Выделенное антитело млекопитающего против il-12 и способ изменения его активности

Дата публикации и выдачи патента Номер заявки ВЫДЕЛЕННОЕ АНТИТЕЛО МЛЕКОПИТАЮЩЕГО ПРОТИВ IL-12 И СПОСОБ ИЗМЕНЕНИЯ ЕГО АКТИВНОСТИ Предложено антитело млекопитающего против IL-12, которое связывается с участком белка IL-12,содержащим по меньшей мере один из остатков 15, 17-21, 23, 40-43, 45-47, 54-56 и 58-62 аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 9. Антитело используется в диагностических и/ или в терапевтических композициях, способах и устройствах. 016022 Область изобретения Настоящее изобретение относится к антителам, в том числе к определенным участкам или вариантам, специфичным в отношении по меньшей мере одного белка IL-12 или его фрагмента, а также к антиидиотипическим антителам, участкам эпитопов для этих антител, участков, вариантов и фрагментов и к нуклеиновым кислотам, кодирующим такие антитела против IL-12, комплементарным нуклеиновым кислотам, векторам, клеткам-хозяевам и к способам их получения и применения, включающим терапевтические составы, введение и устройства. Предпосылки изобретения Интерлейкин-12 (IL-12) представляет собой гетеродимерный цитокин, состоящий из гликозилированных полипептидных цепей массой 35 и 40 кДа, которые связаны дисульфидными связями. Цитокин синтезируется и секретируется антигенпредставляющими клетками, включая дендритные клетки, моноциты, макрофаги, В-клетки, клетки Лангерганса и кератиноциты, а также естественными киллерами(NK). IL-12 опосредует множество биологических процессов и его называют фактором стимуляции NKклеток (NKSF), фактором стимуляции Т-клеток, фактором созревания цитотоксических Т-лимфоцитов и фактором трансформированной EBV линии В-клеток (Curfs, J.H.A.J., et al., Clinical Microbiology Reviews,10: 742-780 (1997. Интерлейкин-12 может связываться с рецептором для IL-12, экспрессируемым на плазматической мембране клеток (например, Т-клеток, NK-клеток), изменяя посредством этого (например, запуская, предотвращая) биологические процессы. Например, связывание IL-12 с рецептором для IL-12 может стимулировать пролиферацию предварительно активированных Т-клеток и NK-клеток, усиливать цитолитическую активность цитотоксических Т-клеток (CTL), NK-клеток и LAK-клеток (активированных лимфокинами киллеров), индуцировать продукцию -интерферона (IFN-) Т-клетками и NK-клетками и индуцировать дифференцировку наивных Th0-клеток в Th1-клетки, которые продуцируют IFN- и IL-2 (Trinchieri, G., Annual Review of Immunology, 13: 251-276 (1995. В частности, IL-12 являются необходимыми для образования цитолитических клеток (например, NK, CTL) и для повышения клеточного иммунного ответа (например, опосредуемого Th1-клетками иммунного ответа). Таким образом, IL-12 является исключительно важным для формирования и регулирования как защитного иммунитета (например, эрадикация инфекции), так и патологических иммунных ответов (например, аутоиммунитет) (Hendrzak, J.A.and Brunda, M.J., Laboratory Investigation, 72: 619-637 (1995. Таким образом, иммунный ответ (например, защитный или патогенный) можно повышать, подавлять или предотвращать посредством воздействия на биологическую активность IL-12 in vivo, например, с помощью антител. Антитела не являющихся человеком млекопитающих, химерные, поликлональные (например, антисыворотка) и/или моноклональные антитела (Mab) и фрагменты (например, продукты их протеолитического расщепления или их слитые белковые продукты) представляют собой потенциальные лекарственные средства, которые изучали в ряде случаев с целью лечения определенных заболеваний. Однако при введении человеку такие антитела или фрагменты могут вызвать иммунный ответ. Такой иммунный ответ может привести к опосредуемому иммунными комплексами выведению антител или фрагментов из кровообращения и привести к тому, что повторное введение оказывается неприемлемым для лечения,снижая, таким образом, терапевтическую ценность для пациента и ограничивая повторное введение антитела или фрагмента. Например, повторное введение антител или фрагментов, содержащих не являющиеся человеческими участки, может привести к сывороточной реакции и/или к анафилаксии. В целях избежания этих и других проблем, был предпринят ряд осуществлений для снижения иммуногенности таких антител и их фрагментов, в том числе химеризация и гуманизация, которые хорошо известны в данной области. Эти и другие осуществления, однако, по-прежнему могут приводить к получению антител или фрагментов, обладающих некоторой иммуногенностью, низкой аффинностью, низкой авидностью, или к проблемам с культурой клеток, масштабированием, продукцией и/или низким выходом. Таким образом, такие антитела или фрагменты могут не идеально подходить для изготовления и применения в качестве терапевтических белков. Таким образом, существует необходимость в получении антител против IL-12 или фрагментов, которые решат одну или несколько из этих проблем, а также превзойдут известные антитела или их фрагменты. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к выделенным антителам против IL-12 человека, иммуноглобулинам, фрагментам, продуктам расщепления и другим их определенным участкам и их вариантам, а также к композициям антител против IL-12, антиидиотипическим антителам IL-12, областям эпитопов для антител, участкам, вариантам и фрагментам, кодирующим или комплементарным нуклеиновым кислотам, векторам, клеткам-хозяевам, композициям, составам, устройствам, трансгенным животным, трансгенным растениям, и к способам их получения и применения, как описано и представлено в настоящем описании, совместно с тем, что известно в данной области. Настоящее изобретение также относится к способу изменения эффективности/активности (например, связывания) антитела посредством изменения одного или нескольких аминокислотных остатков в-1 016022 вариабельном участке антитела и анализу свойств полученной композиции антитела. В одном аспекте настоящее изобретение относится к выделенным молекулам нуклеиновых кислот,содержащим полинуклеотид, комплементарным полинуклеотиду, или гибридизующимся с полинуклеотидом, кодирующим специфичные антитела против IL-12 или антиидиотипические антитела, содержащие по меньшей мере одну их определенную последовательность, домен, участок или вариант. Кроме того, настоящее изобретение относится к рекомбинантным векторам, содержащим указанные молекулы нуклеиновых кислот антител против IL-12, клеткам-хозяевам, содержащим такие нуклеиновые кислоты и/или рекомбинантные векторы, а также к способам получения и/или применения таких нуклеиновых кислот антител, векторов и/или клеток-хозяев. Настоящее изобретение также относится по меньшей мере к одному способу экспрессии по меньшей мере одного антитела против IL-12 или антиидиотипического антитела против IL-12 в клеткехозяине, включающему в себя культивирование клетки-хозяина, как описано в настоящем описании, в условиях, при которых по меньшей мере одно антитело против IL-12 экспрессируется в поддающихся выявлению и/или выделению количествах. Настоящее изобретение также относится по меньшей мере к одной композиции, содержащей (а) выделенную нуклеиновую кислоту, кодирующую антитело против IL-12, и/или антитело, как описано в настоящем описании; и (b) пригодный и/или фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Кроме того, настоящее изобретение относится по меньшей мере к одному способу или композиции антитела против IL-12 для введения терапевтически эффективного количества для модулирования или лечения по меньшей мере одного связанного с IL-12 состояния в клетке, ткани, органе у животного или у пациента и/или до, после или в процессе связанного с ним состояния, как известно в данной области и/или как описано в настоящем описании. Настоящее изобретение также относится по меньшей мере к одной композиции, устройству и/или способу доставки терапевтически или профилактически эффективного количества по меньшей мере одного антитела против IL-12 в соответствии с настоящим изобретением. Кроме того, настоящее изобретение относится по меньшей мере к одному способу или композиции антитела против IL-12 для диагностики по меньшей мере одного связанного с IL-12 состояния в клетке,ткани, органе у животного или у пациента и/или до, после или в процессе связанного с ним состояния,как известно в данной области и/или как описано в настоящем описании. Настоящее изобретение также относится по меньшей мере к одной композиции, устройству и/или способу доставки для диагностики по меньшей мере одного антитела против IL-12 в соответствии с настоящим изобретением. Также предполагается медицинское устройство, содержащее по меньшей мере одно выделенное антитело против IL-12 согласно изобретению, где устройство является пригодным для контактирования или введения по меньшей мере одного антитела против IL-12, антиидиотипического антитела против IL12, молекулы нуклеиновой кислоты, соединения, белка и/или композиции. Также предполагается изделие для фармацевтического или диагностического применения у человека, содержащее упаковочный материал и контейнер, содержащий раствор или лиофилизированную форму по меньшей мере одного выделенного антитела млекопитающего против IL-12 согласно настоящему изобретению. Изделие необязательно может содержать контейнер в качестве компонента устройства или системы для доставки. Кроме того, настоящее изобретение относится к любому описанному в настоящем описании изобретению. Описание чертежей На фиг. 1 представлена молекулярная структура связанного комплекса IL-12/Fab р 40 в ленточном изображении; на фиг. 2 - участок для связывания (эпитоп) mAb против р 40, представленный на поверхности молекулы в поверхностном и ленточном изображениях. Для ясности домен D1 и Fv отделены от структуры комплекса. Для домена D1 р 40 представлена поверхность молекулы. Часть Fv Fab представлена в ленточной форме. Левая часть: вид участка для связывания антитела, т.е. эпитопа, снизу. Средняя часть: вид на 90 относительно вида на левой части. Правая часть: Ленточное изображение остатков эпитопа; на фиг. 3 - результаты оценки посредством ELISA антитела против р 40 IL-12, связавшегося с различными мутантными формами р 40 с одной мутацией; на фиг. 4 - относительная аффинность связывания mAb против р 40 с различными мутеинами р 40. Описание изобретения Настоящее изобретение относится к выделенным, рекомбинантным и/или синтетическим антителам человека против IL-12 и, кроме того, к антиидиотипическим антителам против IL-12, а также к композициям и кодирующим молекулам нуклеиновых кислот, содержащим по меньшей мере один полинуклеотид, кодирующий по меньшей мере одно антитело против IL-12 или антиидиотипическое антитело. Кроме того, настоящее изобретение относится, но не ограничивается ими, к способам получения и применения таких нуклеиновых кислот, и антител, и антиидиотипических антител, в том числе к диагностическим и терапевтическим композициям, способам и устройствам.-2 016022 Как используют в настоящем описании, "антитело против IL-12", "антитело к IL-12", "участок антитела против IL-12", или "фрагмент антитела против IL-12", и/или "вариант антитела против IL-12" и т.п. включает в себя любой белок или пептид, содержащий молекулу, которая содержит по меньшей мере часть молекулы иммуноглобулина, такую как, но не ограничиваясь этим, по меньшей мере один определяющий комплементарность участок (CDR) тяжелой или легкой цепи или его участок для связывания лиганда, вариабельный участок тяжелой цепи или легкой цепи, константный участок тяжелой цепи или легкой цепи, каркасную область, или их любой участок, или по меньшей мере один участок рецептора для IL-12 или связывающего белка, который может быть встроен в антитело согласно настоящему изобретению. Такое антитело необязательно дополнительно воздействует на специфичный лиганд таким образом, как, например, но не ограничиваясь этим, где такое антитело модулирует, снижает, повышает,оказывает воздействие по принципу антагониста, оказывает воздействие по принципу агониста, смягчает, ослабляет, блокирует, ингибирует, устраняет и/или препятствует по меньшей мере одному виду активности IL-12 или связыванию, или одному виду активности рецептора для IL-12 или связыванию invitro, in situ и/или in vivo. В качестве неограничивающего примера пригодное антитело против IL-12, определенный участок или вариант согласно настоящему изобретению может связывать по меньшей мере одну молекулу IL-12 или ее определенные участки, варианты или домены. Пригодное антитело противIL-12, определенный участок или вариант также необязательно может воздействовать по меньшей мере на один вид активности или функцию IL-12, такую как, но не ограничиваясь ими, синтез РНК, ДНК или белка, высвобождение IL-12, передача сигнала рецептора для IL-12, расщепление мембранного IL-12,активность IL-12, продукция и/или синтез IL-12. Кроме того, подразумевают, что термин "антитело" включает в себя антитела, фрагменты их расщепления, их определенные участки и их варианты, включающие миметики антитела или содержащие участки антител, которые имитируют структуру и/или функцию антитела или определенного его фрагмента или участка, в том числе одноцепочечные антитела и их фрагменты. Функциональные фрагменты включают в себя антигенсвязывающие фрагменты, которые связываются с IL-12 млекопитающих. Например, к этому изобретению относятся фрагменты антител, способные связываться с IL-12 или его участками, включая, но не ограничиваясь ими, фрагменты Fab (например, посредством расщепления папаином), Fab' (например, посредством расщепления пепсином или частичного восстановления) и F(ab')2 (например, посредством расщепления пепсином), facb (например, посредством расщепления плазмином),pFc' (например, посредством расщепления пепсином или плазмином), Fd (например, посредством расщепления пепсином, частичного восстановления и повторной агрегации), Fv или scFv (например, посредством способов молекулярной биологии) (см., например, Colligan, Immunology выше). Такие фрагменты можно получать ферментативным расщеплением, синтетическими или рекомбинантными способами, которые известны в данной области и/или как описано в настоящем описании. Также антитела можно получать в виде многообразных укороченных форм с использованием генов антител, в которых выше природного стоп-кодона встроены один или несколько стоп-кодонов. Например,можно сконструировать комбинированный ген, кодирующий участок тяжелой цепи F(ab')2, включающий последовательности ДНК, кодирующие домен СН 1 и/или шарнирную область тяжелой цепи. Различные участки антител можно соединять вместе химически посредством общепринятых способов или их можно получать в виде непрерывного белка с использованием способов генетической инженерии. Как используют в настоящем описании, термин "антитело человека" относится к антителу, в котором, по существу, каждая часть белка (например, CDR, каркасная область, домены CL, CH (например,CH1, CH2, CH3), шарнирная область, (VL, VH является, по существу, неиммуногенной у человека, обладая только небольшими заменами или изменениями в последовательности. "Антитело человека" также может представлять собой антитело, которое получено из последовательностей иммуноглобулинов человека зародышевой линии или которое обладает с ним близким сходством. Антитела человека могут включать в себя аминокислотные остатки, не кодируемые последовательностями иммуноглобулинов зародышевой линии (например, мутации, внесенные случайным или сайт-направленным мутагенезом invitro или посредством соматической мутации in vivo). Часто это означает, что антитело человека, по существу, является неиммуногенным для человека. Антитела человека классифицируют на группы на основе сходства их аминокислотных последовательностей. Таким образом, для получения антитела человека с использованием поиска сходства последовательностей можно выбрать антитело с линейной последовательностью, сходной с матрицей. Аналогично, антитела, обозначенные как антитела приматов(обезьяны, бабуина, шимпанзе и т.д.), грызунов (мыши, крысы, кролика, морской свинки, хомяка и т.п.) и других млекопитающих, обозначают такие антитела, которые специфичны для вида, подрода, рода, подсемейства и семейства. Кроме того, химерные антитела могут включать в себя любое сочетание из указанных выше. Такие замены или изменения необязательно и предпочтительно сохраняют или снижают иммуногенность у человека или других видов по сравнению с немодифицированными антителами. Таким образом, антитело человека отличается от химерного или гуманизированного антитела. Следует отметить, что антитело человека можно получать посредством не являющегося человеком животного или прокариотической или эукариотической клетки, которая способна экспрессировать функционально перестроенные гены иммуноглобулина человека (например, тяжелую цепь и/или легкую-3 016022 цепь). Кроме того, в случае, когда антитело человека представляет собой одноцепочечное антитело, оно может содержать линкерный пептид, который отсутствует в природных антителах человека. Например,Fv может содержать линкерный пептид, такой как от двух до приблизительно восьми остатков глицина или других аминокислотных остатков, которые соединяют вариабельный участок тяжелой цепи и вариабельный участок легкой цепи. Такие линкерные пептиды рассматривают как пептиды человеческого происхождения. Также можно использовать биспецифичные, гетероспецифичные, гетероконъюгированные или сходные антитела, которые представляют собой моноклональные антитела, предпочтительно антитела человека, или гуманизированные антитела, которые обладают специфичностью связывания в отношении по меньшей мере двух различных антигенов. В данном случае один из видов специфичности связывания представляет собой специфичность связывания в отношении по меньшей мере одного белка IL-12, а другой представляет собой специфичность связывания в отношении любого другого антигена. Способы получения биспецифичных антител известны в данной области. Обычно рекомбинантная продукция биспецифичных антител основана на коэкспрессии двух пар тяжелая цепь-легкая цепь иммуноглобулина, где две тяжелых цепи обладают различными видами специфичности (Milstein and Cuello, Nature 305: 537(1983. Вследствие случайной сборки тяжелых и легких цепей иммуноглобулина эти гибридомы (квадромы) продуцируют потенциальную смесь 10 различных молекул антител, только одна из которых обладает правильной биспецифичной структурой. Очистка нужной молекулы, которую обычно проводят посредством стадий аффинной хроматографии, является довольно трудоемкой, и выход продукта является низким. Сходные способы описаны, например, в WO 93/08829, патентах США 6210668, 6193967,6132992, 6106833, 6060285, 6037453, 6010902, 5989530, 5959084, 5959083, 5932448, 5833985, 5821333,5807706, 5643759, 5601819, 5582996, 5496549, 4676980, WO 91/00360, WO 92/00373, ЕР 03089,Traunecker et al., EMBO J. 10: 3655 (1991), Suresh et al., Methods in Enzymology 121: 210 (1986), все из которых включены в настоящее описание в полном объеме. Антитела против IL-12 (также называемые антителами к IL-12), пригодные в способах и композициях согласно настоящему изобретению, необязательно могут характеризоваться высокой аффинностью связывания с IL-12 и, необязательно и предпочтительно, обладают низкой токсичностью. В частности, в соответствии с настоящим изобретением является пригодным антитело, определенный фрагмент или вариант согласно изобретению, где отдельные компоненты, такие как вариабельный участок, константный участок и каркасная область, отдельно и/или совместно, необязательно и предпочтительно обладают низкой иммуногенностью. Антитела, которые можно использовать в соответствии с изобретением, необязательно характеризуются их способностью в отношении лечения пациентов в течение длительных периодов времени с поддающимся определению уменьшением симптомов и низкой и/или приемлемой токсичностью. Низкая или приемлемая иммуногенность и/или высокая аффинность, а также другие пригодные свойства, могут приводить к достижению терапевтических результатов. В настоящем описании"низкую иммуногенность" определяют как возникновение существенных ответов НАНА, НАСА или НАМА менее чем приблизительно у 75% или предпочтительно менее чем приблизительно у 50% пациентов, которых лечили, и/или возникновение низких титров у пациентов, которых лечили (менее чем приблизительно 300, предпочтительно менее чем приблизительно 100, измеренных посредством ферментного иммунологического анализа с двойным антигеном) (Elliott et al., Lancet 344: 1125-1127 (1994),включенный в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме). Также "низкую иммуногенность" можно определить как появление поддающихся титрованию уровней антител против антитела против IL-12 у пациентов, которых лечили антителом против IL-12, возникающее менее чем у 25% пациентов, которых лечили, предпочтительно менее чем у 10% пациентов, которых лечили рекомендованной дозой в течение рекомендованного курса терапии в процессе периода лечения. Полезность. Выделенные нуклеиновые кислоты согласно настоящему изобретению можно использовать для продукции по меньшей мере одного антитела против IL-12 или его определенного варианта, который можно использовать для измерения эффекта в клетке, ткани, органе или у животного (в том числе млекопитающих и человека), для диагностики, мониторинга, модулирования, лечения, смягчения, облегчения предотвращения заболеваемости, или уменьшения симптомов по меньшей мере одного связанного сIL-12 состояния, выбранного, но не ограниченного ими, по меньшей мере из одного из иммунного нарушения или заболевания, сердечно-сосудистого нарушения или заболевания, инфекционного, злокачественного и/или неврологического нарушения или заболевания или другого известного или описанного связанного с IL-12 состояния. Такой способ может включать в себя введение эффективного количества композиции или фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно антитело против IL-12, в клетку, ткань,орган животному или пациенту, нуждающемуся в таком моделировании, лечении, смягчении, профилактике или снижении симптомов, эффектов или механизмов. Эффективное количество может включать в себя количество, составляющее приблизительно от 0,001 до 500 мг/кг при однократном (например, болюсное), многократном или постоянном введении, или необходимое для достижения концентрации в сыворотке 0,01-5000 мкг/мл сыворотки при однократном, многократном или постоянном введении, или-4 016022 любого эффективного диапазона или значения в этом диапазоне, как осуществляют и определяют с использованием известных способов, как описано в настоящем описании или известно в данной области. Ссылки. Все публикации или патенты, цитированные в настоящем описании, независимо от наличия конкретных указаний, включены в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме, поскольку они показывают состояние области, к которой относится настоящее изобретение, в настоящее время, и/или для предоставления описания и раскрытия настоящего изобретения. Публикации относятся к любым научным или патентным публикациям или к другой информации, доступной в любом формате носителей информации, в том числе ко всем записанным, электронным или напечатанным форматам. Следующие ниже ссылки полностью включены в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме: Ausubel, etImmunology, John WileySons, Inc., NY (1994-2001); Colligan et al., Current Protocols in Protein Science,John WileySons, NY, NY, (1997-2001). Антитела согласно настоящему изобретению - продукция и получение По меньшей мере одно антитело против IL-12 согласно настоящему изобретению необязательно можно продуцировать с помощью клеточной линии, смешанной клеточной линии, иммортализованной клеточной или клональной популяции иммортализованных клеток, которые хорошо известны в данной области. См., например, Ausubel, et al., ed., Current Protocols in Molecular Biology, John WileySons, Inc.,NY, NY (1987-2001); Sambrook, et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Edition, Cold SpringHarbor, NY (1989); Harlow and Lane, antibodies, a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, NY (1989); Colligan, et al., eds., Current Protocols in Immunology, John WileySons, Inc., NY (1994-2001); Colligan et al.,Current Protocols in Protein Science, John WileySons, NY, NY, (1997-2001), все из которых включены в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме. Антитела человека, которые являются специфичными в отношении белков IL-12 человека или их фрагментов, можно индуцировать против соответствующего иммуногенного антигена, такого как выделенный белок IL-12 и/или его участок (в том числе синтетические молекулы, такие как синтетические пептиды). Другие специфичные или общие антитела млекопитающих можно индуцировать сходным образом. Получение иммуногенных антигенов и продукцию моноклональных антител можно осуществлять с использованием любого пригодного способа. В одном осуществлении получают гибридому посредством слияния пригодной иммортализованной клеточной линии (например, клеточной линии миеломы, такой как, но не ограничиваясь ими, Sp2/0,Sp2/0-AG14, NSO, NS1, NS2, AE-1, L.5, L243, P3X63Ag8.653, Sp2 SA3, Sp2 MAI, Sp2 SS1, Sp2 SA5,U937, MLA 144, ACT IV, M0LT4, DA-1, JURKAT, WEH1, K-562, COS, RAJI, NIH 3T3, HL-60, MLA 144,NAMALWA, NEURO 2A или сходные с ними, или гетеромиелом, продуктов их слияния, или любой клетки или слитой клетки, полученной из них, или любой другой пригодной клеточной линии, известной в данной области) (см., например, www.atcc.org, www.lifetech.com. и т.п.), с продуцирующими антитела клетками, такими как, но не ограничиваясь ими, выделенные или клонированные клетки селезенки, периферической крови, лимфы, миндалевидной железы или другие клетки иммунной системы или содержащие В-клетки, или любые другие клетки, экспрессирующие константные или вариабельные или каркасные последовательности или последовательности CDR тяжелой или легкой цепи либо в качестве эндогенной, либо гетерологичной нуклеиновой кислоты, в виде рекомбинантной или эндогенной одноцепочечной, двухцепочечной или трехцепочечной, гибридизованной геномной ДНК, кДНК, рДНК, митохондриальной ДНК или РНК, ДНК или РНК хлоропластов, гяРНК, мРНК, тРНК и т.п., вирусов, бактерий, водорослей, прокариот, амфибий, насекомых, рептилий, рыб, млекопитающих, грызунов, лошадей,овец, коз, баранов, приматов, эукариот или любого их сочетания. См., например, Ausubel выше и Colligan, Immunology выше, глава 2, которые включены в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме. Продуцирующие антитела клетки также можно получать из периферической крови или предпочтительно из селезенки или лимфатических узлов человека или других пригодных животных, которых иммунизировали представляющим интерес антигеном. Также для экспрессии гетерологичной или эндогенной нуклеиновой кислоты, кодирующей антитело, его определенный фрагмент или его вариант согласно настоящему изобретению, можно использовать любую другую пригодную клетку-хозяина. Слитые клетки (гибридомы) или рекомбинантные клетки можно выделять с использованием селективных условий культивирования или других пригодных известных способов и клонировать с помощью лимитирующих разведений, или сортировки клеток, или других известных способов. Клетки, которые продуцируют антитела с требуемой специфичностью, можно отбирать с помощью пригодного способа анализа (например, ELISA). Можно использовать другие пригодные способы продукции или выделения антител с требуемой специфичностью, включая, но не ограничиваясь ими, способы, в которых отбирают рекомбинантное антитело из пептидной или белковой библиотеки (такой как, но не ограничиваясь ими, библиотека дисплея(Affymax); WO 89/06283; EP 371998; EP 550400; (Xoma); EP 229046; PCT/US 91/07149 (Ixsys); или полученные случайным образом пептиды или белки US 5723323, 5763192, 5814476, 5817483, 5824514,5976862, WO 86/05803, ЕР 590689 (Ixsys, предшественник Applied Molecular Evolution (AME), все из которых включены в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме или способы, основанные на иммунизации трансгенных животных (например, мышей SCID, Nguyen et al., Microbiol. Immunol. 41: 901-907 (1997); Sandhu et al., Crit. Rev. Biotechnol. 16: 95-118 (1996); Eren et al., Immunol. 93: 154-161(1998), все из которых включены в качестве ссылок в полном объеме, а также связанные с ними патенты и заявки), которые способны продуцировать набор антител человека, известных в данной области и/или как описано в настоящем описании. Такие способы включают, но не ограничиваются ими, рибосомный дисплей (Hanes et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94: 4937-4942 (May 1997); Hanes et al., Proc. Natl. Acad.Sci. USA, 95: 14130-14135 (Nov. 1998; способы продукции антител отдельными клетками (например,способ антитела из отобранного лимфоцита (SLAM) (патент США 5627052, Wen et al., J. Immunol. 17: 887-892 (1987); Babcook et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 7843-7848 (1996; микрокапли геля и проточную цитометрию (Powell et al., Biotechnol. 8: 333-337 (1990); One Cell Systems, Cambridge, MA; Gray etImmunization in Hybridoma Technology, Borrebaeck, ed., Elsevier Science Publishers B.V., Amsterdam, Netherlands (1988. Также можно использовать способы конструирования или гуманизации антител, не являющихся человеческими, или антител человека, и они хорошо известны в данной области. Как правило, гуманизированное или сконструированное антитело имеет один или несколько аминокислотных остатков из источника, который не является человеческим, например, но не ограничиваясь ими, мыши, крысы, кролика,не относящегося к человеку примата или другого млекопитающего. Эти, не являющиеся человеческими аминокислотные остатки заменяют остатками, часто называемыми "импортными" остатками, которые,как правило, получают из "импортного" вариабельного, константного или другого домена известной последовательности человека. Известные последовательности Ig человека описаны, например,www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi; www.ncbi.nih.gov/igblast; www.atcc.org/phage/hdb.html;Kabat et al., Sequences of Proteins of immunological Interest, U.S. Dept. Health (1983), все из которых включены в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме. Такие встраиваемые последовательности можно использовать для снижения иммуногенности или для снижения, повышения или модификации связывания, аффинности, скорости ассоциации, скорости диссоциации, авидности, специфичности, периода полураспада или любой другой пригодной характеристики, которая известна в данной области. В большинстве случаев остатки CDR непосредственно и наиболее существенно вовлечены в воздействие на связывание антигена. Таким образом, часть или все из последовательностей CDR, не являющиеся человеческими, или последовательностей CDR человека сохраняют, в то время как не являющиеся человеческими последовательности вариабельных и константных участков можно заменять аминокислотами человека или другими аминокислотами. Также антитела необязательно могут представлять собой гуманизированные антитела или антитела человека, сконструированные с сохранением высокой аффинности к антигену и других полезных биологических свойств. Для достижения этой цели гуманизированные антитела (или антитела человека) необя-6 016022 зательно можно получать с помощью процесса анализа исходных последовательностей и различных концептуальных гуманизированных продуктов с использованием трехмерных моделей исходных и гуманизированных последовательностей. Трехмерные модели иммуноглобулинов широко доступны и известны специалистам в данной области. Доступны компьютерные программы, которые иллюстрируют и отображают вероятные трехмерные конформационные структуры выбранных последовательностей иммуноглобулинов-кандидатов. Изучение этих выведенных данных позволяет проведение анализа вероятной роли остатков в функционировании последовательности иммуноглобулина-кандидата, т.е. анализа остатков, которые влияют на способность иммуноглобулина-кандидата связывать его антиген. Таким образом,из консенсусных и встраиваемых последовательностей можно выбирать и объединять каркасные (FR) остатки так, чтобы достигалось требуемое свойство антитела, такое как повышенная аффинность в отношения антигена(ов)-мишени. Кроме того, антитело человека против IL-12 согласно настоящему изобретению может содержать каркасную область легкой цепи зародышевой линии человека. В конкретных вариантах осуществления,последовательность легкой цепи зародышевой линии выбирают из VK-последовательностей человека,включая, но не ограничиваясь ими, А 1, А 10, А 11, А 14, А 17, А 18, А 19, А 2, А 20, А 23, А 26, А 27, A3, А 30,А 5, А 7, В 2, В 3, L1, L10, L11, L12, L14, L15, L16, L18, L19, L2, L20, L22, L23, L24, L25, L4/18a, L5, L6,L8, L9, О 1, O11, O12, O14, O18, O2, O4 и O8. В определенных вариантах осуществления эту каркасную область легкой цепи зародышевой линии человека выбирают из V1-11, V1-13, V1-16, V1-17, V1-18, V119, V1-2, V1-20, V1-22, V1-3, V1-4, V1-5, V1-7, V1-9, V2-1, V2-11, V2-13, V2-14, V2-15, V2-17, V2-19,V2-6, V2-7, V2-8, V3-2, V3-3, V3-4, V4-1, V4-2, V4-3, V4-4, V4-6, V5-1, V5-2, V5-4 и V5-6. В других вариантах осуществления антитело против IL-12 человека согласно настоящему изобретению может содержать каркасную область тяжелой цепи зародышевой линии человека. В конкретных вариантах осуществления эту каркасную область тяжелой цепи зародышевой линии человека выбирают из VH1-18, VH1-2, VH1-24, VH1-3, VH1-45, VH1-46, VH1-58, VH1-69, VH1-8, VH2-26, VH2-5, VH2-70,VH3-11, VH3-13, VH3-15, VH3-16, VH3-20, VH3-21, VH3-23, VH3-30, VH3-33, VH3-35, VH3-38, VH3-43,VH3-48, VH3-49, VH3-53, VH3-64, VH3-66, VH3-7, VH3-72, VH3-73, VH3-74, VH3-9, VH4-28, VH4-31,VH4-34, VH4-39, VH4-4, VH4-59, VH4-61, VH5-51, VH6-1 и VH7-81. В конкретных вариантах осуществления вариабельный участок легкой цепи и/или вариабельный участок тяжелой цепи содержит каркасную область или по меньшей мере часть каркасной области (например, содержащую 2 или 3 субфрагмента, таких как FR2 и FR3). В определенных вариантах осуществления по меньшей мере FRL1, FRL2, FRL3 или FRL4 полностью является человеческим. В других вариантах осуществления по меньшей мере FRH1, FRH2, FRH3 или FRH4 полностью является человеческим. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере FRL1, FRL2, FRL3 или FRL4 представляет собой последовательность зародышевой линии (например, зародышевой линии человека) или содержит консенсусные последовательности человека для определенной каркасной области (широкодоступные из источников известных последовательностей Ig человека, описанных выше). В других вариантах осуществления по меньшей мере FRH1, FRH2, FRH3 или FRH4 представляет собой последовательность зародышевой линии (например, зародышевой линии человека) или содержит консенсусные последовательности человека для определенной каркасной области. В предпочтительных вариантах осуществления каркасная область полностью представляет собой каркасную область человека. Гуманизацию или конструирование антител согласно настоящему изобретению можно проводить с использованием любого известного способа, такого как, но не ограничиваясь ими, способы, описанные в(1987), Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89: 4285 (1992); Presta et al., J. Immunol. 151: 2623 (1993),патенты США 5723323, 5976862, 5824514, 5817483, 5814476, 5763192, 5723323, 5766886, 5714352,6204023, 6180370, 5693762, 5530101, 5585089, 5225539; 4816567, PCT/: US 98/16280, US 96/18978, US 91/09630, US 91/05939, US 94/01234, GB 89/01334, GB 91/01134, GB 92/01755; WO 90/14443, WO 90/14424, WO 90/14430, ЕР 229246, все из которых включены в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме, включая приведенные в них ссылки. В определенных вариантах осуществления антитело содержит измененный (например, мутантный)Fc-участок. Например, в некоторых вариантах осуществления Fc-участок изменен для снижения или повышения эффекторных функций антитела. В некоторых вариантах осуществления Fc-участок представляет собой изотип, выбранный из IgM, IgA, IgG, IgE или другого изотипа. Альтернативно или дополнительно может быть полезным объединение модификаций аминокислот с одной или несколькими дополнительными модификациями аминокислот, которые изменяют связывание C1q и/или функцию комплементзависимой цитотоксичности Fc-участка, связывающей IL-12 молекулы. Представляющий особый интерес исходный полипептид может представлять собой полипептид, который связывается с C1q и проявляет комплементзависимую цитотоксичность (CDC). Полипептиды с предварительно существующей активностью в отношении связывания с C1q, кроме того, необязательно обладающие способностью принимать участие в CDC, можно модифицировать, чтобы один или оба из этих видов активности повышались. Модификации аминокислот, которые приводят к-7 016022 изменению C1q и/или модифицируют его функцию комплементзависимой цитотоксичности, описаны,например, в WO 0042072, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки. Как описано выше, можно сконструировать Fc-участок антитела IL-12 человека согласно настоящему изобретению с измененной эффекторной функцией, например посредством модификации связывания C1q и/или связывания FcR и, таким образом, изменения активности в отношении комплементзависимой цитотоксичности (CDC) и/или активности в отношении антителозависимой клеточноопосредуемой цитотоксичности (ADCC). "Эффекторные функции" отвечают за активацию или ослабление биологической активности (например, у субъекта). Примеры эффекторных функций включают в себя, но не ограничиваются ими, связывание C1q; CDC; связывание Fc-рецептора; ADCC; фагоцитоз; снижение активности рецепторов клеточной поверхности (например, В-клеточного рецептора; BCR) и т.д. Для таких эффекторных функций может быть необходимым, чтобы Fc-участок был объединен со связывающим доменом (например, вариабельным доменом антитела) и их можно оценивать с использованием различных способов анализа (например, способы анализа связывания Fc, способы анализа ADCC, способы анализа CDC и т.д.). Например, можно получить вариант Fc-участка антитела человека против IL-12 с повышенным связыванием Clq и с повышенным связыванием FcyRIII (например, обладающий повышенной активностью в отношении ADCC и повышенной активностью в отношении CDC). Альтернативно, если необходимо снизить или устранить эту эффекторную функцию, можно сконструировать вариант Fc-участка со сниженной активностью в отношении CDC и/или со сниженной активностью в отношении ADCC. В других вариантах осуществления можно повысить только один из этих видов активности, и, необязательно, также снизить другой вид активности (например, получить вариант Fc-участка с повышенной активностью в отношении ADCC, но со сниженной активностью в отношении CDC и наоборот). Также в конструируемые молекулы можно вносить мутации Fc для изменения их взаимодействия с неонатальным Fc-рецептором (FcRn) и улучшения их фармакокинетических свойств. Описана коллекцияof the binding site on human IgG1 for FcRI, FcRII, FcRIII and FcRn and design of IgG1 variants with improved binding to the FcR, J. Biol. Chem. 276: 6591-6604). Другой тип аминокислотных замен способствует изменению характера гликозилирования Fcучастка антитела человека против IL-12. Гликозилирование Fc-участка, как правило, представляет собой либо N-гликозилирование, либо О-гликозилирование. N-гликозилирование относится к присоединению углеводной группы к боковой цепи остатка аспарагина. О-гликозилирование относится к присоединению одного из сахаров N-ацетилгалактозамина, галактозы или ксилозы к гидроксиаминокислоте, наиболее часто к серину или треонину, хотя также можно использовать 5-гидроксипролин или 5-гидроксилизин. Распознаваемые последовательности для ферментативного присоединения углеводной группы к пептидным последовательностям с боковой цепью аспарагина представляют собой аспарагин-Х-серин и аспарагин-Х-треонин, где X представляет собой любую аминокислоту за исключением пролина. Таким образом, наличие любой из этих пептидных последовательностей в полипептиде формирует потенциальный участок гликозилирования. Характер гликозилирования можно изменять, например, посредством удаления одного или нескольких участка(ов) гликозилирования, находящегося в полипептиде, и/или добавления одного или нескольких участков гликозилирования, которые отсутствуют в полипептиде. Добавление участков гликозилирования к Fc-участку антитела человека против IL-12 удобно проводить посредством изменения аминокислотной последовательности так, чтобы она содержала одну или несколько из описанных выше трипептидных последовательностей (для участка N-гликозилирования). Иллюстративный вариант по гликозилированию обладает аминокислотной заменой остатка Asn 297 тяжелой цепи. Изменение также можно проводить посредством добавления или замены одного или нескольких остатков серина или треонина к последовательности исходного полипептида (для участков O-гликозилирования). Кроме того, замена Asn 297 на Ala может привести к удалению одного из участков гликозилирования. В определенных вариантах осуществления антитело человека против IL-12 согласно настоящему изобретению экспрессируют в клетках, которые экспрессируют -(1,4)-N-ацетилглюкозаминилтрансферазу III (GnT III), чтобы GnT III присоединяла GlcNAc к антителу человека против IL-12. Способы продукции антител таким способом представлены в WO/9954342, WO/03011878, патентной заявке 20030003097 А 1 и в Umana et al., Nature Biotechnology, 17: 176-180, Feb. 1999; все из которых специально включены в настоящее в описание в качестве ссылок в полном объеме. Антитело против IL-12 также необязательно можно получать посредством иммунизации трансгенного животного (например, мыши, крысы, хомяка, не относящегося к человеку примата и т.п.), способного продуцировать набор антител человека, как описано в настоящем описании и/или как известно в данной области. Клетки, которые продуцируют антитело человека против IL-12, можно выделять из таких животных и иммортализовывать с использованием пригодных способов, таких как способы, описанные в настоящем описании. Трансгенных мышей, которые могут продуцировать набор антител человека, которые связываются-8 016022 с антигенами человека, можно получать известными способами (например, но не ограничиваясь ими,патенты США 5770428, 5569825, 5545806, 5625126, 5625825, 5633425, 5661016 и 5789650, выданные Lonberg et al.; Jakobovits et al., WO 98/50433, Jakobovits et al., WO 98/24893, Lonberg et al., WO 98/24884, Lonberg et al., WO 97/13852, Lonberg et al., WO 94/25585, Kucherlapate et al., WO 96/34096,Kucherlapate et al., EP 0463151 B1, Kucherlapate et al., EP 0710719, Surani et al., патент США 5545807,Bruggemann et al., WO 90/04036, Bruggemann et al., EP 0438474 B1, Lonberg et al., EP 0814259 A2, Lonberg(1994), Green et al., Nature Genetics 7: 13-21 (1994), Mendez et al., Nature Genetics 15: 146-156 (1997), Taylor et al., Nucleic acids Research 20(23): 6287-6295 (1992), Tuaillon et al., Proc Natl Acad Sd USA 90(8)37203724 (1993), Lonberg et al., Int Rev Immunol 13(1): 65-93 (1995) и Fishwald et al., Nat Biotechnol 14(7): 845851 (1996), все из которых включены в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме). Обычно эти мыши содержат по меньшей мере один трансген, содержащий ДНК по меньшей мере из одного локуса иммуноглобулина человека, который является функционально перестроенным или который может подвергаться функциональной перестройке. Локусы эндогенных иммуноглобулинов у таких мышей могут быть разрушены или удалены для устранения способности животного продуцировать антитела, кодируемые этими эндогенными генами. Скрининг антител на специфичное связывание со сходными белками или фрагментами удобно проводить с использованием библиотек для пептидного дисплея. Этот способ включает в себя скрининг крупных коллекций пептидов для выявления отдельных членов, имеющих требуемую функцию или структуру. Скрининг антител в библиотеках для пептидного дисплея хорошо известен в данной области. Длина представленных пептидных последовательностей может составлять от 3 до 5000 или более аминокислот, часто длина составляет 5-100 аминокислот и часто длина составляет приблизительно от 8 до 25 аминокислот. Кроме способов прямого химического синтеза для получения пептидных библиотек, описано несколько способов рекомбинантных ДНК. Один тип включает в себя воспроизведение пептидной последовательности на поверхности бактериофага или клетки. Каждый бактериофаг или клетка содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую конкретную подлежащую воспроизведению пептидную последовательность. Такие способы описаны в патентных заявках РСТ 91/17271, 91/18980,91/19818 и 93/08278. Другие системы для получения библиотек пептидов обладают чертами как химического синтеза,так и рекомбинантных способов in vitro. См., патентные заявки РСТ 92/05258, 92/14843 и 96/19256. См. также, патенты США 5658754 и 5643768. Библиотеки пептидного дисплея, векторы и наборы для скрининга коммерчески доступны у таких поставщиков, как Invitrogen (Carlsbad, CA) и Cambridgeantibody Technologies (Cambridgeshire, UK). См., например, патенты США 4704692, 4939666,4946778, 5260203, 5455030, 5518889, 5534621, 5656730, 5763733, 5767260, 5856456, выданные Enzon; 5223409, 5403484, 5571698, 5837500, выданные Dyax, 5427908, 5580717, выданные Affymax; 5885793,выданный Cambridge antibody Technologies; 5750373, выданный Genentech, 5618920, 5595898, 5576195,5698435, 5693493, 5698417, выданные Xoma, Colligan, выше; Ausubel, выше или Sambrook, выше, все из указанных выше патентов и публикаций включены в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме. Антитела согласно настоящему изобретению также можно получать с использованием по меньшей мере одной нуклеиновой кислоты, кодирующей антитела против IL-12, для получения трансгенных животных или млекопитающих, таких как козы, коровы, лошади, овцы, кролики и т.п., которые продуцируют такие антитела в их молоке. Таких животных можно получать с использованием известных способов. См., например, но не ограничиваясь ими, патенты США No. 5827690; 5849992; 4873316; 5849992; 5994616; 5565362; 5304489 и т.п., все из которых включены в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме. Антитела согласно настоящему изобретению, кроме того, можно получать с использованием по меньшей мере одной нуклеиновой кислоты, кодирующей антитело против IL-12, для получения трансгенных растений и культивируемых клеток растений (например, но не ограничиваясь ими, табака и маиса), которые продуцируют такие антитела, определенные участки или варианты в отделах растений или в клетках, культивируемых из них. В качестве неограничивающего примера, трансгенные листья табака,экспрессирующие рекомбинантные белки, успешно использовали для получения крупных количеств рекомбинантных белков, например, с использованием индуцибельного промотора. См., например, Crameret al., Curr. Top. Microbol. Immunol. 240: 95-118 (1999) и ссылки, приведенные в ней. Также трансгенный маис использовали для экспрессии белков млекопитающих с биологической активностью на коммерческих уровнях продукции, эквивалентных белкам, которые получают в других рекомбинантных системах или очищают из природных источников. См., например, Hood et al., Adv. Exp. Med. Biol. 464: 127-147(1999) и ссылки, приведенные в ней. Антитела, в том числе фрагменты антител, такие как одноцепочечные антитела (scFv), также продуцировали в больших количествах из семян трансгенных растений, в том числе из семян растений и из клубней картофеля. См., например, Conrad et al., Plant Mol. Biol. 38: 101-109(1998) и ссылки, приведенные в ней. Таким образом, антитела согласно настоящему изобретению также можно получать с использованием трансгенных растений, в соответствии с известными способами. См.-9 016022 также, например, Fischer et al., Biotechnol. Appl. Biochem. 30: 99-108 (Oct., 1999), Ma et al., Trends Biotechnol. 13: 522-7 (1995); Ma et al., Plant Physiol. 109: 341-6 (1995); Whitelam et al., Biochem. Soc. Trans. 22: 940-944 (1994); и ссылки, приведенные в них. Все из приведенных выше ссылок включены в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме. Антитела согласно изобретению могут связывать IL-12 человека с аффинностью (KD), находящейся в широком диапазоне. В предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере одно mAb человека согласно настоящему изобретению необязательно может связывать IL-12 человека с высокой аффинностью. Например, mAb человека может связывать IL-12 человека с KD, равной или меньшей чем приблизительно 10-7 М, такой как, но не ограничиваясь ими, 0,1-9,9 (или любой диапазон или значение внутри этого диапазона) X 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-12, 10-13 или любой диапазон или значение внутри этого диапазона. Аффинность или авидность антитела по отношению к антигену можно определять экспериментально с использованием любого пригодного способа (см., например, Berzofsky, et al., "Antibody-Antigen Interactions", в Fundamental Immunology, Paul, W.E., Ed., Raven Press: New York, NY (1984); Kuby, Janis Immunology, W.H. Freeman and Company: New York, NY (1992); и способы, описанные в них). Измеренная аффинность конкретного взаимодействия антитело-антиген может варьировать при измерении в различных условиях (например, концентрация соли, рН). Таким образом, измерения аффинности и других параметров связывания антигена (например, KD, Ка, Kd) предпочтительно проводят в стандартных растворах антитела и антигена и стандартизованном буфере, таком как буфер, описанный в настоящем описании. Молекулы нуклеиновых кислот С использованием представленной в настоящем описании информации, например последовательностей нуклеотидов, кодирующих по меньшей мере 70-100% смежных аминокислот по меньшей мере одного из вариабельных или CDR-участков легкой или тяжелой цепи SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, наряду с другими описанными в настоящем описании последовательностями, их определенных фрагментов, вариантов или консенсусных последовательностей, или встраиваемого вектора, содержащего по меньшей мере одну из этих последовательностей, можно получать молекулу нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению, кодирующую по меньшей мере одно антитело против IL-12 с использованием способов, описанных в настоящем описании или известных в данной области. Молекулы нуклеиновых кислот согласно настоящему изобретению могут находиться в форме РНК,такой как мРНК, гяРНК, тРНК или любая другая форма, или в форме ДНК, включая, но не ограничиваясь ими, кДНК и геномную ДНК, получаемой клонированием или синтетическим способом продукции, или любого их сочетания. ДНК может представлять собой трехцепочечную, двухцепочечную или одноцепочечную ДНК или любое их сочетание. Любой участок по меньшей мере одной цепи ДНК или РНК может представлять собой кодирующую цепь, также известную как смысловая цепь, или он может представлять собой некодирующую цепь,также называемую антисмысловой цепью. Выделенные молекулы нуклеиновых кислот согласно настоящему изобретению могут включать в себя молекулы нуклеиновых кислот, содержащие открытую рамку считывания (ORF), необязательно, с одним или несколькими интронами, например, но не ограничиваясь ими, по меньшей мере для одного определенного участка по меньшей мере одного CDR, такого как CDR1, CDR2 и/или CDR3, по меньшей мере одной тяжелой цепи (например, SEQ ID NO: 1-3) или легкой цепи (например, SEQ ID NO: 4-6); молекулы нуклеиновых кислот, содержащие кодирующую последовательность для антитела против IL-12 или вариабельного участка (например, вариабельного участка легкой и тяжелой цепей SEQ ID NO: 7 и 8); и молекулы нуклеиновых кислот, которые содержат нуклеотидную последовательность, по существу,отличающуюся от нуклеотидных последовательностей, описанных выше, но которая, тем не менее,вследствие вырожденности генетического кода кодирует по меньшей мере одно антитело против IL-12,которое описано в настоящем описании и/или известно в данной области. Безусловно, генетический код хорошо известен в данной области. Таким образом, получение вырожденных вариантов нуклеиновых кислот, которые кодируют специфичные антитела против IL-12 согласно настоящему изобретению, является обычной задачей для специалиста в данной области. См., например, Ausubel, et al., выше, и такие варианты нуклеиновых кислот относятся к настоящему изобретению. Неограничивающие примеры выделенных молекул нуклеиновых кислот согласно настоящему изобретению включают нуклеиновые кислоты, кодирующие НС CDR1, НС CDR2, НС CDR3, LC CDR1, LC CDR2 и LC CDR3 соответственно. Как указано в настоящем описании, молекулы нуклеиновых кислот согласно настоящему изобретению, которые содержат нуклеиновую кислоту, кодирующую антитело против IL-12, могут включать в себя, но не ограничиваться ими, молекулы нуклеиновых кислот, кодирующие аминокислотную последовательность фрагмента антитела отдельно; кодирующую последовательность для целого антитела или его участка; кодирующую последовательность для антитела, фрагмента или участка, а также дополнительные последовательности, такие как кодирующая последовательность по меньшей мере для одного сигнального лидерного пептида или пептида для слияния с наличием или отсутствием вышеупомянутых дополнительных кодирующих последовательностей, таких как по меньшей мере один интрон, совместно- 10016022 с дополнительными некодирующими последовательностями, включая, но не ограничиваясь ими, некодирующие 5'- и 3'-последовательности, такие как транскрибируемые нетранслируемые последовательности,которые участвуют в транскрипции, процессинге мРНК, включая сигналы сплайсинга и полиаденилирования (например, связывание и стабилизация мРНК); дополнительную кодирующую последовательность, которая кодирует дополнительные аминокислоты, такие как аминокислоты, которые обеспечивают дополнительные функциональные группы. Таким образом, кодирующая антитело последовательность может быть слитой с маркерной последовательностью, кодирующей пептид, который облегчает очистку слитого антитела, содержащего фрагмент или участок антитела. Полинуклеотиды, селективно гибридизующиеся с полинуклеотидом,описанным в настоящем описании Настоящее изобретение относится к выделенным нуклеиновым кислотам, которые гибридизуются в селективных условиях гибридизации с полинуклеотидом, описанным в настоящем описании. Таким образом, полинуклеотиды по этому варианту осуществления можно использовать для выделения, выявления и/или количественного определения нуклеиновых кислот, содержащих такие полинуклеотиды. Например, полинуклеотиды согласно настоящему изобретению можно использовать для выявления, выделения или амплификации частичных или полноразмерных клонов в хранящейся библиотеке. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотиды представляют собой геномные последовательности или последовательности кДНК, выделенные из кДНК из библиотеки нуклеиновых кислот человека или млекопитающих, или в ином случае комплементарные им. Предпочтительно библиотека кДНК содержит по меньшей мере 80% полноразмерных последовательностей, предпочтительно по меньшей мере 85 или 90% полноразмерных последовательностей и более предпочтительно по меньшей мере 95% полноразмерных последовательностей. Библиотеки кДНК могут быть унифицированными для повышения репрезентации редких последовательностей. Для последовательностей, имеющих сниженную идентичность последовательности относительно комплементарных последовательностей, как правило, но не исключительно, используют условия гибридизации низкой или умеренной строгости. Условия умеренной или высокой строгости необязательно можно использовать для последовательностей с более высокой идентичностью. Условия низкой строгости делают возможной селективную гибридизацию последовательностей, имеющих приблизительно 70% идентичность последовательности и их можно использовать для выявления ортологических или паралогических последовательностей. Необязательно, полинуклеотиды согласно изобретению кодируют по меньшей мере часть антитела,кодируемого полинуклеотидами, описанными в настоящем описании. Полинуклеотиды согласно изобретению включают в себя последовательности нуклеиновых кислот,которые можно использовать для селективной гибридизации с полинуклеотидом, кодирующим антитело согласно настоящему изобретению. См., например, Ausubel, выше; Colligan, выше, все из которых включены в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме. Конструирование нуклеиновых кислот Выделенные нуклеиновые кислоты согласно настоящему изобретению можно получать с использованием (а) рекомбинантных способов, (b) способов синтеза, (с) способов очистки и/или (d) их сочетаний,как хорошо известно в данной области. Нуклеиновые кислоты для удобства могут содержать последовательности в дополнение к полинуклеотиду согласно настоящему изобретению. Например, для упрощения выделения полинуклеотида в нуклеиновую кислоту можно встраивать линкер, содержащий один или несколько участков для рестрикции эндонуклеазами. Также для упрощения выделения транслированного полинуклеотида согласно настоящему изобретению можно встраивать транслируемые последовательности. Например, гексагистидиновая маркерная последовательность обеспечивает удобный способ очистки белков согласно настоящему изобретению. Нуклеиновая кислота согласно настоящему изобретению, за исключением кодирующей последовательности, необязательно представляет собой вектор, адаптер или линкер для клонирования и/или экспрессии полинуклеотида согласно настоящему изобретению. К таким клонирующим и/или экспрессирующим последовательностям можно добавлять дополнительные последовательности для оптимизации их функционирования в отношении клонирования и/или экспрессии, для упрощения выделения полинуклеотида или для повышения встраивания полинуклеотида в клетку. Использование векторов для клонирования, экспрессирующих векторов, адаптеров и линкеров хорошо известно в данной области (см., например, Ausubel, выше или Sambrook, выше). Рекомбинантные способы конструирования нуклеиновых кислот Композиции выделенных нуклеиновых кислот согласно изобретению, таких как РНК, кДНК, геномной ДНК или любого их сочетания, можно получать из биологических источников с использованием любого количества способов клонирования, известных специалистам в данной области. В некоторых вариантах осуществления для выявления требуемой последовательности в библиотеке кДНК или геномной ДНК, используют олигонуклеотидные зонды, которые в строгих условиях селективно гибридизуются с полинуклеотидами согласно настоящему изобретению. Выделение РНК и конструирование библиотек кДНК и геномных библиотек хорошо известно средним специалистам в данной области (см., напри- 11016022 мер, Ausubel, выше или Sambrook, выше). Способы скрининга и выделения нуклеиновых кислот Скрининг библиотеки кДНК или геномной библиотеки можно проводить с использованием зонда на основе последовательности полинуклеотида согласно настоящему изобретению, такого как описан в настоящем описании. Зонды можно использовать для гибридизации с последовательностями геномной ДНК или кДНК для выделения гомологичных генов в одном и том же или в различных организмах. Специалисты в данной области поймут, что для анализа можно использовать различные степени строгости гибридизации; и строгими могут быть либо гибридизация, либо среда. По мере того, как условия гибридизации становятся более строгими, степень комплементарности между зондом и мишенью для того,чтобы произошло формирование дуплекса, должна повышаться. Степень строгости можно контролировать с помощью одного или нескольких из температуры, ионной силы, рН и наличия частично денатурирующего растворителя, такого как формамид. Например, строгость гибридизации удобно изменять посредством изменения полярности раствора реагирующего вещества, например посредством изменения концентрации формамида в диапазоне от 0 до 50%. Степень комплементарности (идентичности последовательностей), требуемая для поддающегося детекции связывания, варьирует в соответствии со строгостью среды для гибридизации и/или среды для промывания. Оптимально, степень комплементарности составляет 100 или 70-100% или любой диапазон или значение внутри этого диапазона. Однако следует понимать, что небольшие отклонения в последовательностях зондов и праймеров можно компенсировать снижением строгости среды для гибридизации и/или промывания. Способы амплификации РНК или ДНК хорошо известны в данной области, и их можно использовать в соответствии с настоящим изобретением без излишнего экспериментирования, исходя из указаний и рекомендаций, представленных в настоящем описании. Известные способы амплификации ДНК или РНК включают в себя, но не ограничиваются ими, полимеразную цепную реакцию (ПЦР) и связанные с ней процессы амплификации (см., например, патенты США 4683195, 4683202, 4800159, 4965188, выданные Mullis, et al.; 4795699 и 4921794, выданныеTabor, et al.; 5142033, выданный Innis; 5122464, выданный Wilson, et al.; 5091310, выданный Innis; 5066584, выданный Gyllensten, et al.; 4889818, выданный Gelfand, et al.; 4994370, выданный Silver, et al.; 4766067, выданный Biswas; 4656134, выданный Ringold) и опосредованную РНК амплификацию, в которой используют антисмысловую РНК к последовательности-мишени в качестве матрицы для синтеза двухцепочечной ДНК (патент США 5130238, выданный Malek, et al., с торговым названием NASBA),полное содержание всех из этих ссылок включено в настоящее описание в качестве ссылок (см., например, Ausubel, выше или Sambrook, выше). Например, технологию полимеразной цепной реакции (ПЦР) можно использовать для амплификации последовательностей полинуклеотидов согласно настоящему изобретению и связанных с ними генов непосредственно из библиотек геномной ДНК или кДНК. ПЦР и другие способы амплификации in vitro также могут быть пригодны, например, для клонирования последовательностей нуклеиновых кислот,которые кодируют подлежащие экспрессии белки, для получения нуклеиновых кислот для применения в качестве зондов для детекции наличия требуемой мРНК в образцах, для секвенирования нуклеиновых кислот или для других целей. Примеры способов, достаточные для инструктирования специалистов в данной области в отношении способов амплификации in vitro можно найти в Berger, выше, Sambrook,выше и Ausubel, выше, а также Mullis, et al., в патенте США 4683202 (1987) и Innis, et al., PCR Protocols A Guide to Methods and Applications, Eds., Academic Press Inc., San Diego, CA (1990). Коммерчески доступные наборы для амплификации геномной ДНК посредством ПЦР известны в данной области. См.,например, Advantage-GC Genomic PCR Kit (Clontech). Кроме того, для повышения выхода длинных продуктов ПЦР можно использовать, например, белок гена 32 Т 4 (Boehringer Mannheim). Синтетические способы конструирования нуклеиновых кислот Выделенные нуклеиновые кислоты согласно настоящему изобретению также можно получать прямым химическим синтезом с помощью известных способов (см., например, Ausubel, et al., выше). Химический синтез, как правило, приводит к получению одноцепочечного олигонуклеотида, который может быть превращен в двухцепочечную ДНК посредством гибридизации с комплементарной последовательностью или посредством полимеризации с помощью ДНК-полимеразы с использованием одной цепи в качестве матрицы. Специалист в данной области поймет, что, несмотря на то, что химический синтез ДНК может ограничиваться последовательностями приблизительно из 100 или более оснований, более длинные последовательности можно получать посредством лигирования более коротких последовательностей. Рекомбинантные экспрессирующие кассеты Настоящее изобретение, кроме того, относится к рекомбинантным экспрессирующим кассетам, содержащим нуклеиновую кислоту согласно настоящему изобретению. Последовательность нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению, например последовательность кДНК или геномную последовательность, кодирующую антитело согласно настоящему изобретению, можно использовать для конструирования рекомбинантной экспрессирующей кассеты, которую можно встраивать по меньшей мере в одну требуемую клетку-хозяина. Рекомбинантная экспрессирующая кассета, как правило, содержит- 12016022 полинуклеотид согласно настоящему изобретению, функционально связанный с регуляторными последовательностями инициации транскрипции, которые регулируют трансляцию полинуклеотида в предполагаемой клетке-хозяине. Для регуляции экспрессии нуклеиновых кислот согласно настоящему изобретению можно использовать как гетерологичные, так и негетерологичные (т.е. эндогенные) промоторы. В некоторых вариантах осуществления выделенные нуклеиновые кислоты, которые служат в качестве промотора, энхансера или других элементов, можно встраивать в соответствующее положение (выше, ниже или в интроне) негетерологичной формы полинуклеотида согласно настоящему изобретению таким образом, чтобы активировать или подавлять экспрессию полинуклеотида согласно настоящему изобретению. Например, эндогенные промоторы можно изменять in vivo или in vitro посредством внесения мутаций, делеций и/или замен. Векторы и клетки-хозяева Настоящее изобретение также относится к векторам, которые включают в себя выделенные молекулы нуклеиновых кислот согласно настоящему изобретению, к клеткам-хозяевам с рекомбинантными векторами, которые получены способами генетической инженерии, и к продукции по меньшей мере одного антитела против IL-12 с помощью рекомбинантных способов, которые хорошо известны в данной области. См., например, Sambrook, et al., выше; Ausubel, et al., выше, все из которых включены в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме. Полинуклеотиды необязательно можно соединять с вектором, содержащим селективный маркер,для размножения в хозяине. Как правило, плазмидный вектор встраивают в преципитате, таком как преципитат с фосфатом кальция, или в комплексе с заряженным липидом. Если вектор представляет собой вирус, он может быть упакован in vitro с использованием соответствующей упаковывающей клеточной линии, а затем трансдуцирован в клетки-хозяева. Вставка ДНК должна быть функционально связана с соответствующим промотором. Экспрессирующие конструкции, кроме того, содержат участки для инициации, терминации транскрипции и в транскрибируемой области участок связывания рибосомы для трансляции. Кодирующая часть зрелых транскриптов, экспрессируемая конструкциями, предпочтительно включает кодон инициации трансляции в начале и терминирующий кодон (например, UAA, UGA или UAG), расположенный соответствующим образом на конце мРНК, подлежащей трансляции, где UAA и UAG являются предпочтительными для экспрессии в клетках млекопитающих или в эукариотических клетках. Экспрессирующие векторы предпочтительно, но необязательно, включают в себя по меньшей мере один селективный маркер. Такие маркеры включают в себя, но не ограничиваются ими, например, гены устойчивости к метотрексату (МТХ), дигидрофолатредуктазе (DHFR, патенты США 4399216; 4634665; 4656134; 4956288; 5149636; 5179017), ампициллину, неомицину (G418), микофеноловой кислоте или глутаминсинтетазе (GS, патенты США 5122464; 5770359; 5827739) для культуры эукариотических клеток, и гены устойчивости к тетрациклину или ампициллину для культивирования в Е. coli и других бактериях или прокариотических организмах (приведенные выше патенты включены в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме). Соответствующие культуральные среды и условия культивирования для описанных выше клеток-хозяев известны в данной области. Пригодные векторы будут полностью очевидны специалисту в данной области. Встраивания векторной конструкции в клеткухозяина можно проводить посредством трансфекции посредством фосфата кальция, опосредуемойDEAE-декстраном трансфекции, опосредуемой катионными липидами трансфекции, электропорации,трансдукции, инфицирования или других известных способов. Такие способы описаны в данной области,как, например, Sambrook, выше, главы 1-4 и 16-18; Ausubel, выше, главы 1, 9, 13, 15, 16. По меньшей мере одно антитело согласно настоящему изобретению можно экспрессировать в модифицированной форме, такой как слитый белок, и оно может включать в себя не только сигналы для секреции, но также дополнительные гетерологичные функциональные участки. Например, для повышения стабильности и устойчивости в клетке-хозяине в процессе очистки или в процессе последующей обработки и хранения к N-концу антитела можно добавлять участок из дополнительных аминокислот, в частности из заряженных аминокислот. Также для упрощения очистки в антитело по настоящему изобретения можно встраивать пептидные группы. Такие участки можно удалять перед окончательным получением антитела или по меньшей мере одного его фрагмента. Такие способы описаны во многих стандартных лабораторных руководствах, таких как Sambrook, выше, главы 17.29-17.42 и 18.1-18.74; Ausubel,выше, главы 16, 17 и 18. Специалисты в данной области знают множество экспрессирующих систем, доступных для экспрессии нуклеиновой кислоты, кодирующей белок согласно настоящему изобретению. Альтернативно,нуклеиновые кислоты согласно настоящему изобретению можно экспрессировать в клетке-хозяине посредством запуска экспрессии (посредством манипулирования) в клетке-хозяине, которая содержит эндогенную ДНК, кодирующую антитело согласно настоящему изобретению. Такие способы хорошо известны в данной области, например, как описано в патентах США 5580734, 5641670, 5733746 и 5733761, включенных в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме. Иллюстративными примерами культур клеток, пригодных для продукции антител, их определенных участков или их вариантов, являются клетки млекопитающих. Системы клеток млекопитающих час- 13016022 то находятся в виде монослоев клеток, хотя также используют суспензии клеток млекопитающих или биореакторы с клетками млекопитающих. В данной области разработан ряд пригодных линий клетокхозяев, способных экспрессировать неизмененные гликозилированные белки, и они включают в себя клеточные линии COS-1 (например, АТСС CRL 1650), COS-7 (например, АТСС CRL-1651), HEK293,BHK21 (например, АТСС CRL-10) , СНО (например, АТСС CRL 1610) и BSC-1 (например, АТСС CRL26), клетки Cos-7, клетки СНО, клетки hep G2, P3X63Ag8.653, SP2/0-Ag14, клетки 293, клетки HeLa и сходные с ними, которые свободно доступны, например, в American Type Culture Collection, Manassas, Va(www.atcc.org). Предпочтительные клетки-хозяева включают в себя клетки лимфоидного происхождения, такие как клетки миеломы и лимфомы. Особенно предпочтительные клетки-хозяева представляют собой клетки P3X63Ag8.653 (регистрационный номер АТСС CRL-1580) и клетки SP2/0-Ag14 клетки (регистрационный номер АТСС CRL-1851). В особенно предпочтительном варианте осуществления, рекомбинантная клетка представляет собой клетку P3X63Ab8.653 или клетку SP2/0-Ag14. Экспрессирующие векторы для этих клеток могут включать в себя одну или несколько из следующих последовательностей для контроля экспрессии, таких как, но не ограничиваясь ими, ориджин репликации; промотор (например, поздний или ранний промоторы SV40, промотор CMV (патенты США 5168062; 5385839), промотор tk HSV, промотор pgk (фосфоглицераткиназы), промотор EF-1- (патент США 5266491), по меньшей мере один промотор иммуноглобулина человека; энхансер и/или информационные участки для процессинга, такие как участки связывания рибосом, участки сплайсинга РНК, участки полиаденилирования (например, участок присоединения поли-А большого антигена ТSV40) и последовательности терминаторов транскрипции. См., например, Ausubel et al., выше; Sambrook,et al., выше. Другие клетки, пригодные для продукции нуклеиновых кислот или белков согласно настоящему изобретению, известны и/или являются доступными, например, в American Type Culture CollectionCatalogue of Cell Lines and Hybridomas (www.atcc.org) или в других известных или коммерческих источниках. Если используют эукариотические клетки-хозяева, то последовательности полиаденилирования или терминатора транскрипции, как правило, встраивают в вектор. Примером последовательности терминатора является последовательность полиаденилирования из гена бычьего гормона роста. Также в вектор могут быть включены последовательности для правильного сплайсинга транскрипта. Примером последовательности для сплайсинга является интрон VP1 из SV40 (Sprague, et al., J. Virol. 45: 773-781 (1983. Кроме того, в вектор могут быть включены последовательности генов для контроля репликации в клеткехозяине, как известно в данной области. Очистка антитела Антитело против IL-12 можно выделять из рекомбинантных клеточных культур и очищать посредством хорошо известных способов, включая, но не ограничиваясь ими, очистку с помощью белка А, осаждение посредством сульфата аммония или этанола, экстракцию кислотой, анионную или катионообменную хроматографию, хроматографию с фосфоцеллюлозой, хроматографию гидрофобного взаимодействия, аффинную хроматографию, хроматографию с гидроксилапатитом и хроматографию с лецитином. Также для очистки можно использовать высокоэффективную жидкостную хроматографию ("ВЭЖХ"). См., например, Colligan, Current Protocols in Immunology или Current Protocols in Protein Science, JohnWileySons, NY, NY, (1997-2001), например главы 1, 4, 6, 8, 9, 10, все из которых включены в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме. Антитела согласно настоящему изобретению включают в себя природные очищенные продукты,продукты способов химического синтеза и продукты, получаемые посредством рекомбинантных способов из эукариотического хозяина, включая, например, дрожжи, высшее растение, клетки насекомых или млекопитающих. В зависимости от хозяина, используемого в способе рекомбинантной продукции, антитело согласно настоящему изобретению может быть гликозилированным или может быть негликозилированным, где гликозилированное антитело является предпочтительным. Такие способы описаны во множестве стандартных лабораторных руководств, таких как Sambrook, выше, разделы 17.37-17.42;Ausubel, выше, главы 10, 12, 13, 16, 18 и 20, Colligan, Protein Science, выше, главы 12-14, все из которых включены в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме. Антитела против IL-12 Антитело против IL-12 в соответствии с настоящим изобретением включает в себя любую содержащую белок или пептид молекулу, которая содержит часть молекулы иммуноглобулина, такую как, но не ограничиваясь ими, по меньшей мере один связывающий лиганд участок (LBP), такой как, но не ограничиваясь ими, определяющий комплементарность участок (CDR) тяжелой или легкой цепи или его связывающий лиганд участок, вариабельный участок тяжелой или легкой цепи, каркасная область (например, FR1, FR2, FR3, FR4 или их фрагмент, кроме того, необязательно содержащая по меньшей мере одну замену, вставку или делецию), константный участок тяжелой или легкой цепи, (например, содержащий по меньшей мере один CH1, шарнирную область 1, шарнирную область 2, шарнирную область 3, шарнирную область 4, CH2 или CH3 или их фрагмент, кроме того, необязательно содержащий по меньшей мере одну замену, вставку или делецию), или любая их часть, которая может быть встроена в антитело согласно настоящему изобретению. Антитело согласно изобретению может включать в себя антитело- 14016022 любого млекопитающего или может быть получено из любого млекопитающего, такого как, но не ограничиваясь ими, человек, мышь, кролик, крыса, грызун, примат или любое их сочетание и т.п. Выделенные антитела согласно настоящему изобретению содержат аминокислотные последовательности антител, описанные в настоящем описании, кодируемые любым пригодным полинуклеотидом,или любые выделенные или полученные антитела. Предпочтительно антитело человека или антигенсвязывающий фрагмент связывает IL-12 человека и, таким образом, частично или в значительной степени нейтрализует по меньшей мере один вид биологической активности белка. Антитело или его определенный участок или его вариант, который частично или в значительной степени нейтрализует по меньшей мере один вид биологической активности по меньшей мере одного белка или фрагмента IL-12, может связывать белок или фрагмент и, таким образом, ингибировать активность, опосредуемую связываниемIL-12 с рецептором для IL-12 или другими зависимыми от IL-12 или опосредуемыми IL-12 механизмами. Как используют в настоящем описании, термин "нейтрализующее антитело" относится к антителу, которое может ингибировать зависимую от IL-12 активность приблизительно на 20-120%, предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 10, 20, 30, 40, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96,97, 98, 99, 100% или более в зависимости от способа анализа. Способность антитела против IL-12 ингибировать зависимую от IL-12 активность предпочтительно оценивают посредством по меньшей мере одного пригодного способа анализа белка IL-12 или рецептора для IL-12, как описано в настоящей заявке и/или как известно в данной области. Антитело человека согласно изобретению может представлять собой антитело любого класса (IgG, IgA, IgM, IgE, IgD и т.д.) или изотипа и может содержать легкую цепь каппа или лямбда. В одном варианте осуществления антитело человека содержит тяжелую цепь или определенный фрагмент IgG, например, по меньшей мере один из изотипов IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4 (например, 1, 2, 3, 4). Антитела этого типа можно получать с использованием трансгенной мыши или другого трансгенного не являющегося человеком млекопитающего, содержащего трансгены по меньшей мере одной легкой цепи человека (например, IgG, IgA и IgM), как описано в настоящем описании и/или как известно в данной области. В другом варианте осуществления антитело человека против IL-12 человека содержит тяжелую цепь IgG1 и легкую цепь IgG1. По меньшей мере одно антитело согласно изобретению связывает по меньшей мере один определенный эпитоп, специфичный по меньшей мере для одного белка IL-12, его субъединицы, фрагмента,участка или любого их сочетания. По меньшей мере один эпитоп может содержать по меньшей мере один участок для связывания антитела, который содержит по меньшей один мере один участок белка, где эпитоп предпочтительно состоит по меньшей мере из одного внеклеточного, растворимого, гидрофильного, внешнего или цитоплазматического участка белка. По меньшей мере один определенный эпитоп может содержать любое сочетание по меньшей мере из одной аминокислотной последовательности по меньшей мере из от 1-3 аминокислот до целого определенного участка смежных аминокислот SEQ IDNO: 9, например, аминокислотные остатки 15, 17-21, 23, 40-43, 45-47, 54-56 и 58-62. Как правило, антитело человека или антигенсвязывающий фрагмент согласно настоящему изобретению содержит антигенсвязывающий участок, который содержит по меньшей мере один определяющий комплементарность участок человека (CDR1, CDR2 и CDR3) или вариант по меньшей мере из одного вариабельного участка тяжелой цепи и по меньшей мере одного определяющего комплементарность участка человека (CDR1, CDR2 и CDR3) или варианта по меньшей мере из одного вариабельного участка легкой цепи. Последовательности CDR могут быть получены из последовательностей зародышевой линии человека или могут обладать близким сходством с последовательностями зародышевой линии. Например, можно использовать CDR из искусственной библиотеки, полученной из естественных CDR, не являющихся человеческими. Эти CDR можно получать посредством встраивания консервативных замен из естественных последовательностей, не являющихся человеческими. В качестве неограничивающего примера, антитело или антигенсвязывающий участок или вариант может содержать по меньшей мере один из CDR3 тяжелых цепей с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-3, и/или один из CDR3 легких цепей с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 4-6. В конкретном варианте осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент может иметь один антигенсвязывающий участок, который содержит по меньшей мере часть по меньшей мере одного CDR тяжелой цепи (т.е. CDR1, CDR2 и/или CDR3), имеющего аминокислотную последовательность соответствующих CDR 1, 2 и/или 3 (например, SEQ ID NO: 1,2 и/или 3). В другом конкретном варианте осуществления антитело или антигенсвязывающий участок или вариант может иметь антигенсвязывающий участок, который содержит по меньшей мере часть по меньшей мере одного CDR легкой цепи (т.е. CDR1, CDR2 и/или CDR3), имеющего аминокислотную последовательность соответствующих CDR 1, 2 и/или 3. Такие антитела можно получать посредством химического соединения различных частей (например, CDR, каркасной области) антитела с использованием общепринятых способов, посредством получения и экспрессии молекул (т.е. одной или нескольких) нуклеиновых кислот, которые кодируют антитело,с использованием общепринятых способов технологии рекомбинантных ДНК или посредством использования любого другого пригодного способа. Антитело против IL-12 может содержать по меньшей мере один из вариабельных участков тяжелой- 15016022 или легкой цепи, имеющих определенную аминокислотную последовательность. Например, в предпочтительном варианте осуществления антитело против IL-12 содержит по меньшей мере один по меньшей мере из одного вариабельного участка тяжелой цепи, необязательно имеющего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7 и/или по меньшей мере один вариабельный участок легкой цепи, необязательно имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8. Антитела, которые связываются сIL-12 человека и которые содержат определенный вариабельный участок тяжелой или легкой цепи, можно получать с использованием пригодных способов, таких как фаговый дисплей (Katsube, Y., et al., Int J.Mol. Med., 1(5): 863-868 (1998 или способами, в которых используют трансгенных животных, которые известны в данной области и/или которые описаны в настоящем описании. Например, трансгенную мышь, содержащую трансген функционально перестроенной тяжелой цепи иммуноглобулина человека и трансген, содержащий ДНК из локуса легкой цепи иммуноглобулина человека, который может подвергаться функциональной перестройке, можно иммунизировать IL-12 человека или его фрагментом для того, чтобы вызвать продукцию антител. Если необходимо, антителопродуцирующие клетки можно выделять и можно получать гибридомы или другие иммортализованные антителопродуцирующие клетки,как описано в настоящем описании и/или как известно в данной области. Альтернативно, антитело, определенный участок или вариант можно экспрессировать с использованием кодирующей нуклеиновой кислоты или ее участка в пригодной клетке-хозяине. Данное изобретение также относится к антителам, антигенсвязывающим фрагментам, цепям иммуноглобулинов и CDR, содержащим аминокислоты в последовательности, которая, по существу, такая же,как и аминокислотная последовательность, описанная в настоящем описании. Предпочтительно такие антитела или антигенсвязывающие фрагменты и антитела, содержащие такие цепи или CDR могут связывать IL-12 человека с высокой аффинностью (например, с KD, меньшей или равной приблизительно 10-9 М). Аминокислотные последовательности, которые, по существу, являются такими же, как и последовательности, описанные в настоящем описании, включают в себя последовательности, содержащие консервативные аминокислотные замены, а также аминокислотные делеции и/или вставки. Консервативная аминокислотная замена относится к замещению первой аминокислоты второй аминокислотой, которая обладает химическими и/или физическими свойствами (например, зарядом, структурой, полярностью, гидрофобностью/гидрофильностью), которые сходны со свойствами первой аминокислоты. Консервативные замены включают в себя, но не ограничиваются ими, замещение одной аминокислоты другой из следующих групп: лизин (K), аргинин (R) и гистидин (Н); аспартат (D) и глутамат (Е); аспарагин (N), глутамин (Q), серии (S), треонин (Т), тирозин (Y), K, R, H, D и Е; аланин (А), валин (V), лейцин (L), изолейцин(I), пролин (Р), фенилаланин (F), триптофан (W), метионин (М), цистеин (С) и глицин (G); F, W и Y; С, S и Т. Коды аминокислот Аминокислоты, которые входят в состав антител против IL-12 согласно настоящему изобретению,часто приводят в сокращенном виде. Обозначения аминокислот могут быть представлены посредством обозначения аминокислоты с помощью ее однобуквенного кода, ее трехбуквенного кода, названия или кодона(ов) из трех нуклеотидов, как хорошо понятно в данной области (см. Alberts, В., et al., Molecular Антитело против IL-12 согласно настоящему изобретению может включать в себя одну или несколько аминокислотных замен, делеций или вставок либо вследствие природных мутаций, либо вследствие воздействия человека, как описано в настоящем описании. Количество аминокислотных замен, которые проводит квалифицированный специалист, зависит от множества факторов, в том числе от факторов, описанных выше. В общем, количество аминокислотных замен, вставок или делеций для любого данного антитела против IL-12, фрагмента или варианта составляет не более чем 40, 30, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, как, например, 1-30 или любой диапазон или значение внутри этого диапазона, как описано в настоящем описании. Аминокислоты в антителе против IL-12 согласно настоящему изобретению, которые необходимы для функционирования, можно выявлять известными в данной области способами, такими как сайтнаправленный мутагенез или сканирующий аланином мутагенез (например, Ausubel, выше, главы 8, 15;Cunningham and Wells, Science 244: 1081-1085 (1989. В последнем способе в каждый остаток молекулы вносят единичные мутации посредством аланина. Затем полученные молекулы тестируют на биологическую активность, такую как, но не ограничиваясь этим, по меньшей мере один вид нейтрализующей активности IL-12. Участки, которые ответственны за связывание антитела, также можно выявлять посредством структурного анализа, такого как кристаллизация, ядерный магнитный резонанс или фотоаффинное мечение (Smith, et al., J. Mol. Biol. 224: 899-904 (1992) и de Vos, et al., Science 255: 306-312 (1992. Остатки в антителе против р 40 IL-12, вовлеченные в связывание IL-12, были идентифицированы на основе кокристаллической структуры антитела против IL-12 и антигена р 40 IL-12. Они представлены ниже в табл. 5. Антитела против IL-12 согласно настоящему изобретению могут включать в себя, но не ограничиваться ими, по меньшей мере один участок, последовательность или сочетание, выбранное из от 5 до всех смежных аминокислот по меньшей мере одной из SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5, 6. Антитела против IL-12 или определенные участки или варианты согласно настоящему изобретению могут включать в себя, но не ограничиваться ими, по меньшей мере один участок, последовательность или сочетание, выбранное по меньшей мере из 3-5 смежных аминокислот SEQ ID NO: 1, 5-17 смежных аминокислот SEQ ID NO: 2, 5-10 смежных аминокислот SEQ ID NO: 3, 5-11 смежных аминокислот SEQID NO: 4, 5-7 смежных аминокислот SEQ ID NO: 5; 5-9 смежных аминокислот SEQ ID NO: 6; Leu21,Lys76, Met83, Ser85 SEQ ID NO: 7. Антитело против IL-12, кроме того, необязательно может содержать полипептид по меньшей мере из одного из 70-100% из 5, 17, 10, 11, 7, 9, 119 или 108 смежных аминокислот по меньшей мере из одной из SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8. В одном варианте осуществления аминокислотная последовательность цепи иммуноглобулина или ее части (например, вариабельного участка, CDR) обладает приблизительно 70-100% идентичностью (например, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86,- 17016022 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100 или любой диапазон или значение среди них) с аминокислотной последовательностью соответствующей цепи по меньшей мере из одной из SEQ ID NO: 1, 2,3, 4, 5, 6, 7 или 8. Например, аминокислотную последовательность вариабельного участка легкой цепи можно сравнивать с последовательностями SEQ ID NO: 4, 5, 6 или 8, или аминокислотную последовательность CDR3 тяжелой цепи можно сравнивать с SEQ ID NO: 1, 2, 3 или 7. Предпочтительно 70-100% идентичность аминокислот (т.е. 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 91, 98, 99, 100 или любой диапазон или значение среди них) определяют с использованием пригодного компьютерного алгоритма, как известно в данной области."Идентичность", как известно в данной области, представляет собой соответствие между двумя или более полипептидными последовательностями или двумя или более полинуклеотидными последовательностями, которое определяют посредством сравнения последовательностей. В данной области "идентичность" также означает степень сходства последовательностей между последовательностями полипептидов или полинуклеотидов, как определяют посредством сопоставления цепей таких последовательностей. "Идентичность" и "сходство" можно легко вычислить известными способами, включая, но не ограничиваясь ими, способы, описанные в Computational Molecular Biology, Lesk, A.M., ed., Oxford UniversitySequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, J., eds., M Stockton Press, New York, 1991; и Carillo,H., and Lipman, D., Siam J. Applied Math., 48: 1073 (1988). Кроме того, значения процентной идентичности можно получать из данных выравнивания аминокислотной и нуклеотидной последовательностей,полученных с использованием параметров по умолчанию для компонента AlignX в Vector NTI Suite 8,0(Informax, Frederick, MD). Предпочтительные способы определения идентичности разработаны для получения наибольшего количества совпадений между анализируемыми последовательностями. Способы определения идентичности и сходства закодированы в общедоступные компьютерные программы. Предпочтительные способы определения идентичности и сходства между двумя последовательностями с помощью компьютерной программы, включают в себя, но не ограничиваются ими, пакет программ GCG (Devereux, J., et al., Nucleic Acids Research 12(1): 387 (1984, BLASTP, BLASTN и FASTA (Atschul, S.F. et al., J. Molec. Biol. 215: 403-410 (1990. Программа BLAST X находится в свободном доступе в NCBI и других источниках(BLAST Manual, Altschul, S., et al., NCBINLM NIH Bethesda, Md. 20894: Altschul, S., et al., J. Mol. Biol. 215: 403-410 (1990). Для определения идентичности также можно использовать хорошо известный алгоритм Smith Waterman. Предпочтительные параметры для сравнения полипептидных последовательностей включают в себя следующие.(1) Алгоритм: Needleman and Wunsch, J. Mol Biol. 48: 443-453 (1970). Матрица для сравнения: BLOSSUM62 из Hentikoff and Hentikoff, Proc. Natl. Acad. Sci, USA. 89: 10915-10919 (1992). Штраф за делецию: 12. Штраф за продолжение делеции: 4. Пригодная программа с этими параметрами находится в свободном доступе в качестве программы"gap" из Genetics Computer Group, Madison Wis. Указанные выше параметры представляют собой параметры по умолчанию для сравнений пептидных последовательностей (с отсутствием штрафа за концевые делеции). Предпочтительные параметры для сравнения полинуклеотидов включают в себя следующие.(1) Алгоритм: Needleman and Wunsch, J. Mol Biol. 48: 443-453 (1970). Матрица для сравнения: совпадения = +10, несовпадение = 0. Штраф за делецию: 50. Штраф за продолжение делеции: 3. Доступен в качестве программы "gap" из Genetics Computer Group, Madison Wis. Эти параметры представляют собой параметры по умолчанию для сравнений последовательностей нуклеиновых кислот. В качестве примера полинуклеотидная последовательность может быть идентичной полинуклеотидной последовательности, т.е. быть на 100% идентичной, или она может включать в себя вплоть до определенного целого числа изменений в нуклеотидах по сравнению с контрольной последовательностью. Такие изменения выбирают из группы, состоящей по меньшей мере из одной нуклеотидной делеции, замены, в том числе транзиции и трансверсии, или вставки, и где изменения могут встречаться на 5'или 3'-концевых положениях контрольной нуклеотидной последовательности или в любых положениях между этими концевыми положениями, распределенных либо по отдельности среди нуклеотидов в контрольной последовательности, либо в виде одной или нескольких смежных групп в контрольной последовательности. Количество нуклеотидных изменений определяют умножением общего числа нуклеотидов в последовательности, подлежащей сравнению, на числовой процент соответствующей процентной идентичности (разделенной на 100) и вычитанием этого значения из общего количества нуклеотидов вSEQ ID NO: А, или где n.sub.n представляет собой количество нуклеотидных изменений, x.sub.n представляет собой общее количество нуклеотидов в SEQ ID NO: А, и у представляет собой, например, 0,70 для 70%, 0,80 для 80%,0,85 для 85%, 0,90 для 90%, 0,95 для 95% и т.д., и где перед вычитанием из x.sub.n любое не являющееся целым значение x.sub.n и у округляют в меньшую сторону до ближайшего целого числа. Изменения полинуклеотидной последовательности, кодирующей полипептид с SEQ ID NO: 7, могут приводить к нонсенс-мутации, миссенс-мутации или к мутации со сдвигом рамки считывания в этой кодирующей последовательности и, таким образом, к изменению полипептида, кодируемого полинуклеотидом с такими изменениями. Аналогично, полипептидная последовательность может быть идентичной контрольной последовательности SEQ ID NO: 7, т.е. быть на 100% идентичной, или она может включать вплоть до определенного целого числа изменений аминокислот по сравнению с контрольной последовательностью, так что процентная идентичность составляет менее 100%. Такие изменения выбирают из группы, состоящей по меньшей мере из одной делеции, замены, в том числе консервативной и неконсервативной замены, или вставки аминокислоты, и где изменения могут встречаться в N- или Сконцевых положениях контрольной полипептидной последовательности или в любых положениях между этими концевыми положениями, распределенных либо по отдельности среди аминокислот в контрольной последовательности, либо в виде одной или нескольких смежных групп в контрольной последовательности. Количество изменений аминокислот для данной % идентичности определяют умножением общего числа аминокислот в SEQ ID NO: 7 на числовой процент соответствующей процентной идентичности(разделенной на 100), а затем вычитанием этого значения из общего количества аминокислот SEQ IDNO: 7, или где n.sub.а представляет собой количество изменений аминокислот, x.sub.a представляет собой общее количество аминокислот в SEQ ID NO: 7 и у представляет собой, например, 0,70 для 70%, 0,80 для 80%,0,85 для 85% и т.д., и где перед вычитанием из x.sub.a любое не являющееся целым значение x.sub.a и у округляют в меньшую сторону до ближайшего целого числа. Иллюстративные последовательности вариабельных участков тяжелой цепи и легкой цепи и их участки представлены в SEQ ID NO: 1-8. Антитела согласно настоящему изобретению или их определенные варианты могут содержать любое количество смежных аминокислотных остатков антитела согласно настоящему изобретению, где это количество выбирают из группы чисел, состоящей из 10-100% от количества смежных остатков в антителе против IL-12. Необязательно, длина этой подпоследовательности смежных аминокислот составляет по меньшей мере приблизительно 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80,90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250 или более аминокислот или любой диапазон или значение среди них. Кроме того, количество таких подпоследовательностей может представлять собой любое целое число, выбранное из группы, состоящей из от 1 до 20, такое как по меньшей мере 2, 3, 4 или 5. Специалисты в данной области поймут, что настоящее изобретение относится по меньшей мере к одному биологически активному антителу согласно настоящему изобретению. Биологически активные антитела имеют определенную активность, составляющую по меньшей мере 20, 30 или 40% и предпочтительно по меньшей мере 50, 60 или 70% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 80, 90 или 95-100% или более (включая, но не ограничиваясь этим, вплоть до 10-кратной определенной активности) от активности природного (несинтетического), эндогенного или сходного с ним и известного антитела. Способы оценки и количественного определения ферментативной активности и специфичности в отношении субстрата хорошо известны специалистам в данной области. В целях определения белков, антител и других антагонистов, конкурирующих за связывание р 40 IL12 с антителом согласно настоящему изобретению и/или имеющих общий с ним участок эпитопа, можно проводить конкурентные анализы антитела согласно настоящему изобретению. В этих способах анализа,как совершенно известно средним специалистам в данной области, оценивают конкуренцию между антагонистами или лигандами за ограниченное количество участков связывания на белке, например р 40. Белок и/или антитело иммобилизуют или переводят в нерастворимую форму до или после конкурентной реакции и образец, связанный с субъединицей р 40, отделяют от не связавшегося образца, например, посредством декантирования (где белок/антитело был предварительно переведен в нерастворимую форму) или посредством центрифугирования (где белок/антитело был осажден после конкурентной реакции). Также конкурентное связывание можно определять по наличию изменения функции при связывании или отсутствии связывания антитела с белком, например по ингибированию или по активации молекулой антитела ферментативной активности, например метки. Можно использовать ELISA и другие функциональные способы анализа, которые также известны в данной области. В другом аспекте данное изобретение относится к антителам человека и антигенсвязывающим фрагментам, как описано здесь, которые модифицированы посредством ковалентного присоединения органической группы. Такая модификация может приводить к получению антитела или антигенсвязы- 19016022 вающего фрагмента с улучшенными фармакокинетическими свойствами (например, повышенным периодом полураспада в сыворотке in vivo). Органическая группа может представлять собой линейную или разветвленную гидрофильную полимерную группу, группу жирной кислоты или группу сложного эфира жирной кислоты. В конкретных вариантах осуществления гидрофильная полимерная группа может иметь молекулярную массу, составляющую от приблизительно 800 до приблизительно 120000 Да и может представлять собой полиалкангликоль (например, полиэтиленгликоль (PEG), полипропиленгликоль(PPG, углеводный полимер, полимер из аминокислот или поливинилпирролидон, и группа жирной кислоты или сложного эфира жирной кислоты может содержать от приблизительно восьми до приблизительно сорока атомов углерода. Модифицированные антитела и антигенсвязывающие фрагменты согласно изобретению могут содержать одну или несколько органических групп, которые ковалентно связаны прямым или непрямым образом с антителом. Каждая органическая группа, которая связана с антителом или антигенсвязывающим фрагментом согласно изобретению, может независимо представлять собой гидрофильную полимерную группу, группу жирной кислоты или группу сложного эфира жирной кислоты. Как используют в настоящем описании, термин "жирная кислота" включает в себя монокарбоновые кислоты и дикарбоновые кислоты. "Гидрофильная полимерная группа" в качестве используемого в настоящем описании термина относится к органическому полимеру, который является более растворимым в воде, чем в октане. Например, полилизин более растворим в воде, чем в октане. Таким образом, антитело, модифицированное посредством ковалентного присоединения полилизина, относится к этому изобретению. Гидрофильные полимеры, пригодные для модификации антител согласно изобретению могут быть линейными или разветвленными, и включают в себя, например, полиалкангликоли (например, PEG,монометоксиполиэтиленгликоль (mPEG), PPG и т.п.), углеводы (например, декстран, целлюлозу, олигосахариды, полисахариды и т.п.), полимеры гидрофильных аминокислот (например, полилизин, полиаргинин, полиаспартат и т.п.), оксиды полиалканов (например, оксид полиэтилена, оксид полипропилена и т.п.) и поливинилпирролидон. Предпочтительно гидрофильный полимер, который модифицирует антитело согласно изобретению обладает молекулярной массой от приблизительно 800 до приблизительно 150000 Да в качестве отдельного молекулярного элемента. Например, можно использовать PEG5000 иPEG20000; где подстрочный знак представляет собой среднюю молекулярную массу полимера в дальтонах. Гидрофильная полимерная группа может быть замещена алкильными группами, группами жирных кислот или группами сложных эфиров жирных кислот в количестве от одной до шести. Гидрофильные полимеры, которые замещены жирной кислотой или группой сложного эфира жирной кислоты можно получать, используя пригодные способы. Например, полимер, содержащий аминогруппу, можно присоединять к карбоксилату жирной кислоты или сложного эфира жирной кислоты, и активированный карбоксилат (например, активированный посредством N,N-карбонилдиимидазола) на жирной кислоте или сложном эфире жирной кислоты, можно присоединять к гидроксильной группе на полимере. Жирные кислоты и сложные эфиры жирных кислот, пригодные для модификации антител согласно изобретению, могут быть насыщенными или могут содержать один или несколько ненасыщенных элементов. Жирные кислоты, которые пригодны для модификации антител согласно изобретению, включают в себя, например, н-додеканоат (C12, лаурат), н-тетрадеканоат (C14, миристат), н-октадеканоат (C18,стеарат), н-эйкозаноат (С 20, арахидат), н-докозаноат (С 22, бегенат), н-триаконтаноат (С 30), нтетраконтаноат (С 40), цис-9-октадеканоат (C18, олеат), полностью цис-5,8,11,14-эйкозатетраеноат (С 20,арахидонат), октандиовую кислоту, тетрадекандиовую кислоту, октадекандиовую кислоту, докозандиовую кислоту и т.п. Пригодные сложные эфиры жирных кислот включают в себя моноэфиры дикарбоновых кислот, которые содержат линейную или разветвленную группу низшего алкила. Группа низшего алкила может содержать от одного до приблизительно двенадцати, предпочтительно от одного до приблизительно шести атомов углерода. Модифицированные антитела человека и антигенсвязывающие фрагменты можно получать с использованием пригодных способов, таких как реакция с одним или несколькими модифицирующими веществами. "Модифицирующее вещество", в качестве используемого в настоящем описании термина,относится к пригодной органической группе (например, к группе гидрофильного полимера, жирной кислоты, сложного эфира жирной кислоты), которая содержит активирующую группу. "Активирующая группа" представляет собой химическую группу или функциональную группу, которая в соответствующих условиях может реагировать со второй химической группой, образуя, таким образом, ковалентную связь между модифицирующим веществом и второй химической группой. Например, реагирующие с аминами группы включают в себя электрофильные группы, такие как тозилат, мезилат, гало (хлор, бром,фтор, иод), сложные эфиры N-гидроксисукцинимидила (NHS) и т.п. Активирующие группы, которые могут реагировать с тиолами, включают в себя, например, малеимид, иодацетил, акрилолил, пиридилдисульфиды, тиол 5-тиол-2-нитробензойной кислоты (TNB-тиол) и т.п. Альдегидную функциональную группу можно присоединять к содержащим амин или гидразид молекулам, и азидная группа может реагировать с тривалентной фосфорной группой с образованием связей фосфорамидата или фосфоримида. Пригодные способы встраивания активирующих групп в молекулы известны в данной области (см. например, Hermanson, G.T., Bioconjugate Techniques, Academic Press: San Diego, CA (1996. Активирующая группа может быть связана непосредственно с органической группой (например, с группой гидрофиль- 20016022 ного полимера, жирной кислоты, сложного эфира жирной кислоты) или через линкерную группу, например двухвалентную группу С 1-С 12, где один или несколько атомов углерода могут быть замещены гетероатомом, таким как кислород, азот или сера. Пригодные линкерные группы включают, например, тетраэтиленгликоль, -(СН 2)3-, -NH-(CH2)6-NH-, -(CH2)2-NH- и -СН 2-О-СН 2-СН 2-О-СН 2-СН 2-О-CH-NH-. Модифицирующие вещества, которые содержат линкерную группу можно получать, например, посредством проведения реакции моно-Вос-алкилдиамина (например, моно-Вос-этилендиамин, моно-Восдиаминогексан) с жирной кислотой в присутствии 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида(EDC) с образованием амидной связи между свободным амином и карбоксилатом жирной кислоты. Защитную группу Boc можно удалять из продукта посредством обработки трифторуксусной кислотой(TFA), делая доступным первичный амин, который можно присоединять к другому карбоксилату, как описано, или который можно подвергать реакции с малеиновым ангидридом и проводить циклизацию полученного продукта с получением активированного малеимидопроизводного жирной кислоты (см.,например, Thompson, et al., WO 92/16221, полное описание которого включено в настоящее описание в качестве ссылки). Модифицированные антитела согласно изобретению можно получать посредством проведения реакции антитела человека или антигенсвязывающего фрагмента с модифицирующим веществом. Например, органические группы можно присоединять к антителу не специфичным в отношении участка способом с использованием реагирующего с амином модифицирующего вещества, например сложного эфираNHS PEG. Модифицированные антитела человека или антигенсвязывающие фрагменты также можно получать восстановлением дисульфидных связей (например, дисульфидных связей между цепями) антитела или антигенсвязывающего фрагмента. Восстановленное антитело или антигенсвязывающий фрагмент затем можно подвергать реакции с реагирующим с тиолом модифицирующим веществом с получением модифицированного антитела согласно изобретению. Модифицированные антитела человека и антигенсвязывающие фрагменты, содержащие органическую группу, которая связана с определенными участками антитела согласно настоящему изобретению, можно получать с использованием пригодных способов, таких как обратный протеолиз (Fisch et al., Bioconjugate Chem., 3: 147-153 (1992); Werlen et al.,Bioconjugate Chem., 5: 411-417 (1994); Kumaran et al., Protein Sci. 6(10): 2233-2241 (1997); Itoh et al., Bioorg. Chem., 24(1): 59-68 (1996); Capellas et al., Biotechnol Bioeng., 56(4): 456-463 (1997, и способов, описанных в Hermanson, G.T., Bioconjugate Techniques, Academic Press: San Diego, CA (1996). Композиции антиидиотипических антител к антителам против IL-12 В дополнение к моноклональным антителам против IL-12 настоящее изобретение также относится к антиидиотипическому (анти-Id) антителу, специфичному в отношении таких антител согласно изобретению. Антитело анти-Id представляет собой антитело, которое распознает определенные детерминанты,как правило, ассоциированные с антигенсвязывающим участком другого антитела. Анти-Id можно получать посредством иммунизации животного того же вида и генетического типа (например, линии мыши),в качестве источника Id-антитела, антителом или его содержащим CDR участком. У иммунизированного животного происходит распознавание и ответ на идиотипические детерминанты иммунизирующего антитела и продукция анти-Id антитела. Анти-Id антитело также можно использовать в качестве "иммуногена" для индуцирования иммунного ответа у другого животного, продуцирующего так называемое антианти-Id антитело. Настоящее изобретение также относится по меньшей мере к одной композиции антител против IL12, содержащей в ней по меньшей мере одно, по меньшей мере два, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или более антител против IL-12, как описано в настоящем описании и/или как известно в данной области, которые предоставлены в неприродной композиции, смеси или форме. Такие композиции содержат неприродные композиции, содержащие по меньшей мере один или два полноразмерных варианта, варианта с С- и/или N-концевой делецией, домена или фрагмента, или определенные варианты аминокислотной последовательности антитела против IL12, выбранной из группы, состоящей из 70-100% смежных аминокислот SEQ ID NO: 7 или 8, или их определенных фрагментов, доменов или вариантов. Предпочтительные композиции антител против IL-12 включают в себя по меньшей мере одно или два полноразмерных антитела, фрагменты, домены или варианты в виде участков, содержащих по меньшей мере один CDR или LBP последовательности антитела против IL-12, описанного в настоящем описании, например 70-100% SEQ ID NO: 1-6, 7 или 8, или их определенные фрагменты, домены или варианты. Кроме того, предпочтительные композиции содержат, например, 40-99% по меньшей мере одного из 70-100% из SEQ ID NO: 1-6, 7 или 8 и т.д., или их определенные фрагменты, домены или варианты. Такие процентные содержания композиции представляют собой процентные содержания по массе, объему, концентрации, молярности или моляльности в качестве жидких или сухих растворов, смесей, суспензии, эмульсий, частиц, порошка или коллоидных веществ, как известно в данной области или как описано в настоящем описании. Композиции антитела, содержащие дополнительные терапевтически активные ингредиенты. Композиции антитела согласно изобретению, кроме того, необязательно могут содержать эффективное количество по меньшей мере одного соединения или белка, выбранного по меньшей мере из од- 21016022 ного противоинфекционного лекарственного средства, лекарственного средства для сердечно-сосудистой(CV) системы, лекарственного средства для центральной нервной системы (CNS), лекарственного средства для автономной нервной системы (ANS), лекарственного средства для дыхательных путей, лекарственного средства для желудочно-кишечного (GI) тракта, гормонального лекарственного средства, лекарственного средства для жидкостного или электролитного баланса, гематологического лекарственного средства, противоопухолевого средства, иммуномодулирующего лекарственного средства, лекарственного средства для глаз, ушей и носа, лекарственного средства для местного применения, питательного лекарственного средства или сходных с ними. Такие лекарственные средства хорошо известны в данной области, включая составы, показания, дозирование и введение для каждого представленного в настоящем описании лекарственного средства (см., например, Nursing 2001 Handbook of Drugs, 21st edition, Springhouse Corp., Springhouse, PA, 2001; Health Professional's Drug Guide 2001, ed., Shannon, Wilson, Stang, Prentice-Hall, Inc, Upper Saddle River, NJ; Pharmcotherapy Handbook, Wells et al., ed., AppletonLange, Stamford, CT, все из которых включены в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме). Противоинфекционное лекарственное средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из амебицидов или по меньшей мере одного из противопротозойных средств, противогельминтных средств, противогрибковых средств, противомалярийных, противотуберкулезных средств или по меньшей мере одного из противолепрозных средств, аминогликозидов, пенициллинов,цефалоспоринов, тетрациклинов, сульфонамидов, фторхинолонов, противовирусных средств, макролидных противоинфекционных средств и прочих противоинфекционных средств. CV лекарственное средство может представлять собой по меньшей мере одно лекарственное средство, выбранное из инотропных средств, антиаритмических средств, антиангинальных средств, антигипертензивных средств, антилипидемических средств и прочих сердечно-сосудистых лекарственных средств. Лекарственное средство для CNS может представлять собой по меньшей мере одно лекарственное средство, выбранное из ненаркотических анальгетиков, или по меньшей мере одно лекарственное средство, выбранное из жаропонижающих средств, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, наркотического или по меньшей мере одного из опиоидных анальгетиков, седативных гипнотических средств, противосудорожных препаратов, антидепрессантов, седативных лекарственных средств,антипсихотических лекарственных средств, стимуляторов центральной нервной системы, противопаркинсонических средств и прочих лекарственных средств для центральной нервной системы. Лекарственное средство для ANS может представлять собой по меньшей мере одно лекарственное средство, выбранное из холинергических средств (парасимпатомиметиков), антихолинергических средств, адренергических средств (симпатомиметиков), адренергических блокаторов (симпатолитиков), релаксантов скелетной мускулатуры и нервно-мышечных блокаторов. Лекарственное средство для дыхательных путей может представлять собой по меньшей мере одно лекарственное средство, выбранное из антигистаминов, бронходилятаторов, отхаркивающих средств или по меньшей мере одного из средств от кашля и прочих лекарственных средств для дыхательной системы. Лекарственное средство для GI тракта может представлять собой по меньшей мере одно лекарственное средство, выбранное из антацидов или по меньшей мере одного из адсорбентов, или по меньшей мере одного из устраняющих метеоризм средств,пищеварительных ферментов, или по меньшей мере одного из растворяющих желчные камни средств,средств против диареи, слабительных средств, противорвотных средств и лекарственных средств против язвы. Гормональное лекарственное средство может представлять собой по меньшей мере одно лекарственное средство, выбранное из кортикостероидов, андрогенов или по меньшей мере одного анаболического стероида, эстрогена или по меньшей мере одного прогестина, гонадотропина, противодиабетического лекарственного средства или по меньшей мере одного из глюкагона, гормона щитовидной железы,антагониста гормона щитовидной железы, гормона гипофиза, и лекарственного средства, подобного гормону паращитовидной железы. Лекарственное средство для жидкостного и электролитного баланса может представлять собой по меньшей мере одно лекарственное средство, выбранное из диуретиков,электролитов или по меньшей мере одного замещающего раствора, подкисляющего или по меньшей мере одного подщелачивающего средства. Гематологическое лекарственное средство может представлять собой по меньшей мере одно лекарственное средство, выбранное из повышающих количество гемоглобина в крови средств, антикоагулянтов, производных крови и тромболитических ферментов. Средства против злокачественной опухоли могут представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из алкилирующих лекарственных средств, антиметаболитов, антибиотиков против злокачественной опухоли, средств против злокачественной опухоли, которые изменяют гормональный баланс, и прочих средств против злокачественной опухоли. Иммуномодулирующее лекарственное средство может представлять собой по меньшей мере одно лекарственное средство, выбранное из иммунодепрессантов, вакцин или по меньшей мере одного токсоида, антитоксина или по меньшей мере одного антивенина, иммунной сыворотки и модификаторов биологического ответа. Лекарственные средства для глаз, ушей и носа могут представлять собой по меньшей мере одно лекарственное средство, выбранное из офтальмических противоинфекционных средств, офтальмических противовоспалительных средств, миотиков, мидриатиков, офтальмических сосудосуживающих средств, прочих лекарственных средств для глаз, ушей и носа. Местное лекарственное- 22016022 средство может представлять собой по меньшей мере одно лекарственное средство, выбранное из противоинфекционных средств, скабицидов или по меньшей мере одного педикулицида или местного кортикостероида. Питательное лекарственное средство может представлять собой по меньшей мере одно лекарственное средство, выбранное из витаминов, минералов или калорийных средств. См., например, содержание Nursing 2001 Drug Handbook, выше. По меньшей мере одно амебицидное или противопротозойное средство может представлять собой по меньшей мере одно лекарственное средство, выбранное из атоваквона, хлороквина гидрохлорида,хлороквина фосфата, метронидазола, метронидазола гидрохлорида и пентамидина изетионата. По меньшей мере одно противогельминтное средство может представлять собой по меньшей мере одно средство,выбранное из мебендазола, пирантела памоата и тиабендазола. По меньшей мере одно противогрибковое средство может представлять собой по меньшей мере средство, выбранное из амфотерицина В, холестерилсульфатного комплекса амфотерицина В, липидного комплекса амфотерицина В, липосомального амфотерицина В, флуконазола, флуцитозина, микроразмерного гризеофульвина, ультрамикроразмерного гризеофульвина, итраконазола, кетоконазола, нистатина и тербинафина гидрохлорида. По меньшей мере одно противомалярийное средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из хлороквина гидрохлорида, хлороквина фосфата, доксициклина, гидроксихлороквина сульфата,мефлоквина гидрохлорида, примаквина фосфата, пириметамина и пириметамина с сульфадоксином. По меньшей мере одно противотуберкулезное или противолепрозное средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из клофазимина, циклосерина, дапзона, этамбутола гидрохлорида, изониазида, пиразинамида, рифабутина, рифампина, рифапентина и стрептомицина сульфата. По меньшей мере один аминогликозид может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из амикацина сульфата, гентамицина сульфата, неомицина сульфата, стрептомицина сульфата и тобрамицина сульфата. По меньшей мере один пенициллин может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из амоксициллин/клавуланата калия, амоксициллина тригидрата, ампициллина,ампициллина натрия, ампициллина тригидрата, ампициллин натрия/сульбактама натрия, клоксациллина натрия, диклоксациллина натрия, мезлоциллина натрия, нафциллина натрия, оксициллина натрия, пенициллина G бензатина, пенициллина G калия, пенициллина G прокаина, пенициллина G натрия, пенициллина V калия, пиперациллина натрия, пиперациллин натрия/тазобактама натрия, тикарциллина динатрия и тикарциллин динатрия/клавуланата калия. По меньшей мере один цефалоспорин может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из цефаклора, цефадроксила, цефазолина натрия, цефдинира, цефепима гидрохлорида, цефиксима, цефметазола натрия, цефоницида натрия, цефоперазона натрия, цефотаксима натрия, цефотетана динатрия, цефокситина натрия, цефподоксима проксетила, цефпрозила, цефтазидима, цефтибутена, цефтизоксима натрия, цефтриаксона натрия, цефуроксима аксетила,цефуроксима натрия, цефалексина гидрохлорида, цефалексина моногидрата, цефрадина и лоракарбефа. По меньшей мере один тетрациклин может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из демеклоциклина гидрохлорида, доксициклина кальция, доксициклина гиклата, доксициклина гидрохлорида, доксициклина моногидрата, миноциклина гидрохлорида и тетрациклина гидрохлорида. По меньшей мере один сульфонамид может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из котримоксазола, сульфадиазина, сульфаметоксазола, сульфизоксазола и ацетилсульфизоксазола. По меньшей мере один фторхинолон может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из алатрофлоксацина мезилата, ципрофлоксацина, эноксацина, левофлоксацина, ломефлоксацина гидрохлорида, налидиксовой кислоты, норфлоксацина, офлоксацина, спарфлоксацина и тровафлоксацина мезилата. По меньшей мере один фторхинолон может представлять собой по меньшей мере одно средство,выбранное из алатрофлоксацина мезилата, ципрофлоксацина, эноксацина, левофлоксацина, ломефлоксацина гидрохлорида, налидиксовой кислоты, норфлоксацина, офлоксацина, спарфлоксацина и тровафлоксацина мезилата. По меньшей мере одно противовирусное средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из абакавира сульфата, ацикловира натрия, амантадина гидрохлорида, ампренавира, цидофовира, делавирдина мезилата, диданозина, эфавиренца, фамцикловира, фомивирсена натрия, фоскарнета натрия, ганцикловира, индинавира сульфата, ламивудина, ламивудин/зидовудина, нельфинавира мезилата, невирапина, озельтамивира фосфата, рибавирина, римантадина гидрохлорида, ритонавира, саквинавира, саквинавира мезилата, ставудина, валацикловира гидрохлорида,зальцитабина, занамивира, и зидовудина. По меньшей мере одно макролидное противоинфекционное средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из азитромицина, кларитромицина, диритромицина, основания эритромицина, эритромицина эстолата, эритромицина этилсукцината, эритромицина лактобионата и эритромицина стеарата. По меньшей мере одно прочее противовоспалительное средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из азтреонама, бацитрацина, хлорамфеникола натрия сукцината, клиндамицина гидрохлорида, клиндамицина пальмитата гидрохлорида, клиндамицина фосфата, имипенема и циластатина натрия, меропенема,макрокристаллов нитрофурантоина, микрокристаллов нитрофурантоина, квинупристин/дальфопристина,спектиномицина гидрохлорида, триметоприма и ванкомицина гидрохлорида (см., например, pp. 24-214 ofNursing 2001 Drug Handbook). По меньшей мере одно инотропное средство может представлять собой по меньшей мере одно- 23016022 средство, выбранное из амринона лактата, дигоксина и милринона лактата. По меньшей мере одно противоаритмическое средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из аденозина, амиодарона гидрохлорида, атропина сульфата, бретилиума тозилата, дилтиазема гидрохлорида, дизопирамида, дизопирамида фосфата, эсмолола гидрохлорида, флецианида ацетата, ибутилида фумарата, лидокаина гидрохлорида, мексилетина гидрохлорида, морицизина гидрохлорида, фенитоина,фенитоина натрия, прокаинамида гидрохлорида, пропафенона гидрохлорида, пропранолола гидрохлорида, квинидина бисульфата, квинидина глюконата, квинидина полигалактуроната, квинидина сульфата,соталола, токаинида гидрохлорида и верапамила гидрохлорида. По меньшей мере одно антиангинальное средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из амлодипидина безилата, амила нитрита, бепридила гидрохлорида, дилтиазема гидрохлорида, изосорбида динитрата, изосорбида мононитрата, надолола, никардипина гидрохлорида, нифедипина, нитроглицерина, пропранолола гидрохлорида, верапамила и верапамила гидрохлорида. По меньшей мере одно антигипертензивное средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из ацебутолола гидрохлорида, амлодипина безилата, атенолола, беназеприла гидрохлорида, бетаксолола гидрохлорида, бизопролола фумарата, кандесартана цилексетила, каптоприла, картеолола гидрохлорида, карведилола, клонидина, клонидина гидрохлорида, диазоксида, дилтиазема гидрохлорида, доксазозина мезилата, эналаприлата, эналаприла малеата, эпросартана мезилата, фелодипина, фенолдопама мезилата, фосиноприла натрия, гуанабенца ацетата, гуанадрела сульфата, гуанфацина гидрохлорида, гидралазина гидрохлорида,ирбесартана, израдипина, лабеталола гидрохлорида, лизиноприла, лозартана калия, метилдопы, метилдопатгидрохлорида, метопролола сукцината, метопролола тартрата, миноксидила, моэксиприла гидрохлорида, надолола, никардипина гидрохлорида, нифедипина, низолдипина, нитропруссида натрия, пенбутолола сульфата, периндоприла эрбумина, фентоламина мезилата, пиндолола, празосина гидрохлорида, пропранолола гидрохлорида, квинаприла гидрохлорида, рамиприла, телмисартана, теразозина гидрохлорида, тимолола малеата, трандолаприла, валсартана и верапамила гидрохлорида. По меньшей мере одно антилипидемическое средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из аторвастатина кальция, церивастатина натрия, холестирамина, колестипола гидрохлорида, фенофибрата (микронизированного), флувастатина натрия, гемфиброзила, ловастатина, ниацина, правастатина натрия и симвастатина. По меньшей мере одно прочее CV лекарственное средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из абциксимаба, алпростадила, арбутамина гидрохлорида, цилостазола, клопидогрела бисульфата, дипиридамола, эптифибатида, мидодрина гидрохлорида, пентоксифиллина, тиклопидина гидрохлорида и тирофибана гидрохлорида (см., например, pp. 215336 of Nursing 2001 Drug Handbook). По меньшей мере один ненаркотический анальгетик или жаропонижающее средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из ацетаминофена, аспирина, холина магния трисалицилата, дифлунизала и магния салицилата. По меньшей мере одно нестероидное противовоспалительное лекарственное средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из целекоксиба, диклофенака калия, диклофенака натрия, этодолака, фенопрофена кальция, флурбипрофена, ибупрофена, индометацина, индометацина натрия тригидрата, кетопрофена, каторолака трометамина, набуметона, напроксена, напроксена натрия, оксапрозина, пироксикама, рофекоксиба и сулиндака. По меньшей мере один наркотический или опиодный анальгетик может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из альфентанила гидрохлорида, бупренорфина гидрохлорида, буторфанола тартрата, кодеина фосфата, кодеина сульфата, фентанила цитрата, трансдермальной системы фентанила, фентанила для введения через слизистую оболочку, гидроморфона гидрохлорида, меперидина гидрохлорида, метадона гидрохлорида, морфина гидрохлорида, морфина сульфата, морфина тартрата,нальбуфина гидрохлорида, оксикодона гидрохлорида, оксикодона пектината, оксиморфона гидрохлорида, пентазоцина гидрохлорида, пентазоцина гидрохлорида и налоксона гидрохлорида, пентазоцина лактата, пропоксифена гидрохлорида, пропоксифена напсилата, ремифентанила гидрохлорида, суфентанила цитрата и трамадола гидрохлорида. По меньшей мере одно седативное гипнотическое средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из хлоралгидрата, эстазолама, флуразепама гидрохлорида, пентобарбитала, пентобарбитала натрия, фенобарбитала натрия, секобарбитала натрия, темазепама, триазолама, залеплона и золпидема тартрата. По меньшей мере одно противосудорожное средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из ацетазоламида натрия, карбамазепина, клоназепама, клоразепата дикалия, диазепама, дивалпрекса натрия, этосуксимида, фосфенитоина натрия, габапентина, ламотригина, сульфата магния, фенобарбитала, фенобарбитала натрия, фенитоина, фенитоина натрия, фенитоина натрия (длительного действия), примидона, тиагабина гидрохлорида, топирамата, вальпроата натрия и вальпроевой кислоты. По меньшей мере один антидепрессант может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из амитриптилина гидрохлорида, амитриптилина памоата, амоксапина, бупропиона гидрохлорида, циталопрама гидробромида,кломипрамина гидрохлорида, дезипрамина гидрохлорида, доксепина гидрохлорида, флуоксетина гидрохлорида, имипрамина гидрохлорида, имипрамина памоата, миртазапина, нефазодона гидрохлорида, нортриптилина гидрохлорида, пароксетина гидрохлорида, фенелзина сульфата, сертралина гидрохлорида,транилципромина сульфата, тримипрамина малеата и венлафаксина гидрохлорида. По меньшей мере- 24016022 одно седативное лекарственное средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из альпразолама, буспирона гидрохлорида, хлордиазепоксида, хлордиазепоксида гидрохлорида,клоразепата дикалия, диазепама, доксепина гидрохлорида, гидроксизина эмбоната, гидроксизина гидрохлорида, гидроксизина памоата, лоразепама, мефробамата, мидазолама гидрохлорида и оксазепама. По меньшей мере одно антипсихотическое лекарственное средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из хлорпромазина гидрохлорида, клозапина, флуфеназина деканоата,флуфеназина энантата, флуфеназина гидрохлорида, галоперидола, галоперидола деканоата, галоперидола лактата, локсапина гидрохлорида, локсапина сукцината, мезоридазина безилата, молиндона гидрохлорида, оланзапина, перфеназина, пимозида, прохлорперазина, кветиапина фумарата, рисперидона, тиоридазина гидрохлорида, тиотиксена, тиотиксена гидрохлорида и трифлуоперазина гидрохлорида. По меньшей мере один стимулятор центральной нервной системы может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из амфетамина сульфата, кофеина, декстроамфетамина сульфата, доксапрама гидрохлорида, метамфетамина гидрохлорида, метилфенидата гидрохлорида, модафинила, пемолина и фентермина гидрохлорида. По меньшей мере одно противопаркинсоническое средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из амантадина гидрохлорида, бензтропина мезилата, биперидена гидрохлорида, биперидена лактата, бромкриптина мезилата, карбидопа-леводопы, энтакапона, леводопы, перголида мезилата, прамипексола дигидрохлорида, ропинирола гидрохлорида, селегилина гидрохлорида, толкапона и тригексилфенидила гидрохлорида. По меньшей мере одно прочее средство для центральной нервной системы может представлять собой по меньшей мере одно средство,выбранное из бупропиона гидрохлорида, донепезила гидрохлорида, дроперидола, флувоксамина малеата,карбоната лития, цитрата лития, наратриптана гидрохлорида, никотина полакрилекса, трансдермальной системы никотина, пропофола, ризатриптана бензоата, сибутамина гидрохлорида моногидрата, суматриптана сукцината, такрина гидрохлорида и золмитриптана (см., например, pp. 337-530 of Nursing 2001Drug Handbook). По меньшей мере одно холинергическое средство (например, парасимпатомиметик) может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из бетанехола хлорида, эдрофония хлорида,неостигмина бромида, неостигмина метилсульфата, физостигмина салицилата и пиридостигмина бромида. По меньшей мере одно антихолинергическое средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из атропина сульфата, дициломина гидрохлорида, гликопирролата, хиосциамина, хиосциамина сульфата, пропантелина бромида, скополамина, скополамина бутилбромида и скополамина гидробромида. По меньшей мере одно адренергическое средство (симпатомиметик) может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из добутамина гидрохлорида, дофамина гидрохлорида, метараминола битартрата, норэпинефрина битартрата, фенилэфрина гидрохлорида, псевдоэфедрина гидрохлорида и псевдоэфедрина сульфата. По меньшей мере один адренергический блокатор(симпатолитик) может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из дигидроэрготамина мезилата, эрготамина тартрата, метисергида малеата и пропранолола гидрохлорида. По меньшей мере один релаксант скелетной мускулатуры может представлять собой по меньшей мере одно средство,выбранное из баклофена, карисопродола, хлорзоксазона, циклобензаприна гидрохлорида, дантролена натрия, метокарбамола и тизанидина гидрохлорида. По меньшей мере один нервно-мышечный блокатор может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из атракурия безилата, цисатракурия безилата, доксакурия хлорида, мивакурия хлорида, панкурония бромида, пипекурония бромида,рапакурония бромида, рокурония бромида, сукцинилхолин хлорида, тубокурарина хлорида и векурония бромида (см., например, pp. 531-84 of Nursing 2001 Drug Handbook). По меньшей мере одно антигистаминное средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из бромфенирамина малеата, цетиризина гидрохлорида, хлорфенирамина малеата,клемастина фумарата, ципрогептадина гидрохлорида, дифенгидрамина гидрохлорида, фексофенадина гидрохлорида, лоратадина, прометазина гидрохлорида, прометазина теоклата и трипролидина гидрохлорида. По меньшей мере один бронходилятатор может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из альбутерола, альбутерола сульфата, аминофиллина, атропина сульфата, эфедрина сульфата, эпинефрина, эпинефрина битартрата, эпинефрина гидрохлорида, ипратропиума бромида, изопротеренола, изопротеренола гидрохлорида, изопротеренола сульфата, левальбутерола гидрохлорида, метапротеренола сульфата, окстрифиллина, пирбутерола ацетата, сальметерола ксинафоата, тербуталина сульфата и теофиллина. По меньшей мере одно отхаркивающее средство или средство против кашля может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из бензонатата, кодеина фосфата,кодеина сульфата, декстраметорфана гидробромида, дифенгидрамина гидрохлорида, гуайфенезина и гидроморфона гидрохлорида. По меньшей мере одно прочее лекарственное средство для дыхательных путей может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из ацетилцистеина, беклометазона дипропионата, берактанта, будезонида, кальфактанта, кромолина натрия, дорназы альфа, эпопростенола натрия, флунизолида, флутиказона пропионата, монтелукаста натрия, недокромила натрия,паливизумаба, триамцинолона ацетонида, зафирлукаста и зилеутона (см., например, pp. 585-642 of Nursing 2001 Drug Handbook). По меньшей мере один антацид, адсорбент или средство, устраняющее метеоризм, может представ- 25016022 лять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из карбоната алюминия, гидроксида алюминия,карбоната кальция, магалдрата, гидроксида магния, оксида магния, симетикона и бикарбоната натрия. По меньшей мере один пищеварительный фермент или средство, растворяющее желчные камни, может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из панкреатина, панкрелипазы и урсодиола. По меньшей мере одно средство против диареи может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из аттапульгита, субсалицилата висмута, кальция поликарбофила, дифеноксилата гидрохлорида и атропина сульфата, лоперамида, октреотида ацетата, настойки опиума и настойки опиума (камфорной) . По меньшей мере одно слабительное средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из бисакодила, кальция поликарбофила, каскара саграда, ароматического жидкого экстракта каскара саграда, жидкого экстракта каскара саграда, касторового масла, докузата кальция, докузата натрия, глицерина, лактулозы, цитрата магния, гидроксида магния, сульфата магния,метилцеллюлозы, минерального масла, полиэтиленгликоля или раствора электролита, псилиума, сенны и фосфата натрия. По меньшей мере одно противорвотное средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из хлорпромазина гидрохлорида, дименгидрината, долазетрона мезилата,дронабинола, гранизетрона гидрохлорида, меклизина гидрохлорида, метоклопрамида гидрохлорида, ондансетрона гидрохлорида, перфеназина, прохлорперазина, прохлорперазина эдизилата, прохлорперазина малеата, прометазина гидрохлорида, скополамина, триэтилперазина малеата и триметобензамида гидрохлорида. По меньшей мере одно лекарственное средство против язвы может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из циметидина, циметидина гидрохлорида, фамотидина, ланзопразола, мизопростола, низатидина, омепразола, рабепрозола натрия, ранитидина висмута цитрата,ранитидина гидрохлорида и сукралфата (см., например, pp. 643-95 of Nursing 2001 Drug Handbook). По меньшей мере один кортикостероид может представлять собой по меньшей мере одно средство,выбранное из бетаметазона, бетаметазона ацетата или бетаметазона натрия фосфата, бетаметазона натрия фосфата, ацетата кортизона, дексаметазона, дексаметазона ацетата, дексаметазона натрия фосфата,флудроацетата кортизона, гидрокортизона, гидроацетата кортизона, гидрокортизона ципионата, гидрокортизона натрия фосфата, гидрокортизона натрия сукцината, метилпреднизолона, метилпреднизолона ацетата, метилпреднизолона натрия сукцината, преднизолона, преднизолона ацетата, преднизолона натрия фосфата, преднизолона тебутата, преднизона, триамцинолона, триамцинолона ацетонида и триамцинолона диацетата. По меньшей мере один андроген или анаболический стероид может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из даназола, флуоксиместерона, метилтестостерона,нандролона деканоата, нандролона фенпропионата, тестостерона, тестостерона ципионата, тестостерона энантата, тестостерона пропионата и трансдермальной системы тестостерона. По меньшей мере один эстроген или прогестин может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из этерифицированных эстрогенов, эстрадиола, эстрадиола ципионата, трансдермальной системы эстрадиол/норэтиндрона ацетата, эстрадиола валерата, эстрогенов (конъюгированных), эстропипата, этинилэстрадиола, этинилэстрадиола и дезогестрела, этинилэстрадиола и этиндиола диацетата, этинилэстрадиола и дезогестрела, этинилэстрадиола и этиндиола диацетата, этинилэстрадиола и левоноргестерела, этинилэстрадиола и норэтиндрона, этинилэстрадиола и норэтиндрона ацетата, этинилэстрадиола и норгестимата,этинилэстрадиола и норгестрела, этинилэстрадиола и норэтиндрона и ацетата и фумарата железа, левоноргестрела, медроксипрогестерона ацетата, местранола и норэтиндрона, норэтиндрона, норэтиндрона ацетата, норгестрела и прогестерона. По меньшей мере один гонадотропин может представлять собой по меньшей мере одно средство,выбранное из ганиреликса ацетата, гонадорелина ацетата, гистрелина ацетата и менотропинов. По меньшей мере одно противодиабетическое средство или глюкагон может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из акарбозы, хлорпропамида, глимепирида, глипизида, глюкагона, глибурида, инсулина, метформина гидрохлорида, миглитола, пиоглитазона гидрохлорида, репаглинида, розиглитазона малеата и троглитазона. По меньшей мере один гормон щитовидной железы может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из левотироксина натрия, лиотиронина натрия, лиотрикса и тироида. По меньшей мере один антагонист гормона щитовидной железы может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из метимазола, иодида калия, иодида калия (насыщенный раствор), пропилтиоурацила, радиоактивного иода (иодид натрия 131I) и концентрированного раствора иода. По меньшей мере один гормон гипофиза может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из кортикотропина, козинтропина, десмопрессина ацетата, леупролида ацетата, кортикотропина продленного действия, соматрема, соматропина и вазопрессина. По меньшей мере одно лекарственное средство, подобное гормону паращитовидной железы, может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из кальцифедиола, кальцитонина (человека), кальцитонина (лосося),кальцитриола, дигидротахистерола и этидроната динатрия (см., например, pp. 696-796 of Nursing 2001Drug Handbook). По меньшей мере один диуретик может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из ацетазоламида, ацетазоламида натрия, амилорида гидрохлорида, буметанида, хлорталидона,этакрината натрия, этакриновой кислоты, фуросемида, гидрохлортиазида, индапамида, маннита, метолазона, спиронолактона, торсемида, триамтерена и мочевины. По меньшей мере один раствор электролита- 26016022 или замещающий раствор может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из ацетата кальция, карбоната кальция, хлорида кальция, цитрата кальция, глубионата кальция, глуцептата кальция, глюконата кальция, лактата кальция, фосфата кальция (двухосновного), фосфата кальция (трехосновного), декстрана (высокомолекулярного), декстрана (низкомолекулярного), гетакрахмала, хлорида магния, сульфата магния, ацетата калия, бикарбоната калия, хлорида калия, глюконата калия, раствора Рингера для инъекций, раствора Рингера для инъекций (лактатного) и хлорида натрия. По меньшей мере одно подкисляющее или подщелачивающее средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из бикарбоната натрия, лактата натрия и трометамина (см., например, pp. 797-833 ofNursing 2001 Drug Handbook). По меньшей мере одно средство для повышения уровня гемоглобина в крови может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из фумарата железа, глюконата железа, сульфата железа, сульфата железа (высушенного), декстрана железа, сорбита железа, комплекса полисахарид-железо и комплекса глюконата железа с натрием. По меньшей мере один антикоагулянт может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из ардепарина натрия, дальтепарина натрия, данапароида натрия, эноксапарина натрия, гепарина кальция, гепарина натрия и варфарина натрия. По меньшей мере одно производное крови может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из альбумина 5%, альбумина 25%, антигемофильного фактора, антиингибиторного коагулянтного комплекса, антитромбина III (человека), фактора IX (человека), комплекса фактора IX и фракций белков плазмы. По меньшей мере один тромболитический фермент может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из альтеплазы, анистреплазы, ретеплазы (рекомбинантной), стрелтокиназы и урокиназы (см., например, pp. 834-66 of Nursing 2001 Drug Handbook). По меньшей мере одно алкилирующее лекарственное средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из бисульфана, карбоплатина, кармустина, хлорамбуцила, цисплатина, циклофосфамида, ифосфамида, ломустина, мехлорэтамина гидрохлорида, мелфалана, мелфалана гидрохлорида, стрептозоцина, темозоломида и тиотепы. По меньшей мере один антиметаболит может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из капецитабина, кладрибина, цитарабина,флоксуридина, флударабина фосфата, фторурацила, гидроксимочевины, меркаптопурина, метотрексата,метотрексата натрия и тиогуанина. По меньшей мере одно антибиотическое противоопухолевое средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из блеомицина сульфата, дактиномицина, даунорубицина липосомального цитрата, даунорубицина гидрохлорида, доксорубицина гидрохлорида, липосомального доксорубицина гидрохлорида, эпирубицина гидрохлорида, идарубицина гидрохлорида, митомицина, пентостатина, пликамицина и валрубицина. По меньшей мере одно противоопухолевое средство, которое изменяет гормональный баланс, может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из анастрозола, бикалутамида, эстрамустина фосфата натрия, экземестана, флутамида, гозерелина ацетата, летрозола, леупролида ацетата, магестрола ацетата, нилутамида, тамоксифена цитрата, тестолактона и торемифена цитрата. По меньшей мере одно прочее противоопухолевое средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из аспарагиназы,бацилл Кальметта-Герена (BCG) (живых интравезикулярных), декарбазина, доцетаксела, этопозида, этопозида фосфата, гемцитабина гидрохлорида, иринотекана гидрохлорида, митотана, митоксантрона гидрохлорида, паклитаксела, пегаспаргазы, порфимера натрия, прокарбазина гидрохлорида, ритуксимаба,тенипозида, топотекана гидрохлорида, трастузумаба, третиноина, винбластина сульфата, винкристина сульфата и винорелбина тартрата (см., например, pp. 867-963 of Nursing 2001 Drug Handbook). По меньшей мере один иммунодепрессант может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из азатиоприна, базиликсимаба, циклоспорина, даклизумаба, лимфоцитарного иммуноглобулина, муромонаб-CD3, микофенолята мофетила, микофенолята мофетила гидрохлорида, сиролимуса и такролимуса. По меньшей мере одна вакцина или токсоид может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из вакцины BCG, противохолерной вакцины, токсоидов дифтерии и столбняка(адсорбированных), адсорбированных токсоидов дифтерии и столбняка и бесклеточной вакцины против коклюша, токсоидов дифтерии и столбняка и вакцины против коклюша с цельными клетками, вакцины против Haemophilius b на основе конъюгата, вакцины против гепатита А (инактивированной), вакцины против гепатита В (рекомбинантной), трехвалентной вакцины против вируса гриппа типов А и В 19992000 (очищенный поверхностный антиген), трехвалентной вакцины против вируса гриппа типов А и В 1999-200 0 (субвирион или очищенный субвирион) , трехвалентной вакцины против вируса гриппа типов А и В 1999-2000 (целый вирион), вакцины против вируса японского энцефалита (инактивированной),вакцины против болезни Лайма (рекомбинантной OspA), вакцины против вируса кори и свинки и краснухи (живой), вакцины против вируса кори и свинки и краснухи (живой аттенуированной), вакцины против вируса кори (живой аттенуированной), вакцины на основе менингококкового полисахарида, вакцины против вируса кори (живой), вакцины против чумы, пневмококковой вакцины (поливалентной) , вакцины против вируса полиомиелита (инактивированной) , вакцины против вируса полиомиелита (живой, пероральной, трехвалентной), вакцины против бешенства (адсорбированной), вакцины против бешенства(диплоидные клетки человека), вакцины против вируса краснухи и свинки (живой), вакцины против вируса краснухи (живой аттенуированной), токсоида столбняка (адсорбированного), токсоида столбняка(жидкого), вакцины против тифа (пероральной), вакцины против тифа (парентеральной), вакцины на основе полисахарида против Vi тифа, вакцины против вируса ветряной оспы и вакцины против желтой лихорадки. По меньшей мере один антитоксин или антивенин может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из антивенина паука черной вдовы, антитоксина против змеиного яда Crotalidae (поливалентного), антитоксина дифтерии (эквина) и антивенина Micrurus fulvius. По меньшей мере одна иммунная сыворотка может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из иммуноглобулина против цитомегаловируса (внутривенного), иммуноглобулина против гепатита В (человека), внутримышечного иммуноглобулина, внутривенного иммуноглобулина, иммуноглобулина против бешенства (человека), внутривенного иммуноглобулина против респираторно-синцитиального вируса(человека), иммуноглобулина Rh0(D) (человека), внутривенного иммуноглобулина Rh0(D) (человека),иммуноглобулина против столбняка (человека) и иммуноглобулина против varicella-zoster. По меньшей мере одно модифицирующее биологический ответ средство может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из альдеслейкина, эпоэтина-, филграстима, глатирамера ацетата для инъекций, интерферона альфакон-1, интерферон -2 а (рекомбинантного), интерферона -2b (рекомбинантного), интерферона -1a, интерферона -1b (рекомбинантного), интерферона -1b, левамизола гидрохлорида, опрелвекина и сарграмостима (см., например, pp. 964-1040 of Nursing 2001 Drug Handbook). По меньшей мере одно противоинфекционное средство для глаз может быть выбрано из бацитрацина, хлорамфеникола, ципрофлоксацина гидрохлорида, эритромицина, гентамицина сульфата, офлоксацина 0,3%, полимиксина В сульфата, сульфацетамида натрия 10%, сульфацетамида натрия 15%,сульфацетамида натрия 30%, тобрамицина и видарабина. По меньшей мере одно противовоспалительное средство для глаз может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из дексаметазона, дексаметазона натрия фосфата, диклофенака натрия 0,1%, фторметолона, флубипрофена натрия, кеторолака трометамина, преднизолона ацетата (суспензии) и преднизолона натрия фосфата (раствора). По меньшей мере один миотик может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из ацетилхолина хлорида, карбахола (внутриглазного), карбахола (местного), экотиофата иодида, пилокарпина, пилокарпина гидрохлорида и пилокарпина нитрата. По меньшей мере один мидриатик может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из атропина сульфата, циклопентолята гидрохлорида, эпинефрина гидрохлорида, эпинефрила бората, гоматропина гидробромида, фенилэфрина гидрохлорида, скополамина гидробромида и тропикамида. По меньшей мере одно сосудосуживающее средство для глаз может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из нафазолина гидрохлорида, оксиметазолина гидрохлорида и тетрагидрозолина гидрохлорида. По меньшей мере одно прочее средство для глаз может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из апраклонидина гидрохлорида, бетоксолола гидрохлорида, бримонидина тартрата, картеолола гидрохлорида,дипивефрина гидрохлорида, дорзоламида гидрохлорида, эмедастина дифумарата, флуоресцеина натрия,кетотифена фумарата, латанопроста, левобунолола гидрохлорида, метипранолола гидрохлорида, хлорида натрия (гипертонического) и тимолола малеата. По меньшей мере одно средство для ушей может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из борной кислоты, пероксида карбамида,хлорамфеникола и конденсата олеата триэтаноламина полипептида. По меньшей мере одно лекарственное средство для носа может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из беклометазона дипропионата, будезонида, эфедрина сульфата, эпинефрина гидрохлорида, флунизолида, флуказона пропионата, нафазолина гидрохлорида, оксиметазолина гидрохлорида, фенилэфрина гидрохлорида, тетрагидрозолина гидрохлорида, триамцинолона ацетонида и ксилометазолина гидрохлорида (см.,например, pp. 1041-97 of Nursing 2001 Drug Handbook). По меньшей мере одно противоинфекционное средство для местного применения может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из ацикловира, амфотерицина В, крема с азелаиновой кислотой, бацитрацина, бутоконазола нитрата, клиндамицина фосфата, клотримазола, эконазола нитрата, эритромицина, гентамицина сульфата, кетоконазола, мафенида ацетата, метронидазола (для местного применения), миконазола нитрата, мупироцина, нафтифина гидрохлорида, неомицина сульфата,нитрофуразона, нистатина, сульфадиазина серебра, тербинафина гидрохлорида, терконазола, тетрациклина гидрохлорида, тиоконазола и толнафтата. По меньшей мере один скабицид или педикулицид может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из кротамитона, линдана, перметрина и пиретринов. По меньшей мере один кортикостероид для местного применения может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из бетаметазона дипропионата, бетаметазона валерата, клобетазола пропионата, дезонида, дезоксиметазона, дексаметазона, дексаметазона натрия фосфата, дифлоразона диацетата, флуоцинолона ацетонида, флуоционида, флурандренолида, флуказона пропионата,галционида, гидрокортизона, гидроацетата кортизона, гидрокортизона бутирата, гидрокортизона валерата, мометазона фуроата и триамцинолона ацетонида (см., например, pp. 1098-1136 of Nursing 2001 DrugHandbook). По меньшей мере один витамин или минерал может представлять собой по меньшей мере одно средство, выбранное из витамина А, комплекса витаминов В, цианкобаламина, фолиевой кислоты, гидроксикобаламина, лейковорина кальция, ниацина, ниацинамида, пиридоксина гидрохлорида, рибофлави- 28016022 на, тиамина гидрохлорида, витамина С, витамина D, холекальциферола, эргокальциферола, аналога витамина D, доксеркальциферола, парикальцитола, витамина Е, аналога витамина К, фитонадиона, фторида натрия, фторида натрия (местного), микроэлементов, хрома, меди, иода, марганца, селена и цинка. По меньшей мере одно калорийное средство может представлять собой по меньшей мере одно средство,выбранное из аминокислот для инфузий (кристаллических), аминокислот для инфузий в декстрозе, аминокислот для инфузий с электролитами, аминокислот для инфузий с электролитами в декстрозе, аминокислот для инфузий при печеночной недостаточности, аминокислот для инфузий при высоком метаболическом стрессе, аминокислот для инфузий при почечной недостаточности, декстрозы, жировых эмульсий и триглицеридов средней цепи (см., например, pp. 1137-63 of Nursing 2001 Drug Handbook). Композиции антител против IL-12 согласно настоящему изобретению, кроме того, могут содержать по меньшей мере одно из любых пригодных и эффективных количеств композиции или фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно антитело против IL-12, которое приводят в контакт с клеткой, тканью, органом, животным или пациентом, или вводят в клетку, ткань, орган, животному или пациенту, нуждающемуся в таком модулировании, воздействии или терапии, кроме того, необязательно содержащей по меньшей мере одно средство, выбранное из антагониста TNF (например, но не ограничиваясь ими, химического или белкового антагониста TNF, моноклонального или поликлонального антитела против TNF или фрагмента, растворимого рецептора для TNF (например, р 55, р 70 или р 85) или фрагмента, их слитых полипептидов или низкомолекулярного антагониста TNF, например, связывающегоTNF белка I или II (TBP-I или TBP-II), нерелимонмаба, инфликсимаба, этеранцепта, CDP-571, CDP-870,афелимомаба, ленерцепта и т.п.), противоревматического средства (например, метотрексата, ауранофина,ауротиоглюкозы, азатиоприна, этанерцепта, золота натрия тиомалата, гидроксихлороквина сульфата,лефлуномида, сульфасалзина), мышечного релаксанта, наркотического средства, нестероидного противовоспалительного лекарственного средства (NSAID), обезболивающего средства, анестетика, седативного средства, местного анестетика, нервно-мышечного блокатора, противомикробного средства (например, аминогликозида, противогрибкового средства, противопаразитарного средства, противовирусного средства, карбапенема, цефалоспорина, фторхинолона, макролида, пенициллина, сульфонамида, тетрациклина, другого противомикробного средства), противопсориазного средства, кортикостероида, анаболического стероида, средства против диабета, минерала, питательного вещества, средства для щитовидной железы, витамина, связанного с кальцием гормона, средства против диареи, средства против кашля,противорвотного средства, средства против язвы, слабительного средства, антикоагулянта, эритропоэтина (например, эпоэтина ), филграстима (например, G-CSF, Neupogen), сарграмостима (GM-CSF,Leukine), средства для иммунизации, иммуноглобулина, иммунодепрессанта (например, базиликсимаба,циклоспорина, даклизумаба), гормона роста, заместительного гормонального лекарственного средства,модулятора эстрогеновых рецепторов, мидриатика, средства против циклоплегии, алкилирующего средства, антиметаболита, ингибитора митоза, радиофармацевтического средства, антидепрессанта, средства против мании, антипсихотического средства, анксиолитика, гипнотического средства, симпатомиметика,стимулирующего средства, донепезила, такрина, лекарственного средства от астмы, -агониста, стероида для ингаляции, ингибитора лейкотриена, метилксантина, кромолина, эпинефрина или аналога, дорназы(пульмозим), цитокина или антагониста цитокина. Неограничивающие примеры таких цитокинов включают в себя, но не ограничиваются ими, любой из от IL-1 до IL-23 (например, IL-I, IL-2 и т.д.). Пригодные дозы хорошо известны в данной области. См., например, Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook,2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, CT (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, CA (2000) , все из которых включены в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме. Такие противоопухолевые или противоинфекционные средства также могут включать в себя молекулы токсинов, которые ассоциированы, связаны, которые совместно составляют или совместно вводят по меньшей мере с одним антителом согласно настоящему изобретению. Действие токсина необязательно может быть направлено на селективное уничтожение патологической клетки или ткани. Патологическая клетка может представлять собой злокачественную или другую клетку. Такие токсины могут представлять собой, но не ограничиваться ими, очищенный или рекомбинантный токсин или фрагмент токсина, содержащий по меньшей мере один функциональный цитотоксический домен токсина, например,выбранного по меньшей мере из одного из рицина, дифтерийного токсина, токсина змеиного яда или бактериального токсина. Термин токсин также включает в себя как эндотоксины, так и экзотоксины,продуцируемые природными, мутантными или рекомбинантными бактериями или вирусами, которые могут вызывать любое патологическое состояние у человека и других млекопитающих, в том числе токсиновый шок, который может привести к смерти. Такие токсины могут включать в себя, но не ограничиваться ими, термолабильный (LT) энтеротоксин энтеротоксигенных Е. coli, термостабильный энтеротоксин (ST), цитотоксин Shigella, энтеротоксины Aeromonas, токсин-1 синдрома токсического шока (TSST1), стафилококковый энтеротоксин А (SEA), В (SEB) или С (SEC), стрептококковые энтеротоксины и т.п. Такие бактерии включают в себя, но не ограничиваются ими, штаммы или виды энтеротоксигенных Е.