Производные тазаротена, фармацевтическая композиция, включающая их, и их применение для изготовления лекарственного средства для лечения заболеваний кожи

ПРОИЗВОДНЫЕ ТАЗАРОТЕНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ,ВКЛЮЧАЮЩАЯ ИХ, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИ Изобретение относится к новым производным тазаротена общей формулы (I), где n равно 0 или 1; R1 обозначает C1-18 алкил, необязательно замещенный гидрокси, С 1-С 6 алкокси, NR4R5 илиC1-C6 алкил; R4 и R5 обозначают водород; и R6 обозначает C1-6 алкил; которые обладают ретиноидной активностью, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные производные, и к применению указанных соединений для изготовления лекарственного средства для лечения заболеваний кожи. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к производным тазаротена. Предпосылки к созданию изобретения Тазаротен имеет следующее химическое название: этил 6-[2-(4,4-диметилтиохроман-6-ил)этинил]никотинат. Тазаротен является ретиноидным пролекарством, которое превращается в свою активную форму, тазаротеновую кислоту, за счет быстрой деэтерификации в большинстве биологических систем. Тазаротеновая кислота связывается со всеми тремя членами семейства рецепторов (RAR) ретиноевой кислоты, RAR, RAR и RAR, но обладает относительной селективностью к RAR и RAR и может изменять экспрессию генов. Компания Allergan, Inc. выпустила на рынок крем TAZORAC (тазаротен) и гель TAZORAC для лечения угрей и псориаза. Лечение заболеваний кожи с использованием ретиноида или антибиотика в сочетании с пероксидом бензоила представляет огромный интерес для дерматологов. Однако сказанное создает определенные трудности для химика, который занимается разработкой рецептур, поскольку ретиноиды и антибиотики часто быстро разрушаются в присутствии пероксида бензоила. По этой причине активные ингредиенты часто не смешивают друг с другом вплоть до последнего момента перед введением пациенту или их вводят в различное время в течение дня. В качестве альтернативы, ретиноид и антибиотик можно защитить(например, путем инкапсулирования) от взаимодействия с пероксидом бензоила или активные ингредиенты можно поместить в различные отделения двухкамерного дозирующего устройства. Таким образом, существует потребность в разработке обладающей улучшенными свойствами дерматологической композиции, содержащей комбинацию активных ингредиентов, которые обеспечивают необходимые удобства при использовании, эффективность и устойчивость при хранении. В частности,существует потребность в разработке стабильных ретиноидов, которые можно объединять с пероксидом бензоила в фармацевтической композиции. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к новым производным тазаротена, которые проникают в кожу и проявляют ретиноидоподобную активность. В соответствии с одним вариантом его осуществления в настоящем изобретении предлагается соединение общей формулы (I)R2 обозначает водород или C1-C6 алкил;R6 обозначает C1-6 алкил. В соответствии с другим вариантом его осуществления в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей. В соответствии с еще одним вариантом его осуществления в настоящем изобретении предлагается способ лечения кожного заболевания у пациента, при этом способ включает введение нуждающемуся в этом пациенту композиции, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей. В соответствии с одним вариантом его осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения кожного заболевания. В соответствии с другим вариантом его осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения кожного заболевания. Краткое описание чертежей Фиг. 1 иллюстрирует разложение тазаротена на продукты его распада, когда гель DUAC и крем образцы геля DUAC и крема TAZORAC были смешаны друг с другом. Фиг. 2 А иллюстрирует количество сульфоксида тазаротена и тазаротеновой кислоты в образцах,которые используют для определения устойчивости (проводят по меньшей мере 4 повторных эксперимента для 4 доноров (n17)SEM (стандартная ошибка среднего). Фиг. 2 В иллюстрирует количество бензоата тазаротена в образцах, которые используют для определения устойчивости (проводят по меньшей мере 4 повторных эксперимента для 4 доноров(n17)SEM). Фиг. 3 А иллюстрирует количество тазаротена, сульфоксида тазаротена и тазаротеновой кислоты в эпидермисе через 2 ч после нанесения (проводят по меньшей мере 4 повторных эксперимента для 4 доноров (n17)SEM). Фиг. 3 В иллюстрирует количество тазаротена, сульфоксида тазаротена и тазаротеновой кислоты в дерме через 2 ч после нанесения (проводят по меньшей мере 4 повторных эксперимента для 4 доноров(n17)SEM). Фиг. 4 А иллюстрирует количество тазаротена, сульфоксида тазаротена и тазаротеновой кислоты в эпидермисе через 6 ч после нанесения (проводят по меньшей мере 4 повторных эксперимента для 4 доноров (n17)SEM). Фиг. 4 В иллюстрирует количество тазаротена, сульфоксида тазаротена и тазаротеновой кислоты в дерме через 6 ч после нанесения (проводят по меньшей мере 4 повторных эксперимента для 4 доноров(n17)SEM). Фиг. 5 А иллюстрирует количество бензоата тазаротена в эпидермисе и дерме через 2 ч после нанесения (проводят по меньшей мере 4 повторных эксперимента для 4 доноров (n17)SEM). Фиг. 5 В иллюстрирует количество бензоата тазаротена в эпидермисе и дерме через 6 ч после нанесения (проводят по меньшей мере 4 повторных эксперимента для 4 доноров (n17)SEM). Фиг. 6 иллюстрирует проникновение в кожу из смеси геля DUAC и крема TAZORAC. Точки на графике показывают кумулятивное количество сульфоксида тазаротена по меньшей мере из 4 повторных экспериментов для 4 доноров (n18)SEM. Фиг. 7 иллюстрирует высвобождение провоспалительных цитокинов (IL-1 и IL-8) из культур клеток SkinEthic RHE после воздействия различных ретиноидов. Каждый прямоугольник обозначает среднее значение из двух культур (стандартное отклонение). Фиг. 8 иллюстрирует РМА-индуцированное высвобождение IL-6 из культур клеток А 431 после воздействия различных ретиноидов. Каждый прямоугольник обозначает среднее значение из трех культур(стандартное отклонение). Фиг. 9 иллюстрирует устойчивость тазаротена, сульфоксида тазаротена и бензоата тазаротена в плазме крыс при комнатной температуре. Фиг. 10 иллюстрирует устойчивость тазаротена, сульфоксида тазаротена и бензоата тазаротена в плазме человека при комнатной температуре. На фиг. 11 приведен пик бензоата тазаротена, измеренный с использованием прибора ВЭЖХ Applied Biosystems 4000 QTRAP фирмы Shimadzu. На фиг. 12 приведен пик гидрокситазаротеновой кислоты, измеренный с использованием прибора ВЭЖХ Applied Biosystems 4000 QTRAP фирмы Shimadzu. На фиг. 13 приведен масс-спектр фрагментации гидрокситазаротеновой кислоты. На фиг. 14 приведен масс-спектр фрагментации сульфоксида тазаротеновой кислоты. Фиг. 15 иллюстрирует количество IL-1, высвобождаемого в присутствии различных ретиноидов. Фиг. 16 иллюстрирует количество IL-8, высвобождаемого в присутствии различных ретиноидов. Фиг. 17 иллюстрирует биологическую (ретиноидную) активность различных метаболитов и аналогов бензоата тазаротена, в частности, путем определения уровней экспрессии гена для К 4. Соответствующие метаболиты и аналоги приведены в табл. 11 (меченые соединения 1-29). Фиг. 18 иллюстрирует биологическую (ретиноидную) активность различных метаболитов и аналогов бензоата тазаротена, в частности, путем определения уровней экспрессии гена для К 10. Соответствующие метаболиты и аналоги приведены в табл. 11. Фиг. 19 иллюстрирует биологическую (ретиноидную) активность различных метаболитов и аналогов бензоата тазаротена, в частности, путем определения уровней экспрессии гена для К 13. Соответствующие метаболиты и аналоги приведены в табл. 11. Фиг. 20 иллюстрирует биологическую (ретиноидную) активность различных метаболитов и аналогов бензоата тазаротена, в частности, путем определения уровней экспрессии гена для К 19. Соответствующие метаболиты и аналоги приведены в табл. 11. Фиг. 21 иллюстрирует биологическую (ретиноидную) активность различных метаболитов и аналогов бензоата тазаротена, в частности, путем определения уровней экспрессии гена для филагрина. Соответствующие метаболиты и аналоги приведены в табл. 11. Фиг. 22 поясняет возможный метаболизм тазаротена. Фиг. 23 поясняет возможный метаболизм бензоата тазаротена. Фиг. 24 А, 24 В и 24 С иллюстрируют повышенную устойчивость бензоата тазаротена и никотината тазаротена в присутствии пероксида бензоила по сравнению с тазаротеном и гидрокситазаротеновой кислотой. Подробное описание изобретения В соответствии с вариантом его осуществления в настоящем изобретении предлагается соединение общей формулы (I)R2 обозначает водород или C1-C6 алкил;R6 обозначает С 1-6 алкил. В другом варианте осуществления настоящего изобретения арильная группа R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный гидрокси. В воплощении изобретения R1 представляет собой фенил. В другом варианте осуществления настоящего изобретения R1 представляет собой пиридинил, пиперидинил, необязательно замещенный С 1-С 6 алкилом, или тетрагидропиранил. В другом варианте осуществления настоящего изобретения R1 означает C1-18 алкил, необязательно замещенный гидрокси,NR4R5, C1-6 алкокси или -C(O)OR6. В другом варианте осуществления настоящего изобретения C1-18 алкил не замещен. В другом варианте осуществления настоящего изобретения R1 означает С 1-3 алкил или С 15 алкил. В другом варианте осуществления настоящего изобретения R1 означает C1-3 алкил. В другом варианте осуществления настоящего изобретения C1-18 алкил замещен группой -C(O)OR6. В другом варианте осуществления настоящего изобретения R6 означает C1-6 алкил, предпочтительно метил. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R1 означает C2-18 алкенил. В одном варианте осуществления настоящего изобретения R2 означает водород или C1-6 алкил. В другом варианте осуществления настоящего изобретения R2 означает водород. В другом варианте осуществления настоящего изобретения R2 означает C1-6 алкил. В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения R2 представляет собой этил. В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения n равно 1, R1 означает фенил и R2 означает водород или C1-6 алкил. В другом варианте осуществления настоящего изобретенияn равно 1, R1 означает фенил и R2 означает водород. Указанное соединение известно как 6-(2-(2 бензоилокси-4,4-диметилтиохроман-6-ил)этинил)никотиновая кислота, а также обозначено в данном описании как бензоат тазаротеновой кислоты. В другом варианте осуществления настоящего изобретения n равно 1, R1 означает фенил и R2 означает С 1-6 алкил. В одном варианте осуществления настоящего изобретения С 1-6 алкил представляет собой этил. Данное соединение известно как этиловый эфир 6-(2-(2-бензоилокси-4,4-диметилтиохроман-6 ил)этинил)никотиновой кислоты и обозначено в данном описании как бензоат тазаротена. В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение представляет собой этиловый эфир (S)-6-(2-(2-бензоилокси-4,4-диметилтиохроман-6-ил)этинил)никотиновой кислоты. В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение представляет собой этиловый эфир (R)-6(2-(2-бензоилокси-4,4-диметилтиохроман-6-ил)этинил)никотиновой кислоты. В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения n равно О, R1 означает водород и R2 означает водород. Указанное соединение известно как 6-(2-(2-гидрокси-4,4-диметилтиохроман-6-ил)этинил)никотиновая кислота, а также обозначено в данном описании как гидрокситазаротеновая кислота. В другом варианте осуществления настоящего изобретения n равно О, R1 означает водород и R2 означает C1-6 алкил. В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения C1-6 алкил представляет собой этил. Данное соединение представляет собой этил 6-[(2-гидрокси-4,4-диметил 3,4-дигидро-2-тиохромен-6-ил)этинил]пиридин-3-карбоксилат, а также обозначено в данном описании как гидрокситазаротен. Соединения по настоящему изобретению могут быть в форме фармацевтически приемлемой соли и/или могут быть введены в виде фармацевтически приемлемой соли (обзор подходящих солей можно найти в публикации Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19). Как правило, фармацевтически приемлемую соль можно легко получить путем использования требуемой кислоты и соответствующего основания. Соль может выпадать в осадок из раствора, и ее можно собрать путем фильтрования или же извлечь путем выпаривания растворителя. В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) выбрано из следующих соединений:(xix) 6-[2-S)-2-амино-3-метилбутирилокси)-4,4-диметилтиохроман-6-илэтинил]никотиновой кислоты этиловый эфир; или их фармацевтически приемлемых солей. Обычно соединение формулы (I) представляет собой 6-[4,4-диметил-2-(пиридин-3-карбонилокси)тиохроман-6-илэтинил]никотиновой кислоты этиловый эфир или его фармацевтически приемлемую соль. Обычно соединение формулы (I) представляет собой (S)-6-[4,4-диметил-2-(пиридин-3-карбонилокси)тиохроман-6-илэтинил]никотиновой кислоты этиловый эфир или его фармацевтически приемлемую соль. Обычно соединение формулы (I) представляет собой (R)-6-[4,4-диметил-2-(пиридин-3-карбонилокси)тиохроман-6-илэтинил]никотиновой кислоты этиловый эфир или его фармацевтически приемлемую соль. Обычно соединение формулы (I) представляет собой этил 6-[2-пальмитоил-4,4-диметил-3,4-дигидро-2-тиохромен-6-ил)этинил]пиридин-3-карбоксилат или его фармацевтически приемлемую соль. Обычно соединение формулы (I) представляет собой 6-[2-(2-гидроксиацетокси)-4,4-диметилтиохроман-6-илэтинил]никотиновой кислоты этиловый эфир или его фармацевтически приемлемую соль. Обычно соединение формулы (I) представляет собой этил 6-[(2-(2-метоксиацетил)-4,4-диметил-3,4 дигидро-2-тиохромен-6-ил)этинил]пиридин-3-карбоксилат или его фармацевтически приемлемую соль. Обычно соединение формулы (I) представляет собой этил 6-[(2-ацетил-4,4-диметил-3,4-дигидро-2 тиохромен-6-ил)этинил]пиридин-3-карбоксилат или его фармацевтически приемлемую соль. Обычно соединение формулы (I) представляет собой этил 6-[(2-н-бутирилокси-4,4-диметил-3,4-дигидро-2-тиохромен-6-ил)этинил]пиридин-3-карбоксилат или его фармацевтически приемлемую соль. Обычно соединение формулы (I) представляет собой этил 6-[(2-лауроил-4,4-диметил-3,4-дигидро-2 тиохромен-6-ил)этинил]пиридин-3-карбоксилат или его фармацевтически приемлемую соль. Обычно соединение формулы (I) представляет собой этил 6-[(2-изобутирилокси-4,4-диметил-3,4 дигидро-2-тиохромен-6-ил)этинил]пиридин-3-карбоксилат или его фармацевтически приемлемую соль. Обычно соединение формулы (I) представляет собой этил 6-[(2-линолеоил-4,4-диметил-3,4-дигидро-2-тиохромен-6-ил)этинил]пиридин-3-карбоксилат или его фармацевтически приемлемую соль. Обычно соединение формулы (I) представляет собой этил 6-[(2-линоленоил-4,4-диметил-3,4-дигидро-2-тиохромен-6-ил)этинил]пиридин-3-карбоксилат или его фармацевтически приемлемую соль. Обычно соединение формулы (I) представляет собой этил 6-[(2-(N-метил-4-пиперидинилкарбокси 4,4-диметил-3,4-дигидро-2-тиохромен-6-ил)этинил]пиридин-3-карбоксилат или его фармацевтически приемлемую соль. Обычно соединение формулы (I) представляет собой этил 6-[(2-пропионил-4,4-диметил-3,4-дигидро-2-тиохромен-6-ил)этинил]пиридин-3-карбоксилат или его фармацевтически приемлемую соль. Обычно соединение формулы (I) представляет собой этил 6-[(2-салицилицил-4,4-диметил-3,4-дигидро-2-тиохромен-6-ил)этинил]пиридин-3-карбоксилат или его фармацевтически приемлемую соль. Обычно соединение формулы (I) представляет собой этил 6-[(2-(4-пиранилокси-4,4-диметил-3,4 дигидро-2-тиохромен-6-ил)этинил]пиридин-3-карбоксилат или его фармацевтически приемлемую соль. Обычно соединение формулы (I) представляет собой этил 6-[(2-монометиладипоил-4,4-диметил 3,4-дигидро-2-тиохромен-6-ил)этинил]пиридин-3-карбоксилат или его фармацевтически приемлемую соль. Обычно соединение формулы (I) представляет собой этил 6-[(2-(3-монометилазелат-4,4-диметил 3,4-дигидро-2-тиохромен-6-ил)этинил]пиридин-3-карбоксилат или его фармацевтически приемлемую соль. Обычно соединение формулы (I) представляет собой 6-[2-S)-2-амино-3-метилбутирилокси)-4,4 диметилтиохроман-6-илэтинил]никотиновой кислоты этиловый эфир или его фармацевтически приемлемую соль. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения соединение формулы(I) выбрано из группы, состоящей из этил 6-[(2-пропионил-4,4-диметил-3,4-дигидро-2-тиохромен-6-ил)этинил]пиридин-3-карбоксилата; этил 6-[(2-(N-метил-4-пиперидинилкарбокси-4,4-диметил-3,4-дигидро-2-тиохромен-6-ил)этинил] пиридин-3-карбоксилата; 6-4,4-диметил-2-оксотиохроман-6-ил)этинил]никотиновой кислоты; 6-[2-S)-2-амино-3-метилбутирилокси)-4,4-диметилтиохроман-6-илэтинил]никотиновой кислоты этилового эфира; 6-[2-(2-гидроксиацетокси)-4,4-диметилтиохроман-6-илэтинил]никотиновой кислоты этилового эфира; этил 6-[(2-монометиладипоил-4,4-диметил-3,4-дигидро-2-тиохромен-6-ил)этинил]пиридин-3 карбоксилата; или его фармацевтически приемлемой соли. Бензоат тазаротена В соответствии с конкретным вариантом осуществления настоящего изобретения соединение представляет собой этиловый эфир 6-(2-(2-бензоилокси-4,4-диметилтиохроман-6-ил)этинил)никотиновой кислоты (т.е. бензоат тазаротена). Бензоат тазаротена образуется при взаимодействии тазаротена и пероксида бензоила. Указанное новое соединение проникает через кожу и обладает ретиноидоподобной активностью. Были выделены и охарактеризованы S- и R-энантиомеры, которые рассмотрены в данном описании. Был также выделен, синтезирован и охарактеризован ряд аналогов и метаболитов бензоата тазаротена, как описано ниже. Активные метаболиты тазаротена Было показано, что известные метаболиты тазаротена, а именно сульфоксид тазаротена и тазаротеновая кислота, проникают через кожу. Однако было показано, что другие известные метаболиты тазаротена, а именно этил 6-4,4-диметил-1,1-диоксидотиохроман-6-ил)этинил)никотинат (тазаротена сульфон), 6-4,4-диметил-1-оксидотиохроман-6-ил)этинил)никотиновая кислота (тазаротеновой кислоты сульфоксид) и 6-4,4-диметил-1,1-диоксидотиохроман-6-ил)этинил)никотиновая кислота (тазаротеновой кислоты сульфон), которые, как ранее полагали другие исследователи, не обладают или обладают слабой ретиноидной активностью, на самом деле обладают ретиноидоподобной активностью (фиг. 22 и пример 3). Таким образом, настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания кожи у пациента, причем способ включает введение нуждающемуся в этом пациенту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, выбранного из группы, состоящей из этил 6-4,4 диметил-1,1-диоксидотиохроман-6-ил)этинил)никотината, 6-4,4-диметил-1-оксидотиохроман-6-ил)этинил)никотиновой кислоты и 6-4,4-диметил-1,1-диоксидотиохроман-6-ил)этинил)никотиновой кислоты или их фармацевтически приемлемой соли, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями. В одном варианте его осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения,выбранного из группы, состоящей из этил 6-4,4-диметил-1,1-диоксидотиохроман-6-ил)этинил)никотината, 6-4,4-диметил-1-оксидотиохроман-6-ил)этинил)никотиновой кислоты и 6-4,4-диметил-1,1 диоксидотиохроман-6-ил)этинил)никотиновой кислоты или их фармацевтически приемлемой соли, для получения лекарственного средства для лечения заболевания кожи. В другом варианте его осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения,выбранного из группы, состоящей из этил 6-4,4-диметил-1,1-диоксидотиохроман-6-ил)этинил)никотината, 6-4,4-диметил-1-оксидотиохроман-6-ил)этинил)никотиновой кислоты и 6-4,4-диметил-1,1-диоксидотиохроман-6-ил)этинил)никотиновой кислоты или их фармацевтически приемлемой соли, для лечения заболевания кожи. В еще одном варианте его осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, выбранное из группы, состоящей из этил 6-4,4-диметил-1,1 диоксидотиохроман-6-ил)этинил)никотината, 6-4,4-диметил-1-оксидотиохроман-6-ил)этинил)никотиновой кислоты и 6-4,4-диметил-1,1-диоксидотиохроман-6-ил)этинил)никотиновой кислоты или их фармацевтически приемлемой соли, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями. Фармацевтические композиции В соответствии с одним вариантом его осуществления в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей. В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция включает второй фармацевтически активный агент. В одном варианте осуществления настоящего изобретения второй фармацевтически активный агент выбран из группы, которая включает пероксид бензоила, антибиотик, кортикостероид и аналог витаминаD. В одном варианте осуществления настоящего изобретения вторым фармацевтически активным агентом является пероксид бензоила. В другом варианте осуществления настоящего изобретения вторым фармацевтически активным агентом является антибиотик, такой как клиндамицин или его фармацевтически приемлемая соль (в частности, клиндамицина фосфат). В другом варианте осуществления настоящего изобретения вторым фармацевтически активным агентом является кортикостероид. Подходящие кортикостероиды включают, но ими не ограничиваются,алклометазон дипропионат, амцинонид, беклометазон дипропионат, бетаметазон бензоат, бетаметазон дипропионат, бетаметазон валерат, будезонид, клобетазол пропионат, клобетазон бутират, кортизон ацетат, дезонид, дезоксиметазон, дифлоразон диацетат, дифлукортолон валерат, флуклоролон ацетонид,флуметазон пивалат, флуоцинолон ацетонид, флуоцинонид, флуокортин бутил, флуокортолон, флупредниден ацетат, флурандренолид, флурандренолон, флутиказон пропионат, халцинонид, галобетазол пропионат, гидрокортизон, гидрокортизон ацетат, гидрокортизон бутират, гидрокортизон пропионат, гидрокортизон валерат, метилпреднизолон ацетат, мометазон фуроат, прамоксин гидрохлорид, преднизон ацетат, преднизон валерат, триамцинолон ацетонид, предникарбат и их фармацевтически приемлемые соли. В другом варианте осуществления настоящего изобретения вторым фармацевтически активным агентом является аналог витамина D. Подходящие аналоги витамина D включают, но ими не ограничиваются, кальцидиол, кальцитриол, кальципотриен, парикальцитол, 22-оксаколцитриол, дигидротахистерол, кальциферол и их фармацевтически приемлемые соли. В одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и второй активный агент, при этом стабильность соединения формулы (I) превосходит стабильность тазаротена в фармацевтической композиции, содержащей тазаротен и второй активный агент. В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединением формулы (I) является бензоат тазаротена или никотинат тазаротена. В соответствии с конкретным вариантом осуществления настоящего изобретения вторым активным агентом является пероксид бензоила. Обычно количества присутствующих в композиции агентов представляют собой количества, терапевтически эффективные для лечения заболеваний кожи. Соединения по настоящему изобретению могут быть составлены в виде фармацевтических композиций и введены перорально, местно, дермально, парентерально, путем инъекции, путем внутрилегочной или интраназальной доставки, сублингвально, ректально или вагинально. В соответствии с конкретным вариантом осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция адаптирована для перорального введения или местного применения. Термин "введение путем инъекции" включает внутривенную, внутрисуставную, внутримышечную (например, инъекцию препарата пролонгированного действия, где активные соединения медленно высвобождаются в кровь из препарата замедленного всасывания и доставляются из него к органу-мишени), внутрибрюшинную, внутрикожную, подкожную и внутриоболочечную инъекцию, а также применение методов вливания. Дермальное введение может включать местное применение или чрескожное введение. Чрескожное введение можно осуществить с помощью под-6 022322 ходящих пластырей, растворов, эмульсий, суспензий, мазей, паст, порошков, пенок, кремов, лосьонов или гелей, как известно из области техники, которые специально разработаны для чрескожного введения активных агентов, необязательно в присутствии специфического вещества, улучшающего проницаемость. Аналогично, местное применение можно осуществить с использованием раствора, эмульсии, суспензии, мази, пасты, порошка, пенки, крема, лосьона или геля. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения местное применение осуществляют с использованием аэрозольной пенки. Примеры фармацевтически приемлемых наполнителей включают абразивные добавки, подкислители, клеющие вещества (адгезивы), адсорбенты, подщелачиватели, бактерицидные компоненты, ингибиторы комкования, антиоксиданты, связующие вещества, буферные добавки, наполнители, хелатообразующие агенты, вещества для образования покрытий, красители, комплексообразователи, агенты для контролируемого высвобождения вещества, охлаждающие средства, детергенты, разбавители, диспергаторы, вещества, облегчающие растворение, смягчающие вещества, эмульгаторы, стабилизаторы эмульсий, пленкообразователи, гелеобразующие агенты, регуляторы сыпучести, увлажнители, лубриканты,опалесцирующие компоненты, способствующие всасыванию вещества, регуляторы рН, пигменты, пластификаторы, консерванты, газы-вытеснители, хелатообразователи, солюбилизаторы, растворители, поверхностно-активные вещества, суспендирующие средства, загустители, средства увеличения вязкости и смачиватели. Используя методы, известные в данной области техники, фармацевтическую композицию можно получить в виде состава для немедленного высвобождения, пролонгированного высвобождения, отсроченного высвобождения, пульсирующего высвобождения или двухстадийного высвобождения. Дозировка активного агента в фармацевтической композиции зависит от различных факторов, которые включают, но ими не ограничиваются, активность действующего вещества, состояние, лечение которого проводят, тип фармацевтической композиции, путь введения и возраст, массу тела, общее состояние здоровья и пол пациента. Способы применения В соответствии с одним вариантом его осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания кожи. Способ включает введение нуждающемуся в этом пациенту фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями. В соответствии другим вариантом осуществления настоящего изобретения заболеванием кожи являются угри, псориаз, себорея, ихтиоз или фолликулярный кератоз. В соответствии с конкретным вариантом осуществления настоящего изобретения заболеванием кожи являются угри или псориаз. Определения Термин "галоген" или "галогены" используют в данном описании для обозначения атомов галогенов, хлора, фтора, брома и йода. Термин "алкил", используемый в данном описании, обозначает алифатическую углеводородную группу, которая может иметь прямую или разветвленную цепь и содержит приблизительно от 1 до приблизительно 18 атомов углерода в цепи. В предпочтительном варианте осуществления алкильная группа имеет от 1 до приблизительно 6 атомов углерода. Алкил, как определено в настоящем описании, необязательно может быть замещен определенным количеством заместителей. Термин "ненасыщенный" обозначает присутствие одной или нескольких двойных или тройных связей между атомами углерода в углеводородной цепи. Термин "алкенил", используемый в данном описании, обозначает углеводородную цепь с определенным количеством атомов углерода, имеющую либо прямую, либо разветвленную конфигурацию и содержащую по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь, которая может встречаться в любом месте цепи, например этенил, пропенил, бутенил, пентенил, винил, алкил или 2-бутенил. Алкенил, как определено в настоящем описании, необязательно может быть замещен заданным количеством заместителей. Термин "алкинил", используемый в данном описании, обозначает углеводородную цепь с определенным количеством атомов углерода, имеющую либо прямую, либо разветвленную конфигурацию и содержащую по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь, которая может встречаться в любом месте цепи. Примером алкинила является ацетилен. Алкинил, как определено в настоящем описании, необязательно может быть замещен заданным количеством заместителей. Термин "циклоалкил", используемый в настоящем описании, относится к циклическим радикалам,таким как неароматическое углеводородное кольцо, содержащее определенное количество атомов углерода. Например, С 3-7 циклоалкил означает неароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере три и не больше семи атомов углерода в кольце. Типичные примеры "циклоалкила", используемые в настоящем описании, включают, но ими не ограничиваются, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Термин "арил", используемый в данном описании, обозначает циклическую ароматическую углеводородную группу, содержащую от 5 до 20 атомов углерода, которая имеет одно кольцо (например, фе-7 022322 нил) или несколько конденсированных (соединенных) колец (например, нафтил или антрил). Предпочтительные арильные группы включают фенил и нафтил. Термины "гетероарильное кольцо", "гетероарильный фрагмент" и "гетероарил", используемые в данном описании, обозначают моноциклическое 5-7-членное ненасыщенное ароматическое углеводородное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы. Примеры гетероарильных колец включают, но ими не ограничиваются, фурил, пиранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, оксадиазолил, оксатиадиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил и урацил. Термины "гетероарильное кольцо", "гетероарильный фрагмент" и "гетероарил" в данном описании должны также использоваться для обозначения конденсированных ароматических колец, содержащих по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы. Каждое из конденсированных колец может содержать пять или шесть атомов в кольце. Примеры конденсированных ароматических колец включают, но ими не ограничиваются, индолил, изоиндолил, индазолил, индолизинил,азаиндолил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензофуранил, бензотиофенил, хинолил,изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, циннолинил, пуринил и фталазинил. Термины "гетероциклические кольца", "гетероциклические фрагменты" и "гетероциклил" используют в данном описании для обозначения моноциклического 3-7-членного насыщенного или неароматического ненасыщенного углеводородного кольца, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода, серы или окисленных серосодержащих фрагментов, таких как S(O)m, a m равно 0 или обозначает целое число, имеющее значение 1 или 2. Термины "гетероциклические кольца","гетероциклические фрагменты" и "гетероциклил" должны также обозначать конденсированные кольца,насыщенные или частично ненасыщенные, где одно из колец может быть ароматическим или гетероароматическим. Каждое из конденсированных колец может иметь от четырех до семи атомов в кольце. Примеры гетероциклильных групп включают, но ими не ограничиваются, насыщенные или частично насыщенные варианты гетероарильных фрагментов, определенных выше, таких как тетрагидропиррол,тетрагидропиран, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен (включая окисленные варианты серосодержащих фрагментов), азепин, диазепин, азиридинил, пирролинил, пирролидинил, 2-оксо-1-пирролидинил, 3-оксо 1-пирролидинил, 1,3-бензодиоксол-5-ил, имидазолинил, имидазолидинил, индолинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолино и тиоморфолино (включая окисленные варианты серосодержащих фрагментов). Термины "арилалкил", или "гетероарилалкил", или "гетероциклоалкил", используемые в данном описании, обозначают C1-4 алкил (определенный выше), присоединенный к арильному, гетероарильному или гетероциклическому фрагменту (также определенному выше), если не указано иное."Гетероатом" относится к атому азота, серы или кислорода, где атомы азота и серы необязательно могут быть окисленными. Выражения "эффективное количество", или "количество, эффективное для", или "терапевтически эффективное количество" фармацевтически активного вещества или ингредиента используются в настоящем описании для обозначения количества фармацевтически активного вещества, достаточного для оказания терапевтического воздействия при введении пациенту. Эффективные количества фармацевтически активного вещества меняются в зависимости от конкретного состояния или состояний, лечение которых проводят, тяжести состояния, продолжительности лечения и конкретных компонентов используемой композиции. Термин "введение" используют в настоящем описании для обозначения любого способа, при котором в рациональной лечебной практике доставка фармацевтической композиции пациенту осуществляется так, чтобы обеспечить терапевтический эффект. Термин "пролекарство" используют в настоящем описании для обозначения соединения, которое высвобождает активное вещество in vivo, когда пролекарство вводят пациенту. Пролекарства активного вещества получают, модифицируя одну или несколько присутствующих в активном веществе функциональных групп таким образом, чтобы подобные модифицированные функциональные группы могли бы быть расщеплены в условиях in vivo с тем, чтобы высвободить активное соединение. Термин "лечение" заболевания кожи охватывает облегчение по меньшей мере одного симптома заболевания кожи, снижение его тяжести или задержку, предотвращение или подавление развития заболевания кожи. Лечение не должно означать то, что заболевание полностью излечивается. Пригодная композиция по настоящему изобретению должна лишь снизить тяжесть заболевания, серьезность симптомов, связанных с заболеванием, улучшить качество жизни пациента или задержать, предотвратить или замедлить начало заболевания. Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям, которые фармацевтически приемлемы и которые обладают требуемой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают: (1) кислотно-аддитивные соли, образованные такими кислотами, как, например, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, глутаровая кислота, гликолевая кислота, хлористо-водородная кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, фосфорная кислота, пропионовая кислота, сор-8 022322 биновая кислота, янтарная кислота, серная кислота, винная кислота, природные и искусственно полученные аминокислоты и их смеси; или (2) соли, образующиеся в том случае, когда кислый протон, присутствующий в исходном соединении, либо (i) заменяется ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочно-земельного металла или ионом алюминия; либо (ii) протонирует органическое основание, такое как, например, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин и Nметилглюкамин. Следует понимать, что, если не указано иное, любые диапазоны концентраций, любые диапазоны процентных составов или любые диапазоны отношений включают концентрации, проценты или отношения, выраженные любым целым числом в указанном диапазоне или его фракциями, такими как одна десятая и одна сотая целого числа. Специалисту в данной области техники должно быть понятно, что указание на единственное число,если не оговорено обратное, должно включать и указание на множественное число. Таким образом, в данном описании термин "один" и "по меньшей мере один" используют как взаимозаменяемые. В данном описании при рассмотрении различных вариантов осуществления настоящего изобретения используется термин "включающий", однако в некоторых конкретных примерах вариант осуществления настоящего изобретения может быть альтернативно описан с использованием термина "состоящий по существу из" или "состоящий из". Следует понимать, что все числа, выражающие количества, проценты или пропорции, и другие числовые значения в описании и формуле настоящего изобретения во всех случаях модифицированы термином "приблизительно". В данном описании термин "необязательно" означает, что последующее(ие) описываемое(ые) событие(ия) может(могут) произойти или может(могут) не произойти, и он включает как событие(ия), которое(ые) происходит(ят), так и события, которые не происходят. Используемый в данном описании термин "замещенный" относится к замещению указанным заместителем или заместителями, при этомразрешено множественное замещение, если не указано иное. Что касается стереоизомеров, то соединения формулы (I) и (II) в настоящем изобретении могут иметь один или более асимметрических атомов углерода, и они могут встречаться в виде рацематов, рацемических смесей и в виде индивидуальных энантиомеров или диастереомеров. Все такие изомерные формы, в том числе их смеси, включены в настоящее изобретение. Может также возникать цис- (Е) и транс- (Z) изомеризм. Настоящее изобретение включает индивидуальные стереоизомеры соединений по настоящему изобретению и, где это возможно, их индивидуальные таутомерные формы, а также их смеси. Разделение диастереоизомеров или цис- и транс-изомеров можно осуществить с использованием обычных способов, например дробной кристаллизацией, хроматографией или методом ВЭЖХ. Смесь стереоизомеров агента можно также приготовить из соответствующего оптически чистого промежуточного соединения или путем расщепления соответствующего рацемата, например, методом ВЭЖХ с использованием подходящего хирального носителя, либо путем дробной кристаллизации диастереоизомерных солей, образованных в результате реакции соответствующего рацемата с подходящей оптически активной кислотой или основанием. Предполагается, что другие термины, которые используют в данном описании, определяются их обычным значением, которое известно в данной области техники. Примеры Пример 1. Разложение тазаротена в присутствии пероксида бензоила Гель DUAC (1% клиндамицина и 5% пероксида бензоила, который поставляет на рынок компанияStiefel Laboratories, Inc.) и крем TAZORAC (0,1% тазаротена, который поставляет на рынок компанияAllergan, Inc.) успешно использовали для лечения угрей на лице. Тем не менее, указанные средства,предназначенные для местного применения, не получили одобрения для сопутствующего использования. Чтобы изучить, чувствителен ли тазаротен к окислительному разложению под действием пероксида бензоила, проводят лабораторное исследование в условиях in vitro и для этого готовят смесь геля DUAC и крема TAZORAC. Образцы готовят с равными частями геля DUAC и крема TAZORAC и тщательно смешивают их при комнатной температуре с помощью шпателя в подходящей емкости до образования однородной смеси. Исходные образцы сразу же анализируют методом ВЭЖХ. Другие образцы помещают в сушильный шкаф с температурой 35 С и извлекают для проведения анализа через один час, два, четыре часа, шесть и восемь часов. Принимают во внимание испарение продукта в процессе исследования. Фиг. 1 и табл. 1 показывают, что приблизительно 22% тазаротена теряется через 4 ч. Главным продуктом разложения является сульфоксид тазаротена (16% через 4 ч). Также было идентифицировано ранее неизвестное производное соединение, а именно бензоат тазаротена, который элюируется в процессе проведения хроматографии после тазаротена, и его количество составляет 6,3 мас.% через 4 ч. Аналогичные результаты получают в том случае, когда используют "состаренные" образцы геляDUAC и крема TAZORAC (табл. 2). Авторы настоящего изобретения полагают, что сульфоксид тазаро-9 022322 тена и бензоат тазаротена являются продуктами окислительной реакции, которые образуются в результате взаимодействия пероксида бензоила из геля DUAC с тазаротеном из крема TAZORAC. Таблица 1. Анализ методом ВЭЖХ геля DUAC и крема TAZORAC Таблица 2. Анализ методом ВЭЖХ геля DUAC и крема TAZORAC Пример 2. Дальнейшее изучение тазаротена и его метаболитов Проводят исследование в условиях in vitro с целью изучения образования продуктов разложения тазаротена после нанесения смеси геля DUAC и крема TAZORAC на кожу человека. Равные части геля DUAC и крема TAZORAC помещают в стеклянную пробирку и смешивают в течение приблизительно 3 мин с помощью металлического шпателя до образования гомогенной смеси. В отдельных экспериментах используют образцы геля DUAC, произведенного в Европе, и образцы геляDUAC, произведенного в США. Указанные продукты отличаются тем, что гель DUAC, произведенный в Европе, не содержит консервантов на основе парабена. Исследуемые смеси затем наносят на поверхность расщепленного кожного лоскута (0,25 мм) с дозой 15,6 мг/см 2 и равномерно распределяют, используя пипетку с вытеснением положительным давлением. Через 2 и 6 ч образцы кожи промывают, дважды разделяют с помощью липкой ленты, а затем эпидермис отслаивают от дермы в термоблоке. Затем образцы кожи подвергают экстракции ацетонитрилом в течение ночи при температуре 4 С. Распределение тазаротена и продуктов его разложения в эпидермисе, дерме и на поверхности количественно оценивают методом ЖХ/МС/МС, уровень чувствительности(LOQ) которого составляет 50 пг/мл. Эксперименты проводят при облучении желтым светом. С целью сравнения готовят также смеси геля DUAC и крема TAZORAC и сохраняют для изучения устойчивости во временных точках 0, 2 и 6 ч. Как показано на фиг. 2 А, смесь геля DUAC и крема TAZORAC в образцах, приготовленных для изучения устойчивости, приводит к образованию сульфоксида тазаротена. Количество продукта разложения, сульфоксида тазаротена, удваивается в интервале от момента времени 2 ч до момента времени 6 ч. Как показано на фиг. 2 В, также образуется бензоат тазаротена. Кроме того, наблюдается значительное увеличение количества бензоата тазаротена в момент времени 6 ч по сравнению с моментом времени 2 ч. Исследование также показывает, что через 2 ч после нанесения смеси DUAC/TAZORAC на кожу сульфоксид тазаротена был идентифицирован в эпидермисе и дерме (фиг. 3 А и 3 В). Через 6 ч после нанесения продолжается потеря тазаротена и как результат происходит образование сульфоксида тазаротена (фиг. 4 А и 4 В). Бензоат тазаротена обнаруживается во всех образцах, включая плацебо (фиг. 5 А и 5 В). Присутствие бензоата тазаротена в образце плацебо заставляет предположить, что в нем может присутствовать эндогенная бензойная кислота. В то время как тазаротен и бензоат тазаротена не могут быть обнаружены в применяемой при проведении анализа среде, в которую собирают продукты (т.е. они не проходят через кожу), сульфоксид тазаротена обнаруживают в среде, в которую собирают продукты, как показано на фиг. 6. В данных условиях проведения эксперимента тазаротеновая кислота не обнаруживается. Пример 3. Ретиноидная активность тазаротена, бензоата тазаротена и метаболитов тазаротена Проводят исследование с целью оценки ретиноидной активности тазаротена, бензоата тазаротена и метаболитов тазаротена (тазаротеновой кислоты, сульфона тазаротена, сульфона тазаротеновой кислоты и сульфоксида тазаротеновой кислоты). Культуры SkinEthic RHE переносят на 6-луночные планшеты, содержащие 1,0 мл/лунку среды для выращивания. Культуры уравновешивают при 37 С и среду ежедневно меняют. Затем культуры помещают в чашки Петри диаметром 60 мм, содержащие 3,5 мл среды для выращивания. Аликвоты по 6 мкл исследуемых препаратов, указанных в табл. 3, используют для двух одинаковых культур. Культуры инкубируют при 37 С в течение 72 ч. По окончании периода инкубации среду для выращивания собирают и хранят при -20 С. Ткани разрезают пополам и одну половину помещают в 10% NBF для изучения гистологии, в то время как вторую половину помещают в раствор RNAlater (Ambion). Проводят следующие анализы: а) анализ активности IL-1 и IL-8; b) окрашивание HandE; с) иммуногистохимия для К 10,К 19 и филагрина; и d) количественная ПЦР в режиме реального времени (qRT-PCR) для количественной оценки экспрессии К 10, К 19 и филагрина. Таблица 3 Исследование показало, что активность интерлейкина-1 (IL-1) (провоспалительный цитокин) лишь незначительно повышается в культуре, которую обрабатывали тазаротеном, бензоатом тазаротена или метаболитами тазаротена, по сравнению с необработанными культурами и контрольными носителями (фиг. 7 и 15). Однако активность IL-1 значительно повышается в культурах, которые обрабатывали кремом TAZORAC, и в меньшей степени гелем третиноина Retin-A Micro, позволяя предположить, что наполнители композиции могут вносить свой вклад в раздражающий потенциал ретиноидов. Более того,содержание интерлейкина-8 (IL-8) (специфичного для ретиноидов провоспалительного цитокина) значительно увеличивается во всех культурах, обработанных ретиноидами, по сравнению с необработанным контрольным образцом и контрольным образцом, обработанным носителем, позволяя предположить, что тазаротен, бензоат тазаротена и метаболиты тазаротена обладают ретиноидной активностью (фиг. 7 и 16). Гистологические профили культур, обработанных кремом TAZORAC или гелем Retin-A Micro, были такими, как и ожидалось, а именно наблюдается уменьшение гранул кератогиалина (HandE), ослабление экспрессии К 10 в надбазальных слоях и усиление экспрессии К 19 во всех слоях жизнеспособных клеток по сравнению с необработанными контрольными образцами. Гистологические профили для культур, обработанных тазаротеном, бензоатом тазаротена и метаболитами тазаротена, аналогичны гистологическим профилям для крема TAZORAC и геля Retin-A Micro, тем самым предоставляя дополнительные доказательства того, что тазаротен, бензоат тазаротена и метаболиты тазаротена обладают ретиноидной активностью. После изучения гистологического профиля исследуют профили экспрессии генов К 10, К 19 и филагрина в культурах клеток реконструированного человеческого эпидермиса (RHE), обработанных различными ретиноидами. Профили экспрессии генов согласуются с гистологическими наблюдениями. Наблюдается 3-1000-кратное снижение К 10 во всех культурах, обработанных ретиноидами, по сравнению с необработанными контрольными образцами и образцами, обработанными носителем, за возможным исключением бензоата тазаротена, результаты для которого невозможно интерпретировать вследствие больших значений среднеквадратичного отклонения. Кроме того, наблюдается 15-1500-кратное усиление К 19 во всех культурах, обработанных ретиноидами, по сравнению с необработанными контрольными образцами и образцами, обработанными носителем. Наблюдается также 2-15-кратное снижение филагрина во всех культурах, обработанных ретиноидами, по сравнению с необработанными контрольными образцами и образцами, обработанными носителем. Данные по экспрессии для филагрина после обработки бензоатом тазаротена представляются несколько сомнительными вследствие большой изменчивости в одной из культур. Тем не менее, иммуногистохимия показывает, что содержание филагрина снижается под действием бензоата тазаротена. Результаты проведенных исследований дают веские доказательства в пользу того, что тазаротен,бензоат тазаротена и метаболиты тазаротена обладают ретиноидной активностью в коже человека. Пример 4. Ретиноидная активность бензоата тазаротена Проводят исследование с целью оценить отдельно ретиноидную активность бензоата тазаротена,используя модель кератиноцитов человека (А 431). Клетки А 431 приобретают в АТСС (CRL-1555). Клетки высевают на 12-луночные планшеты с плотностью 250000 клеток/лунку и инкубируют в течение 72 ч при 37 С/5% CO2, позволяя клеткам вырасти до состояния конфлюентности. Добавляют форбол-12 миристат 13-ацетат (РМА), разбавленный диметилсульфоксидом (маточный раствор 10 мг/мл) в концентрации 10 нг/мл, и добавляют ретиноиды в концентрациях 0,01-1 мкг/мл из маточного раствора 10 мг/мл в ДМСО. Культуры инкубируют в течение 48 ч при 37 С. По окончании периода инкубации среду для выращивания собирают и определяют жизнеспособность клеток, используя набор аналитических реагентов CellTiterGlo (Promega). Концентрации IL6 определяют методом ELISA и нормализуют на основании данных о жизнеспособности клеток. Известно, что РМА усиливает экспрессию IL-6 за счет трансактивации нуклеарного фактора транскрипции, AP-I. Известно, что ретиноиды, такие как третиноин, ингибируют трансактивацию AP-I посредством рецепторов ретиноевой кислоты. Данное исследование показывает, что РМА-индуцированное высвобождение IL-6 существенно снижается в культурах, обработанных бензоатом тазаротена, и аналогично результатам, полученным для культур, обработанных третиноином, тазаротеном и тазаротеновой кислотой (фиг. 8). Таким образом, указанные результаты предоставляют дополнительные доказательства того, что бензоат тазаротена обладает ретиноидной активностью в коже человека. Пример 5. Устойчивость бензоата тазаротена в плазме С целью дальнейшего изучения свойств бензоата тазаротена исследуют устойчивость бензоата тазаротена, сульфоксида тазаротена и тазаротена в плазме человека и крысы. Тазаротен, сульфоксид тазаротена и бензоат тазаротена инкубируют при комнатной температуре вместе с плазмой человека и крысы. Инкубацию осуществляют в виде двух одинаковых экспериментов и образцы отбирают в определенные моменты времени для проведения анализов на устойчивость (i) образцов для крысы (0, 2 и 4 ч) и (ii) человека (0, 2, 4 и 8 ч). Образцы анализируют методом ЖХ-МС/МС. Исследование показывает, что в плазме крысы тазаротен, сульфоксид тазаротена и бензоат тазаротена быстро разлагаются, причем потеря составляет 75-100% через 2 ч (табл. 4 и фиг. 9). В плазме человека скорость разложения тазаротена, сульфоксида тазаротена и бензоата тазаротена существенно ниже, при этом потеря составляет 10% через 2 ч и 15% через 8 ч (табл. 5 и фиг. 10). Продукты разложения соответствуют продуктам гидролиза сложных эфиров для каждого исследуемого соединения. Таблица 4 Пример 6. Метаболизм тазаротена, сульфоксида тазаротена, тазаротеновой кислоты и бензоата тазаротена в присутствии микросом печени человека Исследуют метаболическую устойчивость тазаротена, сульфоксида тазаротена, тазаротеновой кислоты и бензоата тазаротена в присутствии микросом печени человека. Реакции микросом печени проводят в пробирках для микроцентрифуги следующим образом. Микросомы печени человека (0,5 или 1,0 мг/мл белка), исследуемый препарат (1 или 10 мкМ), параоксон (0, 10 или 100 мкМ), воспроизводящую систему NADPH (10 мМ глюкозо-6-фосфат, 1 ед./мл глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, 1 мМ NADP+), хлорид магния (5 мМ) в 0,1 М буфере фосфата калия, рН 7,4, инкубируют при температуре 37 С на водяной бане-шейкере. Реакции инициируют добавлением субстрата, за исключением инкубации нулевого времени. Общий объем реакционной смеси составляет 0,2 мл. Реакционные смеси инкубируют в течение 15, 30, 45 или 60 мин, прерывают реакцию, добавляя 0,2 мл охлажденного льдом ацетонитрила, а затем помещают на лед. Для инкубации нулевого времени охлажденный льдом ацетонитрил добавляют к смеси, содержащей микросомы, вместе с воспроизводящей системой NADPH, хлоридом магния в фосфатном буфере и исследуемым препаратом. Для каждой временной точки исследование повторяют трижды. Исчезновение исследуемого препарата и образование метаболитов в процессе метаболизма in vitro определяют методом ЖХ-МС/МС, используя мониторинг множественных реакций. При проведении массспектральных исследований и для анализа данных используют программное обеспечение LightSight (Applied Biosystems, Foster City, CA). Контрольные инкубации проводят по методикам инкубации, идентичным описанным выше, за следующим исключением. При проведении отрицательных контрольных реакций микросомы не включают. Положительные контрольные инкубации для микросом печени включают исследование стабильности в присутствии микросом 7-этоксикумарина, который быстро метаболизируется под действием CYP при инкубациях микросом печени лабораторных животных и людей. По две идентичные реакционные смеси с начальной концентрацией 10 мкМ инкубируют в течение 0 или 30 мин. Метаболическую устойчивость 7-этоксикумарина в присутствии микросом определяют методом ЖХ-МС/МС. Таблица 6. Метаболизм тазаротена, сульфоксида тазаротена,тазаротеновой кислоты и бензоата тазаротена От 15,4 до 19,8% тазаротена превращается в тазаротеновую кислоту в полной, отличной от нулевой длительности инкубации (без NADPH) (табл. 7). В отсутствие NADPH инкубации содержали более высокие концентрации тазаротеновой кислоты (превращается от 32,4 до 52,7% тазаротена). Тазаротеновая кислота составляет лишь часть продуктов метаболизма, заставляя предположить существование других метаболических путей, таких как сульфоксидирование с образованием сульфоксида тазаротена или дополнительный метаболизм тазаротеновой кислоты в сульфоксид тазаротеновой кислоты и сульфон тазаротеновой кислоты. Таблица 7. Метаболизм тазаротена в тазаротеновую кислоту Сульфоксид тазаротена также подвергается быстрому метаболизму в микросомах печени человека(табл. 8). Как показывает расчет материального баланса, практически количественная конверсия в сульфоксид тазаротеновой кислоты наблюдается для реакционной системы с концентрацией 1 мкМ. В случае проведения реакции в системе с концентрацией 1 мкМ без NADPH, процентное отношение сульфоксида тазаротена, превращенного в сульфоксид тазаротеновой кислоты, превышает 100%. Результат является неожиданным, и его можно связать с эффектами ионной супрессии между инжекциями стандартного раствора и образца. Для реакций с концентрацией субстрата 10 мкМ более чем 50% исследуемого препарата превращается в процессе метаболизма в сульфоксид тазаротеновой кислоты. В присутствии NADPH сульфоксид тазаротеновой кислоты является основным метаболитом, однако его уровни меньше, чем уровни сульфоксида тазаротеновой кислоты, наблюдаемые при инкубации в отсутствие NADPH. Лишь фракция NADPH-зависимого метаболизма определена как сульфоксид тазаротеновой кислоты. На основании полученных результатов можно предположить наличие других метаболических путей: либо окисление сульфоксида тазаротена в его сульфон, либо дополнительный метаболизм сульфоксида тазаротеновой кислоты в его сульфон. Таблица 8. Метаболизм сульфоксида тазаротена в сульфоксид тазаротеновой кислоты В присутствии NADPH тазаротеновая кислота медленно подвергается метаболизму в микросомах печени человека с образованием сульфоксида тазаротеновой кислоты (табл. 9). В отсутствие NADPH тазаротеновая кислота не подвергается метаболизму. Масс-спектр сульфоксида тазаротеновой кислоты представлен на фиг. 14. Таблица 9. Метаболизм тазаротеновой кислоты в сульфоксид тазаротеновой кислоты От 31,7 до 47,6% бензоата тазаротена превращается в гидрокситазаротеновую кислоту в реакционной системе с концентрацией 1 мкМ с NADPH. Аналогично, более чем 50% бензоата тазаротена превращается в гидрокситазаротеновую кислоту в реакционной системе с концентрацией 1 мкМ без NADPH(табл. 10). Поскольку материальный баланс существенно меньше чем 100%, в частности, для реакционных систем с концентрацией 1 мкМ, то, вероятно, образуются и другие метаболиты. ВЭЖХ-хроматограмма и масс-спектр для гидрокситазаротеновой кислоты представлены на фиг. 12 и 13 соответственно. Таблица 10. Метаболизм бензоата тазаротена в гидрокситазаротеновую кислоту Исследование показывает, что тазаротен, сульфоксид тазаротена, тазаротеновая кислота и бензоат тазаротена преобразуются микросомами печени человека в процессе метаболизма. Как полагают, основным метаболическим путем является гидролиз сложного эфира. С целью определения роли эстераз при метаболизме тазаротена, сульфоксида тазаротена, тазаротеновой кислоты и бензоата тазаротена проводят исследование ингибирования с использованием параоксона, который является действенным ингибитором всех серинэстераз, включая карбоксилэстеразы. Параоксон ингибирует:(i) превращение тазаротена в тазаротеновую кислоту в процессе метаболизма в микросомах печени человека,(ii) превращение сульфоксида тазаротена в сульфоксид тазаротеновой кислоты в процессе метаболизма в микросомах печени человека и(iii) превращение бензоата тазаротена в гидрокситазаротеновую кислоту в процессе метаболизма в микросомах печени и микросомах кожи человека. Параоксон не ингибирует превращение в процессе метаболизма тазаротеновой кислоты в сульфоксид тазаротеновой кислоты, что является CYP- и FMO-опосредованной реакцией. В целом, полученные результаты подтверждают заключение, что эстеразы ответственны за сложноэфирный гидролиз тазаротена, сульфоксида тазаротена и бензоата тазаротена. Микросомы печени человека, как ожидалось, осуществляют преобразование 7-этоксикумарина в процессе метаболизма, подтверждая удовлетворительные условия инкубации для проведения изучения метаболической устойчивости. Среди обнаруженных метаболитов три идентифицированы как бензоат тазаротеновой кислоты (m/z 444), гидрокситазаротен (m/z 368) и гидрокситазаротеновая кислота (m/z 340). Гидрокситазаротеновая кислота идентифицирована как основной метаболит. Обнаружены также метаболиты со значениями m/z 338 и 366. Не желая ограничивать себя какими-либо предположениями,авторы настоящего изобретения полагают, что указанные метаболиты представляют собой продукты ферментативного окисления тиолактольной группы в тиолактон с образованием кетотазаротена и кетотазаротеновой кислоты (фиг. 23). В целом, указанные наблюдения согласуются с расщеплением обеих сложноэфирных связей эстеразами. Предложенный метаболизм (i) тазаротена и (ii) бензоата тазаротена поясняют фиг. 22 и 23 соответственно. Пример 7. Метаболизм бензоата тазаротена в присутствии микросом кожи человека Поскольку несколько ферментов микросом печени человека (включая эстеразы) обнаружены в коже человека, то метаболизм бензоата тазаротена далее исследуют in vitro в присутствии микросом кожи человека. Выбирают пять временных точек, однако в связи с ограничением поставки микросом кожи человека каждое измерение проводят дважды. Реакции микросом кожи осуществляют, как описано выше для реакций микросом печени, за следующими двумя исключениями. Во-первых, общий объем реакционной смеси составляет 0,1 мл. Во-вторых, инкубацию прерывают, добавляя 0,1 мл ацетонитрила. Микросомы кожи человека катализируют образование фексофенадина из терфенадина (положительный контроль), подтверждая активность микросом кожи человека при преобразовании лекарственного средства в процессе метаболизма. Концентрации бензоата тазаротена и метаболита, гидрокситазаротеновой кислоты, количественно оценивают методом ЖХ-МС/МС. Результаты показывают, что хотя бензоат тазаротена подвергается преобразованию в процессе метаболизма под действием микросом кожи человека, однако указанное преобразование протекает с меньшей скоростью по сравнению с действием микросом печени человека, в частности, через 150 мин 20% бензоата тазаротена преобразуется в процессе метаболизма в присутствии 2 мг/мл микросом кожи человека. И вновь наблюдается образование гидрокситазаротеновой кислоты, позволяя предположить, что метаболизм бензоата тазаротена протекает под действием эстеразы. Пример 8 Ретиноидную активность тазаротена, бензоата тазаротена, тазаротеновой кислоты, кетотазаротеновой кислоты, кетотазаротена и ряда аналогов бензоата тазаротена оценивают, используя следующую методологию. Соединения приведены в табл. 11. Ткани реконструированного эпидермиса человека (RHE) выращены по фирменной методике, как ранее описывают Poumay et al. Если кратко, то поликарбонатные вкладыши для культивирования клеточных культур (диаметр 12 мм и размер пор 0,4 мкм, Millipore) заполняют 150 мкл суспензии, содержащей приблизительно 5105 первичных кератиноцитов взрослого человека. Во вкладыши добавляют еще по 500 мкл культуральной среды для кератиноцитов и помещают в 6-луночный планшет (1 вкладыш на лунку), содержащий 2,5 мл среды для выращивания RHE (среда Epilife+1,5 мМ CaCl2). Культуры клетокRHE инкубируют при 37 С во влажной атмосфере, содержащей 5% CO2, в течение 24 ч. Затем (в день 0) культуры клеток RHE выносят на границу раздела воздух-жидость, удаляя среду для выращивания RHE над культурами клеток и заменяя ее средой для выращивания RHE в количестве 1,5 мл/лунку, которая содержит 50 мкг/мл витамина С. Среду меняют через день до тех пор, пока культуры клеток не начинают обрабатывать дозой исследуемого препарата. Готовят маточный раствор 0,1% тазаротена (2,83 мМ с чистотой 99,5%) в OD/10% ДМСО. Заранее готовят маточный раствор 10 мг/мл (в ДМСО) для бензоата тазаротена, гидрокситазаротеновой кислоты, кетотазаротеновой кислоты, кетотазаротена и никотината тазаротена. Из указанного маточного раствора готовят рабочий 2,83 мМ раствор (в октилдодеканоле). Все другие тестируемые соединения ресуспендируют в ДМСО и OD с получением конечной концентрации 2,83 мМ в OD/10% ДМСО. В день 12 культуры тканей помещают в чашки Петри диаметром 60 мм, содержащие 3 мл среды для выращивания RHE (+VitC). Культуры тканей обрабатывают исследуемыми препаратами (6 мкл) тремя одинаковыми сериями, а затем культуры инкубируют при 37 С в течение 72 ч. Необработанные культуры и один лишь OD служат в качестве отрицательных контролей. По окончании периода инкубации среду для выращивания собирают и хранят при -20 С. Ткани разрезают пополам: одну половину помещают в 10%-ный NBF для гистологии, а другую половину помещают в растворRNAlate для проведения количественной ПЦР в режиме реального времени (RT-qPCR). Выделяют РНК и определяют концентрации, используя спектрофотометр NanoDrop. Помимо использования того же самого количества РНК для каждого образца данные нормализуют относительно внутренних уровней мРНК GAPDH и выражают в виде количественной оценки (RQ) по отношению к необработанным контролям. Экстракты РНК для каждого дополнительного эксперимента амплифицируют методом RT-qPCR. Определяют относительную экспрессию генов пяти биомаркеров: кератина 10, кератина 19, филагрина,кератина 4 и кератина 13. Результаты анализа приведены на фиг. 17-21. Соединения, которые отложены по оси X на фиг. 1721, соответствуют соединениям, приведенным в табл. 1. Соединения ранжированы по их воздействию на каждый биомаркер, как указано в табл. 12. Кератин 4 (К 4) обычно не экспрессируется в эпидермисе человека, однако известно, что его содержание увеличивается при действии ретиноидов. Все производные тазаротена вызывают значительное увеличение содержания К 4 (от 11-кратного до 180-кратного) по сравнению с необработанными контрольными образцами и образцами, обработанными носителем. Тазаротен, кетотазаротен, соединение 17,25 и 28 показывают наибольшее увеличение (от 103-кратного до 180-кратного). Соединение 21 и 19 показывают наименьшее увеличение, составляющее 11-кратное и 19-кратное увеличение соответственно. Кератин 10 (К 10) является ранним маркером дифференцировки и обычно экспрессируется в надбазальных слоях жизнеспособного эпидермиса, однако, как известно, его содержание снижается под действием ретиноидов. За исключением S-энантиомера бензоата тазаротена, соединения 19 и 21, все другие производные тазаротена вызывают значительное снижение содержания К 10 (приблизительно 74 кратное снижение) по сравнению с необработанными контрольными образцами и образцами, обработанными носителем. Наибольшее снижение содержания К 10 наблюдается для никотината тазаротена, кетотазаротеновой кислоты и соединения 24 (от 14-кратного до 17-кратного). Кератин 13 (К 13) обычно не экспрессируется в эпидермисе человека, однако известно, что его содержание увеличивается при действии ретиноидов. За исключением соединения 19 и 21, все производные тазаротена вызывают значительное увеличение содержания К 13 (приблизительно 135-кратное увеличение) по сравнению с необработанными контрольными образцами и образцами, обработанными носителем. Наибольшее увеличение содержания К 13 наблюдается для соединения 24 (23-кратное), кетотазаротеновой кислоты и гидрокситазаротена (20-кратное), соединения 23 и соединения 27 (19-кратное),соединения 28 (18-кратное) и соединения 25 (17-кратное). Кератин 19 (К 19) обычно не экспрессируется в эпидермисе человека, однако известно, что его содержание увеличивается во всех жизнеспособных слоях эпидермиса при действии ретиноидов. За исключением соединения 19 и 21, все производные тазаротена вызывают значительное увеличение содержания К 19 (приблизительно 2311-кратное увеличение) по сравнению с необработанными контрольными образцами и образцами, обработанными носителем. Наибольшее повышение (от 33- до 43-кратного) показывают тазаротен, соединение 15, 23, 24 и 27 (от 33- до 43-кратного). Филагрин является маркером поздней стадии дифференцировки, который обычно экспрессируется в зернистом слое, и, как известно, его содержание снижается при обработке ретиноидами. За исключением S-энантиомера бензоата тазаротена, кетотазаротена, соединения 13, 17, 19 и 21, все другие производные тазаротена вызывают значительное (3-100-кратное) снижение содержания филагрина. Наибольший уровень снижения содержания филагрина наблюдается для никотината тазаротена (100-кратное снижение), соединения 24 (56-кратное снижение), кетотазаротеновой кислоты (36-кратное снижение) и соединения 27 (23-кратное снижение). На основании количественной оценки профилей экспрессии генов (табл. 12) пятью наиболее действенными производными тазаротена являются: соединение 24, 23, 11, 29 и 15. Таким образом, ретиноидная активность ряда метаболитов и производных тазаротена была исследована с использованием 5 биомаркеров (кератинов 4, 10, 13, 19 и филагрина). Рассматриваемые соединения имеют уникальные профили экспрессии. При систематизации исследованных соединений оказалось, что 13 производных более активны, чем тазаротен. Пример 9. Устойчивость бензоата тазаротена и никотината тазаротена в присутствии пероксида бензоила За ходом реакции (i) тазаротена, бензоата тазаротена, гидрокситазаротеновой кислоты и никотината тазаротена с (ii) пероксидом бензоила (ВРО) в 30%-ных водных растворах наблюдают при температуре 35 С, комнатной температуре и температуре 5 С. Индивидуальные растворы каждого соединения готовят в смеси ацетонитрил:вода (6:4 по объему) с концентрацией приблизительно 0,25 мг/мл. Каждую реакцию инициируют, смешивая равные объемы исследуемого раствора с раствором пероксида бензоила (ВРО) в смеси ацетонитрил:вода (4:1 по объему) с концентрацией приблизительно 12 мг/мл. Таким образом, реакционный раствор содержит приблизительно 0,125 мг/мл тестируемого соединения и 50-кратный по массе избыток ВРО (т.е. имеет те же самые соотношения, что и препарат, содержащий 0,1% тазаротена и 5% ВРО). Аликвоты реакционных растворов хранят при разных температурах в защищенном от света месте. Реакции гасят, разбавляя 30 мкл реакционного раствора до объема 50 мл с помощью разбавителя(ацетонитрил:вода в отношении 1:1 по объему), и хранят образец при 10 С на лотке для исследуемых образцов прибора ЖХ/МС или при 5 С в накопителе. Готовят по два одинаковых образца и за результат берут среднее значение из двух измерений. Образцы анализируют на приборе ВЭЖХ Waters Acquity UPLC, снабженном приставкой Waters Xevo TQMS, используя источник ионизации электрораспылением (ESI) в режиме положительных ионов,управление которым осуществляют с помощью программного обеспечения MassLynx V4.1. Разделение проводят на колонке Acquity ВЕН С 8 UPLC (размер частиц 1,7 мкм, 2,150 мм) при 45 С. Подвижная фаза состоит из воды и ацетонитрила, каждый из которых содержит 0,1% муравьиной кислоты. Используют скорость потока 0,4 мл/мин. Результаты приведены на фиг. 24 А, 24 В и 24 С. Важно отметить, что при всех трех температурах бензоат тазаротена и никотинат тазаротена приблизительно в 25 раз менее реакционноспособны, чем тазаротен и гидрокситазаротеновая кислота (с ВРО). Было установлено, что скорость взаимодействия каждого из исследуемых соединений с ВРО является функцией температуры. Скорость реакции возрастает приблизительно в 5 раз при комнатной температуре по сравнению с температурой 5 С и возрастает приблизительно в 3 раза при повышении температуры реакции до 35 С. Скорости реакций бензоата тазаротена и никотината тазаротена схожи при всех температурах. Пример 10. Синтез производных тазаротена Далее настоящее изобретение описывается со ссылкой на следующие примеры, которые являются лишь иллюстративными, и их не следует рассматривать как ограничивающие объем настоящего изобретения. Все температуры приведены в градусах Цельсия, все используемые растворы имеют максимальную возможную чистоту, а все реакции, где это необходимо, проводят в безводных условиях при атмосферном давлении. Перечень сокращений Общая методика получения хлорангидридов кислот Оксалихлорид (4,0 эквивалентов) при перемешивании добавляют к раствору карбоновой кислоты(1,0 эквивалент) в дихлорметане (DCM) вместе с каталитическим количеством безводного диметилформамида (ДМФА). Полученный раствор кипятят с обратным холодильником при 40 С в течение 2 ч. Раствор охлаждают, растворитель удаляют в вакууме, избыток оксалилхлорида удаляют с помощью толуола и полученный хлорангидрид кислоты вновь растворяют в DCM и затем используют для получения сложного эфира. Общая методика получения сложных эфиров из хлорангидридов кислот Хлорангидрид кислоты (1,6 ммоль) при перемешивании добавляют к раствору соединения 14 (0,5 ммоль) в DCM (5 мл). Затем добавляют триэтиламин (TEA) (2,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. За ходом реакции следят методом ЖХ/МС. По окончании реакции реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют с помощью DCM (аликвоты 25 мл). Органические экстракты объединяют, промывают водой/насыщенным раствором соли и сушат над безводным Na2SO4. Органические экстракты концентрируют и сырой сложный эфир очищают на картриджах ISCO в системе Companion,используя систему растворителей этилацетат/гептан (0-40%). Общая методика получения сложных эфиров по реакции конденсации карбоновой кислоты и спирта(с использованием EDC и HOBt) Гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (EDCHCl) (2,7 ммоль) и НОВТ (2,7 ммоль) при перемешивании добавляют к раствору карбоновой кислоты (2,7 ммоль) в DCM (10 мл). Добавляют TEA (5,4 ммоль), затем соединение 14 (спирт). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. По завершении реакции (определяют методом ЖХ/МС) смесь выливают в воду (20 мл), органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют с помощью DCM (10 мл). Органическую фазу (DCM) промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводнымNa2SO4, получая сырой сложный эфир. Молекулярная масса метаболитов и аналогов, которую определяют методом масс-спектрометрии,приведена в табл. 11. Анализ метаболитов и аналогов также проводят с использованием 1 Н ЯМР-спектроскопии с частотой 400 МГц (Varian), при этом образцы растворяют в дейтерохлороформе или дейтерированном ДМСО. Соединение 4. 6-(2-(2-Бензоилокси-4,4-диметилтиохроман-6-ил)этинил)никотиновой кислоты этиловый эфир (бензоат тазаротена) Триэтиламин (0,75 мл) добавляют к охлажденному (0 С) раствору соединения 14 (0,551 г, 1,5 ммоль) в DCM (15 мл) в атмосфере азота, затем добавляют бензоилхлорид (0,281 г, 2,0 ммоль) в DCM (3 мл). Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем разбавляют с помощьюDCM (50 мл) и обрабатывают насыщенным раствором NaHCO3, водой (30 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл). Органическую фазу экстрагируют, сушат над безводным Na2SO4, концентрируют и очищают колоночной хроматографией (20% EtOAc/гептан) с получением бесцветного твердое вещество. Выход: 0,700 г (99%). 1 Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d):1,43 (т, J=7,08 Гц, 3 Н), 1,49 (с, 3 Н), 1,56 (с, 3 Н), 2,32 (уш.с, 1 Н),2,33 (д, J=1,66 Гц, 1 Н), 4,44 (кв, J=7,13 Гц, 2 Н), 6,49 (т, J=5,52 Гц, 1 Н), 7,13 (д, J=8,10 Гц, 1 Н), 7,35 (д,J=0,88 Гц, 1 Н), 7,46 (т, J=7,71 Гц, 2 Н), 7,59 (д, J=7,91 Гц, 2 Н), 7,69 (с, 1 Н), 8,05 (д, J=7,52 Гц, 2 Н), 8,29(дд, J=8,15, 1,81 Гц, 1 Н), 9,21 (с, 1 Н). Соединения 5 и 6. (S)-6-(2-(2-Бензоилокси-4,4-диметилтиохроман-6-ил)этинил)никотиновой кислоты этиловый эфир и (R)-6-(2-(2-бензоилокси-4,4-диметилтиохроман-6-ил)этинил)никотиновой кислоты этиловый эфир (энантиомеры бензоата тазаротена)S и R энантиомеры соединения 4 (100 мг) разделяют методом ВЭЖХ на хиральной колонке ADH в градиенте 10-50% смеси изопропиловый спирт/вода. Контролируют УФ-поглощение на длине волны 340 нм. Получают 33 и 27 мг соответствующих энантиомеров с чистотой 97%. Стереохимию энантиомеров определяют, используя анализ методом Ab initio колебательного кругового дихроизма (VCD). Соединение 7. 6-[4,4-Диметил-2-(пиридин-3-карбонилокси)тиохроман-6-илэтинил]никотиновой кислоты этиловый эфир (никотинат тазаротена) Раствор соединения 14 (1,00 г, 2,72 ммоль) в DCM (100 мл) охлаждают на бане с ледяной водой до 0 С, затем добавляют TEA (1,38 г, 1,90 мл, 13,6 ммоль), а затем добавляют гидрохлорид никотиноилхлорида (605 мг, 3,40 ммоль). Затем реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют с помощью DCM (200 мл) и промывают водой(аликвоты 2200 мл). Промывные воды объединяют и проводят обратную экстракцию с помощью DCM(2100 мл). Органические фракции объединяют, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают методом хроматографии на колонке с силикагелем, используя систему растворителей гептан:EtOAc. Выход: 968 мг (75%). 1 Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d):м.д. 1,43 (т, J=7,1 Гц, 3 Н), 1,49 (с, 3 Н), 1,56 (с, 3 Н), 2,33 (д, J=5,6 Гц, 2 Н), 4,44 (кв, J=7,1 Гц, 2 Н), 6,51 (т, J=5,6 Гц, 1 Н), 7,13 (д, J=8,2 Гц, 1 Н), 7,37 (дд, J=8,1, 1,8 Гц, 1 Н),7,41 (ддд, J=8,0, 4,9, 0,8 Гц, 1 Н), 7,59 (дд, J=8,2, 0,8 Гц, 1 Н), 7,69 (д, J=1,7 Гц, 1 Н), 8,22-8,36 (м, 2 Н), 8,81(дд, J=4,9, 1,7 Гц, 1 Н), 9,22 (ддд, J=9,3, 2,1, 0,8 Гц, 2 Н). Соединения 8 и 9. 6-[4,4-Диметил-2-(пиридин-3-карбонилокси)тиохроман-6-илэтинил]никотиновой кислоты этиловый эфир (никотинат тазаротена - S и R энантиомеры)S и R энантиомеры соединения 7 разделяют методом сверхкритической флюидной хроматографии на колонке OJH (10250 мм при 10 мл/мин), используя в качестве модификатора 15%-ный этанол. Контролируют УФ-поглощение на длине волны 254 нм. Соответствующие энантиомеры получают с чистотой приблизительно 96%. Стереохимию энантиомеров определяют, используя анализ методом Ab initio колебательного кругового дихроизма (VCD). Соединение 10. 6-2-Гидрокси-4,4-диметилтиохроман-6-ил)этинил)никотиновая кислота (гидрокситазаротеновая кислота) 6-(4,4-Диметил-1-оксо-14-тиохроман-6-илэтинил)никотиновой кислоты этиловый эфир Суспензию тазаротена (10,0 г, 28,5 ммоль) в метаноле (300 мл) охлаждают на водяной бане со льдом до температуры 10 С и затем по каплям в течение 30 мин добавляют раствор NaIO4 (9,13 г, 42,7 ммоль) в воде (100 мл). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры при перемешива- 19022322 нии в течение 18 ч, а затем концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить как можно больше метанола. Реакционную смесь разбавляют DCM (500 мл) и водой (150 мл). Затем два слоя разделяют и водный слой экстрагируют с помощью DCM (аликвоты 2100 мл). Органические фракции объединяют,сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой сульфоксид затем хроматографируют, используя систему растворителей DCM:EtOAc. Выход: 9,00 г (86%). 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3):м.д. 1,34 (с, 3 Н), 1,43 (т, J=7,1 Гц, 3 Н), 1,47 (с, 3 Н), 1,91 (ддд, J=15,1,8,9, 2,3 Гц, 1 Н), 2,45 (ддд, J=15,1, 10,3, 2,4 Гц, 1 Н), 3,04-3,29 (м, 2 Н), 4,44 (кв, J=7,1 Гц, 2 Н), 7,58 (дд,J=8,1, 1,6 Гц, 1 Н), 7,63 (дд, 7=8,2, 0,7 Гц, 1 Н), 7,71 (д, J=1,6 Гц, 1 Н), 7,78 (д, J=8,1 Гц, 1 Н), 8,32 (дд, J=8,2,2,2 Гц, 1 Н), 9,22 (дд, J=2,1, 0,7 Гц, 1 Н). MS (ESI+) 368,0. 6-(2-Ацетокси-4,4-диметилтиохроман-6-илэтинил)никотиновой кислоты этиловый эфир Раствор полученного выше сульфоксида (9,00 г, 24,5 ммоль) в уксусном ангидриде (185 мл) нагревают до 130 С в течение 5 ч, а затем концентрируют при пониженном давлении, добавляя толуол, чтобы облегчить выпаривание уксусного ангидрида. Сырой ацетат хроматографируют через слой силикагеля,используя систему растворителей гептан:EtOAc. Выход: 8,47 г (84%). 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3):м.д. 1,40 (с, 3 Н), 1,43 (т, J=7,2 Гц, 3 Н), 1,46 (с, 3 Н), 2,10-2,22 (м, 2 Н),2,11 (с, 3 Н), 4,43 (кв, J=7,1 Гц, 2 Н), 6,22 (дд, J=6,9, 5,2 Гц, 1 Н), 7,11 (д, J=8,1 Гц, 1 Н), 7,34 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1 Н), 7,58 (дд, J=8,2, 0,8 Гц, 1 Н), 7,64 (д, J=1,7 Гц, 1 Н), 8,29 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1 Н), 9,20 (дд, J=2,2, 0,8 Гц, 1 Н). MS (ESI+) 410,0. 6-2-Гидрокси-4,4-диметилтиохроман-6-ил)этинил)никотиновая кислота Суспензию полученного выше ацетата (3,00 г, 7,33 ммоль) в этаноле (90 мл) добавляют по каплям к раствору КОН (2,47 г, 44,0 ммоль) в воде (15 мл). Через 30 мин реакционная смесь становится однородной, и ее перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, разбавляют водой (40 мл) и по каплям добавляют 1,0 N раствор HCl (33 мл) до тех пор, пока величина рН не достигнет значения 5. Образовавшийся осадок желтого цвета отфильтровывают и осадок на фильтре промывают водой (40 мл) и гептаном (40 мл), а затем сушат в вакууме при 50 С в течение 18 ч. Выход: 1,95 г (78%). 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):м.д. 1,24 (с, 3 Н), 1,42 (с, 3 Н), 1,90 (дд, J=13,5, 9,8 Гц, 1 Н), 2,11 (дд,J=13,5, 4,2 Гц, 1 Н), 5,43 (дд, J=9,8, 4,2 Гц, 1 Н), 7,11 (д, J=8,2 Гц, 1 Н), 7,32 (дд, J=8,1, 1,8 Гц, 1 Н), 7,62 (д,J=1,8 Гц, 1 Н), 7,72 (дд, J=8,1, 0,7 Гц, 1 Н), 8,26 (дд, J=8,1, 2,2 Гц, 1 Н), 9,04 (дд, J=2,2, 0,8 Гц, 1 Н). MS(ESI+) 340,0. Соединение 11. 6-4,4-Диметил-2-оксотиохроман-6-ил)этинил)никотиновая кислота (кетотазаротеновая кислота) Суспензию соединения 12 (1,28 г, 3,50 ммоль) в этаноле (30 мл) добавляют по каплям к раствору КОН (2,47 г, 44,0 ммоль) в воде (15 мл) и реакционной смеси дают перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлением, разбавляют водой (20 мл) и по каплям добавляют 1,0 N раствор HCl до тех пор, пока величина рН не достигнет значения 5. Образовавшееся твердое вещество желтого цвета отфильтровывают и осадок на фильтре промывают водой (10 мл) и гептаном (10 мл), а затем сушат в вакууме при 50 С в течение 18 ч. Сырой продукт (1,12 г) растворяют в ДМСО и очищают методом ВЭЖХ с обращенной фазой, используя градиент метанол:вода с 0,1% HCO2H, присутствующей в обоих растворителях. Выход: 26 мг (2,2%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):м.д. 1,35 (с, 6 Н), 2,80 (с, 2 Н), 7,37 (уш.д, J=7,8 Гц, 1 Н), 7,52 (уш.д,J=7,8 Гц, 1 Н), 7,65-7,80 (м, 2 Н), 8,23 (уш.д, J=7,2 Гц, 1 Н), 9,01 (уш.с, 1 Н). Соединение 12. Этил 6-4,4-диметил-2-оксотиохроман-6-ил)этинил)никотинат (кетотазаротен) 6-(4,4-Диметил-1-оксо-14-тиохроман-6-илэтинил)никотиновой кислоты этиловый эфир Суспензию тазаротена (10,0 г, 28,5 ммоль) в метаноле (300 мл) охлаждают на водяной бане со льдом до температуры 10 С и затем по каплям в течение 30 мин добавляют раствор NaIO4 (9,13 г, 42,7 ммоль) в воде (100 мл). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры при перемешивании в течение 18 ч, а затем концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить как можно больше метанола. Реакционную смесь разбавляют DCM (500 мл) и водой (150 мл). Два слоя затем разделяют и водный слой экстрагируют с помощью DCM (аликвоты 2100 мл). Органические фракции объединяют,сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой сульфоксид затем хроматографируют, используя систему растворителей DCM:EtOAc. Выход: 9,00 г (86%). 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3):м.д. 1,34 (с, 3 Н), 1,43 (т, J=7,1 Гц, 3 Н), 1,47 (с, 3 Н), 1,91 (ддд, J=15,1,8,9, 2,3 Гц, 1 Н), 2,45 (ддд, J=15,1, 10,3, 2,4 Гц, 1 Н), 3,04-3,29 (м, 2 Н), 4,44 (кв, J=7,1 Гц, 2 Н), 7,58 (дд,J=8,1, 1,6 Гц, 1 Н), 7,63 (дд, J=8,2, 0,7 Гц, 1 Н), 7,71 (д, J=1,6 Гц, 1 Н), 7,78 (д, J=8,1 Гц, 1 Н), 8,32 (дд, J=8,2,2,2 Гц, 1 Н), 9,22 (дд, J=2,1, 0,7 Гц, 1 Н). MS (ESI+) 368,0. 6-(2-Ацетокси-4,4-диметилтиохроман-6-илэтинил)никотиновой кислоты этиловый эфир Раствор полученного выше сульфоксида (9,00 г, 24,5 ммоль) в уксусном ангидриде (185 мл) нагревают до 130 С в течение 5 ч, а затем концентрируют при пониженном давлении, добавляя толуол с тем,чтобы облегчить выпаривание уксусного ангидрида. Сырой ацетат хроматографируют через слой силикагеля, используя систему растворителей гептан:EtOAc. Выход: 8,47 г (84%). 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3):м.д. 1,40 (с, 3 Н), 1,43 (т, J=7,2 Гц, 3 Н), 1,46 (С, 3 Н), 2,10-2,22 (м, 2 Н),2,11 (с, 3 Н), 4,43 (кв, J=7,1 Гц, 2 Н), 6,22 (дд, J=6,9, 5,2 Гц, 1 Н), 7,11 (д, J=8,1 Гц, 1 Н), 7,34 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1 Н), 7,58 (дд, J=8,2, 0,8 Гц, 1 Н), 7,64 (д, J=1,7 Гц, 1 Н), 8,29 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1 Н), 9,20 (дд, J=2,2, 0,8 Гц, 1 Н). MS (ESI+) 410,0. 6-(2-Гидрокси-4,4-диметилтиохроман-6-илэтинил)никотиновой кислоты этиловый эфир К раствору полученного выше ацетата (3,29 г, 8,03 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляют NaOEt (2,18 г,32,1 ммоль) и реакционную смесь нагревают до 75 С в течение 12 ч. Затем реакционную смесь разбавляют с помощью EtOAc (250 мл) и промывают водой (аликвоты 2100 мл). Промывные воды объединяют и проводят обратную экстракцию с помощью EtOAc (аликвоты 2100 мл). Органические фракции объединяют, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением тиолактола. Выход: 2,31 г (78%). 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3):м.д. 1,31 (с, 3 Н), 1,43 (т, J=7,1 Гц, 3 Н), 1,48 (с, 3 Н), 1,95-2,07 (м, 1 Н),2,26 (дд, J=13,5, 4,5 Гц, 1 Н), 2,54 (д, J=8,5 Гц, 1 Н), 4,43 (кв, J=7,2 Гц, 2 Н), 5,50 (тд, J=8,8, 4,5 Гц, 1 Н), 7,09(д, J=8,2 Гц, 1 Н), 7,32 (дд, J=8,1, 1,8 Гц, 1 Н), 7,58 (дд, J=8,2, 0,8 Гц, 1 Н), 7,62 (д, J=1,7 Гц, 1 Н), 8,28 (дд,J=8,2, 2,2 Гц, 1 Н), 9,20 (дд, J=2,2, 0,8 Гц, 1 Н). Этил 6-4,4-диметил-2-оксотиохроман-6-ил)этинил)никотинат К раствору полученного выше тиолактола (2,31 г, 6,29 ммоль) в DCM (500 мл) добавляют периодинан Десса-Мартина (2,80 г, 6,60 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлением, разбавляют с помощью EtOAc (250 мл) и промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (аликвоты 2100 мл). Промывные воды объединяют и проводят обратную экстракцию с помощью EtOAc (2200 мл). Органические фракции объединяют, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт затем хроматографируют на силикагеле, используя систему растворителей гептан:EtOAc. Выход: 1,28 г (56%). 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3):м.д. 1,44 (т, J=7,2 Гц, 3 Н), 1,44 (с, 6 Н), 2,71 (с, 2 Н), 4,44 (кв, J=7,1 Гц,2 Н), 7,23 (д, J=8,1 Гц, 1 Н), 7,48 (дд, J=8,1, 1,7 Гц, 1 Н), 7,62 (дд, J=8,1, 0,8 Гц, 1 Н), 7,73 (д, J=1,7 Гц, 1 Н),8,31 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1 Н), 9,22 (дд, J=2,2, 0,8 Гц, 1 Н). Соединение 13. Этил 6-[(2-пальмитоил-4,4-диметил-3,4-дигидро-2-тиохромен-6-ил)этинил]пиридин-3-карбоксилат Этил 6-[(2-гидрокси-4,4-диметил-3,4-дигидро-2-тиохромен-6-ил)этинил]пиридин-3-карбоксилат(гидрокситазаротен) подвергают взаимодействию с пальмитоилхлоридом в смеси DCM и TEA при комнатной температуре. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией с получением требуемого соединения. 1 Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d)0,85 (д, J=13,57 Гц, 2 Н), 0,85 (с, 2 Н), 1,22 (с, 26 Н), 1,29 (уш.с,6 Н), 1,35-1,50 (м, 11 Н), 1,56 (с, 2 Н), 1,63 (уш.с, 1 Н), 1,60 (д, J=7,42 Гц, 2 Н), 2,03-2,20 (м, 2 Н), 2,31 (д,J=15,03 Гц, 1 Н), 2,31 (с, 1 Н), 4,40 (кв, J=7,13 Гц, 2 Н), 6,19 (дд, J=6,49, 5,32 Гц, 1 Н) 7,07 (д, J=8,10 Гц, 1 Н),7,31 (дд, J=8,15, 1,61 Гц, 1 Н), 7,55 (д, J=8,10 Гц, 1 Н), 7,61 (д, J=1,56 Гц, 1 Н), 8,25 (дд, J=8,15, 2,10 Гц, 1 Н),9,17 (д, J=1,56 Гц, 1 Н). Соединение 14. Этил 6-[(2-гидрокси-4,4-диметил-3,4-дигидро-2-тиохромен-6-ил)этинил]пиридин-3 карбоксилат (гидрокситазаротен) Гидролиз соединения 17 этоксидом натрия в кипящем ТГФ дает смесь указанного в заголовке соединения вместе с соединением 10. Указанное в заголовке соединение получают (51%) путем очистки методом колоночной хроматографии, чтобы удалить неполярные примеси и соединение 10 (гидроксикислота). 1 Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d)1,25 (с, 3 Н), 1,38 (т, J=7,13 Гц, 3 Н), 1,42 (с, 3 Н), 1,98 (дд, J=13,42,9,32 Гц, 1 Н), 2,21 (дд, J=13,47, 4,49 Гц, 1 Н), 3,21 (д, J=8,10 Гц, 1 Н), 4,39 (кв, J=7,13 Гц, 2H), 5,48 (дт,J=13,03, 4,47 Гц, 1 Н), 7,02 (д, J=8,10 Гц, 1 Н), 7,26 (дд, J=8,10, 1,56 Гц, 1 Н), 7,53 (д, J=8,20 Гц, 1 Н), 7,57 (д,J=1,46 Гц, 1 Н), 8,24 (дд, J=8,15, 2,10 Гц, 1 Н), 9,15 (д, J=1,56 Гц, 1 Н). Соединение 15. 6-[2-(2-Гидроксиацетокси)-4,4-диметилтиохроман-6-илэтинил]никотиновой кислоты этиловый эфир Гликолевую кислоту (4,2 г, 0,05 моль) и трет-бутилдиметилхлорсилан (17,7 г, 0,012 моль) перемешивают в 40 мл сухого ДМФА. К смеси добавляют имидазол (15,62 г, 0,23 моль) и перемешивают в атмосфере азота в течение 18 ч. Смесь выливают в деионизованную воду (приблизительно 250 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (аликвоты 3100 мл). Органические фракции объединяют, промывают насыщенным раствором NaHCO3, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме, получая масло. Дальнейшая сушка в глубоком вакууме дает 10,7 г (91%) бис-силилированной гликолевой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. Бис-силилированную гликолевую кислоту растворяют в 125 мл сухого DCM, содержащего несколько капель ДМФА. В атмосфере азота по каплям в течение 20 мин добавляют раствор 13,4 мл оксалилхлорида (148 ммоль, 4,5 эквивалентов). Смесь перемешивают в течение 4 ч при температуре окру- 21022322 жающей среды, затем концентрируют в вакууме, чтобы удалить летучие вещества (не прореагировавший оксалилхлорид), с получением сырого хлорангидрида кислоты (хлорангидрид трет-бутилдиметилсилилоксигликолевой кислоты) в виде масла желтого цвета. При комнатной температуре готовят раствор этил 6-[(2-гидрокси-4,4-диметил-3,4-дигидро-2 тиохромен-6-ил)этинил]пиридин-3-карбоксилата (гидрокситазаротена) (400 мг, 1 ммоль) в DCM/TEA. Смесь помещают в атмосферу азота и медленно при комнатной температуре добавляют полученный выше хлорангидрид кислоты (340 мг, 1,5 ммоль, 1,5 эквивалента). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 17 ч, после чего анализ методом ЖХ/МС показывает, что превращение закончилось. Смесь разбавляют DCM (50 мл) и промывают H2O (15 мл), затем насыщенным растворомNaHCO3 (15 мл) и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют, получая масло - силилированный промежуточный продукт. Хроматографией на силикагеле с элюированием в градиенте этилацетат-гептан получают 300 мг очищенного продукта. Силилированное промежуточное соединение растворяют в ТГФ (4 мл) и уксусной кислоте (0,5 мл). При перемешивании добавляют 1 М TBAF (1 мл, 1 ммоль), а затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Сырую реакционную смесь концентрируют с получением масла. Масло обрабатывают гептаном (5 мл) и оставляют на ночь в холодном месте (4 С). Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают и промывают гептаном, получая 130 мг (29%) соединения 15 в виде твердого полупрозрачного вещества белого цвета. 1 Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d)1,36-1,51 (м, 11 Н), 2,10-2,29 (м, 2 Н), 2,35 (т, J=5,66 Гц, 1 Н), 4,21(гидрокситазаротен) подвергают взаимодействию с метоксиацетилхлоридом в DCM/TEA при комнатной температуре. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией с получением требуемого соединения. 1 Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d)1,43 (д, J=14,45 Гц, 7 Н), 1,43 (с, 2 Н), 2,09-2,34 (м, 2 Н), 3,46 (с,3 Н), 4,07 (с, 2 Н), 4,43 (кв, J=7,19 Гц, 2 Н), 6,33 (дд, J=6,64, 5,27 Гц, 1 Н), 7,11 (д, J=8,20 Гц, 1 Н), 7,35 (дд,J=8,15, 1,61 Гц, 1 Н), 7,58 (д, J=8,10 Гц, 1 Н), 7,64 (д, J=1,46 Гц, 1 Н), 8,28 (дд, J=8,15, 2,10 Гц, 1 Н), 9,20 (д,J=1,46 Гц, 1 Н). Соединение 17. Этил 6-[(2-ацетил-4,4-диметил-3,4-дигидро-2-тиохромен-6-ил)этинил]пиридин-3 карбоксилат Тазаротен окисляют периодатом натрия в смеси метанол/вода, получая соответствующий сульфоксид. После очистки на колонке получают 47 г (90%) сульфоксида, который подвергают перегруппировке Пуммерера, используя уксусный ангидрид в качестве растворителя и ацилирующего агента, с получением требуемого продукта (42 г). 1 Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d)1,39 (с, 4 Н), 1,41 (с, 2 Н) 1,43-1,49 (м, 4 Н), 2,10 (с, 3 Н), 2,11-2,18(гидрокситазаротен) подвергают взаимодействию с бутирилхлоридом в DCM/TEA при комнатной температуре. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией с получением требуемого соединения. 1 Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d)0,97 (т, J=7,42 Гц, 4 Н), 1,38-1,50 (м, 11 Н), 1,63-1,74 (м, 3 Н), 2,15(гидрокситазаротен) подвергают взаимодействию с лауроилхлоридом в DCM/TEA при комнатной температуре. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией с получением требуемого соединения. 1(гидрокситазаротен) подвергают взаимодействию с изобутирилхлоридом в DCM/TEA при комнатной температуре. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией с получением требуемого соединения. 1 Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d)0,74-0,98 (м, 4 Н), 1,20 (д, J=7,03 Гц, 7 Н), 1,44 (д, J=14,15 Гц, 6 Н),1,43 (т, J=7,13 Гц, 5 Н), 2,17 (д, J=4,39 Гц, 2 Н), 2,15 (с, 1 Н) 2,49-2,66 (м, 1 Н), 4,44 (кв, J=7,13 Гц, 2 Н), 6,166,26 (м, 1 Н), 7,11 (д, J=8,10 Гц, 1 Н), 7,34 (дд, J=8,10, 1,46 Гц, 1 Н), 7,59 (д, J=8,20 Гц, 1 Н), 7,65 (д, J=1,37 Гц, 1 Н), 8,29 (дд, J=8,10, 2,05 Гц, 1 Н), 9,21 (д, J=1,46 Гц, 1 Н). Соединение 21. Этил 6-[(2-линолеоил-4,4-диметил-3,4-дигидро-2-тиохромен-6-ил)этинил]пиридин 3-карбоксилат Этил 6-[(2-гидрокси-4,4-диметил-3,4-дигидро-2-тиохромен-6-ил)этинил]пиридин-3-карбоксилат(гидрокситазаротен) подвергают взаимодействию с линолеоилхлоридом в DCM/TEA при комнатной температуре. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией с получением требуемого соединения. 1(гидрокситазаротен) подвергают взаимодействию с линоленоилхлоридом в DCM/TEA при комнатной температуре. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией с получением требуемого соединения. 1 Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d)0,98 (т, J=7,52 Гц, 4 Н), 1,22-1,38 (м, 14 Н), 1,38-1,50 (м, 13 Н), 1,66(гидрокситазаротен) подвергают взаимодействию с 1-метилпиперидинкарбонилхлоридом в DCM/TEA при комнатной температуре. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией с получением требуемого соединения. 1 Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d)1,35-1,50 (м, 11 Н), 1,70-1,85 (м, 1 Н), 1,78 (дд, J=11,23, 1,46 Гц,2 Н), 1,85-2,06 (м, 5 Н), 2,14 (д, J=11,81 Гц, 1 Н), 2,14 (с, 1 Н), 2,21-2,36 (м, 1 Н), 2,25 (с, 4 Н), 2,79 (д, J=11,23 Гц, 2 Н), 4,42 (кв, J=7,13 Гц, 2 Н), 6,15-6,26 (м, 1 Н), 7,09 (д, J=8,10 Гц, 1 Н), 7,33 (дд, J=8,10, 1,56 Гц, 1 Н),7,57 (д, J=8,20 Гц, 1 Н), 7,63 (д, J=1,37 Гц, 1 Н), 8,27 (дд, J=8,15, 2,10 Гц, 1 Н), 9,19 (д, J=1,46 Гц, 1 Н). Соединение 24. Этил 6-[(2-пропионил-4,4-диметил-3,4-дигидро-2-тиохромен-6-ил)этинил]пиридин 3-карбоксилат Этил 6-[(2-гидрокси-4,4-диметил-3,4-дигидро-2-тиохромен-6-ил)этинил]пиридин-3-карбоксилат(гидрокситазаротен) подвергают взаимодействию с пропионилхлоридом в вмеси DCM с TEA при комнатной температуре. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией с получением требуемого соединения. 1(гидрокситазаротен) подвергают взаимодействию с салициловой кислотой, используя EDC и HOBt. В результате реакции получают требуемое соединение вместе с побочным продуктом самоконденсации. Требуемый продукт получают после колоночной хроматографии. 1 Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d)1,40 (т, J=7,13 Гц, 7 Н), 1,47 (с, 7 Н), 1,52 (с, 8 Н), 2,29 (д, J=1,56 Гц, 2 Н), 2,31 (д, J=2,44 Гц, 2 Н), 4,41 (кв, J=7,06 Гц, 4 Н), 6,47 (т, J=5,51 Гц, 2 Н), 6,79-6,92 (м, 2 Н), 6,98 (д,J=8,30 Гц, 2 Н), 7,10 (д, J=8,10 Гц, 2 Н), 7,34 (дд, J=8,10, 1,37 Гц, 2 Н), 7,46 (с, 2 Н), 7,57 (д, J=8,10 Гц, 2 Н),7,66 (д, J=1,17 Гц, 2 Н), 7,76 (дд, J=7,96, 1,32 Гц, 2 Н), 8,26 (дд, J=8,10, 2,05 Гц, 2 Н), 9,18 (д, J=1,37 Гц, 2 Н),- 23022322(гидрокситазаротен) подвергают взаимодействию с тетрагидропиран-4-карбонилхлоридом в DCM/TEA при комнатной температуре. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией с получением требуемого соединения. 1(гидрокситазаротен) подвергают взаимодействию с монометиладипоилхлоридом в DCM/TEA при комнатной температуре. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией с получением требуемого соединения. 1 Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d)1,40 (д, J=16,40 Гц, 8 Н), 1,40 (с, 3 Н), 1,66 (д, J=14,06 Гц, 1 Н),1,66 (т, J=3,42 Гц, 3 Н), 2,05-2,21 (м, 2 Н), 2,25-2,42 (м, 4 Н), 3,64 (с, 3 Н), 4,40 (кв, J=7,13 Гц, 2 Н), 6,19 (дд,J=6,59, 5,32 Гц, 1 Н), 7,07 (д, J=8,10 Гц, 1 Н), 7,31 (дд, J=8,10, 1,56 Гц, 1 Н), 7,55 (д, J=8,20 Гц, 1 Н), 7,61 (д,J=1,46 Гц, 1 Н), 8,26 (дд, J=8,10, 2,15 Гц, 1 Н), 9,17 (д, J=1,46 Гц, 1 Н). Соединение 28. Этил 6-[(2-(3-монометилазелат-4,4-диметил-3,4-дигидро-2-тиохромен-6-ил)этинил]пиридин-3-карбоксилат Этил 6-[(2-гидрокси-4,4-диметил-3,4-дигидро-2-тиохромен-6-ил)этинил]пиридин-3-карбоксилат (гидрокситазаротен) подвергают взаимодействию с монометилазелатхлоридом в DCM/TEA при комнатной температуре. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией с получением требуемого соединения. 1 Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d)1,32 (уш.с, 11 Н), 1,39-1,50 (м, 11 Н), 1,53-1,73 (м, 7 Н), 2,15 (д,J=6,74 Гц, 2 Н), 2,17 (д, J=5,17 Гц, 1 Н), 2,26-2,46 (м, 7 Н), 3,58-3,77 (м, 5 Н), 4,44 (кв, J=7,13 Гц, 2 Н), 6,22(д, J=1,46 Гц, 1 Н), 8,29 (дд, J=8,15, 2,10 Гц, 1 Н), 9,21 (д, J=1,46 Гц, 1 Н). Соединение 29. 6-[2-S)-2-Амино-3-метилбутирилокси)-4,4-диметилтиохроман-6-ил)этинил]никотиновой кислоты этиловый эфир Этил 6-[(2-гидрокси-4,4-диметил-3,4-дигидро-2-тиохромен-6-ил)этинил]пиридин-3-карбоксилат(гидрокситазаротен) подвергают взаимодействию с содержащим защитную группу Fmoc хлорангидридом аминокислоты (из валина), получая Fmoc-защищенный аминоэфир. Удаление защитной группыFmoc проводят разбавленным пиперидином в ТГФ при комнатной температуре следующим образом: 20%-ный раствор пиперидина (5 эквивалентов) в ТГФ добавляют к раствору Fmoc-защищенного аминоэфира в ТГФ при перемешивании. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч и ход реакции периодически контролируют методом ЖХ/МС. По окончании реакции реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют с помощью EtOAc (аликвоты 220 мл). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na2SO4, концентрируют и очищают в системе очистки Companion, используя картридж 12,0 г. 1 Таблица 12. Обобщенные качественные данные экспрессии генов в культурах RHE,подвергнутых обработке производными тазаротена Все публикации, включая, но ими не ограничиваясь, патенты и патентные заявки, цитируемые в данном описании, включены в настоящую заявку посредством ссылки так, как если бы каждая индивидуальная публикация специально и индивидуально была указана для включения в настоящую заявку посредством ссылки во всей ее полноте. Следует понимать, что описанное выше изобретение может быть модифицировано или изменено разными способами. Подобные модификации и изменения не следует рассматривать как противоречащие настоящему изобретению и выходящие за его рамки, а следует понимать, что все подобные модификации и изменения входят в объем приведенной ниже формулы изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение общей формулы (I)R2 обозначает водород или C1-C6 алкил;R6 обозначает С 1-6 алкил, или его фармацевтически приемлемая соль. 2. Соединение по п.1, где R1 обозначает C2-18 алкил, необязательно замещенный гидрокси; С 1-6 алкокси; NR4R5 или -C(O)OR6. 3. Соединение по п.1, где R1 обозначает C2-18 алкенил. 4. Соединение по п.1, где R1 обозначает фенил, необязательно замещенный гидрокси. 5. Соединение по п.4, где R1 обозначает фенил. 6. Соединение по п.1, где R1 обозначает пиридинил, пиперидинил, необязательно замещенный С 1-6 алкилом, или тетрагидропиранил. 7. Соединение по любому из пп.1-6, где R2 обозначает C1-6 алкил. 8. Соединение по п.7, где R2 обозначает этил. 9. Соединение по п.1, которое представляет собой 6-[(4,4-диметил-2-(пиридин-3-карбонилокси)тиохроман-6-ил)этинил]никотиновой кислоты этиловый эфир;(R)-6-[(4,4-диметил-2-(пиридин-3-карбонилокси)тиохроман-6-ил)этинил]никотиновой кислоты этиловый эфир; этил 6-[2-(2-пальмитоилокси-4,4-диметилтиохроман-6-ил)этинил]пиридин-3-карбоксилат; 6-[2-(2-2-гидроксиацетил)окси-4,4-диметилтиохроман-6-ил)этинил]никотиновой кислоты этиловый эфир; этил 6-[(2-(2-2-метоксиацетил)окси-4,4-диметилтиохроман-6-ил)этинил]пиридин-3-карбоксилат; этил 6-[2-2-ацетилокси)-4,4-диметилтиохроман-6-ил)этинил]пиридин-3-карбоксилат; этил 6-[2-(2-(н-бутирилокси)-4,4-диметилтиохроман-6-ил)этинил]пиридин-3-карбоксилат; этил 6-[2-(2-(додеканоилокси)-4,4-диметилтиохроман-6-ил)этинил]пиридин-3-карбоксилат; этил 6-[2-(2-(изобутирилокси)-4,4-диметилтиохроман-6-ил)этинил]пиридин-3-карбоксилат; этил 6-[2-(2-(линолеоилокси-4,4-диметилтиохроман-6-ил)этинил]пиридин-3-карбоксилат; этил 6-[2-(2-линоленоилокси)-4,4-диметилтиохроман-6-ил)этинил]пиридин-3-карбоксилат; этил 6-[2-(2-1-метилпиперидин-4-ил)карбонилокси)-4,4-диметилтиохроман-6-ил)этинил]пиридин 3-карбоксилат; этил 6-[2-(2-пропаноилокси)-4,4-диметилтиохроман-6-ил)этинил]пиридин-3-карбоксилат; этил 6-[2-(2-2-гидроксибензоил)окси-4,4-диметилтиохроман-6-ил)этинил]пиридин-3-карбоксилат; этил 6-[2-(2-(тетрагидропиран-4-ил)карбонилокси)-4,4-диметилтиохроман-6-ил)этинил]пиридин-3 карбоксилат; 6-2-[5-(этоксикарбонил)пиридин-2-ил]этинил-4,4-диметилтиохроман-2-ил-6-метилгександиоат; 6-2-[5-(этоксикарбонил)пиридин-2-ил]этинил-4,4-диметилтиохроман-2-ил-9-метилнонандиоат или этил 6-[2-(2-S)-2-амино-3-метил-н-бутирилокси)-4,4-диметилтиохроман-6-ил)этинил]пиридин-3 карбоксилат; или его фармацевтически приемлемую соль. 10. Соединение по п.1, которое представляет собой этиловый эфир 6-(2-(2-бензоилокси-4,4-диметилтиохроман-6-ил)этинил)никотиновой кислоты. 11. Соединение общей формулы (I) где n обозначает 0 и R1 обозначает водород и R2 обозначает водород. 12. Фармацевтическая композиция для лечения акне или псориаза, содержащая соединение по любому из пп.1-11 и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или наполнителей. 13. Фармацевтическая композиция по п.12, включающая второй фармацевтически активный агент,которым является пероксид бензоила. 14. Применение соединения по любому из пп.1-11 для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания кожи, где заболеванием кожи является акне или псориаз.