью сердца В ходе ассоциативного исследования по ОНП маркерам с применением чипа, содержащего приблизительно 317000 подобных ОНП, была установлена ассоциация между определенными маркерами на хромосоме 9 с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Изначально открытие было сделано при анализе данных по ОНП для пациентов с диагностированным ИМ, как показано в табл. 1 и 12. Несколько маркеров в регионе, описываемом здесь как блок неравновесия по сцеплению С 09, оказались в сильной ассоциации с ИМ, со значениями относительного риска ОР равными 1,2. Для двух микросателлитов в составе региона D9S1814 и D9S1870 также была обнаружена корреляция с фенотипом ИМ. Сложный аллель XD9S1870 (сочетание всех аллелей короче 2 (аллели -6, -4, -2 и 0, соответственно), оказался в сильной ассоциации с ИМ (табл. 1). Дальнейшие исследования обнаружили почти 90 дополнительных маркеров,находящихся в сильной корреляции с пятью маркерами, показавшими наиболее сильную ассоциацию с ИМ (rs10116277, rs1333040, rs2383207, D9S1814 и D9S1870; см. табл. 3). Данные маркеры могут, таким образом, использоваться в качестве суррогатных маркеров для любого из указанных пяти маркеров и,таким образом, могут применяться в способах по данному изобретению. Маркер D9S1870 был впоследствии генотипирован в большой выборке индивидов (более 70000),включая дополнительные "случаи" с ИМ, а также с другими сердечно-сосудистыми заболеваниями, вдобавок к десяткам тысяч дополнительных популяционных контролей. Было также проведено дублирующее исследование с тремя когортами из США, все они включали индивидов европеоидного происхождения. Результаты данных исследований фенотипа ИМ подтвердили первоначальную находку (табл. 4 и 1214), с "суммарным" значением p приблизительно 10-12. Соответствующий популяционный атрибутивный риск для указанного варианта составил 17%. Дальнейшие исследования данного варианта обнаружили достоверную корреляцию с возрастом при развитии ИМ. Заданное произвольно определение раннего развития ИМ как ИМ в возрасте ранее 50 лет для мужчин и ранее 60 лет для женщин выявило повышение ОР в данной группе раннего развития, составившее 1,33 в сравнении с 1,21 для всех случаев ИМ. Множественная регрессия количества копий сложного аллеля X D9S1870 и возраста при развитии ИМ выявила очень существенное снижение возраста при развитии заболевания, приходящееся на каждую копию X у индивидов с ИМ (табл. 8). Это показывает, что для определения подобной тенденции для возраста при развитии заболевания и статуса носительства X аллеля могут применяться и другие определения возраста при развитии ИМ, с пороговыми значениями, отличными от 50 лет для мужчин и 60 лет для женщин. В данном изобретении также описана ассоциация между другими сердечно-сосудистыми заболеваниями и вариантами в составе блока неравновесия по сцеплению С 09, с применением X аллеля D9S1870 в качестве суррогатного маркера. Так, достоверная ассоциация была обнаружена для заболеваний периферических артерий (ЗПА) даже после исключения из когорты ЗПА индивидов с диагностированным ИМ. Также наблюдался повышенный риск инсульта в виде глобального синдрома, а также подтипа инсульта, вызванного поражением крупных сосудов (ПКС) (табл. 5 и 29). Была также исследована ассоциация связанных с риском вариантов и таких родственных нарушений, как заболеваний периферических артерий (ЗПА) и аневризм брюшного отдела аорты (АБА). Как показано в табл. 29, данные маркеры ассоциированы с указанными родственными нарушениями. Ассоциация особенно неопровержима в случае АБА, когда достоверная ассоциация наблюдается для большого числа маркеров в дополнение к указанным трем, как показано в табл. 30. Данные результаты показывают, что маркеры и гаплотипы по изобретению действительно отражают нарушения, имеющие отношение к ишемической болезни сердца, ИМ и внутристентовому рестенозу, такие как аневризма брюшного отдела аорты. Было проведено дальнейшее исследование индивидов с диагностированным внутристентовым рестенозом (табл. 9). Достоверная ассоциация была обнаружена как для умеренного рестеноза (50%) так и для выраженного рестеноза (50%). Это показывает, что данное изобретение может применяться для определения, какие индивиды имеют повышенный риск внутристентового рестеноза после проведения транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА). Известные гены, расположенные в составе блока неравновесия по сцеплению С 09, обозначаютсяCDKN2A и CDKN2B. Данные гены кодируют три белка, известные под названием ARF (также известный как p19ARF и p14ARF), p15INK4b и p16INK4a, все из них являются опухолевыми супрессорами. p15INK4b имеет собственную открытую рамку считывания, но p16INK4a и ARF имеют отличающиеся первые экзоны, которые сплайсированы с общими вторыми и третьими экзонами. Несмотря на то, что p16INK4a и ARF имеют общие экзоны, белки кодируются в разных рамках считывания. Поэтому p16INK4a и ARF являются белками, не имеющими гомологии. Продукты указанных генов подробно изучались и известно, что они играют важную роль в супрессии опухолей. Последние данные позволили предположить, что локусыARF, p15INK4b и р 16INK4a также играют роль в старении клеток, т.е. снижении репликативного потенциала самообновляющихся клеток. Несколько групп исследователей показали, что экспрессия p16INK4a повышается с возрастом во многих тканях у грызунов и у человека. Было предположено, что экспрессия p16INK4a может использоваться в качестве биомаркера физиологического возраста, в отличие от календарного. При раке у человека часто отмечаются гомозиготные делеции локусов ARF, p15INK4b и p16INK4a с пониженной экспрессией всех трех белков и сниженной супрессорной активностью в отношении опуолей. Исследования с нокаутом на мышах, дефицитных по ARF, p15INK4b или p16INK4a обнаружили, что мыши таких линий в большей степени подвержены раку, чем мыши дикого типа. Более того, у мышей со сверхэкспрессией локусов ARF, p15INK4b или p16INK4a обнаруживается снижение спонтанной заболеваемостью раком. Поскольку рак является основной причиной гибели мышей, на этом основании можно предположить, что устойчивость к опухолям у мышей с избыточной экспрессией локусов ARF, p15INK4b илиp16INK4a будет также приводить к увеличению продолжительности жизни таких мышей. Однако, это не так, поскольку эти мыши имеют обычную продолжительность жизни. Это позволяет предположить, что усиление функции локусов ARF, p15INK4b или p16INK4a и снижение частоты развития опухолей происходит "ценой" повышения смертности от причин, связанных со старением и не связанных с опухолями(Cell, 127, Oct. 20, 2006), например атеросклероза. Секвенирование экзонов в регионе CDKN2A и CDKN2B, включая экзоны, экзон-интронные сочленения и потенциальные регуляторные участки, было проведено с использованием праймеров, указанных в табл. 12, и позволило идентифицировать несколько ОНП, как показано в табл. 13. Три из этих ОНП не были обнаружены в общедоступных базах данных, фланкирующие последовательности этих ОНП приведены в табл. 14. Поскольку возможно, что ОНП маркеры или другие полиморфизмы, находящиеся в неравновесии по сцеплению с маркерами, для которых была обнаружена ассоциация с ИМ в данном регионе хромосомы 9, ассоциированы с более высоким риском, было проведено генотипирование этих дополнительных маркеров путем секвенирования, как показано в табл. 13. Для нескольких маркеров была обнаружена ассоциация с ИМ со значениями относительного риска ОР, равными 1,7-1,8, в частности для маркеров SG09S291 и rs2069416. Данные маркеры и/или маркеры в составе генов CDKN2A и CDKN2B,находящиеся в неравновесии по сцеплению с маркерами по данному изобретению, также находятся в рамках изобретения, поскольку эти маркеры могут представлять либо истинные варианты, вызывающие заболевание, либо варианты, находящиеся в сильном неравновесии по сцпелению с лежащим в основе заболевания причинным вариантом (вариантами). Исследование ассоциации варианта rs10757278 и внутричерепных аневризм показало достоверную ассоциацию с данным фенотипом в исходной исландской когорте, так же, как и при воспроизведении результатов на независимых когортах из Нидерландов и Финляндии (например, табл. 32). Более того,первоначальное обнаружение ассоциации с АБА было подтверждено на нескольких когортах из Бельгии,Канады, США, Нидерландов, Великобритании и Новой Зеландии (табл. 32). Эти результаты показывают,что маркер rs10757278 и маркеры в неравновесии по сцеплению с ним действительно имеют достоверную ассоциацию с сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая артериальную патологию, например инфаркт миокарда, заболевания периферических артерий, инсульт, внутричерепные аневризмы и аневризмы брюшного отдела аорты. Первоначально обнаруженная ассоциация между вариантами на хромосоме 9 р 21 и сердечнососудистыми заболеваниями, описываемая здесь, (см. также Helgadottir A., et. al., Science 316:1491-3 2007) была воспроизведена в нескольких независимых исследованиях, включающих исследования субъектов с ИБС и контролей. Ассоциация с ИБС/ИМ у европеоидов была воспроизведена на 4251 "случаях" и 4443 "контролях" консорциума PROCARDIS (Hum Mol Genet. Epub 2007 Nov 29), на итальянской популяции, включающей 416 "случаев" с ИМ и 308 "контролей" (J Hum Genet. 2008;53(2): 144-50. Epub 2007 Dec 8), на участниках Фрамингемского исследования (Framingham Heart Study) (BMC Med Genet. 2007 Sep 19;8 Suppl 1:S5) и в исследовании Northwick Park Heart Study II (Clin Chem. Epub 2008 Feb 4). Ассоциация ИБС и rs10757278, а также других находящихся в корреляции с ним ОНП была также подтверждена на азиатских популяциях из Японии и Кореи со значениями отношения шансов, сравнимыми с теми, которые были опубликованы для европеоидов (см. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008Feb;28(2):360-5. Epub 2007 Nov 29, и J Hum Genet. Epub 2008 Feb 9). Эти исследования совместно с данными, приводимыми здесь, четко указывают на наличие ассоциации вариантов в составе региона блока неравновесия по сцеплению С 09 на хромосоме 9 р 21 с сердечно-сосудистыми заболеваниями во всех популяциях. Оценка маркеров и гаплотипов Когда проводится сравнение индивидов, геномная последовательность в популяциях оказывается не идентичной. Скорее, геном отражает вариабельность последовательности между индивидами во многих участках генома. Такие вариации в последовательности обычно обозначаются как полиморфизмы и в геноме существует множество таких сайтов. Например, человеческий геном имеет вариации последовательности, которые появляются в среднем на каждые 500 пар оснований. Наиболее распространенный вариант последовательности представляет собой вариации оснований по одной позиции в геноме, и такие варианты последовательности, или полиморфизмы, обычно называют однонуклеотидными полиморфизмами (ОНП). Полагают, что данные ОНП появились в результате единственной мутации, таким образом, обычно существует два возможных аллеля в каждом сайте ОНП; исходный аллель и мутировавший аллель. Благодаря естественному генетическому дрейфу и, возможно, также благодаря давлению отбора, исходная мутация превратилась в полиморфизм, характеризующийся определенной частотой его аллелей в любой заданной популяции. В человеческом геноме найдены многие другие виды вариантов последовательностей, включая микросателлиты, инсерции, делеции, инверсии и вариации числа копий. Полиморфный микросателлит имеет множество коротких повторов оснований (таких как СА повторы,или TG на комплементарной цепи) в определенном участке, число повторяющихся мотивов варьирует в общей популяции. В общих терминах каждая версия последовательности полиморфного сайта представляет собой определенный аллель полиморфного сайта. Такие варианты последовательностей могут все обозначаться полиморфизмами, возникающими в определенных полиморфных сайтах, характерных для обсуждаемого варианта последовательности. В общих терминах полиморфизмы могут включать любое число определенных аллелей. Так, в одном воплощении изобретения полиморфизм характеризуется наличием двух или более аллелей в любой заданной популяции. В другом воплощении полиморфизм характеризуется наличием трех или более аллелей. В других воплощениях полиморфизм характеризуется четырьмя или более аллелями, пятью или более аллелями, шестью или более аллелями, семью или более аллелями, девятью или более аллелями или десятью или более аллелями. Все такие полиморфизмы могут применяться в способах и наборах по данному изобретению, и таким образом находятся в рамках изобретения. В некоторых случаях делается ссылка на разные аллели в полиморфных сайтах без выбора референсного аллеля. В других случаях для конкретного полиморфного сайта может быть обозначена референсная последовательность. Референсный аллель в некоторых случаях обозначается как аллель "дикого типа" и обычно выбирается либо как первый секвенированный аллель или как аллель "не пораженного" индивида (например, индивида, не имеющего признаков или фенотипа заболевания). Аллели маркеров ОНП в данном описании означают основания А, С, G или Т, обнаруживаемые в полиморфных сайтах в ходе детекции ОНП. В данном описании использовали следующие коды аллелей ОНП: 1= А, 2=С, 3=G, 4=T. Специалисту очевидно, что при исследовании или чтении противоположной цепи ДНК можно в каждом случае определить комплементарный аллель. Следовательно, для полиморфного сайта (полиморфного маркера), имеющего полиморфизм A/G, проводимый анализ позволяет определить либо процентное содержание либо соотношение двух возможных оснований, т.е. А и G. Также возможно, что в ходе анализа, детектирующего противоположную цепь ДНК-матрицы, может быть определено процентное содержание или соотношение комплементарных оснований Т/С. В количественном отношении (например, в терминах относительного риска) идентичные результаты будут получены при определении любой из цепей ДНК (+ цепи или - цепи). Различия в последовательности полиморфных сайтов (полиморфных маркеров) могут быть обусловлены заменами, инсерциями или делециями. Например, полиморфный микросателлит имеет множественные малые повторы оснований (например, повторы СА) в определенном сайте, число повторяющихся мотивов варьирует в общей популяции. Каждый вариант последовательности с учетом полиморфных сайтов представляет собой определенный аллель полиморфного сайта. Как правило, референсная последовательность относится к определенной последовательности. Аллели, отличающиеся от референсного, обозначаются как "варианты" аллелей. Например, последовательность геномной ДНК между позициями 21,920,147 и 22,149,982 пн на хромосоме 9 по NCBI Build 34("блок неравновесия по сцеплению С 09"; SEQ ID NO:94) представляет собой референсную последовательность. Вариант последовательности в данном описании означает последовательность, отличающуюся от референсной последовательности, но в остальном существенно схожую. Аллели полиморфных генетических маркеров, составляющие гаплотип, в данном описании, являются вариантами. Другие варианты могут включать изменения, затрагивающие полипептид. Отличия в последовательностях при сравнении с референсной нуклеотидной последовательностью могут включать инсерции или делеции единичного нуклеотида, или более чем одного нуклеотида, приводящие к сдвигу рамки считывания; замену по меньшей мере одного нуклеотида, приводящую к замене кодируемой аминокислоты; замену по меньшей мере одного нуклеотида, приводящую к образованию преждевременного стоп-кодона; делецию нескольких нуклеотидов, приводящую к делеции одной или более аминокислот, кодируемых нуклеотида- 18022610 ми; инсерции одного или нескольких нуклеотидов, такие как при неравной рекомбинации или конверсии генов, приводящие к прерыванию кодирующей последовательности рамки считывания; дупликации всей или части последовательности; транспозиции; или перестройки нуклеотидной последовательности, как здесь подробно описано. Такие изменения последовательности изменяют полипептид, кодируемый нуклеиновой кислотой. Например, если изменения в последовательности нуклеиновых кислот вызывают сдвиг рамки считывания, то сдвиг рамки считывания может привести к изменению кодируемых аминокислот и/или привести к образованию преждевременного стоп-кодона, вызывая образование укороченного полипептида. Возможно, что полиморфизм, ассоциированный с ишемической болезнью сердца и внутристентовым рестенозом или подверженностью ишемической болезни сердца и внутристентовому рестенозу, может быть молчащей заменой одного или нескольких нуклеотидов (т.е. заменой, которая не приводит к изменению аминокислотной последовательности). Такой полиморфизм может, например,изменять сайты сплайсинга, влиять на стабильность транспортной мРНК или иначе влиять на транскрипцию или трансляцию кодируемого полипептида. Он может также изменять ДНК, так что увеличивается вероятность появления на соматическом уровне таких структурных изменений, таких как амплификации или делеции. Полипептид, кодируемый референсной нуклеотидной последовательностью, является "референсным" полипептидом с определенной референсной последовательностью аминокислот, а полипептиды, кодируемые вариантами аллелей обозначаются "вариантными" полипептидами с вариантами последовательности аминокислот. Гаплотип означает сегмент ДНК, характеризующийся специфический комбинацией последовательно расположенных аллелей. У диплоидных организмов, таких как человек, гаплотип включает одного представителя из пары аллелей по каждому полиморфному маркеру или локусу. В определенном воплощении гаплотип может включать два или более аллелей, три или более аллелей, четыре или более аллелей, или пять или более аллелей, каждый аллель соответствует определенному полиморфному маркеру в составе сегмента. Гаплотипы могут включать комбинацию различных полиморфных маркеров, например, ОНП и микросателлиты, имеющие определенные аллели в полиморфных сайтах. Гаплотипы, таким образом, включают комбинацию аллелей различных генетических маркеров. Детекция специфических полиморфных маркеров и/или гаплотипов может выполняться известными способами детекции последовательностей в полиморфных сайтах. Например, могут использоваться такие стандартные способы генотипирования наличия ОНП и/или микросателлитных маркеров, как флуоресцентные методики (например, Chen, X. et al., Genome Res. 9(5): 492-98 (1999); Kutyavin et al., NucleicAcid Res. 34:e128 (2006, применяющие ПЦР, ЛЦР, гнездную ПЦР и другие методики амплификации нуклеиновых кислот. Определенные методики, используемые для генотипирования ОНП, включают генотипирующие системы TaqMan и платформы SNPlex (Applied Biosystems), масс-спектрометрию (например, систему MassARRAY от Sequenom), методы мини-секвенирования, ПЦР в реальном времени,систему Bio-Plex (BioRad), системы CEQ и SNPstream (Beckman), технологию Molecular Inversion Probearray (например, Affymetrix GeneChip), и технологии BeadArray (например, Illumina GoldenGate и Infinium assays), но не ограничиваются ими. С помощью этих или других методов, используемых специалистами, можно идентифицировать один или более аллелей полиморфных маркеров, включая микросателлиты, ОНП или другие виды полиморфных маркеров. В некоторых из описанных здесь методов индивид с повышенной подверженностью сердечнососудистому заболеванию (т.е. находящийся в группе риска) является индивидом, у которого идентифицирован по меньшей мере один определенный аллель одного или более полиморфных маркеров или гаплотип, обусловливающий повышенную подверженность сердечно-сосудистому заболеванию (т.е. связанные с риском аллели маркера или гаплотипы). В одном аспекте связанный с риском маркер или гаплотип является тем, который обусловливает достоверно повышенный риск (или подверженность) сердечно-сосудистого заболевания. В одном воплощении достоверность, ассоциированная с маркером или гаплотипом, измеряется относительным риском (ОР). В другом воплощении достоверность, ассоциированная с маркером или гаплотипом, выражается отношением шансов (ОШ). В следующем воплощении достоверность выражается в процентах. В одном воплощении достоверно повышенный риск выражается как риск (относительный риск и/или отношение шансов), равный по меньшей мере 1,2, что включает, но не ограничивается значениями по меньшей мере 1,2, по меньшей мере 1,3, по меньшей мере 1,4, по меньшей мере 1,5, по меньшей мере 1,6, по меньшей мере 1,7, 1,8, по меньшей мере 1,9, по меньшей мере 2,0, по меньшей мере 2,5, по меньшей мере 3,0, по меньшей мере 4,0 и по меньшей мере 5,0. В конкретном воплощении достоверным является риск (относительный риск и/или отношение шансов) по меньшей мере 1,2. В другом конкретном воплощении достоверным является риск по меньшей мере 1,3. В еще одном воплощении достоверным является риск по меньшей мере 1,4. В следующем воплощении достоверным является относительный риск по меньшей мере около 1,5. В следующем воплощении достоверным увеличением риска является по меньшей мере 1,7. Однако также рассматриваются и другие пороговые значения, например по меньшей мере 1,15, 1,25, 1,35 и так далее, и такие пороговые значения также находятся в рамках данного изобретения. В других воплощениях достоверным является увеличение риска по меньшей мере около 20%, включая, но не ограничиваясь значениями 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65,70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 150, 200, 300 и 500%. В одном конкретном воплощении достоверным является увеличение риска по меньшей мере на 20%. В других воплощениях достоверным является увеличение риска по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 90% и по меньшей мере на 100%. Другие пороговые значения или диапазоны, которые специалисты сочтут подходящими для характеристики изобретения, также рассматриваются, и они также находятся в рамках данного изобретения. В определенных воплощениях достоверное увеличение риска характеризуется значением р, например значением р менее 0,05, менее 0,01, менее 0,001, менее 0,0001, менее 0,00001, менее 0,000001, менее 0,0000001, менее 0,00000001 или менее 0,000000001. Связанный с риском полиморфный маркер или гаплотип по данному изобретению представляет собой по меньшей мере один аллель по меньшей мере одного маркера или гаплотип, встречающийся более часто у индивида с риском сердечно-сосудистого заболевания ("пораженного"), по сравнению с частотой его встречаемости у здорового индивида (контроль), где наличие маркера или гаплотипа указывает на подверженность сердечно-сосудистому заболеванию. Контрольная группа в одном воплощении может быть популяционной выборкой, т.е. случайной выборкой из общей популяции. В другом воплощении контрольная группа представлена группой индивидов, не имеющих заболевания. Такие не имеющие заболевания контроли могут в одном воплощении характеризоваться отсутствием одного или более специфических симптомов, ассоциированных с заболеванием. В другом воплощении контрольная группа лиц,не имеющих заболевания, характеризуется отсутствием одного или более факторов риска, специфических для заболевания. Такие факторы риска в одном воплощении представляют собой по меньшей мере один фактор риска окружающей среды. Примерами факторов окружающей среды являются натуральные продукты, минералы или химические вещества, для которых известна или предполагается способность влиять на риск развития определенного заболевания или его признаки. Другие факторы риска окружающей среды являютсяфакторами риска, относящимися к образу жизни, включая особенности питания и питья, географическое расположение места проживания, и профессиональные факторы риска, но не ограничиваются ими. В другом воплощении факторы риска включают по меньшей мере один генетический фактор риска. Примером простого теста на корреляцию может быть точный тест Фишера в таблице два на два. Для заданной когорты хромосом таблица два на два строится исходя из числа хромосом, которые включают оба маркера или гаплотипа, один из маркеров или гаплотипов, но не хромосом, которые не включают ни один из маркеров или гаплотипов или хромосом, которые включают другие маркеры или гаплотипы. Другие статистические тесты на ассоциацию, известные специалистам, также рассматриваются и находятся в рамках изобретения. В других воплощениях по изобретению индивид с пониженной подверженностью заболеванию или его признакам (т.е. со сниженным риском) является индивидом, у которого идентифицирован по меньшей мере один конкретный аллель одного или более полиморфного маркера или гаплотипа, обусловливающий пониженную предрасположенность к заболеванию или его признакам. Аллели маркеров и/или гаплотипы, обусловливающие пониженный риск, также называются протективными. В одном аспекте протективный маркер или гаплотип - это тот, который обусловливает достоверно пониженный риск (или подверженность) заболевания или его признаков. В одном воплощении достоверно пониженный риск выражается как относительный риск (или отношение шансов) менее, чем 0,9, включая, но не ограничиваясь значениями менее чем 0,9, менее чем 0,8, менее чем 0,7, менее чем 0,6, менее чем 0,5, менее чем 0,4,менее чем 0,3, менее чем 0,2 и менее чем 0,1. В одном конкретном воплощении достоверно пониженный риск составляет менее 0,7. В другом воплощении достоверно пониженный риск составляет менее 0,5. В еще одном воплощении достоверно пониженный риск составляет менее 0,3. В другом воплощении снижением риска (или подверженности) является снижение по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95% и по меньшей мере на 98%. В одном конкретном воплощении достоверным снижением риска является снижение по меньшей мере около 30%. В другом воплощении достоверным является снижение риска по меньшей мере около 50%. В другом воплощении снижением риска является снижение по меньшей мере около 70%. Другие пороговые значения или диапазоны, которые специалисты сочтут подходящими для характеристики изобретения, также находятся в рамках данного изобретения. Специалистам в данной области известно, что для маркеров, присутствующих в исследуемой популяции в двух аллелях (таких, как ОНП), при обнаружении одного аллеля в популяции в группе индивидов с признаками заболевания или заболеванием с повышенной частотой по сравнению с контролем,другой аллель или маркер будет обнаруживаться в группе индивидов с признаками заболевания или заболеванием с пониженной частотой по сравнению с контролем. В таком случае один аллель маркера(тот, что обнаруживается с повышенной частотой среди индивидов с признаками заболевания или заболеванием) будет аллелем, связанным с риском, а другой аллель будет протективным аллелем. Генетический вариант, ассоциированный с заболеванием или признаком заболевания (например,- 20022610 сердечно-сосудистым заболеванием), может применяться самостоятельно для прогнозирования риска заболевания по данному фенотипу. Для биаллельных маркеров, таких как ОНП, существует 3 возможных генотипа: гомозиготный по связанному с риском варианту, гетерозиготный и не несущий варианта, связанного с риском. Риск, ассоциируемый с вариантами по множеству локусов, может применяться для оценки совокупного риска. При множестве вариантов ОНП возможное число генотипов k определяется формулой k = 3n2p; где n является числом аутосомных локусов, а p является числом гоносомных локусов (на половой хромосоме). При оценке совокупного риска, как правило принимается, что относительные риски по разным генетическим вариантам мультиплицируются, т.е. совокупный риск (например, ОР или ОШ), ассоциированный с определенной комбинацией генотипа, является производным от значений риска для генотипа по каждому локусу. Если представленный риск является относительным риском для одного лица, или для определенного генотипа лица, в сравнении с референсной популяцией, сопоставимой по полу и возрасту, то общий риск является производным значений риска, характерных для определенных локусов, и соответствует оценке совокупного риска в сравнении с популяцией. Если риск для одного лица основан на сравнении с лицами, не являющимися носителями связанного с риском аллеля,то общий риск соответствует оценке, которая сравнивает это лицо с заданной комбинацией генотипов по всем локусам с группой индивидов, которые не имеют связанных с риском вариантов по какому-либо из этих локусов. Группа лиц, не являющихся носителями какого-либо из связанных с риском вариантов,имеет наименьший оцениваемый риск и имеет общий риск равный 1,0 при сравнении с самой собой (т.е. с группой не являющихся носителями), но имеет совокупный риск менее 1,0 при сравнении с популяцией. Следует отметить, что группа лиц, не являющихся носителями, потенциально может быть очень малой, особенно по большому числу локусов, и в этом случае ее значимость, соответственно, небольшая. Мультипликативная модель представляет собой простую модель, которая, как правило, достаточно хорошо описывает данные по сложным признакам. Отклонения от мультипликативности для часто встречающихся вариантов для распространенных заболеваний описываются редко, а если описываются,то, как правило, являются только предположительными, т.к. для демонстрации статистически достоверных взаимосвязей между локусами требуются очень большие размеры выборок. Для рассмотрения одного примера примем, что с раком простаты была описана ассоциация всего с 8 вариантами (Gudmundsson, J., et al., Nat Genet 39:631-7 (2007), Gudmundsson J. et al., Nat Genet 39:977-83(2007); Yeager M. et al, Nat Genet 39: 645-49 (2007), Amundadottir L. el al., Nat Genet 38:652-8 (2006); Haiman C.A. et al., Nat Genet 39: 638-44 (2007. Семь из этих локусов находятся на аутосомах, а оставшийся один локус находится на хромосоме X. Общее число теоретически возможных генотипических комбинаций составляет 3721 = 4374. Некоторые из этих классов генотипов являются очень редкими, но все же возможными и должны учитываться при оценке совокупного риска. Вероятно, что мультипликативная модель, применяемая в случае множества генетических вариантов, будет также валидна при сочетании с вариантами, не являющимися генетическими, при предположении, что генетические варианты не имеют четкой корреляции с факторами "окружающей среды". Другими словами, при мультипликативной модели для оценки общего риска должны оцениваться как генетические, так и негенетические варианты, связанные с риском, при предположении, что между негенетическими и генетическими факторами риска отсутствует взаимодействие. Используя аналогичный количественный подход, можно оценивать общий или совокупный риск,ассоциированный с множеством вариантов, ассоциированных с любым сердечно-сосудистым заболеванием согласно данному описанию. Неравновесие по сцеплению Естественный феномен рекомбинации, происходящей в каждой паре хромосом в среднем один раз во время каждого мейоза, представляет один из способов, с помощью которого природой обеспечиваются вариации последовательностей (и вследствие этого, биологической функции). Обнаружено, что рекомбинация в геноме происходит не случайным образом, а скорее существуют большие вариации в частотах рекомбинации, что обусловливает существование небольших участков с высокой частотой рекомбинации (также называемых горячими точками рекомбинации) и больших участков с низкой частотой рекомбинации, обычно обозначаемыми блоками неравновесия по сцеплению (Myers S. et al., Biochem SocTrans 34:526-530 (2006); Jeffreys A.J. et al.,Nature Genet 29:217-222 (2001); May C.A., et al., Nature Genet 31:272-275(2002. Неравновесие по сцеплению (НС) относится к неслучайному распределению двух генетических элементов. Например, если конкретный генетический элемент (например, "аллели" полиморфного маркера) встречается в популяции с частотой 0,50 (50%) и другой элемент встречается с частотой 0,50 (50%), то расчетная встречаемость обоих элементов у человека составит 0,25 (25%), учитывая случайное распределение элементов. Однако, если обнаружится, что оба элемента встречаются вместе с частотой выше, чем 0,25, то говорят, что элементы находятся в неравновесии по сцеплению, т.к. они имеют тенденцию наследоваться совместно с более высокой частотой, чем можно ожидать при независимости частот их встречаемости. Грубо говоря, НС обычно коррелирует с частотой рекомбинации между двумя элементами. Частота аллеля или гаплотипа в популяции может быть определена путем генотипирования индивидов в популяции и определения частоты встречаемости в популяции каждого аллеля или гаплотипа. В популяциях диплоидных организмов, например, человеческой популяции, индивиды обычно имеют по два аллеля или аллельных комбинаций для каждого генетического элемента (например, маркера, гаплотипа или гена). Для оценки силы неравновесия по сцеплению (НС) были предложены различные показатели. Большинство из них оценивают силу ассоциации между парами диаллельных сайтов. Двумя важными попарными показателями НС являются r2 (иногда изображаемый как 2) и D'. Оба показателя изменяются от 0(отсутствие неравновесия) до 1 ("полное" неравновесие), но их интерпретация несколько различается. D' определяется таким образом, что он равен 1 только если существуют два или три из возможных гаплотипов и он 1 если существуют все четыре возможных гаплотипа. Таким образом, значение D'1 указывает на то, что в ходе эволюции между двумя сайтами могла произойти рекомбинация (повторная мутация также может обусловливать значения D'1, но для однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) это обычно считается менее вероятным, чем рекомбинация). Показатель r2 отражает статистическую корреляцию между двумя сайтами и принимает значение 1, только если существуют два гаплотипа. Показатель r2, возможно, является наиболее подходящим показателем картирования сцепления, поскольку существует простое обратное отношение между r2 и размером выборки, необходимым для обнаружения ассоциации между подверженность заболеванию и ОНП. Эти показатели определяются для двух сайтов, но в некоторых случаях может требоваться определение того, насколько сильным является НС по всему участку, содержащему множество полиморфных сайтов (например, определение достоверно ли отличается сила НС между локусами или между популяциями, или является ли НС в участке более сильным или слабым по сравнению с предсказанным по определенной модели). Измерение НС в участке не является простым, одним из подходов является применение разработанного в популяционной генетике показателя r. Грубо говоря, r показывает, какой должна быть рекомбинация в конкретной популяционной модели для возникновения НС, наблюдаемого в результатах. Данный способ дает возможность использования статистического подхода для оценки того, что данные НС демонстрируют свидетельства существования горячих точек рекомбинации. Для описанных здесь способов значимой величиной r2 может быть по меньшей мере 0,1, например по меньшей мере 0,1, 0,15, 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45, 0,5, 0,55,0,6, 0,65, 0,7, 0,75, 0,8, 0,85, 0,9, 0,91, 0,92, 0,93, 0,94, 0,95, 0,96, 0,97, 0,98 или по меньшей мере 0,99. В одном предпочтительном воплощении значимой величиной r2 может быть по меньшей мере 0,2. Кроме того, неравновесие по сцеплению в данном описании означает неравновесие по сцеплению, характеризуемое значениями D' по меньшей мере 0,2, например 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,85, 0,9, 0,95, 0,96, 0,97,0,98 или по меньшей мере 0,99. Таким образом, неравновесие по сцеплению отражает корреляцию между аллелями отдельных маркеров. Оно измеряется коэффициентом корреляции или D' (r2 до 1,0 и D' до 1,0). В определенных воплощениях неравновесие по сцеплению определяется в терминах значений обоих показателей как r2, так и D'. В одном из таких воплощений достоверное неравновесие по сцеплению определяется значениями r20,1 и D'0,8. В другом воплощении достоверное неравновесие по сцеплению определяется значениями r20,2 и D'0,9. Другие сочетания и перестановки значений r2 и D' для определения неравновесия по сцеплению также рассматриваются и находятся в рамках изобретения. Неравновесие по сцеплению может быть определено в одной человеческой популяции согласно данному описанию, или оно может быть определено в нескольких выборках, составленных из индивидов, происходящих более чем из одной человеческой популяции. В одном воплощении изобретения НС определяется в выборке из одной или более популяций HapMap (европеоидной, африканской, японской, китайской),согласно описанию (http://www.hapmap.org). В одном из таких воплощений НС определяется в популяции CEU выборок HapMap. В другом воплощении НС определяется в популяции YRI. В еще одном воплощении НС определяется в выборках исландской популяции. Если бы все полиморфизмы в геноме были идентичными на уровне популяции (т.е. отсутствие неравновесия по сцеплению), то в ассоциативных исследованиях для оценки различных полиморфных состояний необходимо было бы изучать каждый из них. Однако благодаря существованию неравновесия по сцеплению между полиморфизмами между тесно связанными полиморфизмами наблюдается сильная корреляция, что сокращает число полиморфизмов, которые требуется изучить в ассоциативном исследовании для обнаружения достоверной ассоциации. Другим следствием существования НС является то, что между многими полиморфизмами прослеживается ассоциативный сигнал, поскольку между этими полиморфизмами существует сильная корреляция. Были разработаны генетические карты НС в геноме, и такие карты НС были предложены для использования в качестве основы для картирования генов, связанных с заболеваниями (Risch N.Merkiangas K., Science 273:1516-1517 (1996); Maniatis N. et al., Proc Natl Acad Sci USA 99:2228-2233 (2002); Reich,DE et al., Nature 411:199-204 (2001. На данный момент установлено, что многие части человеческого генома могут быть разбиты на серии отдельных блоков гаплотипов, содержащих несколько общих гаплотипов; в этих блоках данные неравновесия по сцеплению не демонстрируют значительных свидетельств рекомбинации (см., например, Wall J.D. and Pritchard J.K., Nature Reviews Genetics 4:587-597Nature Genet. 33:382-387 (2003. Существует два основных способа определения таких блоков гаплотипов: блоки могут быть определены как участки ДНК, имеющие ограниченное разнообразие по гаплотипам (см., например, Daly M. et al., Nature Genet. 29:229-232 (2001); Patil N. et al., Science 294:1719-1723(2002, или как участки между зонами с интенсивным темпом обмена, демонстрирующими значительную рекомбинацию в истории человечества, на что указывает неравновесие по сцеплению (см.,например, Gabriel S.B. et al., Science 296:2225-2229 (2002); Phillips M.S. et al., Nature Genet. 33:382-387(2003); Wang N. et al., Am. J. Hum. Genet. 77:1227-1234 (2002); Stumpf M.P. and Goldstein D.B., Curr. Biol. 13:1-8 (2003. Недавно была разработана подробная карта частот рекомбинации и соответствующих горячих точек в человеческом геноме (Myers S. et al., Science 310:321-32324 (2005); Myers S. et al., BiochemSoc Trans 34:526530 (2006. Карта отражает огромную вариацию по рекомбинации в геноме, с частотами рекомбинации, доходящими до 10-60 сМ/Мб в горячих точках и приближающимися к 0 в участках между ними, что таким образом отражает участки ограниченного разнообразия по гаплотипам и высокое НС. Следовательно, карта может быть использована для определения блоков гаплотипов/блоков НС как участков, ограниченных горячими точками рекомбинации. В данном описании термин "блок гаплотипа" или"блок неравновесия по сцеплению" включает блоки, определенные согласно любым из вышеописанных характеристик или другими альтернативными способами, применяемыми специалистами для определения таких участков. Блоки гаплотипов (блоки неравновесия по сцеплению) могут использоваться для картирования ассоциативных связей между фенотипом и статусом гаплотипа с применением одиночных маркеров или гаплотипов, включающих несколько маркеров. В каждом блоке гаплотипов могут быть идентифицированы основные гаплотипы, а затем может быть определен набор ОНП или маркеров - "ярлычков" (минимальный набор ОНП или маркеров, требуемый для выделения гаплотипов). Такие ОНП или маркеры - "ярлычки" затем могут применяться для оценки выборок из групп индивидов для установления ассоциации между фенотипом и гаплотипом. При желании впоследствии можно оценить соседние блоки гаплотипов, поскольку между блоками гаплотипов также может существовать неравновесие по сцеплению. Таким образом, очевидно, что при наличии какой-либо ассоциации с полиморфным маркером генома вероятно, что ассоциация обнаружится и между дополнительными маркерами генома. Это является естественным следствием неравного распределения НС по геному, что выражается в виде большой вариации частот рекомбинации. Маркеры, использованные для выявления ассоциации, таким образом являются "метками" для участка генома (т.е. блока гаплотипа или блока НС; например блока неравновесия по сцеплению С 09), для которого обнаружена ассоциация с заданным заболеванием или признаком заболевания, и таким образом могут использоваться в способах и наборах по данному изобретению. Внутри участка, имеющего ассоциацию с заболеванием или признаком заболевания, может существовать один или более причинных (функциональных) вариантов или мутаций. Такие варианты могут обусловливать более высокий относительный риск (ОР) или отношение шансов (ОШ) по сравнению с маркерами - "ярлычками", использованными для обнаружения ассоциации. Данное изобретение таким образом касается маркеров, применяемых для обнаружения ассоциации с заболеванием, по данному описанию, а также маркеров в неравновесии по сцеплению с маркерами. Так, в определенных воплощениях изобретения маркеры, находящиеся в НС с маркерами и/или гаплотипами по изобретению, согласно данному описанию могут использоваться как суррогатные маркеры. Суррогатные маркеры в одном воплощении имеют значения относительного риска (ОР) и/или отношения шансов (ОШ) меньше, чем для маркеров или гаплотипов, для которых исходно была обнаружена ассоциативная связь с заболеванием, по данному описанию. В других воплощениях суррогатные маркеры имеют показатели ОР или ОШ выше тех, что были исходно обнаружены для маркеров, для которых исходно была обнаружена ассоциативная связь с заболеванием, по данному описанию. Примером такого воплощения может быть редкий или относительно редкий (например, с частотой аллеля в популяции 10%) вариант в НС с более распространенным вариантом (частота встречаемости в популяции 10%), для которого исходно была обнаружена ассоциативная связь с заболеванием, например, с описанными здесь вариантами. Идентификация и использование таких маркеров для выявления ассоциации, обнаруженной авторами изобретения, согласно данному описанию может выполняться с помощью рутинных методов, хорошо известных специалистам и, таким образом, находится в рамках данного изобретения. Определение частоты гаплотипа Частоты гаплотипов в контрольной группе и группе пациентов могут быть оценены с применением алгоритма максимизации ожидания (Dempster A. et al., J. R. Stat. Soc. B, 39:1-38 (1977. Применение данного алгоритма позволяет работать при отсутствующих генотипах и неопределенности гаплотипа. При нулевой гипотезе принимается, что пациенты и контроли имеют одинаковые частоты. С помощью метода правдоподобия проверяется альтернативная гипотеза, при которой допускается, что связанный с риском кандидатный гаплотип, который может включать описанные здесь маркеры, может иметь более высокую частоту у пациентов по сравнению с контролями, в то время как соотношения частот других гаплотипов в обоих группах считаются одинаковыми. Максимизация правдоподобия проводится раз- 23022610 дельно для обеих гипотез, и статистическая достоверность оценивается с помощью соответствующей статистики отношения правдоподобия с 1 степенью свободы. Для рассмотрения связанных с риском и протективных маркеров и гаплотипов в составе региона сцепления, например, исследуется ассоциация всех возможных комбинаций генотипированных маркеров, при условии, что эти маркеры охватывают настоящий регион. Объединенные группы пациентов и контролей могут быть случайным образом поделены на две группы, равные по размеру исходным группам пациентов и контролей. Затем повторяется анализ маркеров и гаплотипов и определяется наиболее статистически достоверное значение P из всех определенных. Такая процедура рандомизации может быть повторена, например, более 100 раз для получения эмпирического распределения значений P. В предпочтительном воплощении значение P0,05 указывает на достоверную ассоциацию маркера и/или гаплотипа. Анализ гаплотипов Один из общих подходов к анализу гаплотипов включает их выведение, основанное на правдоподобии, которое применяется в NEsted MOdels (Gretarsdottir S. et al., Nat. Genet. 35:131-38 (2003. Данный способ используется в программе NEMO, позволяющей анализировать множество полиморфных маркеров, ОНП и микросателлитов. Способ и программное обеспечение специально разработаны для исследований случай-контроль, целью которых является идентификация групп гаплотипов, которые обусловливают различный риск. Он также является инструментом для изучения структур НС. В NEMO оценки максимального правдоподобия, отношения правдоподобия и значения Р подсчитываются напрямую при обработке имеющихся данных с помощью алгоритма максимизации правдободобия (от англ. ExpectationMaximization, EM), позволяющего решить проблему недостающих данных. Несмотря на то, что тест отношения правдоподобия, основанный на правдоподобии, подсчитанном напрямую для наблюдаемых данных, зафиксировавших потерю информации из-за неопределенности гаплотипов и пропусках генотипов, достаточно надежен для получения достоверных значений P, все же представляет интерес узнать, какое количество информации было потеряно из-за неполноты информации. Измерение количества информации для анализа гаплотипа описано у Nicolae и Kong (Technical Report 537, Department of Statistics, University of Statistics, University of Chicago; Biometrics, 60(2):368-75(2004 как естественное обобщение определения мер количества информации, используемого при анализе сцепления, и применяется в NEMO. В случае ассоциации с заболеванием одного маркера для расчета двусторонних значений P для каждого отдельного аллеля может применяться точный тест Фишера. Обычно при отсутствии специальных оговорок все значения P представлены без коррекции на множественность сравнений. Представленные частоты (для микросателлитов, ОНП и гаплотипов) являются частотами аллелей, а не частотами носителей. Для уменьшения возможной систематической ошибки, обусловленной родством пациентов, рекрутированных для анализа сцепления целыми семьями, из списка пациентов могут быть исключены родственники первой и второй степени. Кроме этого, тест может быть повторен для корректирования ассоциации, обусловленной возможно оставшимися родственными связями между пациентами, путем применения процедуры уточнения дисперсии, описанной Risch N.Teng, J (Genome Res, 8 1273-1288 (1998 при пулировании ДНК (там же) родных братьев и сестер, для родственных связей вообще и получения как скорректированных, так и нескорректированных значений P для сравнения. Как и предполагается, разница обычно бывает очень малой. Для оценки значимости ассоциации одного маркера, скорректированной на большое количество тестов, можно провести рандомизирующий тест с использованием тех же генотипических данных. Когорты пациентов и контролей могут быть рандомизированы и ассоциативный анализ проведен заново множество раз (например, до 500000 раз), тогда значение P будет долей реплик,давших значение P для некоторого аллеля маркера, меньшее или равное значению P, наблюдавшемуся в исходных когортах пациентов и контролей. Как для анализа одиночных маркеров, так и гаплотипов, можно подсчитать относительный риск и(ОР) популяционный атрибутивный риск (ПАР) с применением мультипликативной модели (модели относительного риска гаплотипов) (Terwilhger J. D.Ott J., Hum Hered 42 337-46 (1992) и Falk СТ.Rubinstein P., Ann Hum Genet 51 (Pt 3) 227-33 (1987, те о том, что при носительстве двух аллелей/гаплотипов, риск мультиплицируется. Например, если риск "А" по сравнению с "а" равен RR, то риск у гомозиготного "АА" человека будет в RR раз больше по сравнению с гетерозиготой "Аа" и в RR2 раз больше по сравнению с гомозиготой "аа" Мультипликативная модель имеет допущение, которое упрощает анализ и подсчеты - о том, что гаплотипы независимы, т.е. соответствуют равновесию ХардиВайнберга, как в популяции "пораженных", так и в контрольной популяции. В результате, частоты гаплотипов "пораженных" и контролей имеют мультиномиальное распределение, но при альтернативных гипотезах частоты гаплотипов различаются. В частности, для двух гаплотипов, hi и hj, риск(hi)/риск(hj) =(fi/pi)/(fj/pj), где f и p обозначают соответственно частоты в популяции "пораженных" и в популяции"контролей". Хотя в случае, если истинная модель не является мультипликативной, происходит некоторое снижение мощности, это снижение оказывается умеренным, за исключением некоторых крайних случаев. Наиболее важно то, что значения P всегда валидны, поскольку они подсчитаны для нулевой гипотезы. Оценка неравновесия по сцеплению с применением NEMO НС между парами маркеров может быть рассчитана с применением стандартного определения D' и r2 (Lewontin R., Genetics 49:49-67 (1964); HillW.G.Robertson A. Theor. Appl. Genet. 22:226-231 (1968. С применением NEMO частоты комбинаций аллелей двух маркеров оцениваются по максимальному правдоподобию, а отклонение от равновесия по сцеплению оценивается по тесту отношения правдоподобия. Определения D' и r2 обобщены для включения микросателлитов путем усреднения значений всех возможных комбинаций аллелей двух маркеров,взвешенных предельными вероятностями аллелей. Оценка риска и диагностика В составе любой заданной популяции существует абсолютный риск развития заболевания или признака, определяемый как вероятность развития у лица определенного заболевания или признака за определенный промежуток времени. Например, для женщины абсолютный пожизненный риск развития рака груди составляет 1 из 9. То есть, у одной женщины из 9 в какой-то момент их жизни разовьется рак груди. Риск обычно определяется при рассмотрении очень большого количества людей, а не отдельных индивидов. Риск чаще всего выражается в терминах Абсолютного Риска (АР) и Относительного Риска(ОР). Относительный риск используется для сравнения рисков, ассоциированных с двумя вариантами,или рисков по двум различным группам людей. Например, он может применяться для сравнения группы людей с конкретным генотипом и другой группы людей, имеющих отличный генотип. В случае заболевания относительный риск, равный 2, означает, что в одной группе вероятность развития заболевания в два раза выше, чем в другой группе. Представленный риск, как правило, является относительным риском для лица, или для определенного генотипа лица, в сравнении с популяцией, сопоставимой по полу и возрасту. Риск для двух индивидов одного пола и возраста можно сравнить простым способом. Например,если при сравнении с популяцией первый индивид имеет относительный риск 1,5, а второй индивид имеет относительный риск 0,5, то риск первого индивида по сравнению со вторым индивидом составляет 1,5/0,5 = 3. Согласно данному описанию, определенные полиморфные маркеры и гаплотипы, включающие такие маркеры, могут применяться для оценки риска сердечно-сосудистого заболевания, например, артериальной патологии, например, инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца, рестеноза, заболевания периферических артерий, инсульта, внутричерепной аневризмы и аневризмы брюшного отдела аорты. Оценка риска может включать применение маркеров для диагностики подверженности сердечнососудистому заболеванию. Определенные аллели полиморфных маркеров обнаруживаются у индивидов с сердечно-сосудистым заболеванием чаще, чем у индивидов без диагностированного сердечнососудистого заболевания. Следовательно, эти аллели маркеров имеют прогностическую значимость для выявления у индивида сердечно-сосудистого заболевания или подверженности сердечно-сосудистому заболеванию. Маркеры -"ярлычки" в составе блоков гаплотипов или блоков НС, включающие связанные с риском маркеры, такие как маркеры по данному изобретению, могут применяться в качестве суррогатов для других маркеров и/или гаплотипов в составе блока гаплотипов или блока НС. Маркеры со значениями r2 равными 1 являются идеальными суррогатами для связанных с риском вариантов, т.е. генотипы одного маркера позволяют идеально спрогнозировать генотипы другого. Маркеры со значениями r2 менее 1 также могут служить суррогатами для связанных с риском вариантов, или, кроме того, представлять варианты с такими же высокими значениями относительного риска или возможно даже более высокими, чем у связанного с риском варианта. Идентифицированный связанный с риском вариант сам по себе может не быть функциональным вариантом, но в этом случае может находиться в неравновесии по сцеплению с истинно функциональным вариантом. Данное изобретение включает оценку таких суррогатных маркеров для маркеров по данному описанию. Такие маркеры описаны, картированы и приведены в общедоступных базах данных, известных специалистам, или могут быть легко идентифицированы путем секвенирования участка или его части, идентифицированного маркерами по данному изобретению у группы индивидов, и идентифицировать полиморфизмы в полученной группе последовательностей. В результате, специалисты могут легко и без чрезмерных усилий генотипировать суррогатные маркеры,находящиеся в неравновесии по сцеплению с маркерами и/или гаплотипами по данному описанию. Маркеры - "ярлычки", или суррогатные маркеры, находящиеся в НС с обнаруженными связанными с риском вариантами, также имеют прогностическое значение для выявления ассоциации с сердечно-сосудистым заболеванием или подверженности индивида сердечно-сосудистому заболеванию. Такие маркеры - "ярлычки", или суррогатные маркеры, находящиеся в НС с маркерами по данному изобретению, могут также включать и другие маркеры, которые характеризуют гаплотипы, поскольку они также имеют прогностическое значение для выявления подверженности сердечно-сосудистому заболеванию. Данное изобретение в некоторых воплощениях может осуществляться посредством оценки образца,содержащего геномную ДНК индивида, на наличие вариантов, согласно данному описанию ассоциированных с сердечно-сосудистым заболеванием. Такая оценка включает этапы определения наличия или отсутствия по меньшей мере одного аллеля по меньшей мере одного маркера, с помощью способов, хорошо известных специалистам и описываемых здесь, и определения на основе такой оценки существования повышенного или пониженного риска (повышенной или пониженной подверженности) сердечнососудистому заболеванию у индивида, от которого получен образец. Кроме того, изобретение может осуществляться с применением массива данных, содежащего информацию о генотипическом статусе по меньшей мере одного полиморфного маркера, согласно данному описанию ассоциированного с сердечно-сосудистым заболеванием (или маркерами, находящимися в неравновесии по сцеплению с по меньшей мере одним маркером, который, как здесь показано, ассоциирован с сердечно-сосудистым заболеванием). Другим словами, массив данных, содержащий информацию о таком генетическом статусе, например, в форме частот генотипа по определенному полиморфному маркеру или множеству маркеров (например, указания на наличие или отсутствие определенных связанных с риском аллелей), или реальные генотипы по одному маркеру или более, могут быть исследованы на наличие или отсутствие определенных связанных с риском аллелей определенных полиморфных маркеров, для которых авторами изобретения продемонстрирована ассоциация с сердечно-сосудистым заболеванием. Положительный результат по варианту (например, аллелю маркера), ассоциированному с сердечно-сосудистым заболеванием согласно данному описанию, указывает на то, что индивид, для которого получен массив данных, имеет повышенную подверженность (повышенный риск) по меньшей мере одному сердечно-сосудистому заболеванию (например, артериальной патологии, например, инфаркту миокарда, ишемической болезни сердца, рестенозу, заболеванию периферических артерий, инсульту, внутричерепной аневризме и аневризме брюшного отдела аорты). В определенных воплощениях изобретения корреляция полиморфного маркера с сердечнососудистым заболеванием выявляется при сравнении данных генотипа полиморфного маркера с переводной таблицей, показывающей корреляцию между по меньшей мере одним аллелем полиморфизма и заболеванием. В некоторых воплощениях таблица показывает корреляцию по одному полиморфизму. В других воплощениях таблица показывает корреляцию по множеству полиморфзимов. В обоих случаях,по ссылкам на переводную таблицу, указывающую на наличие корреляции между маркером и сердечнососудистым заболеванием, для индивида, у которого получен образец, можно определить риск развития сердечно-сосудистого заболевания или подверженность середчно-сосудистому заболеванию. В некоторых воплощениях корреляция отражена в виде статистического показателя. Статистический показатель может быть выражен в виде покаателя риска, например, относительного риска (ОР), абсолютного риска(АР) или отношения шансов (ОШ). Маркеры и галпотипы по изобретению, например, маркеры, представленные здесь в табл. 1-36, например, маркеры в табл. 3, 10 и 21, могут применяться для оценки риска и для диагностических целей при сердечно-сосудистом заболевании (например, артериальной патологии, например, инфаркте миокарда, ишемической болезни сердца, рестенозе, заболевании периферических артерий, инсульте, внутричерепной аневризме и аневризме брюшного отдела аорты) как по-отдельности, так и в комбинации. Так,даже в случаях, когда увеличение риска по отдельным маркерам относительно умеренное, т.е. порядка 10-30%, ассоциация может иметь существенное значение. Так, относительно распространенные варианты могут вносить существенный вклад в совокупный риск (иметь высокий популяционный атрибутивный риск), либо комбинация маркеров может применяться для выделения групп индивидов, которые в случае комбинации риска по маркерам будут иметь значительный суммарный риск развития сердечнососудистого заболевания. Биомаркеры Известно, что сердечно-сосудистые заболевания имеют несколько общих биомаркеров, которые считаются имеющими отношение к повышенному риску развития сердечно-сосудистого заболевания. Они включают повышенный фибриноген, ИАП-1, гомоцистеин, асимметричный диметиларгинин, Среактивный белок и натрийуретический пептид В-типа (BNP). Эти общие биомаркеры подчеркивают общую этиологию сердечно-сосудистых заболеваний. Недавно в качестве многообещающих маркеров для сердечно-сосудистых заболеваний, в частности, для ишемической болезни сердца (ИБС) были показаны пептиды мочи (Zimmerli L.U. et al., Mol Cell Proteomics 7:290-8 (2008. Их преимущество заключается в неинвазивности, необходимости исследования только образца мочи индивида. В одном воплощении профиль полипептидов в образце мочи характеризует повышенный риск ИБС. Многие общие маркеры воспаления являются прогностическими в отношении риска коронарной болезни сердца, включая ИБС и ИМ, хотя данные маркеры не являются специфичными в отншении атеросклероза. Например, Stein (Stein S., Am J Cardiol, 87 (suppl): 21A-26A (2001 обсуждает применение любого из следующих сывороточных маркеров воспаления в качестве суррогатов для прогнозирования риска коронарной болезни сердца, включая С-реактивный белок (С-РБ), сывороточный амилоид А, фибриноген, интерлейкин-6, фактор некроза опухолей альфа, растворимые молекулы адгезии сосудистых клеток (sVCAM), растворимые внутриклеточные молекулы клеточной адгезии (sICAM), Е-селектин,матриксную металлопротеиназу типа 1, матриксную металлопротеиназу типа 2, матриксную металлопротеиназу типа 3 и матриксную металлопротеиназу типа 9. Достоверная ассоциация между уровнями С-РБ в сыворотке и повышенным риском коронарной болезни сердца была обнаружена в Исследовании Проблем Женского Здоровья (Women's Health Study), с наивысшим значением относительного риска равным 4,5, наблюдавшимся у женщин с наиболее высоким квинтилем сывороточного С-РБ (Ridker P.M. et al., New England. J. Med., 347: 1557-1565 (2001. Была описана схожая корреляция между повышенным сывороточным С-РБ и повышенным риском коронар- 26022610 ной болезни сердца у женщин (Ridker P. M et al., New Engld. J. Med., 342:836-843 (2000); Bermudez E.A. etal., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 22: 1668-1673 (2002. Схожая корреляция между повышенными сывороточными маркерами воспаления, такими как С-РБ, и повышенным риском коронарной болезни сердца была описана у мужчин (Doggen C.J.M. et al., J Internal Med., 248:406-414 (2000) и Ridker P.M. etal., New England. J. Med., 336: 973-979 (1997. Повышенный С-РБ или другие сывороточные маркеры воспаления также являются прогностическими в отношении повышенного риска повторного инфаркта миокарда у пациентов с предыдущим инфарктом миокарда (Retterstol L. et al., Atheroscler., 160: 433-440(2002. Выявленные данные также предполагают, что повышенный С-РБ является независимым фактором риска неблагоприятных клинических исходов (см, например, Ridker et al., N. Engl. J. Med. 352: 1 January 6, 2005). Конечные продукты пути метаболизма лейкотриенов являются мощными воспалительными липидными медиаторами, производными арахидоновой кислоты. Они могут вносить потенциальный вклад в развитие атеросклероза и дестабилизацию атеросклеротических бляшек опосредовано через окисление липидов и/или провоспалительные эффекты, a LTC4, LTD4 и LTE4 известны способностью вызывать вазоконстрикцию. С другой стороны, LTB4 является сильным провоспалительным агентом. Повышенная продукция данных конечных продуктов лейкотриенового пути, таким образом, может служить фактором риска ИМ и атеросклероза, принимая во внимание, что как воспаление, так и вазоконстрикция/вазоспазм играют известную роль в патогенезе ИМ и атеросклероза. В определенных воплощениях изобретения генетические варианты, связанные с риском сердечнососудистого заболевания, например, ИМ, ИБС, АБА, ВА, инсульта и/или ЗПА оцениваются в комбинации по меньшей мере с одним биомаркером. Например, могут измеряться уровни воспалительного маркера в соответствующем тестируемом образце (например, сыворотке, плазме или моче) и проводиться определение уровня биомаркера в образце по отношению к контролю (либо нормальному контролю, не имеющему заболевания, либо случайной выборке из популяции). Результаты анализов могут быть проанализированы в сочетании с генетическим риском, обусловленным описываемыми здесь вариантами,для определения совокупного риска. Репрезентативные маркеры воспаления включают С-реактивный белок (С-РБ), сывороточный амилоид А, фибриноген, сывороточный sCD40L, лейкотриен (например,LTB4, LTC4, LTD4, LTE4), метаболит лейкотриена, интерлейкин-6, фактор некроза опухолей альфа, растворимые молекулы адгезии сосудистых клеток (sVCAM), растворимые внутриклеточные молекулы клеточной адгезии (sICAM), Е-селектин, матриксную металлопротеиназу типа 1, матриксную металлопротеиназу типа 2, матриксную металлопротеиназу типа 3 и матриксную металлопротеиназу типа 9, миелопероксидазу (МПО) и N-тирозин. В предпочтительном воплощении маркером является С-РБ, SCD40L или МПО. Определение биомаркеров может проводиться стандартными способами, известными специалистам. Например, в одном воплощении продукция метаболита лейкотриена стимулируется в первом тестируемом образце индивида с помощью кальциевого ионофора. Уровень продукции сравнивается с контрольным уровнем. Контрольный уровень представляет собой уровень, обычно определяемый у контрольного индивида (индивидов), например, у индивидов, не имеющих риска развития ИМ, ИБС, АБА,ВА, инсульта или ЗПА; кроме того, контрольный уровень представляет собой уровень, обнаруживаемый при сравнении риска заболевания в популяции, привязанной к нижней границе измерений (например,ниже среднего значения или медианы, нижнему квартилю или нижнему квинтилю) в сравнении с верхней границей измерений (например, выше среднего значения или медианы, второй третий или четвертый квартиль; второй, третий, четвертый или пятый квинтиль). Согласно вышеописанному структура блока гаплотипа человеческого генома имеет такую особенность, что большое число вариантов (маркеров и/или гаплотипов) в неравновесии по сцеплению с вариантом, для которого исходно была отмечена ассоциация с заболеванием или признаком заболевания, может использоваться в качестве суррогатных маркеров для оценки ассоциации с заболеванием или признаком заболевания. Количество таких суррогатных маркеров будет зависеть от таких факторов, как интенсивность рекомбинации в участке в ходе истории человечества, частота мутаций в участке (т.е. число полиморфных сайтов или маркеров в участке) и степенью НС (размером блока НС) в участке. Эти маркеры обычно располагаются внутри физических границ изучаемого блока НС или блока гаплотипов, что определяется с помощью описываемых здесь способов или с помощью других способов, известных специалистам. Однако, иногда ассоциация маркеров и гаплотипов оказывается выходящей за пределы физических границ блока гаплотипов согласно определению. Такие маркеры и/или гаплотипы могут в подобных случаях использоваться также в качестве суррогатных маркеров и/или гаплотипов для маркеров и/или гаплотипов, физически находящихся в составе блока гаплотипов согласно определению. Вследствие этого, маркеры и гаплотипы в НС (обычно характеризующиеся r2 более 0,1, например, r2 более 0,2,включая r2 более 0,3, а также включая r2 более 0,4) с маркерами и гаплотипами по данному изобретению,также находятся в рамках данного изобретения, даже если они физически располагаются вне границ блока гаплотипов согласно определению. Сюда входят описанные здесь маркеры (например, табл. 1-36; например, табл. 3, 10 и 21), но могут также входить и другие маркеры, находящиеся в сильном НС (например, характеризующемся r2 более чем 0,1 или 0,2 и/или D'0,8) с одним маркером или более, приведенными в табл. 1-35, включая маркеры, приведенные в табл. 3, 10 и 21. В случае описываемых здесь маркеров ОНП, аллель противоположный аллелю, частота которого превышена у пациентов (связанному с риском аллелю), обнаруживается с пониженной частотой у пациентов с сердечно-сосудистым заболеванием. Такие маркеры и гаплотипы являются таким образом протективными в отношении сердечно-сосудистого заболевания, т.е. они обусловливают пониженный риск или подверженность индивидов, несущих такие маркеры и/или гаплотипы, к развитию сердечнососудистого заболевания. Определенные варианты по данному изобретению, в том числе определенные гаплотипы, включают, в некоторых случаях комбинации нескольких генетических маркеров, например, ОНП и микросателлиты. Детектирование гаплотипов может проводиться способами определения последовательности полиморфных сайтов, известными в данной области техники, и/или описываемыми здесь. Кроме того, корреляция между определенными гаплотипами или группами маркеров и фенотипом заболевания может быть верифицирована с помощью стандартных методик. Репрезентативным примером простого теста на корреляцию является точный тест Фишера в таблице два на два. В определенных воплощениях аллель маркера или гаплотип, ассоциированный с сердечнососудистым заболеванием (например, аллели, маркеров, приведенные в табл. 3, 10 и 21), представляет собой аллель маркера или гаплотип, встречающийся у индивидов с риском развития сердечнососудистого заболевания ("пораженных") чаще по сравнению с частотой его встречаемости у здоровых индивидов (контроль), и наличие аллеля маркера или гаплотипа указывает на сердечно-сосудистое заболевание или подверженность сердечно-сосудистому заболеванию. В других воплощениях связанные с риском маркеры, находящиеся в неравновесии по сцеплению с одним или более маркерами, ассоциированными с сердечно-сосудистым заболеванием, включая ишемическую болезнь сердца и внутристентовый рестеноз (например, маркеры, приведенные в табл. 3, 10 и 21), являются маркерами-ярлычками,встречающимися у индивидов с риском развития сердечно-сосудистого заболевания ("пораженных") чаще по сравнению с частотой их встречаемости у здоровых индивидов (контроль), и наличие маркеровярлычков указывает на повышенную подверженность сердечно-сосудистому заболеванию. В следующем воплощении связанные с риском аллели маркеров (т.е. обусловливающие повышенную подверженность),находящиеся в неравновесии по сцеплению с одним или более маркерами, ассоциированными с сердечно-сосудистым заболеванием (например, аллели маркеров, приведенные в табл. 3, 10 и 21 и и маркеры в неравновесии по сцеплению с ними), являются маркерами, включающими один или более аллелей, которые встречаются у индивидов с риском развития сердечно-сосудистого заболевания чаще по сравнению с частотой их встречаемости у здоровых индивидов (контроль), и наличие маркеров указывает на повышенную подверженность сердечно-сосудистому заболеванию. Исследуемая популяция В общепринятом смысле способы и наборы по изобретению могут применяться на образцах, содержащих материал нуклеиновой кислоты (ДНК или РНК) из любого источника и от любого индивида. В предпочтительных воплощениях индивид является человеческим индивидом. Индивид может быть взрослым, ребенком или плодом. Источником нуклеиновой кислоты может быть любой образец, содержащий материал нуклеиновой кислоты, включая биологические образцы или образцы, содержащие материал нуклеиновой кислоты, полученный из него. Данное изобретение также предусматривает оценку маркеров и/или гаплотипов у индивидов, являющихся членами целевой популяции. Такая целевая популяция в одном воплощении является популяцией или группой индивидов, имеющих риск развития заболевания на основании других генетических факторов, биомаркеров, биофизических параметров (например, веса, BMD, кровяного давления) или общих показателей здоровья и/или образа жизни (например,истории заболевания или сопутствующих заболеваний, предшествующего диагноза заболевания, семейным анамнезом заболевания). Изобретение предусматривает воплощения, которые включают индивидов из определенных возрастных подгрупп, таких как в возрасте старше 40, в возрасте старше 45, в возрасте старше 50, 55, 60, 65, 70,75, 80 или 85 лет. Другие воплощения изобретения относятся к другим возрастным группам, например группам индивидов в возрасте менее 85, в возрасте менее 80, в возрасте менее 75 или в возрасте менее 70, 65, 60, 55, 50, 45, 40, 35 или 30 лет. Другие воплощения относятся к индивидам с развитием заболевания в возрасте, приходящимся на любой из возрастных диапазонов, приведенных выше. Также предполагается, что в определенных воплощениях может быть уместным возрастной диапазон, например, возраст при начале заболевания более 45, но менее 60 лет. Однако рассматриваются и другие возрастные диапазоны, включая все возрастные диапазоны, ограниченные возрастными значениями, приведенными выше. Изобретение также касается индивидов любого пола, мужчин или женщин. Исландская популяция представляет собой европеоидную популяцию северо-европейского происхождения. За последние годы было опубликовано большое число исследований, представляющих результаты генетического сцепления и ассоциации в Исландской популяции. Многие исследования демонстрируют воспроизведение вариантов, первоначально идентифицированных на исландской популяции как ассоциированных с определенным заболеванием, и в других популяциях (Stacey S.N., et al., NatL.T. et al., Nat Genet. 38:652-58 (2006); Grant S.F., et al., Nat Genet. 38:320-23 (2006. Таким образом, генетические находки в исландской популяции в общем были воспроизведены в других популяциях, включая популяции из Африки и Азии. Считается, что маркеры по данному изобретению, для которых была обнаружена ассоциация с сердечно-сосудистым заболеванием, демонстрируют схожую ассоциацию в других человеческих популяциях. Определенные воплощения, включающие отдельные человеческие популяции, также рассматриваются и находятся в рамках изобретения. Такие воплощения касаются человеческих субъектов, происходящих более чем из одной человеческой популяции, включая европеоидные популяции, популяции Европы, популяции Америки, популяции Евразии, популяции Азии, популяции Центральной и Южной Азии,популяции Восточной Азии, популяции Среднего Востока, популяции Африки, популяции Латинской Америки и популяции Океании, но не ограничиваются ими. Популяции Европы включают шведскую, норвежскую, финскую, русскую, датскую, исландскую,ирландскую, кельтскую, английскую, шотландскую, голландскую, бельгийскую, французскую, немецкую, испанскую, португальскую, итальянскую, польскую, болгарскую, славянскую, сербскую, боснийскую, чешскую, греческую и турецкую популяции, но не ограничивается ими. Коме того, в других воплощениях изобретение может осуществляться на определенных человеческих популяциях, включая банту, манденка, иоруба, сан, пигмеев Мбути, жителей Оркнейских островов, адыгов, русских, сардинцев, тосканцев, мозабитов, бедуинов, друзов, палестинцев, белуджей, брагуев, макрани синдхов, пуштунов, буришей, хазарейцев, уйгуров, калашей, хань, дай, дауров, хэчже, паху, мяо, орочонов, шэ, туцзя, ту,сибо, и, монголов, наси, камбоджийцев, японцев, якутов, меланезийцев, папуасов, каритиана, суруи, колумбийцев, майя и пима. В одном предпочтительном воплощении изобретение касается популяций, имеющих происхождение от черных африканцев, например, популяций, включающих лиц с африканским происхождением или родословной. Происхождение от черных африканцев может определяться при обозначении себя африкано-американцами, афро-американцами, черными американцами, принадлежности к черной расе или принадлежности к негроидной расе. Например, африкано-американцы или черные американцы - это люди,живущие в Северной Америке и происходящие из любой группы черной расы из Африки. В другом примере лица, сообщившие о происхождении от черных африканцев, могут иметь по меньшей мере одного родителя черного африканского происхождения или по меньшей мере дедушку или бабушку черного африканского происхождения. В другом воплощении изобретение касается индивидов европеоидного происхождения. Расовый вклад индивидов может также определяться с помощью генетического анализа. Генетический анализ происхождения можно провести с помощью несцепленых микросателлитных маркеров, например, как описано у Smith et al. (Am J Hum Genet 74, 1001-13 (2004. В определенных воплощениях изобретение относится к маркерам и/или гаплотипам, идентифицированным в конкретных популяциях, согласно описанию выше. Специалистам известно, что показатели неравновесия по сцеплению (НС) могут дать различные результаты на разных популяциях. Это объясняется различиями в популяционной истории у разных человеческих популяций, а также различным давлением отбора, которое могло привести к различиям в НС в определенных участках генома. Специалистам также хорошо известно, что определенные маркеры, например маркеры ОНП имеют различную популяционную частоту в различных популяциях или являются полиморфными в одной популяции, но не в другой. Специалисты будут использовать доступные и рекомендуемые здесь способы для применения данного изобретения в любой заданной человеческой популяции. Сюда может входить оценка полиморфных маркеров в участке НС по данному изобретению для идентификации тех маркеров, которые имеют наиболее сильную ассоциацию в определенной популяции. Так, связанные с риском варианты по данному изобретению в различных человеческих популяциях могут встречаться в различных гаплотипах и с различной частотой. Однако, используя способы, известные в данной области техники, и маркеры по данному изобретению изобретение можно применять в любой данной человеческой популяции. Применение генетического тестирования Специалистам известно и понятно, что описанные здесь варианты, как правило, сами по себе не позволяют абсолютно точно идентифицировать индивидов, у которых разовьется определенное сердечнососудистое заболевание. Тем не менее, описанные здесь варианты указывают на повышенную и/или пониженную вероятность того, что у индивидов, имеющих связанные с риском или протективные варианты по изобретению, разовьются симптомы, ассоциированные по меньшей мере с одним сердечнососудистым заболеванием (например, ИМ, ИБС, ВА, АБА, рестенозом, инсультом, ЗПА). Такая информация чрезвычайно ценна сама по себе, как это будет подробно продемонстрировано ниже, поскольку она может применяться, например, для начала превентивных мероприятий на ранней стадии заболевания, для проведения регулярных физических тестов и/или тестов интеллекта для наблюдения за прогрессированием и/или появлением симптомов или для планирования регулярных тестов для идентификации ранних симптомов, для возможности раннего начала лечения. Знание генетических вариантов, обусловливающих риск развития сердечно-сосудистого заболевания, дает возможность применения генетических тестов для дифференцирования между индивидами с