Триазолил фенилбензолсульфонамиды

Дата публикации и выдачи патента Номер заявки Раскрыты соединения, которые действуют как мощные антагонисты CCR2 или CCR9 рецепторов. Испытание на животных демонстрирует, что эти соединения могут быть использованы для лечения воспаления, критериального заболевания для CCR2 и CCR9. Эти соединения в основном производные арилсульфонамида и могут быть использованы в фармацевтических композициях,способах лечения CCR2-опосредованных заболеваний, CCR9-опосредованных заболеваний, как средства контроля в анализах для идентификации CCR2 антагонистов и как средства контроля в анализах для идентификации CCR9 антагонистов. 015710 Родственные заявки По заявке на данный патент испрашивается приоритет согласно предварительной заявке США серийный 60/831042, поданной 14 июля 2006 г. Раскрытие этой приоритетной заявки включено здесь полностью. Федерально финансируемое исследование или разработка Настоящее описанное здесь изобретение было поддержано, по крайней мере, частично NIH (U19AI056690-01). Правительство может иметь определенные права на изобретение. Предпосылки создания изобретения Настоящее изобретение обеспечивает соединения, фармацевтические композиции, содержащие одно или более этих соединений или их фармацевтически приемлемые соли, которые являются эффективными в ингибировании связывания или функции различных хемокинов к рецепторам хемокинов. Как антагонисты или модуляторы рецепторов хемокинов, соединения и композиции могут использоваться при лечении состояний различных иммунных расстройств и заболеваний. Хемокины, также известные как хемотаксические цитокины, являются группой протеинов с малой молекулярной массой, которые выделяются широким разнообразием клеток и имеют разнообразие биологических действий. Хемокины привлекают различные типы клеток иммунной системы, типа макрофагов, Т-клеток, эозинофилов, базофилов и нейтрофилов, и заставляют их мигрировать из крови в различные лимфатические и не лимфатические ткани. Они служат промежуточным звеном проникновения воспалительных клеток к участкам воспаления и ответственны за инициирование и закрепление многих воспалительных заболеваний (рассмотрено в Schall, Cytokine, 3:165-183 (1991), Schall et al., Curr. Opin.Immunol., 6:865-873 (1994. В дополнение к стимулированию хемотаксиса, хемокины могут вызывать другие изменения в чувствительных клетках, включая изменения в форме клетки, гранулоэкзоцитоз, повышающую интегрин регуляцию, формирование биологически активных липидов (например, лейкотриенов), дыхательный абсцесс, связанный с активацией лейкоцитов, клеточную пролиферацию, резистентность к индукции апоптоза и ангиогенеза. Таким образом, хемокины являются ранним пусковым механизмом воспалительного ответа, освобождающего воспалительные медиаторы, хемотаксис и экстравазацию к участкам инфекции или воспаления. Они также являются стимуляторами множества клеточных процессов, которые имеют важные физиологические функции, а также патологические последствия. Хемокины проявляют свое действие, активизируя рецепторы хемокинов, выраженные чувствительными клетками. Рецепторы хемокинов являются классом рецепторов, связанных с G-протеином, также известных как семь-трансмембранные рецепторы, обнаруженные на поверхности широкого разнообразия типов клеток, таких как лейкоциты, эндотелиальные клетки, клетки гладкой мускулатуры и опухолевые клетки. Хемокины и рецепторы хемокинов выражены внутренними почечными клетками и проникающими клетками во время почечного воспаления (Segerer et al., J. Soc. Nephrol., 11:152-76 (2000); Morii et al., J.al., Clin. Exp. Immunol., 106:518-22 (1996); EddyGiachelli, Kidney Int., 47:1546-57 (1995); Diamond et al.,Am. J. Physiol., 266:F926-33 (1994. На людях CCR2 и лиганд MCP-1 находятся среди выраженных протеинов в почечном фиброзе и коррелированны со степенью проникновения макрофагов в интерстициумal., Diabetes Care, 26:2421-5 (2003); Dai et al., Chin. Med. J. (Engl.), 114:864-8 (2001. В животных моделях почечного фиброза блокада CCR2 или MCP-1 приводит к отмеченному сокращению серьезности почечного воспаления (Kitagawa et al., J. Pathol., 165:237-46 (2004); Wada et al., J. Pathol., 165:237-46 (2004);Shimizu et al., J. Soc. Nephrol., 14:1496-505 (2003. Ревматоидный артрит - хроническое заболевание суставов, характеризующееся синовиальным воспалением, которое приводит к разрушению хряща и кости. Хотя основные причины заболевания неизвестны, полагают, что макрофаги и T-клетки типа Th-1 играют ключевую роль в инициировании и закреплении хронического воспалительного процесса (Vervoordeldonk et al., Curr. Rheumatol. Rep., 4:208-17MCP-1 - среди нескольких хемокинов, включающих MIP-1 и IL-8, идентифицированных в ревматоидной синовиальной оболочке (Villiger et al., J. Immunol., 149:722-7 (1992); Scaife et al., RheumatologyRheum., 43:38-47 (2000); Tucci et al., Biomed. Sci. Instrum., 34:169-74 (1997. Рецепторы хемокинов CCR1,CCR2, CCR3 и CCR5 - повышающе регулируемые в суставах от артритических мышей (Plater-Zyberk etal., Immunol. Lett., 57:117-20 (1997. Блокада MCP-1 активности, используя CCR2 антагонист или антитело против MCP-1, как показано, эффективна в сокращении воспаления суставов в экспериментальных моделях ревматоидного артрита (Gong et al., J. Exp. Med., 186:131-7 (1997); Ogata et al., J. Pathol., 182:10614 (1997. Опосредованное рецепторами хемокинов проникновение макрофагов в жировые ткани может также внести свой вклад в осложнения, являющиеся результатом ожирения, состояния, возникающего из-за чрезмерного накопления жира в теле. Ожирение предрасполагает затронутых людей ко многим рас-1 015710 стройствам, таким как неинсулинозависимый диабет, гипертония, инсульт и заболевание коронарной артерии. При ожирении жировые ткани изменяют метаболические и эндокринные функции, что приводит к повышенной выработке жирных кислот, гормонов и провоспалительных молекул. Макрофаги жировых тканей, как полагают, являются ключевым источником провоспалительных цитокинов, включаяTNF-альфа, iNOS и IL-6 (Weisberg et al., J. Clin. Invest., 1 12:1796-808 (2003. Пополнение макрофагов для жировой ткани вероятно опосредовано МСР-1, выработанным жировыми клетками (Christiansen T., et(2003. Повышенный MCP-1 может вызвать дифференцирование жировых клеток и резистентность к инсулину и внести свой вклад в патологии, связанные с гиперинсулинемией и ожирением. MCP-1 сверхвыражен в плазме в тучных мышах, в сравнении с худыми контрольными, а белый животный жир является главным источником. MCP-1, как также показано, ускоряет заживление раны и имеет прямой ангиогенный эффект на эпителиальные клетки, может играть прямую роль в коррекции жировой ткани при ожирении (Sartipy P., Loskutoff D.J., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100:7265 (2003. Уровень MCP-1 в плазме существенно увеличен в мышах при вызванном питанием ожирении(DIO), и идентифицирована сильная корреляция между уровнем MCP-1 в плазме и массой тела. Кроме того, повышение МСР-1, вызванное высокожирной диетой, вызывает изменения в популяции CD11b положительных моноцитов в DIO мышах (Takahashi K., et al., J. Biol. Chem., 46654 (2003. Кроме того, хроническое воспаление в жире, как полагают, играет критическую роль в развитии,связанной с ожирением, резистентности к инсулину (HUH, et al., J. Clin. Invest. 2003 Dec.; 112 (12):182130). Предполагают, что связанная с ожирением инсулинрезистентность является, по крайней мере частично, хроническим воспалительным заболеванием, возникающим в жировой ткани. Многие воспалительные и макрофаг специфичные гены являются заметно повышающе регулируемыми в белой жировой ткани в моделях мыши с генетическим и вызванным высокожирной диетой ожирением (DIO), и эта повышающая регуляция предшествует заметному увеличению циркулирующего инсулина. Увеличенные уровни экспрессии CCR2 моноцитов и хемоаттрактанта моноцитов протеина-1 в пациентах с диабетом mellitus (Biochemical and Biophysical Research Communications, 344 (3):780-5 (2006 были обнаружены в исследовании, вовлекающем диабетических пациентов. Концентрации MCP-1 сыворотки и поверхностная экспрессия CCR2 на моноцитах у диабетических пациентов были значительно выше, чем у недиабетиков, а уровни MCP-1 сыворотки коррелированны с HbAIc, триглицеридами, BMI,hs-CRP. Уровни поверхностной экспрессии CD36 и CD68 на моноцитах были значительно повышены у диабетических пациентоа и более нерегулируемы MCP-1 у диабетиков, доказывая поглощение ox-LDL,и, следовательно, потенциально преобразование пенистых клеток. Повышенное MCP-1 сыворотки и увеличенная экспрессия CCR2, CD36, CD68 моноцитов коррелированны с контролем бедной глюкозой крови и потенциально коррелированны с увеличенным пополнением моноцитов стенок сосудов.MCP-1 - потенциальный игрок в отрицательном взаимном влиянии между жировой тканью и скелетными мышцами (Bianco J.J., et al., Endocrinology, 2458 (2006. MCP-1 может значительно сократить стимулируемое инсулином поглощение глюкозы и является заметным индуктором инсулинрезистентности в клетке человеческой скелетной мускулатуры. Жировая ткань - главный секреторный и эндокринный активный орган, производящий биологически активные белки, регулирующие энергетический метаболизм и инсулиновую чувствительность.CCR2 модулирует воспалительные и метаболические эффекты кормления с высоким содержанием жиров (Weisberg S.P. et al., J. Clin. Invest., 115 (2006. Генетический дефицит в CCR2 сокращал рацион питания и уменьшал развитие ожирения в мышах, которым давали высокожирную диету. В тучных мышах, отобранных для ожирения, дефицит CCR2 сокращал содержание макрофагов и воспалительный профиль жировой ткани, повышал адипонектинное выражение и улучшал гомеостаз глюкозы и чувствительность к инсулину. В худых животных не обнаружено влияние CCR2 генотипа на метаболический признак. В мышах диеты с высоким содержанием жиров CCR2 генотип корректировал кормление, развитие ожирения и воспаление жировой ткани. Однажды установленный краткосрочный антагонизм проявлялся в уменьшении накопления макрофагов в жировой ткани и инсулинрезистентности. Хемокин и рецепторы хемокинов - ключевые регуляторы перемещения иммунных клеток. MCP-1 мощный хемоаттрактант моноцитов и T-клеток; его выраженность индуцируется в условиях воспаления,включая провоспалительные стимуляции цитокинов и гипоксию. Взаимодействие между MCP-1 и CCR2 обусловливает перемещение моноцитов, макрофагов, а также активированных T-клеток и играет ключевую роль в патогенезе многих воспалительных заболеваний. Ингибирование функций CCR2 с использованием антагонистов малых молекул, описанных в этом изобретении, представляет новый подход к лечению воспалительных расстройств. Псориаз - хроническое воспалительное заболевание, характеризующееся гиперпролиферацией кератиноуитов и выраженным проникновением лейкоцитов. Известно, что кератиноуиты из псориазного поражения выражают обильные CCR2 лигандами МСР-1, особенно когда стимулируются провоспалительными цитокинами, такими как TNF- (Vestergaard et al., Acta. Derm. Venereol., 84 (5):353-8 (2004);(1996. Так как MCP-1 может привлечь перемещение как макрофагов, так и дендритных клеток, выражающих CCR2 на коже, эта пара рецептора и лиганда, как полагают, является важной в регулировании взаимодействия между пролиферирующими кератиноуитами и кожными макрофагами во время развития псориаза. Маломолекулярный антагонист может, таким образом, быть использован при лечении псориаза. В дополнение к воспалительным заболеваниям хемокины и рецепторы хемокинов были также вовлечены в раковые образования (Broek et al., Br. J. Cancer, 88 (6):855-62 (2003. Клетки опухоли стимулируют формирование стромы, которая выделяет различные медиаторы, основные для роста опухоли,включая факторы роста, цитокины и протеазы. Известно, что уровень MCP-1 значительно связан с опухоль-ассоциированным накоплением макрофагов, а прогностический анализ показывает, что высокое выражение MCP-1 - существенный индикатор раннего рецидива в раке молочной железы (Ueno et al.,Clin. Cancer Res., 6 (8):3282-9 (2001. Маломолекулярный антагонист хемокина может таким образом уменьшить выделение стимулирующих рост цитокинов, блокируя накопление макрофагов на участках формирования опухоли. Проникновение T-лимфоцитов (T-клеток) в тонкую кишку и ободочную кишку было связано с патогенезом заболеваний брюшной полости, пищевой аллергии, ревматоидного артрита, воспалительных заболеваний кишечника человека (IBD), включая заболевание Крона и язвенный колит. Блокирование проникновения релевантных популяций T-клеток в кишечник может привести к эффективному подходу к лечению IBD человека. Позднее, рецептор 9 хемокинов (CCR9) был отмечен как выраженный на Tклетках пищеварительного канала в периферийной крови, повышенный у пациентов с воспалением тонкого кишечника, типа заболевания Крона и целиакии. Единственный лиганд CCR9, идентифицированный до настоящего времени, TECK (тимус-выраженный хемокин), выражен в тонкой кишке, а пара рецептор-лиганд, как теперь полагают, играет основную роль в развитии IBD. В частности, эта пара обусловливает перемещение заболевания, вызванного T-клетками, на кишечник. См., например, Zaballos etet al., J. Immunol, 168 (6):2811-2819 (2002). Rivera-Nieves et al., Gastroenterology, 2006 Nov; 131 (5): 151829; и Kontoyiannis et al., J. Exp. Med, vol. 196,12, Dec. 16, 2002. Кроме того, CCR9, несущие лимфоциты, как было показано, обусловливают патологию филариоза (лимфатическое филариозное заболевание),и ингибирование CCR9 было коррелированно с уменьшением патологии, связанной с такими состояниями (см., например, Badu et al., Journal of Infectious Deseases, 191:1018-26, 2005). Опубликованная заявка PCT WO 2003/099773 (Millennium Pharmaceuticals, Inc) раскрывает соединения, которые могут связываться с рецепторами CCR9, формулы Опубликованная заявка PCT WO 2005/004810 (Merck and Co., Inc.) раскрывает брандикинин B1 антагонисты или обратные антагонисты формулы-3 015710 Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение направлено на соединения и их фармацевтически приемлемые соли, композиции и способы, используемые в модуляции активности хемокинов. Соединения и их соли, композиции и способы, описанные здесь, используются при лечении или предупреждении хемокин-опосредованных состояний или заболеваний, включая определенные воспалительные и иммунорегуляторные расстройства и заболевания. Соединения настоящего изобретения, как показано, модулируют один или более CCR2, CCR3,CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR3, CXCR4, CXCR5 и CX3CR1. В частности, различные соединения настоящего изобретения модулируют CCR2 и CCR9, как показано в примерах. В одном воплощении представленное соединение может быть представлено формулой (I) или его солями где Ar, Y4, Y5, Y6, Y7, R1 и R2 определены ниже. В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает композиции, используемые при модуляции активности хемокинов. В одном воплощении композиция согласно настоящему изобретению включает соединение согласно изобретению и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ модуляции функции хемокинов в клетке, включающий контакт T-клетки с терапевтически эффективным количеством соединения или композиции согласно изобретению. В еще одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ модулирования функции хемокинов, включающий контакт рецептора хемокина с терапевтически эффективным количеством соединения или композиции согласно изобретению. В еще одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения хемокинопосредованного состояния или заболевания, включающий введение субъекту безопасного и эффективного количества соединения или композиции согласно изобретению. В дополнение к представленным здесь соединениям настоящее изобретение далее предусматривает фармацевтические композиции, содержащие одно или более этих соединений, а также способы использования этих соединений в терапевтических способах, прежде всего для лечения заболеваний, связанных с сигнализирующей активностью хемокинов. Детальное описание Общее. Настоящее изобретение направлено на соединения и их соли, композиции и способы, используемые в модуляции функции рецепторов хемокинов, особенно функции CCR9 или CCR2. Модуляция активности рецепторов хемокинов, как здесь используется в ее различных формах, предназначена, чтобы охватить антагонизм, агонизм, частичный антагонизм, обратный агонизм и/или частичный агонизм активности, связанной со специфическим рецептором хемокинов, предпочтительно CCR2 или CCR9 рецептором. Соответственно соединения настоящего изобретения - это соединения, которые модулируют по крайней мере одну функцию или характеристику относящегося к млекопитающим CCR2 или CCR9, например человеческий CCR2 или CCR9 протеин. Способность соединения модулировать функцию CCR2 илиCCR9 может быть продемонстрирована в анализе связывания (например, связывания лиганда или связывания агониста), в миграционном анализе, сигнальном анализе (например, активация относящегося к млекопитающим G протеина, индукция быстрого и переходного увеличения концентрации цитозольного свободного кальция) и/или анализе клеточного ответа (например, возбуждение хемотаксиса, экзоцитоза или освобождение воспалительного медиатора лейкоцитами). Сокращения и определения. При описании соединений, композиций, способов и процессов этого изобретения следующие термины имеют следующие значения, если не указано иначе."Алкил" отдельно или как часть другого заместителя относится к группе углеводородов, которая может быть линейной, циклической или разветвленной или их комбинацией, имеющей обозначенное число атомов углерода (т.е. C1-8 означает 1-8 атомов углерода). Примеры алкилгрупп включают метил,этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, секбутил, циклогексил, циклопентил, (циклогексил)метил, циклопропилметил, бициклогептан, бициклооктан и т.д. Алкилгруппы могут быть замещенными или незамещенными, если не указано иначе. Примеры замещенного алкила включают галоалкил, тиоалкил, аминоалкил и т.п. "Алкокси" относится к -O-алкилу. Примеры алкоксигруппы включают метокси, этокси, н-пропокси и т.д."Алкенил" относится к ненасыщенной углеводородной группе, которая может быть линейной, циклической или разветвленной или их комбинацией. Алкенилгруппы с 2-8 атомами углерода предпочтительны. Алкенилгруппа может содержать 1, 2 или 3 углерод-углеродные двойные связи. Примеры алкенилгрупп включают этенил, н-пропенил, изопропенил, н-бут-2-енил, н-гекс-3-енил, циклогексенил, циклопентенил и т.п. Алкенилгруппы могут быть замещенными или незамещенными, если не указано иначе."Алкинил" относится к ненасыщенной углеводородной группе, которая может быть линейной, циклической или разветвленной или их комбинацией. Алкинилгруппы с 2-8 атомами углерода предпочтительны. Алкинилгруппа может содержать 1, 2 или 3 углерод-углеродные тройные связи. Примеры алкинил-групп включают этинил, н-пропинил, н-бут-2-инил, н-гекс-3-инил и т.п. Алкинилгруппы могут быть замещенными или незамещенными, если не указано иначе."Арил" относится к ненасыщенной ароматической углеводородной группе, имеющей единственное кольцо (моноциклическая) или множественные кольца (бициклическая), которые могут быть соединены вместе или связаны ковалентно. Арилгруппы с 6-10 атомами углерода предпочтительны, где это число атомов углерода может быть обозначено C6-10, например. Примеры арилгрупп включают фенил и нафтален-1-ил, нафтален-2-ил, бифенил и т.п. Арилгруппы могут быть замещенными или незамещенными,если не указано иначе."Гало" или "галоген", отдельно или как часть заместителя, относится к атому хлора, брома, йода или фтора."Галоалкил", как замещенная алкилгруппа, относится к моногалоалкил- или полигалоалкилгруппе,наиболее типично замещенной от 1-3 атомами галогена. Примеры включают 1-хлорэтил, 3-бромпропил,трифторметил и т.п."Гетероциклил" относится к насыщенному или ненасыщенному неароматическому кольцу, содержащему по крайней мере один гетероатом (обычно 1-5 гетероатомов), выбранных из азота, кислорода или серы. Гетероциклическое кольцо может быть моноциклическим или бициклическим. Предпочтительно эти группы содержат 0-5 атомов азота, 0-2 атома серы и 0-2 атома кислорода. Более предпочтительно эти группы содержат 0-3 атома азота, 0-1 атом серы и 0-1 атом кислорода. Примеры гетероциклических групп включают пирролидин, пиперидин, имидазолидин, пиразолидин, бутиролактам, валеролактам, имидазолидинон, гидантоин, диоксолан, фталимид, пиперидин, 1,4-диоксан, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолин-S-оксид, тиоморфолин-S,S-диоксид, пиперазин, пиран, пиридон, 3-пирролин, тиопиран, пирон, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, хинуклидин и т.п. Предпочтительные гетероциклические группы являются моноциклическими, хотя они могут быть соединены или связаны ковалентно с арил- или гетероарил-кольцевой системой. В одном предпочтительном воплощении гетероциклические группы могут быть представлены формулой (AA) ниже где формула (AA) присоединена через свободную валентность или на M1, или на M2;Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf и Rg независимо выбранные из группы, состоящей из водорода, галогена, незамещенного или замещенного C1-6-алкила, незамещенного или замещенного C2-8-алкенила, незамещенного или замещенного C2-8-алкинила, -CORh, -CO2Rh, -CONRhRi, -NRhCORi, -SO2Rh, -SO2NRhRi, -NSO2RhRi,-NRhRi, -ORh, -Q1CORh, -Q1CO2Rh, -Q1CONRhRi, -Q1NRhCORi, -Q1SO2R28, -Q1SO2NRhRi, -Q1NSO2RhRi,-Q1NRhRi, -Q1ORh,где Q1 - член, выбранный из группы, состоящей из C1-4-алкилена, C2-4-алкенилена и C2-4-алкинилена;Rh и Ri независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-8-алкила; алифатические части каждого из Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh и Ri заместителей произвольно замещены от одного до трех элементами, выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -ORn,-OC(O)NHRn, -OC(O)NRnRo, -SH, -SRn, -S(O)Rn, -S(O)2Rn, -SO2NH2, -S(O)2NHRn, -S(O)2NRnRo,-NHS(O)2Rn, -NRnS(O)2Ro, -C(O)NH2, -C(O)NHRn, -C(O)NRnRo, -C(O)Rn, -NHC(O)Ro, -NRnC(O)Ro,-NHC(O)NH2, -NRnC(O)NH2, -NRnC(O)NHRo, -NHC(O)NHRn, -NRnC(O)NRoRp, -NHC(O)NRnRo, -CO2H,-CO2Rn, -NHCO2Rn, -NRnCO2Ro, -CN, -NO2, -NHRn, -NRnRo, -NRnS(O)NH2 и -NRnS(O)2NHRo,где Rn, Ro и Rp - независимо незамещенный C1-8-алкил. Дополнительно, любые два из Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf и Rg могут быть объединены для формирования параллельной или спироциклической кольцевой системы.-5 015710 В одном предпочтительном воплощении ряд Ra+Rb+Rc+Rd групп, которые являются другими, чем водород, равен 0, 1 или 2. В более предпочтительном воплощении Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf и Rg независимо выбраны из группы,состоящей из водорода, галогена, незамещенного или замещенного C1-8-алкила, -CORh, -CO2Rh,-CONRhRh, -NRhCORh, -SO2Rh, -SO2NRhRi, -NSO2RhRi, -NRhRi и -ORh, где Rh и Ri независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и незамещенного C1-8-алкила и где алифатические части каждого из Ra,Rb, Rc, Rd, Re, Rf и Rg заместителей произвольно замещены от одного до трех членами, выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -ORn, -OC(O)NHRn, -OC(O)NRnRo, -SH, -SRn, -S(O)Ro, -S(O)2Rn,-SO2NH2, -S(O)2NHRn, -S(O)2NRnRo, -NHS(O)2Rn, -NRnS(O)2Ro, -C(O)NH2, -C(O)NHRn, -C(O)NRnRo,-C(O)Rn, -NHC(O)Rn, -NRnC(O)Ro, -NHC(O)NH2, -NRnC(O)NH2, -NRnC(O)NHRo, -NHC(O)NHRn,-NRnC(O)NRoRp, -NHC(O)NRnRo, -CO2H, -CO2Rn, -NHCO2Rn, -NRnCO2Ro, -CN, -NO2, -NH2, -NHRn,-NRnRo, -NRnS(O)NH2 и -NRnS(O)2NHRo, где Rn, Ro и Rp - независимо незамещенный C1-8-алкил. В более предпочтительном воплощении Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf и Rg - независимо водород или C1-4 алкил. В другом предпочтительном воплощении по крайней мере три из Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf и Rg являются водородом."Гетероарил" относится к ароматической группе, содержащей по крайней мере один гетероатом, где гетероарилгруппа может быть моноциклической или бициклической. Примеры включают пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, триазинил, хинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил,фталазинил, бензотриазинил, пуринил, бензимидазолил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, изобензофурил, изоиндолил, индолизинил, бензотриазинил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил,пиразолопиримидинил, имидазопиридины, бензотиазолил, бензофуранил, бензотиенил, индолил, азаиндолил, азаиндазолил, хинолил, изохинолил, изотиазолил, пиразолил, индазолил, птеридинил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пирролил, тиазолил,фурил или тиенил. Предпочтительные гетероарилгруппы - те, которые имеют по крайней мере один атом азота с кольцом арила, такие как хинолинил, хиноксалинил, пуринил, бензимидазолил, бензопиразолил,бензотриазолил, бензотиазолил, индолил, хинолил, изохинолил и т.п. Предпочтительные 6-кольцевые гетероарилсистемы включают пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, триазинил и т.п. Предпочтительные 5-кольцевые гетероарилсистемы включают изотиазолил, пиразолил, имидазолил, тиенил,фурил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пирролил, тиазолил и т.п. Гетероциклил и гетероарил могут быть присоединены на любом доступном кольцевом углероде или гетероатоме. Каждый гетероциклил и гетероарил может иметь одно кольцо или более. Когда присутствуют множественные кольца, они могут быть соединены вместе или связаны ковалентно. Каждый гетероциклил и гетероарил должен содержать по крайней мере один гетероатом (обычно 1-5 гетероатомов), выбранный из азота, кислорода или серы. Предпочтительно эти группы содержат 0-5 атомов азота,0-2 атома серы и 0-2 атома кислорода. Более предпочтительно эти группы содержат 0-3 атома азота,0, 1 атом серы и 0, 1 атом кислорода. Гетероциклил- и гетероарилгруппы могут быть замещенными или незамещенными, если не указано иначе. Для замещенных групп замена может быть на углероде или гетероатоме. Например, когда замена - это оксо(=O или -O-), получающаяся группа может иметь или карбонил (-C(O)-), или N-оксид (-N+-O-). Подходящие заместители для замещенного алкила, замещенного алкенила и замещенного алкинила включают галоген, -CN, -CO2R', -C(O)R', -C(O)NR'R", оксо(=O или -O-), -OR', -OC(O)R', -OC(O)NR'R",-NO2, -NR'C(O)R', -NR'"C(O)NR'R", -NR'R", -NR'CO2R", -NR'S(O)R", -NR'S(O)2R", -NR'"S(O)NR'R",-NR'"S(O)2NR'R", -SR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'-C(NHR")=NR, -SiR'R"R'", -N3, замещенный или незамещенный C6-10-арил, замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил и замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил. Число возможных заместителей составляет от ноля до(2m'+1), где m' - общее количество атомов углерода в таких радикалах. Подходящие заместители для замещенного арила, замещенного гетероарила и замещенного гетероциклила включают галоген, -CN, -CO2R', -C(O)R', -C(O)NR'R", оксо(=O или -O-), -OR', -OC(O)R',-OC(O)NR'R", -NO2, -NR'C(O)R", -NR'"C(O)NR'R", -NR'R", -NR'CO2R", -NR'S(O)R", -NR'S(O)2R",-NR'"S(O)NR'R", -NR"'S(O)2NR'R", SR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'-C(NHR")=NR'", -SiR'R"R'",-N3, замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный C2-8-алкенил, замещенный или незамещенный C2-8-алкинил, замещенный или незамещенный C6-10-арил, замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил и замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил. Число возможных заместителей от ноля до общего количества открытых валентностей на ароматической кольцевой системе. Как использовано выше, R', R" и R'", каждый независимо, относятся к разнообразию групп, включающих водород, замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный C2-8 алкенил, замещенный или незамещенный C2-8-алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный арилоксиалкил. Когда R' и R" присоединены к тому же самому атому азота, они могут быть соединены с атомом азота для формирования 3-, 4-, 5-, 6-6 015710 или 7-членного кольца (например, -NR'R" включает 1-пирролидинил и 4-морфолинил). Кроме того, R' иR", R" и R'" или R' и R'" могут вместе с атомом(ами), к которому они присоединены, формировать замещенное или незамещенное 5-, 6- или 7-членное кольцо. Два из заместителей на смежных атомах арил или гетероарил кольца могут произвольно замещаться заместителем формулы -T-C(O)-(CH2)q-U-, где T и U - независимо -NR-, -O-, -CH2- или единственная связь, а q - целое число от 0 до 2. Альтернативно, два из заместителей на смежных атомах арил или гетероарил кольца могут произвольно быть замещены заместителем формулы -A'-(CH2)r-B'-, где A' и B' - независимо -CH2-, -O-, -NR-,-S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR- или единственная связь, а r - целое число от 1 до 3. Одна из единственных связей нового кольца, таким образом полученная, может быть произвольно заменена двойной связью. Альтернативно, два из заместителей на смежных атомах арил или гетероарил кольца могут быть произвольно замещены заместителем формулы -(CH2)s-X-(CH2)t, где s и t - независимо целые числа от 0 до 3, и X - это -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- или -S(O)2NR'-. R выбран из водорода или незамещенногоC1-8-алкила. Под "гетероатомом" имеется в виду включающий кислород (O), азот (N), серу (S) и кремний (Si)."Фармацевтически приемлемый" носитель, растворитель или наполнитель - носитель, растворитель или наполнитель, совместимый с другими компонентами композиции и не вредный для его реципиента."Фармацевтически приемлемая соль" относится к соли, которая является приемлемой для введения пациенту, такому как млекопитающее (например, соли, имеющие приемлемую, относящуюся к млекопитающим, безопасность для данного режима дозировки). Такие соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых неорганических или органических оснований и из фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот, в зависимости от специфических заместителей, обнаруженных на соединениях, описанных здесь. Когда соединения настоящего изобретения содержат относительно кислотные функциональные группы, основные примесные соли могут быть получены путем контакта с нейтральной формой таких соединений с достаточным количеством требуемой основы, или неразбавленной или в подходящем инертном растворителе. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических оснований, включают алюминий, аммоний, кальций, медь, железистое соединение, железо, литий, магний, трехвалентный магний, марганец, калий, натрий, цинк и т.п. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических оснований, включают соли первичных, вторичных, третичных и четвертичных аминов, включая замещенные амины, циклические амины, естественновстречающиеся амины и т.п., например аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин,диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин,метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурин, теобромин,триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п. Когда соединения настоящего изобретения содержат относительно основные функциональные группы, могут быть получены кислотные примесные соли за счет контактирования с нейтральной формой таких соединений с достаточным количеством требуемой кислоты или неразбавленной, или в приемлемом инертном растворителе. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых кислот, включают уксусную, аскорбиновую, бензолсульфоновую,бензойную, камфосульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глюкороновую,глутаминовую, гиппуриновую, бромисто-водородную, хлористо-водородную, изетионовую, молочную,лактобионовую, малеиновую, яблочную, манделиновую, метансульфоновую, слизиевую, нафталенсульфоновую, никотиновую, азотную, памоиновую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, виннокаменную, п-толуолсульфоновую и т.п. Также включает соли аминокислот, такие как аргинаты и т.п., и соли органических кислот, такие как глюкороновая или галактуноровая кислоты и т.п. (см., например, Berge, S.M. et al., "PharmaceuticalSalts", J. Pharmaceutical Science, 1977, 66:1-19). Определенные специфические соединения настоящего изобретения содержат и основные, и кислые функциональные группы, которые позволяют составам быть преобразованными или в основные, или в кислотные примесные соли. Нейтральные формы соединений могут быть преобразованы путем взаимодействия соли с основанием или кислотой и выделения исходного соединения обычным образом. Исходная форма соединения отличается от различных форм соли определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но в других отношениях соли эквивалентны исходной форме соединения в целях настоящего изобретения."Его соль" относится к соединению, полученному, когда водород кислоты заменен катионом, типа катиона металла или органического катиона и т.п. Предпочтительно соль - это фармацевтически приемлемая соль, хотя это не требуется для солей промежуточных соединений, которые не предназначены для введения пациенту. В дополнение к солевым формам настоящее изобретение обеспечивает соединения, которые находятся в форме пролекарства. Пролекарства соединений, описанных здесь, это те соединения, которые легко-7 015710 подвергаются химическим изменениям при физиологических условиях для обеспечения соединения настоящего изобретения. Дополнительно пролекарства могут быть преобразованы в соединения настоящего изобретения химическими или биохимическими способами в ex vivo окружающей среде. Например, пролекарства могут медленно преобразовываться в соединения настоящего изобретения, когда помещены в трансдермальный накладной резервуар с подходящим ферментом или химическим реактивом. Пролекарства могут быть получены путем модификации функциональных групп, представленных в соединениях таким образом, что модификации расщепляются или при обычной манипуляции или в естественных условиях, до исходных соединений. Пролекарства включают соединения, в которых гидроксил-, амино-, сульфгидрил- или карбоксилгруппы связаны с любой группой, которая, когда вводится субъекту-млекопитающему, расщепляется, чтобы сформировать свободную гидроксил-, амино-, сульфгидрил- или карбоксилгруппу соответственно. Примеры пролекарств включают, но не ограничены, ацетат, формат и бензоат производные спирта и амин функциональные группы в соединениях изобретения. Подготовка, выбор и использование пролекарств обсуждались в T. Higuchi и V. Stella, "Pro-drugs as Noveland Pergamon Press, 1987, каждый из которых тем самым включен полностью в виде ссылки. Соединения изобретения могут присутствовать в форме их фармацевтически приемлемых метаболитов. Термин "метаболит" означает фармацевтически приемлемую форму метаболической производной соединения изобретения (или его соли). В некоторых аспектах метаболит может быть функциональной производной соединения, которая легко преобразуется в естественных условиях в активное соединение. В других аспектах метаболит может быть активным соединением."Терапевтически эффективное количество" относится к количеству, достаточному для эффективного лечения при назначении пациенту, который нуждается в лечении."Лечение" или "терапия", как используется здесь, относятся к лечению или терапии заболевания или медицинского состояния (типа вирусной, бактериальной или грибковой инфекции или других инфекционных заболеваний, а также аутоиммунных или воспалительных состояний) в пациенте, типа млекопитающего (в частности, человека или сопутствующего животного), которое включает улучшение заболевания или медицинского состояния, т.е. исключение или возникновение регресса заболевания или медицинского состояния в пациенте; подавление заболевания или медицинского состояния, т.е. замедление или остановку развитие заболевания или медицинского состояния в пациенте; или облегчение признаков заболевания или медицинского состояния в пациенте. Определенные соединения настоящего изобретения могут существовать в несольватированных и в сольватированных формах, включая гидратные формы. Вообще и сольватированные, и несольватированные формы, как имеется в виду, охвачены рамками настоящего изобретения. Определенные соединения настоящего изобретения могут существовать во множественных кристаллических или аморфных формах(т.е. как полиморфы). Вообще все физические формы являются эквивалентными для использований, рассмотренных в соответствии с настоящим изобретением, и охвачены рамками настоящего изобретения. Специалисту очевидно, что определенные соединения настоящего изобретения могут существовать в таутомерных формах, все такие таутомерные формы соединений находятся в рамках изобретения. Определенные соединения настоящего изобретения обладают асимметричными атомами углерода (оптические центры) или двойными связями; рацематы, диастереомеры, геометрические изомеры и индивидуальные изомеры (например, отдельные энантиомеры) - все охвачены рамками настоящего изобретения. Соединения настоящего изобретения могут также содержать неестественные пропорции атомных изотопов при одном или большем количестве атомов, которые составляют такие соединения. Например, соединения могут быть мечеными радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (3H), йод-125(125I) или углерод-14 (14C). Все изотопные разновидности соединений настоящего изобретения, радиоактивные или нет, охвачены рамками настоящего изобретения. Соединения настоящего изобретения могут включать обнаруживаемую метку. Обнаруживаемая метка - группа, которая детектируется при низких концентрациях, обычно меньше, чем микромолярная,возможно меньше, чем наномолярная, и которая может легко отличаться от других молекул из-за различий в молекулярных свойствах (например, молекулярная масса, отношение масса - заряд, радиоактивность, окислительно-восстановительный потенциал, люминесценция, флюоресценция, электромагнитные свойства, связывающие свойства и т.п.). Обнаруживаемые метки могут быть обнаружены спектроскопическими, фотохимическими, биохимическими, иммунохимическими, электрическими, магнитными,электромагнитными, оптическими или химическими средствами и т.п. Широкое разнообразие обнаруживаемых меток находится в рамках настоящего изобретения, включая гаптеновые метки (например, биотин или метки, используемые в соединении с обнаруживаемыми антителами, такими как антитела пероксидазы конской редьки); массовые свободные метки (например,устойчивые изотопные метки); радиоизотопные метки (включая 3H, 125I, 35S, 14C или 32P); металлические хелатные метки; люминесцентные метки, включая флуоресцентные метки (такие как флюоресцен, изотиоцианат, техас красный, родамин, зеленый флуоресцентный протеин и т.п.), фосфоресцирующие метки и хемилюминесцентные метки, обычно имеющие квантовый выход более чем 0,1; электроактивные и-8 015710 электрон-перемещающие метки; ферментные модуляторные метки, включающие коэнзимы, металлоорганическую каталитическую пероксидазу конской редьки, щелочную фосфатазу и другие, обычно используемые в ELISA; фотосенсибилизирующие метки; метки магнитных шариков, включая Dynabeads; колориметрические метки, типа коллоидного золота, серебра, селена или других металлов, и метки металлических солей (см. патент США 5120643, который здесь включен в качестве ссылки полностью для всех целей), или окрашенное стекло или пластмасса (например, пенопласт, полипропилен, латекс и т.д.), шариковые метки и метки газовой сажи. Патенты, раскрывающие использование таких обнаруживаемых меток, включают патенты США 3817837; 3850752; 3939350; 3996345; 4277437; 4275149; 4366241; 6312914; 5990479; 6207392; 6423551; 6251303; 6306610; 6322901; 6319426; 6326144 и 6444143,которые полностью включены здесь в качестве ссылки для любых целей. Обнаруживаемые метки коммерчески доступны или могут быть получены, как известно специалистам. Обнаруживаемые метки могут ковалентно присоединяться к соединениям, используя реактивную функциональную группу, которая может быть расположена в любой соответствующей позиции. Способы присоединения обнаруживаемой метки известны специалистам. Когда реактивная группа присоединена к алкилу или замещенной алкилцепочке, связанной с ядром арила, она может быть расположена в предельной позиции алкил цепочки. Соединения. В одном воплощении соединения настоящего изобретения представлены формулой (I) или их солями где Ar выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C6-10-арила и замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарила;Y4, Y5, Y6 и Y7, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -CN,-C(O)R15, -CO2R15, -C(O)NR15R16, -OR15, -OC(O)R15, -OC(O)NR15R16, -SR15, -S(O)R15, -S(O)2R15,-S(O)2NR15R16, -NO2, -NR15R16, -NR15C(O)R16, -NR15C(O)OR16, -NR15S(O)2R16, -NR15C(O)NR16R17, замещенного или незамещенного C1-8-алкила, замещенного или незамещенного C2-8-алкенила, замещенного или незамещенного C2-8-алкинила, замещенного или незамещенного 3-10-членного гетероциклила, замещенного или незамещенного C6-10-арила и замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарила;R15, R16 и R17, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C1-8-алкила, замещенного или незамещенного C2-8-алкенила, замещенного или незамещенного C2-8-алкинила, замещенного или незамещенного C6-10-арила, замещенного или незамещенного 510-членного гетероарила и замещенного или незамещенного 3-10-членного гетероциклила;R15 и R16, R16 и R17 или R15 и R17 могут вместе с атомами, к которым они присоединены, формировать замещенное или незамещенное 5-, 6- или 7-членное кольцо;R1 выбран из группы, состоящей из водорода, -C(O)R7, -CO2R7, -C(O)NR7R8, -S(O)R7, -S(O)2R7,-S(O)2NR7R8, замещенного или незамещенного C1-8-алкила, замещенного или незамещенного C2-8 алкенила, замещенного или незамещенного C2-8-алкинила, замещенного или незамещенного 3-10 членного гетероциклила, замещенного или незамещенного C6-10-арила и замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарила;R2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -CN, -C(O)R7, -CO2R7, -C(O)NR7R8, -OR7,-OC(O)R7, -OC(O)NR7R8, -SR7, -S(O)R7, -S(O)2R7, -S(O)2NR7R8, -NO2, -NR7R8, -NR7C(O)R8, -NR7C(O)OR8,-NR7S(O)2R8, -NR7C(O)NR8R9, замещенного или незамещенного C1-8-алкила, замещенного или незамещенного C2-8-алкенила, замещенного или незамещенного C2-8-алкинила, замещенного или незамещенного 3-10-членного гетероциклила, замещенного или незамещенного C6-10-арила и замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарила;R7, R8 и R9, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C1-8-алкила, замещенного или незамещенного C2-8-алкенила, замещенного или незамещенного C2-8-алкинила, замещенного или незамещенного C6-10-арила, замещенного или незамещенного 5-10 членного гетероарила и замещенного или незамещенного 3-10-членного гтероциклила;R7 и R8, R8 и R9 или R7 и R9 могут вместе с атомами, к которым они присоединены, формировать замещенное или незамещенное 5-, 6- или 7-членное кольцо;R1 и R2 могут вместе с атомами, к которым они присоединены, формировать замещенное или незамещенное 5-, 6- или 7-членное кольцо.-9 015710 В одном воплощении соединения настоящего изобретения представлены формулой (II) или их солями где Y4, Y5, Y6, Y7, R1 и R2 - как определены для формулы (I);X1, X2, X3, X4 и X5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного или незамещенного C1-8-алкила, замещенного или незамещенного C2-8-алкенила, замещенного или незамещенного C2-8-алкинила, -CN, -NO2, -C(O)R18, -CO2R18, -C(O)NR18R19, -OR18, -OC(O)R19,-OC(O)NR18R19, -NO2, -NR18C(O)R19, -NR18C(O)NR19R20, -NR18R19, -NR18CO2R19, -NR18S(O)2R19, -SR18,-S(O)R18, -S(O)2R18, -S(O)2NR18R19, замещенного или незамещенного C6-10-арила, замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарила и замещенного или незамещенного 3-10-членного гетероциклила;R18, R19 и R20, каждый независимо, выбраны из группы, включающей водород, замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный C2-8-алкенил, замещенный или незамещенныйC2-8-алкинил, замещенный или незамещенный C6-10-арил, замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил и замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил;R18 и R19, R19 и R20 или R18 и R20 могут вместе с атомами, к которым они присоединены, формировать замещенное или незамещенное 5-, 6- или 7-членное кольцо. В другом воплощении соединения представлены формулой (III) или их солями где Y4, Y5, R1 и R2 - как определены для формулы (I);X1 и X2 - как определены для формулы (II),при условии, что по крайней мере один из X1 и X2 - другой, чем водород, и по крайней мере один из 4Y и Y5 - другой, чем водород. В другом воплощении соединения представлены формулой (IV) или их солями где Y4, Y5, R1 и R2 - как определены для формулы (I);X1 - как определен для формулы (II),при условии, что X1 является другим, чем водород, и по крайней мере один из Y4 и Y5 - другой, чем водород.- 10015710 В другом воплощении соединения настоящего изобретения представлены формулой (V) или их солямиR1 и R2 - как определены для формулы (I). В другом воплощении соединения настоящего изобретения представлены формулой (VI) или их солямиR1 и R2 - как определены в формуле (I). В другом воплощении соединения настоящего изобретения представлены формулой (VIIa) или их солямиR3 и R4 - каждый независимо водород, незамещенный или замещенный C1-8-алкил, или R3 и R4 вместе с углеродом, который они замещают, формируют 3-10-членное карбоциклическое, 4-10-членное гетероциклическое, 5-10-членное гетероарильное кольцо или 6-10-членное арильное кольцо. В другом воплощении соединения настоящего изобретения представлены формулой (VIII) или их солями где Y4 и Y5 - как определены для формулы (I);X1 - как определен для формулы (II),при условии, что X1 и Y5 являются другим, чем водород;- 11015710 В другом воплощении соединения настоящего изобретения представлены формулой (IXa) или их солямиX1 выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный C1-8-алкил, -OR18, -NR18R19 и замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил. В другом воплощении соединения настоящего изобретения представлены формулой (IXb) или их солямиX1 выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный C1-8-алкил, -OR18, -NR18R19 и замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил;R3 и R4 - каждый независимо водород, незамещенный или замещенный C1-8-алкил, или R3 и R4 вместе с углеродом, который они замещают, формируют 3-10-членное карбоциклическое, 4-10-членное гетероциклическое, 5-10-членное гетероарильное кольцо или 6-10-членное арильное кольцо. В другом воплощении соединения настоящего изобретения представлены формулой (VIIb) или их солямиn - 0, 1 или 2. Соединения, которые модулируют CCR2 или CCR9 активность. Настоящее изобретение обеспечивает соединения, которые модулируют активность по крайней мере одного из CCR2 или CCR9. Рецепторы хемокинов - интегральные мембранные белки, которые взаимодействуют с внеклеточным лигандом, типа хемокинов, и служат медиатором клеточного ответа на лиганд, например хемотаксис, увеличенную внутриклеточную концентрацию ионов кальция и т.д. Поэтому модуляция функции рецепторов хемокинов, например взаимовлияние с взаимодействием лигандов рецепторов хемокинов, будет модулировать опосредованный ответ рецепторов хемокинов и лечить или предупреждать опосредованные рецепторами хемокинов состояния или заболевания. Модуляция функции рецепторов хемокинов включает и стимулирование, и ингибирование функции. Тип достигнутой модуляции будет зависеть от характеристик соединения, т.е. антагонист или полный, частичный или обратный антагонист. Без связи с любой специфической теорией считается, что обеспеченные здесь соединения сталкиваются со взаимодействием между рецептором хемокинов и одним или более родственными лигандами.- 12015710 В частности, полагается, что соединения сталкиваются со взаимодействием между CCR2 и CCR2 лигандом, таким как MCP-1. Соединения, рассмотренные в соответствии с изобретением, включают, но не ограничены, обеспеченные здесь типичные соединения и их соли. Например, соединения этого изобретения действуют как мощные антагонисты CCR2, и эта антагонистическая активность далее подтверждена при тестировании животных на воспаление, одного из признаков состояний заболевания для CCR2. Соответственно обеспеченные здесь соединения используются в фармацевтических композициях, способах лечения CCR2-опосредованных заболеваний и как средства контроля при анализе для идентификации конкурирующих антагонистов CCR2. Соединения изобретения, как полагают, препятствуют несоответствующему перемещению T-клеток путем специфического модулирования или ингибирования функции рецепторов хемокинов. Без связи с любой специфической теорией полагают, что обеспеченные здесь соединения препятствуют взаимодействию между рецептором хемокинов и одним или более родственными лигандами. В частности, полагают, что соединения препятствуют взаимодействию между CCR9 и CCR9 лигандом, таким как TECK. Соединения, рассмотренные в соответствии с изобретением, включают, но не ограничены, типичные обеспеченные здесь соединения и их соли. Например, соединения этого изобретения действуют как мощные антагонисты CCR9, и эта антагонистическая активность далее подтверждена испытаниями животных на воспаление, одного из признаков состояний заболевания для CCR9. Соответственно обеспеченные здесь соединения пригодны для фармацевтических композиций, способов лечения CCR9-опосредованных заболеваний и в качестве средства контроля в анализе для идентификации конкурентных антагонистов CCR9. Предпочтительные соединения. В нескольких предпочтительных воплощениях соединения могут быть представлены следующими формулами или их солями: Формулы (X)-(XXV) являются примерами формулы (I). В следующих описаниях и вариантах ссылки на определенные заместители соответствуют только номерам формул, в которых эти определенные заместители присутствуют или появляются.- 13015710 В каждой из формул (X)-(XXV) Ar, X1, X2, X3, X4, X5, Y4, Y5, Y6, Y7, R1 и R2 определены выше. Известное соединение. Соединение, показанное нижеN-(1,1-диметилэтил)-3-[2-3-(5,5-диметил-3-октадецил-2-тиазолидинил)-4 гидроксифенил]сульфонил]амино]-4-гидрокси-6-метилфенил]-7-4-[этил[2-[(метилсульфонил)амино]этил]амино]фенил]имино]-7H-пиразоло[5,1-c]-1,2,4-триазол-6-карбоксамид; бензолсульфонамид,4-бром-3-метил-N-[2-(6,7,8,9-тетрагидро-5H-1,2,4-триазоло[4,3-a]азепин-3 ил)фенил]; бензолсульфонамид,N-[2-(6,7,8,9-тетрагидро-5H-1,2,4-триазоло[4,3-a]азепин-3-ил)фенил]-3(трифторметил); 2-тиофенсульфонамид,N-[2-[4,5-дигидро-4-(2-метоксифенил)-5-тиоксо-1H-1,2,4-триазол-3 ил]фенил]; известны, но не как CCR9 или CCR2 антагонисты. Предпочтительные варианты. В одном воплощении формулы (II) X1 выбран из группы, включающей галоген, замещенный или незамещенный C1-8-алкил, -OR18, -NR18R19 и замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил; Y7 - водород; Y4, Y5 и Y6, каждый независимо, выбраны из группы, включающей водород, галоген,-CN, -CO2R15, -C(O)NR15R16; R1 выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный C1-8 алкил, замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил, замещенный или незамещенныйC6-10-арил и замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил; R2 выбран из группы, включающей водород, замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный C6-10-арил и замещенный или незамещенный 5-10 членный гетероарил. В одном воплощении формулы (III) X - галоген; X2 - галоген или -CF3; Y4 - галоген; Y5 - водород или галоген; R1 - арил или гетероарил и R2 - водород или замещенный или незамещенный C1-8-алкил. В одном воплощении формулы (V) Y5 - галоген или водород; R1 замещенный или незамещенныйC6-10-арил и замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил и R2 - как определен для формулы(I). В одном воплощении формулы (III) X2 и Y4 - каждый независимо водород или галоген; X1 выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный C1-8-алкил, -OR18, -NR18R19 и замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил; Y3 выбран из группы, включающей водород, галоген, -CN,-CO2R15, -C(O)NR15R16; R1 выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный C1-8-алкил,замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный C6-10-арил и замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил; R2 выбран из группы, включающей водород, замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный C6-10-арил и замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил. В одном воплощении формулы (IV) Y4 - водород или галоген; X1 выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный C1-8-алкил, -OR, -NR18R19 и замещенный или незамещенный- 14015710 3-10-членный гетероциклил; Y5 выбран из группы, включающей водород, галоген, -CN, -CO2R15,-C(O)NR15R16; R1 выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный C6-10-арил и замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил; R2 выбран из группы, включающей водород, замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил,замещенный или незамещенный C6-10-арил и замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил. В одном воплощении формулы (V) Y5 - галоген или водород; R1 - замещенный или незамещенныйC6-10-арил и замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил; R2 выбран из группы, включающей водород, C(O)R7, -CO2R7, -C(O)NR7R8 и замещенный или незамещенный C1-8-алкил. В одном воплощении формулы (VI) Y4 - водород или фтор; R1 выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил,замещенный или незамещенный C6-10-арил и замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил;R2 выбран из группы, включающей водород, замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный C6-10-арил и замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил. В одном воплощении формулы (VII) Y4 - водород или фтор; R2 выбран из группы, включающей водород, замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный C6-10-арил и замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил; R3 и R4 - каждый независимо водород, незамещенный или замещенный C1-8-алкил, или R3 иR4 вместе с углеродом, который они замещают, формируют 3-10-членное карбоциклическое,4-10-членное гетероциклическое, 5-10-членное гетероарильное кольцо или 6-10-членное арильное кольцо. В одном воплощении формулы (VIII) X1 выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный C1-8-алкил, -OR18, -NR18R19 и замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил; Y4 водород или фтор; Y5 - хлор; W - NH или O и n - 0, 1 или 2. В одном воплощении формулы (VIII) Y4 и Y5 - как определены для формулы (I); X1 - трет-бутил,при условии, что по крайней мере один из Y4 и Y5 - иной, чем водород; W - NH или O и n - 0, 1 или 2. В одном воплощении формулы (VIII) X1 - трет-бутил; Y4 - водород или фтор; Y5 - хлор; W - NH илиO и n - 0, 1 или 2. В одном воплощении формулы (XXIV) X1 - трет-бутил; Y4 и Y5 - галоген; R1 и R2 - как определены для формулы (I). В одном воплощении формулы (XXIV) X1 - трет-бутил; Y4 - водород; Y5 является -CN; R1 и R2 - как определены для формулы (I). В одном воплощении формулы (XXIV) X1 - трет-бутил; Y4 является фтором; Y5 - хлор; R1 и R2 - как определены для формулы (I). В одном воплощении формулы (XXIV) X1 - трет-бутил; Y4 и Y5 - галоген; R1 выбран из группы,включающей замещенный или незамещенный C1-8-алкил и замещенный или незамещенный 3-10 членный гетероциклил; R2 - как определен для формулы (I). В одном воплощении формулы (XXIV) X1 - трет-бутил, Y4 и Y5 - галоген, и R1 выбран из группы,включающей замещенный или незамещенный C1-8-алкил и замещенный или незамещенный 3- 10 членный гетероциклил; а R2 замещенный или незамещенный C2-8-алкил и замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил. В одном воплощении формулы (VI) R1 - гетероциклил и R2 - водород или замещенный или незамещенный C1-8-алкил. В одном воплощении формулы (XXV) X1 - трет-бутил; Y5 - хлор и Y6 является фтором. В одном воплощении формулы (XXIV) X1 - трет-бутил; Y4 является фтором и Y5 является фтором. В одном воплощении формулы (XXIV) X1 - трет-бутил; Y4 является фтором и Y5 - хлор. В одном воплощении формул (IV) и (XXII)-(XXV) X1 - трет-бутил или -OiPr; X2, Y4, Y5 и Y6 - каждый независимо водород или галоген, причем по крайней мере один из Y4, Y5 и Y6 - галоген; R1 и R2 - как определены в формуле (I). В одном воплощении формул (IV) и (XXII)-(XXV) X1 - замещенный или незамещенный C1-8-алкил,18 19-NR R или -OR18; X2, Y4, Y5 и Y6 - каждый независимо водород или галоген, где по крайней мере один из Y4, Y5 и Y6 - галоген; R1 и R2 определены, как в формуле (I). В одном воплощении формул (IV) и (XXII)-(XXV) X1 - замещенный или незамещенный C1-8-алкил,18 19-NR R или -OR18; X2, Y4, Y5 и Y6 - каждый независимо галоген или водород, где по крайней мере один из Y4, Y5 Y6 - галоген; R1 - водород, Me, Et, i-Bu, i-Pr, циклопропил, циклобутил, циклопентил,-CH(CH3)CH2OH, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHC(O)CH3, фенил, 2-пиридил, 4-пиридил, 1H-пиразол-3-ил,тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидро-2H-пиран-3-ил, тетрагидро-2H-пиран-4-ил, азетидин-3-ил, пирролидин-3-ил, 1-изопропилпирролидин-3-ил, 1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил, 1-(карбоксамидо)пирролидин-3-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, 1-карбоксамидопиперидин-4-ил, 1-метилсульфонилпиперидин-4-ил, 1-ацетилпиперидин-4-ил, 1-метилпиперидин-4-ил или 3-пирролидин-2-онли; R2 - водород, Me, Et, i-Pr, -NH2, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH3, -CH2C(CH3)2OH, -CH2C(O)OCH2CH3,- 15015710CH2OCH(CH3)2,-CH2CH2OCH3,-CH2N(CH3)2,-CH2NHCH3,-CH2NHCH2CH3,-CH2OCH3,-CH2NHCH(CH2CH2), -CH2NHCH(CH3)2, -CH2SO2CH3, -CH2CH2SO2CH3, -C(O)CH3, -C(O)NH2,-C(O)NHCH3, 2-пиридил, оксазол-4-ил, 5-метилоксазол-4-ил, тетрагидро-2H-пиран-3-ил, тетрагидро-2Hпиран-4-ил, тетрагидро-4-метил-2H-пиран-4-ил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, морфолинометил, пиперидин-4-ил, (пирролидин-1-ил)метил или (азетидин-1-ил)метил. В одном воплощении формул (III) и (XVIII)-(XXI) X2, Y4, Y5 и Y6 - галоген и X1, R1 и R2 определены, как в формуле (I). Предпочтительные арильные группы. В одном воплощении любой формулы (I) и (X)-(XV) арил выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный C6-10-арил и замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил. В одном воплощении любой формулы (I) и (X)-(XV) арил - C6-10-арил по крайней мере с 2 заместителями кроме водорода. В одном воплощении любой формулы (I) и (X)-(XV) арил - замещенный или незамещенный бициклический арил или замещенный или незамещенный бициклический гетероарил. В одном воплощении любой формулы (I) и (X)-(XV) арил выбран из группы, включающей В одном воплощении любой формулы (I) и (X)-(XV) арил выбран из группы, включающей- 16015710 Предпочтительные X группы. В одном воплощении формул (II)-(IV) и (XX)-(XV) по крайней мере один из X1, X2, X3, X4 и X5 - не водород; В одном воплощении формул (II), (III), (XVI)-(XXI) по крайней мере два из X1, X2, X3, X4 и X5 - не водород. В одном воплощении формул (II), (III), (XVI)-(XXI) X1 и X2 - иные, чем водород. В одном воплощении формул (II)-(IV), (VIII), (IX) и (XX)-(XV) X1, X2, X3, X4 и X5, каждый независимо, выбраны из группы, включающей водород, галоген, -CN, -NO2, -OR18, -C(O)R18, -SO2R18, -NR18R19,незамещенный или замещенный C1-8-алкил, незамещенный или замещенный фенил, незамещенный или замещенный 5- или 6-членный гетероарил и незамещенный или замещенный 5- или 6-членный гетероциклил. В одном воплощении формул (II)-(IV), (VIII), (IX) и (XX)-(XV) X1, X2, X3, X4 и X5, каждый независимо, выбраны из группы, включающей водород, галоген, -CN, -NO2, -OR18, -C(O)R18, -SO2R18, -NR18R19,незамещенный C2-8-алкил, замещенный C1-8-алкил; незамещенный или замещенный фенил, незамещенный или замещенный 5- или 6-членный гетероарил и незамещенный или замещенный 5- или 6-членный гетероциклил. В другом воплощении формул (II)-(IV), (VIII), (IX) и (XX)-(XV) X1, X2, X3, X4 и X5, каждый независимо, выбраны из группы, включающей водород, галоген, -CN, -NO2, -OR18, -C(O)R18, -SO2R18, -NR18R19,незамещенный или замещенный C1-8-алкил, незамещенный или замещенный фенил, незамещенный или замещенный 5- или 6-членный гетероарил и незамещенный или замещенный 5- или 6-членный гетероциклил, при условии, что по крайней мере два из X1, X2, X3, X4 и X5 не являются водородом, или при условии, что по крайней мере один из X1, X2, X3, X4 и X5 является иным, чем водород. В другом воплощении формул (II)-(IV), (VIII), (IX) и (XX)-(XV) X1, X2, X3, X4 и X5, каждый независимо, выбраны из группы, включающей водород, галоген, -CN, -NO2, -OR18, -C(O)R18, -SO2R18, -NR18R19,незамещенный или замещенный C1-8-алкил, незамещенный или замещенный фенил, незамещенный или замещенный 5- или 6-членный гетероарил и незамещенный или замещенный 5- или 6-членный гетероциклил, при условии, что по крайней мере два из X1, X2 и X4 не являются водородом, или при условии,что по крайней мере один из X1, X2 и X4 не является водородом. В дальнейшем воплощении формул (II)-(IV), (VIII), (IX) и (XX)-(XV) X1, X2, X3, X4 и X5, каждый независимо, выбраны из группы, включающей водород, галоген, -CN, -NO2, -OR18, -C(O)R18, -SO2R18, NR18R19, при условии, что по крайней мере три из X1, X2, X3, X4 и X5 - не водород, или при условии, что по крайней мере два из X1, X2, X3, X4 и X5 - не водород, или при условии, или при условии, что по крайней мере один из X1, X2, X3, X4 и X5 - не водород. В дальнейшем воплощении формул (II)-(IV), (VIII), (IX) и (XX)-(XV) X1, X2, X3, X4 и X5, каждый независимо, выбраны из группы, включающей водород, галоген, незамещенный или замещенный C1-8 алкил, незамещенный или замещенный фенил, незамещенный или замещенный 5- или 6-членный гетероарил и незамещенный или замещенный 5- или 6-членный гетероциклил, при условии, что по крайней мере три из X1, X2, X3, X4 и X5 - не водород, или при условии, что по крайней мере два из X1, X2, X3, X4 иX5 - иной, чем водород, или при условии, что по крайней мере один из X1, X2, X3, X4 и X5 - не водород. В одном воплощении формул (II)-(IV), (VIII), (IX) и (XX)-(XV) любые два местоположения X1, X2,3X , X4 и X5, которые расположены смежно друг к другу, могут соединяться, чтобы сформировать 5- или 6-членный замещенный или незамещенный гетероциклил или замещенный или незамещенный гетероарил. В одном воплощении формул (II)-(IV), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) X1 - иной, чем водород. В одном воплощении формул (II)-(IV), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) X1 - иной, чем метил. В одном воплощении формул (II)-(IV), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) X1 выбран из группы, включающей водород, галоген, замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный C2-8 алкенил, замещенный или незамещенный C2-8-алкинил, -CN, -C(O)R18, -CO2R18, -C(O)NR18R19, -OC(O)R19,-OC(O) NR18R19, -NO2, -NR18C(O)NR19R20, -NR18R19-NR18CO2R19, -NR18S(O)2R19, -SR18, -S(O)R18, -S(O)2R18,-S(O)2NR18R19, замещенный или незамещенный C6-10-арил, замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил и замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил. В одном воплощении формул (II)-(IV), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) X1 выбран из группы, включающей -CN, -NO2, -C(O)R18, -CO2R18, -C(O)NR18R19, -OR18, -OC(O)R19, -OC(O)NR18R19, -NO2, -NR18C(O)R19,-NR18C(O)R19, -NR18C(O)NR19R20, -NR18R19, -NR18CO2R19, -NR18S(O)2R19, -SR18, -S(O)R18, -S(O)2R18 и-S(O)2NR18R19. В одном воплощении формул (II)-(IV), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) X1 является -OR18. В одном воплощении формул (II)-(IV), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) X1 является -NR18R19. В одном воплощении формул (II)-(IV), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) X1 выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный C1-8-алкенил и замещенный или незамещенный C1-8-алкинил. В одном воплощении формул (II)-(IV), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) X1 выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный C1-8-алкенил и заме- 17015710 щенный или незамещенный C1-8-алкинил. В одном воплощении формул (II)-(IV), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) X1 - незамещенный C2-8-алкил. В одном воплощении формул (II)-(IV), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) X1 - трет-бутил. В одном воплощении формул (II)-(IV), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) X1 - изопропокси. В одном воплощении формул (II)-(IV), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) X1 - морфолинил. В одном воплощении формул (II)-(IV), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) X1 выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный C6-10-арил, замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил и замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил. В одном воплощении формул (II)-(IV), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) X1 выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил и замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероциклил. В одном воплощении формул (II)-(IV), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) X1 - замещенный или незамещенный фенил. В одном воплощении формул (II)-(IV), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) X1 - замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил. В одном воплощении формул (II)-(IV), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) X1- замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероциклил. В одном воплощении формул (II)-(IV), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV), когда X2, X3, X4 и X5 - водород,1X - иной, чем -Cl, -NO2, -OCH3, -CH3, -NHC(O)CH3 или -CH2CH2- (фенил). В одном воплощении каждой из формул (II)-(IV), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) X1 - замещенное или незамещенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо, гетероцикл выбран из группы, включающей пирролидин, пиперидин, имидазолидин, пиразолидин, бутиролактам, валеролактам, имидазолидинон, гидантоин, диоксалан, фталимид, пиперидин, 1,4-диоксан, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолин-S-оксид,тиоморфолин-S,S-диоксид, пиперазин, пиран, пиридон, 3-пирролин, тиопиран, пирон, тетрагидрофуран и тетрагидротиофен. В одном воплощении каждой из формул (II)-(IV), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) X1 - замещенное или незамещенное 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, выбранное из группы, включающей пиридил,пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, триазинил, изотиазолил, пиразолил, имидазолил, тиенил, фурил,триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пирролил и тиазолил. В одном воплощении каждой из формул (II)-(IV), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) X1 - замещенная или незамещенная гетероциклическая группа, выбранная из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, 1,3-диоксаланил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-S,S-диоксид, пиперазинил и пиранил. В одном воплощении каждой из формул (II)-(IV), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) X1 - замещенный C1-8 алкил. Предпочтительно заместитель - замещенная или незамещенная гетероциклическая группа формулы (AA), как определено ранее в описании изобретения. Более предпочтительно заместитель выбран из группы, включающей пирролидин, пиперидин, имидазолидин, пиразолидин, бутиролактам, валеролактам, имидазолидинон, гидантоин, диоксалан, фталимид, пиперидин, 1,4-диоксан, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолин-S-оксид, тиоморфолин-S,S-диоксид, пиперазин, пиран, пиридон, 3-пирролин, тиопиран, пирон, тетрагидрофуран и тетрагидротиофен. В одном воплощении каждой из формул (II)-(IV), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) подходящий заместитель для замещенного C1-8-алкила (X1, X2, X3, X4 или X5) может быть выбран из группы, выключающей-CN, -OR18, -C(O)R18, -CO2R18, -O(CO)R18, -SO2R18 и галоген. В одном воплощении X2, X3, X4 и X5 - водород. В одном воплощении каждой из формул (II)-(IV), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) по крайней мере один из X1, X2, X3, X4 или X5 - галоген, в частности хлор. В одном воплощении каждой из формул (II)-(IV), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) по крайней мере один из X1, X2, X3, X4 или X5 - незамещенный C1-8-алкил. В одном воплощении каждой из формул (II)-(IV), (VIII) и (XVI)-(XXV) по крайней мере один из X1,2X , X3, X4 или X5 - незамещенный C1-8-алкил. В одном воплощении каждой из формул (II)-(IV), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) по крайней мере один из X1, X2, X3, X4 или X5 - трет-бутил. В одном воплощении каждой из формул (II)-(IV), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) по крайней мере один из X1, X2, X3, X4 или X5 - оксазолил. В одном воплощении каждой из формул (II)-(IV), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) по крайней мере один из X1, X2, X3, X4 или X5 - трифторметокси. В одном воплощении каждой из формул (II)-(IV), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) по крайней мере один из X1, X2, X3, X4 или X5 является -SO2R18. В одном частном воплощении R18 - метил. В одном воплощении каждой из формул (II)-(IV), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) по крайней мере один из X1, X2, X3, X4 или X5 является -OR18. В одном частном воплощении R18 - метил. В одном воплощении каждой из формул (II)-(IV), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) по крайней мере один из X1, X2, X3, X4 или X5 является -SR18. В одном частном воплощении R18 - метил.- 18015710 В одном воплощении каждой из формул (II)-(IV), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) по крайней мере один из X1, X2, X3, X4 или X5 - незамещенный C1-6-алкил (в частности, метил) или C1-6-галоалкил (в частности,-CF3). В одном воплощении каждой из формул (II)-(IV), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) по крайней мере одним из X1, X2, X3, X4 или X5 - замещенный C1-6-алкил (предпочтительно не C1-6-галоалкил). В одном воплощении каждой из формул (II)-(IV), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) по крайней мере один из X1, X2, X3, X4 или X5 - изопропил. В одном воплощении каждой из формул (II)-(IV), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) по крайней мере один из X1, X2, X3, X4 или X5 - циан. В одном воплощении каждой из формул (II)-(IV), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) по крайней мере один из X1, X2, X3, X4 или X5 - циан, галоген или трифторметильная группа. В одном воплощении каждой из формул (II)-(IV), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) по крайней мере один из X1, X2, X3, X4 и X5 является -С(Me)2CH2OH. В одном воплощении каждой из формул (II)-(IV), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) по крайней мере один из X1, X2, X3, X4 и X5 является -C(O)Me. В одном воплощении каждой из формул (II)-(IV), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) по крайней мере один из X1, X2, X3, X4 и X5 является -(CH2)2CO2Me. В одном воплощении каждой из формул (II)-(IV), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) по крайней мере один из X1, X2, X3, X4 и X5 - изоамил. В одном воплощении каждой из формул (II)-(IV), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) по крайней мере один из X1, X2, X3, X4 и X5 - 1,3-диоксаланил. В одном воплощении каждой из формул (II)-(IV), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) по крайней мере один из X1, X2, X3, X4 и X5 - фурил. В одном воплощении каждой из формул (II)-(IV), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) по крайней мере один из X1, X2, X3, X4 и X5 - пиразолил. В одном воплощении каждой из формул (II)-(IV), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) по крайней мере один из X1, X2, X3, X4 и X5 - тиенил. В одном воплощении каждой из формул (II)-(IV), (VIII), (IX) и (XVI)-(XXV) X1 - замещенный C1-8 алкил, где подходящие заместители - как определены для формулы (II). В одном предпочтительном воплощении замещенный C1-8-алкил замещен 5- или 6-членным гетероарилом, выбранным из группы,включающей пиридил, пиридазинил, пиразинил, пирймидинил, триазинил, изотиазолил, пиразолил, имидазолил, тиенил, фурил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пирролил и тиазолил. Более предпочтительно замещенный C1-8-алкил замещен оксазолилом. В одном воплощении формул (II)-(IV), (VIII) и (XVI)-(XXV) X1 и X2 - иной, чем водород. В одном воплощении формул (II)-(IV), (VIII) и (XVI)-(XXV) X1 и X2 выбраны из группы, включающей галоген, замещенный или незамещенный C1-8-алкил, -OR18, -NO2, -CN и -CO2R18. В одном воплощении формул (II), (III), (XVI)-(XXI) по крайней мере один из X1 и X2 выбран из группы, включающей галоген, -CN и -CF3. В одном воплощении формул (II), (III), (XVI)-(XXI) оба X1 и X2 выбраны из группы, включающей галоген, -CN и -CF3. В дополнительном воплощении формул (II), (III), (XVI)-(XXI) один из X1 и X2 - галоген и один из 1X и X2 выбран из группы, включающей галоген, -CN и -CF3. В дополнительном воплощении формул (II), (III), (XVI)-(XXI) один из X1 и X2 - галоген и один из 1X и X2 выбран из группы, включающей галоген, -CN, -CH3 и -CF3. В дополнительном воплощении формул (II), (III), (XVI)-(XXI) X1 выбран из группы, включающей галоген и -CH3, и X2 выбран из группы, включающей галоген, -CN, -CH3, -OCH3, -OCF3 и -CF3. В одном воплощении формул (II), (III), (XVI)-(XXI) X1 выбран из группы, включающей галоген и-CH3, и X2 выбран из группы, включающей галоген, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -CF2H и -CF2R10, где R10 замещенный или незамещенный C1-8-алкил. В одном воплощении формулы (II), (III), (XVI)-(XXI) X1 и X2 выбраны из группы, включающей -Cl,-F, -Br, -CF3, -CONHCH3, -OCF3, -CH3, -OCH3, -NO2, -CN и -CO2H. В одном воплощении формул (II), (III), (XVI)-(XXI) X1 выбран из группы, включающей галоген и-CH3, и X2 выбран из группы, включающей галоген, -CH3, -CF3, -OCH3 и -OCF3. В одном воплощении формул (II), (III), (XVI)-(XXI) X1 - хлор, X2 является -CF3. В одном воплощении формул (II), (III), (XVI)-(XXI) X2 - иной, чем водород. В одном воплощении формул (II), (III), (XVI)-(XXI) X2 - иной, чем водород. В одном воплощении формулы (II), (III), (XVI)-(XXI) X2 выбран из группы, включающей галоген,замещенный или незамещенный C1-8-алкил, -OR18, -NO2, -CN и -CO2R18. В одном воплощении формул (II), (III), (XVI)-(XXI) X2 выбран из группы, включающей -Cl, -F, -Br,-CF3, -CONHCH3, -OCF3, -CH3, -OCH3, -NO2, -CN и -CO2H. В одном воплощении формул (II), (III), (XVI)-(XXI) X2 является фтором.- 19015710 Предпочтительные Y группы. В одном воплощении любой формулы (I)-(IX) и (X)-(XXV) Y4, Y5, Y6 и Y7, каждый независимо, выбраны из группы, включающей водород, галоген, -CN, -CO2R15, -OR15 и замещенный или незамещенныйC1-8-алкил, где 1, 2 из Y4, Y5, Y6 и Y7 - иной, чем водород. В одном воплощении любой из формул (I)-(IX) и (X)-(XXV) Y4, Y5, Y6 и Y7, каждый независимо,выбраны из группы, включающей водород, -CN, фтор, хлор и бром, где 1, 2 из Y4, Y5,Y6 и Y7 - иной, чем водород. В другом воплощении любой из формул (I)-(IX) и (X)-(XXV) по крайней мере один из Y4, Y5,Y6 и 7Y - иной, чем водород; предпочтительно Y4 - галоген. В другом воплощении любой формулы (I)-(VIII) и (X)-(XXV) по крайней мере один из Y4, Y5,Y6 и 7Y - иной, чем водород; предпочтительно Y3 - галоген. В другом воплощении любой из формул (I)-(VIII) и (X)-(XXV) Y5 и Y7 - водород и Y4- галоген. В другом воплощении любой из формул (I)-(VIII) и (X)-(XXV) Y5 и Y7 - водород, Y4 - хлор. В одном воплощении любой из формул (I), (II) и (X)-(XXV) Y7 и Y6 - водород и Y4 и Y5 являются фтором. В одном воплощении любой из формул (I), (II) и (X)-(XXV) Y7 и Y6 - водород, Y4 - хлор и Y5 является -CH3. В одном воплощении любой из формул (I)-(IX) и (X)-(XXV) Y4 и Y5 - галоген, -CN, -OR15 и замещенный или незамещенный C1-8-алкил. В одном воплощении любой из формул (I)-(IX) и (X)-(XXV) Y4 и Y5 выбраны из группы, включающей -Cl, -Br, -F, -OCH3, -CH3, -CF3 и -CN. В одном воплощении любой из формул (I)-(IV), (VI)-(IX) и (X)-(XXV) Y4 выбран из группы, включающей -Cl, -Br, -F и -OCH3. В одном воплощении любой из формул (I)-(IV), (VI)-(IX), (XII), (XIII), (XIV), (XVII), (XVIII), (XX),(XXII-XXIV) Y4 - галоген. В одном воплощении любой из формул (I)-(IV), (VI)-(IX), (XI), (XIII), (XIV), (XVII), (XVIII), (XX),(XXII-XXIV) Y4 является фтором. В одном воплощении любой из формул (I)-(IV), (VI)-(IX), (XII), (XIII), (XIV), (XVII), (XVIII), (XX),(XXII-XXIV) Y4 - хлор. В одном воплощении любой из формул (I)-(V), (VIII), (X), (XII), (XIII), (XVI)-(XIX), (XXI), (XXIII),(XXIV), (XXV) Y5 выбран из группы, включающей -Cl, -Br, -F, -CH3, -CF3 и -CN. В одном воплощении любой из формул (I)-(V), (VIII), (X), (XII), (XIII), (XVI)-(XIX), (XXI), (XXII),(XXIV), (XXV) Y5 - галоген. В одном воплощении любой из формул (I)-(V), (VIII), (X), (XII), (XIII), (XVI)-(XIX), (XXI), (XXII),(XXIV), (XXV) Y5 - хлор. В одном воплощении любой из формул (I)-(V), (VIII), (X), (XII), (XIII), (XVI)-(XIX), (XXI), (XXII),(XXIV), (XXV) Y5 является фтором. В одном воплощении любой из формул (I)-(V), (VIII), (X), (XII), (XIII), (XVI)-(XIX), (XXI), (XXII),(XXIV), (XXV) Y5 является -CN. В одном воплощении любой из формул (I), (II), (XII), (XIV), (XV), (XVIII), (XXI), (XXII), (XXV) Y6 является фтором. В одном воплощении любой формулы (I), (II), (XII), (XVIII), (XXI), (XXII), (XXV) Y5 - хлор, а Y6 фтор. В одном воплощении любой из формул (I)-(IV), (VIII), (XIII), (XVII), (XVIII), (XXII), (XXIV) Y5 хлор, a Y4 является фтором. В одном воплощении любой из формул (I)-(IV), (VIII), (XIII), (XVIII XVIII), (XXII), (XXIV) Y5 и Y 4 являются фтором. В одном воплощении любой из формул (I)-(IV), (VIII), (XIII), (XVII), (XVIII), (XXII), (XXIV) Y5 является -CN, a Y4 - фтором. В одном воплощении любой из формул (I)-(IV), (VIII), (XIII), (XVII), (XVIII), (XXII), (XXIV) Y5 является -CN и Y4 - водород. Предпочтительные R1 и R2 группы. В одном воплощении формул (I)-(VI), (IXa) и (X)-(XXV) R1 - иной, чем водород. В одном воплощении формул (I)-(VI), (IXa) и (X)-(XXV) R1 выбран из группы, включающейC(O)R7, -CO2R7, -C(O)NR7R8, -S(O)R7, -S(O)2R7 и -S(O)2NR7R8. В одном воплощении формул (I)-(VI), (IXa) и (X)-(XXV) R1 и R2 вместе с атомами, которые они замещают, формируют гетероциклическое кольцо или карбоциклическое кольцо. В одном воплощении формул (I)-(VI), (IXa) и (X)-(XXV) R1 выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный C2-8-алкенил, замещенный или незамещенный C2-8-алкинил, замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный C6-10-арил и замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил. В одном воплощении формул (I)-(VI), (IXa) и (X)-(XXV) R1 выбран из группы, включающей заме- 20015710 щенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный C2-8-алкенил, замещенный или незамещенный C2-8-алкинил, замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный фенил и замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил. В одном воплощении формул (I)-(VI), (IXa) и (X)-(XXV) R1 - замещенный или незамещенный C1-8 алкил. В одном воплощении формул (I)-(VI), (IXa) и (X)-(XXV) R1 - замещенный или незамещенный фенил. В одном воплощении формул (I)-(VI), (IXa) и (X)-(XXV) R1 - замещенный или незамещенный 5-6 членный гетероарил. В одном воплощении формул (I)-(VI), (IXa) и (X)-(XXV) R1 - замещенный или незамещенный 5-6 членный гетероциклил. В одном воплощении формул (I)-(VI), (IXa) и (X)-(XXV) R1 - метил, этил или изопропил. В одном воплощении формул (I)-(VI), (IXa) и (X)-(XXV) R1 выбран из группы, включающей незамещенный или замещенный фенил, незамещенный или замещенный пиридил и незамещенный или замещенный пиразолил. В одном воплощении формул (I)-(VI), (IXa) и (X)-(XXV) R1 - метил, этил, изопропил или изобутил. В одном воплощении формул (I)-(VI), (IXa) и (X)-(XXV) R1 - циклопропил, циклобутил или циклопентил. В одном воплощении формул (I)-(VI), (IXa) и (X)-(XXV) R1 - гетероциклил. В одном воплощении формул (I)-(VII), (IXb) и (X)-(XXV) R2 - водород. В одном воплощении формул (I)-(VII), (IXb) и (X)-(XXV) R2 - иной, чем водород. В одном воплощении формул (I)-(VII), (IXb) и (X)-(XXV) R2 выбран из группы, включающей галоген, -CN, -C(O)R7, -CO2R7, -C(O)NR7R8, -OR7, -OC(O)R7, -OC(O)NR7R8, -SR7, -S(O)R7, -S(O)2R7,-S(O)2NR7R8, -NO2, -NR7R8, -NR7C(O)R8, -NR7C(O)OR8, -NR7S(O)2R8 и -NR7C(O)NR8R9. В одном воплощении формул (I)-(VII), (IXb) и (X)-(XXV) R2 выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный C2-8-алкенил, замещенный или незамещенный C2-8-алкинил, замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный C2-10-арил и замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил. В одном воплощении формул (I)-(VII), (IXb) и (X)-(XXV) R2 выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный C1-8-алкил, замещенный или незамещенный C2-8-алкенил, замещенный или незамещенный C2-8-алкинил, замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный фенил и замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил. В одном воплощении формул (I)-(VII), (IXb) и (X)-(XXV) R2 - замещенный или незамещенный C1-8 алкил. В одном воплощении формул (I)-(VII), (IXb) и (X)-(XXV) R2 - замещенный или незамещенный фенил. В одном воплощении формул (I)-(VII), (IXb) и (X)-(XXV) R2 - замещенный или незамещенный 5-6 членный гетероциклил. В одном воплощении формул (I)-(VII), (IXb) и (X)-(XXV) R2 - замещенный или незамещенный 5-6 членный гетероарил. В одном воплощении формул (I)-(VII), (IXb) и (X)-(XXV) R2 - метил. В одном воплощении формул (I)-(VII), (IXb) и (X)-(XXV) R2 выбран из группы, состоящей из метила, этила, изопропила и 4-тетрагидро-2H-пиранила. В одном воплощении формул (I)-(VII), (IXb) и (X)-(XXV) R2 - метил, этил или изопропил. В одном воплощении формул (I)-(VII), (IXb) и (X)-(XXV) R2 - замещенный C1-8-алкил. В одном воплощении формул (I)-(VII), (IXb) и (X)-(XXV) R2 является -CH2OR7 или -CH2NR7R8. В одном воплощении формул (I)-(VII) и (X)-(XXV) R1 и R2 объединены для формирования 6-членного кольца. Предпочтительные R3 и R4 группы. В одном воплощении формулы (VII) и (IXb) R3 и R4 - каждый является водородом. В одном воплощении формулы (VII) и (IXb) один из R3 и R4 - водород, а другой - незамещенный или замещенный C1-8-алкил. В одном воплощении формулы (VII) и (IXb) оба из R3 и R4 - незамещенный или замещенный C1-8 алкил. В одном воплощении формулы (VII) и (IXb) R3 и R4 вместе с углеродом, который они замещают,формируют 3-10-членное карбоксильное кольцо. В одном воплощении формулы (VII) и (IXb) R3 и R4 вместе с углеродом, который они замещают,формируют 4-10-членное гетероциклическое кольцо. В одном воплощении формулы (VII) и (IXb) R3 и R4 вместе с углеродом, который они замещают,формируют 5-10-членное гетероарильное кольцо.- 21015710 Предпочтительные W группы. В одном воплощении формулы (VIII) и (VIIb) W - NH. В одном воплощении формулы (VIII и VIIb) W - O. Типичные соединения. Следующие соединения находятся в рамках формулы (I): 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4,5-диизопропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид; 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4,5-диметил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид; 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4-циклопептил-5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид; 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4-циклопропил-5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид; 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4-этил-5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид; 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4-изопропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид; 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4-изопропил-5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид; 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4-метил-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид; 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(4-фенил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид; 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(5-(метоксиметил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид; 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(5-этил-4-изопропил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид; 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(5-изопропил-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид; 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(5-метил-4-(1H-пиразол-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид; 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(5-метил-4-(пиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид; 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(5-метил-4-(пиридин-4-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид; 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(5-метил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид; 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(5-метил-4-фенил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид; 4-трет-бутил-N-(4-хлор-2-(5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бензолсульфонамид;N-(2-([1,2,4]триазоло[4,3-a]пиримидин-3-ил)-4-хлорфенил)-4-трет-бутилбензолсульфонамид. Соединения, которые модулируют активность хемокинов. В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединения, которые модулируют активность хемокинов, в частности активность CCR2 или активность CCR9. Вообще композиции для модуляции активности рецепторов хемокинов в людях и животных будут включать фармацевтически приемлемый наполнитель или растворитель и соединение, имеющее формулу, представленную выше, как формула (I). Термин "композиция", как здесь используется, предназначен, чтобы охватить продукт, включающий указанные компоненты в указанных количествах, а также любой продукт, который является результатом, прямо или косвенно, комбинации указанных компонентов в указанных количествах. Под "фармацевтически приемлемым" понимается носитель, растворитель или наполнитель, который должен быть совместимым с другими компонентами композиции и не вредным для его получателя. Фармацевтические соединения для введения соединений этого изобретения могут удобно быть представлены в форме единичной дозировки и могут быть получены любым из способов, известных в фармацевтике. Все способы включают операцию обеспечения активного компонента в объединении с носителем, который составляет один или более дополнительные компоненты. Вообще фармацевтические композиции получают путем однородного и глубокого внесения активного компонента в соединение с жидким носителем или точно разделенным твердым носителем или обоими и затем, в случае необходимости, путем придания формы продукту в требуемом составе. В фармацевтической композиции активное целевое соединение включено в количестве, достаточном, чтобы произвести требуемый эффект на процесс или состояние заболеваний.- 26015710 Фармацевтические композиции, содержащие активный компонент, могут быть в форме, подходящей для орального применения, например пилюли, таблетки, лепешки, водные или масляные суспензии,дисперсные порошки или гранулы, эмульсии и сами эмульгаторы, как описано в патенте США 6451339, твердые или мягкие капсулы, или сиропы, или эликсиры. Композиции, предназначенные для орального использования, могут быть получены согласно любому известному способу получения фармацевтических композиций. Такие композиции могут содержать один или более агентов, выбранных из подсластителей, ароматизаторов, окрашивающих агентов и консервирующих агентов, чтобы обеспечить фармацевтически изящные и приемлемые изделия. Таблетки содержат активный компонент в смеси с другими нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, которые являются подходящими для изготовления таблеток. Эти наполнители могут быть, например, инертными разжижителями, типа целлюлозы, диоксида кремния, окиси алюминия, карбоната кальция, карбоната натрия, глюкозы, маннита, сорбитола, лактозы, фосфата кальция или фосфата натрия; гранулирующими и дезинтегрирующими агентами, например, зерна крахмала, или альгиниевая кислота; связывающими агентами, например, PVP,целлюлоза, PEG, крахмал, желатин или акация, и смазывающими агентами, например, стеарат магния,стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть непокрытыми, или они могут быть энтерально покрыты или иначе известными способами, чтобы задержать распад и поглощение в желудочно-кишечном трактате и таким образом обеспечить длительное действие за более длительный период. Например, может использоваться материал задержки времени, такой как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат. Они могут также быть покрыты способами, описанными в патентах США 4256108; 4166452 и 4265874, для формирования осмотических терапевтических таблеток для контролируемого освобождения. Составы для орального использования могут также быть представлены как твердые желатиновые капсулы, где активный компонент смешан с инертным твердым разжижителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или как мягкие желатиновые капсулы, где активный компонент смешан с водой или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом. Дополнительно эмульсии могут быть приготовлены с неводным смешивающимся компонентом, таким как масла, и стабилизированы сурфактантами, типа монодиглицеридов, PEG сложных эфиров и т.п. Водные суспензии содержат активные материалы в смеси с наполнителями, подходящими для изготовления водных суспензий. Такие наполнители представляют собой суспендирующие агенты, например натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия,поливинилпирролидон, смола астрагала и смола акации; дисперсионные или увлажняющие агенты могут быть встречающимися в природе фосфатидом, например лецитином, или продуктами конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтиленстеарат, или продуктами конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтилен-оксицетанол,или продуктами конденсации этиленоксида с частными сложными эфирами, полученным из жирных кислот и гекситола, такого как полиоксиэтилен сорбитол моноолеат, или продуктами конденсации этиленоксида с частными сложными эфирами, полученным из жирных кислот и гекситол ангидридов, например полиэтилен сорбитан моноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или более консервантов, например этил или н-пропил, п-гидроксибензоат, один или более красящих агентов, один или более ароматизирующих агентов и один или более подслащивающих агентов, таких как сахароза или сахарин. Масляные суспензии могут быть получены путем суспендирования активного компонента в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле,или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загустители, например воск, тяжелый парафин или цетиловый спирт. Подслащивающие агенты, такие как указанные выше, и ароматизирующие агенты могут добавляться, чтобы обеспечить приемлемый оральный препарат. Эти композиции могут быть сохранены дополнением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота. Дисперсные порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии, за счет добавления воды обеспечивают активный компонент в смеси с диспергирующим или увлажняющим агентом, суспендирующим агентом и одним или более консервантами. Подходящие диспергирующие или увлажняющие агенты и суспендирующие агенты иллюстрированы теми, которые были уже упомянуты выше. Дополнительные наполнители, например подслащивающие, ароматизирующие и окрашивающие агенты,могут также присутствовать. Фармацевтические композиции изобретения могут также быть в форме масла в водных эмульсиях. Масляная фаза может быть растительным маслом, например оливковое масло или арахисовое масло, или минеральным маслом, например жидкий парафин, или их смесями. Подходящие эмульгирующие агенты могут быть встречающейся в природе смолой, например смола акации или смола астрагала, встречающимися в природе фосфатидами, например соевые бобы, лецитин, и сложными эфирами или частными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситол ангидридов, например сорбитан моноолеат, и продуктами конденсирования упомянутых частных сложных эфиров с этиленоксидом, например- 27015710 полиоксиэтилен сорбитан моноолеатом. Эмульсии могут также содержать подслащивающие и ароматизирующие агенты. Сиропы и эликсиры могут быть составлены с подслащивающими агентами, например глицерином,гликольпропиленом, сорбитолом или сахарозой. Такие формулировки могут также содержать успокоительное средство, консервант и ароматизирующие и окрашивающие агенты. Оральные растворы могут быть приготовлены в комбинации с, например, циклодекстрином, PEG и сурфактантами. Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильной вводимой водной или маслянистой суспензии. Эта суспензия может быть составлена известными способами с использованием этих подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов, которые были упомянуты выше. Стерильный инъекционный препарат может также быть стерильным инъекционным раствором или суспензией в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, таком как раствор в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых основ или растворителей, которые могут использоваться, вода, раствор Рингера и изотонический раствор поваренной соли. Кроме того, стерильные масла традиционно используются как растворитель или суспензионная среда. С этой целью любое мягкое жирное масло может использоваться, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты,типа олеиновой кислоты, находят использование в препаратах для инъекций. Соединения настоящего изобретения можно также назначать в форме свечей для ректального введения препарата. Эти композиции могут быть получены путем смешивания препарата с подходящим нераздражающим наполнителем, твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре, который будет поэтому таять в прямой кишке для освобождения препарата. Такие материалы масло какао и полиэтиленгликоли. Дополнительно соединения могут вводиться через глазное введение посредством растворов или мазей. Еще одно введение, трансдермальная доставка надлежащих соединений может быть достигнута посредством ионтофоретических пластырей и т.п. Для местного использования применяются кремы, мази, желе, растворы или суспензии, содержащие соединения настоящего изобретения. Как здесь используется, местное применение также означает использование для промывания полости рта и полоскания горла. Фармацевтические композиции и способы настоящего изобретения могут далее включать другие терапевтически активные соединения, как отмечено здесь, такие как применяемые при лечении вышеупомянутых патологических состояний. В одном воплощении настоящее изобретение обеспечивает композицию, состоящую из фармацевтически приемлемого носителя и соединения по изобретению. Способы лечения. В зависимости от заболевания, которое лечат, и состояния субъекта соединения и композиции настоящего изобретения могут вводиться орально, парентерально (например, внутримышечно, внутрибрюшинно, внутривенно, ICV, внутриполостной инъекцией или вливанием, подкожной инъекцией или имплантацией), ингаляцией, назально, вагинально, ректально, под язык или местными путями введения и могут быть получены, один или вместе, в подходящих единицах дозировки, содержащих обычные нетоксические фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и основы, соответствующие для каждого пути введения. Настоящее изобретение также рассматривает назначение соединений и композиций настоящего изобретения в базовом составе. При лечении или предупреждении состояний, которые требуют модуляцию рецепторов хемокинов,соответствующий уровень дозировки вообще будет составлять от приблизительно 0,001 до 100 мг на 1 кг массы тела пациента в день, который может создаваться единственной или многократными дозами. Предпочтительно уровень дозировки будет от приблизительно 0,01 до приблизительно 25 мг/кг в день; более предпочтительно от приблизительно 0,05 до приблизительно 10 мг/кг в день. Подходящий уровень дозировки может быть приблизительно от 0,01 до 25 мг/кг в день, приблизительно от 0,05 до 10 мг/кг в день или приблизительно от 0,1 до 5 мг/кг в день. В пределах этого диапазона дозировка может быть 0,005-0,05, 0,05-0,5, 0,5-5,0 или 5,0-50 мг/кг в день. Для орального введения композиции предпочтительно обеспечиваются в форме таблеток, содержащих 1,0-1000 мг активного компонента, в частности 1,0,5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 и 1000,0 мг активного компонента для симптоматического регулирования дозировки пациенту, который проходит лечение. Соединения могут вводиться при режиме 1-4 раз в день, предпочтительно несколько раз в день. Будет понятно, однако, что определенный уровень дозы и частота дозировки для любого конкретного пациента могут быть различны и будут зависеть от разнообразия факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, метаболической стабильности и продолжительности действия этого соединения, возраста, массы тела, наследственных особенностей, общего состояния здоровья, пола,питания, пути и времени введения, скорости выведения, комбинации препаратов, серьезности конкретного состояния и организма, подвергающегося терапии. В следующих воплощениях представленные способы направлены на лечение аллергических заболеваний, где соединение или композиция изобретения вводится одна или в комбинации со вторым тера- 28015710 певтическим агентом, где упомянутый второй терапевтический агент - антигистамин. Когда они используются в комбинации, практик может назначить комбинацию соединения или композиции настоящего изобретения и второго терапевтического агента. Кроме того, соединение или композиция и второй терапевтический агент могут назначаться последовательно, в любом порядке. Соединения и композиции настоящего изобретения могут быть объединены с другими соединениями и композициями, имеющими соответствующие свойства для предотвращения и лечения интересующего состояния или заболевания, типа воспалительных состояний и заболеваний, включая воспалительные заболевания кишечника, аллергические заболевания, псориаз, атопический дерматит и астму, и патологии, о которых упоминалось выше. Выбор соответствующих агентов для использования при комбинационной терапии может быть сделан обычным специалистом. Комбинация терапевтических агентов может действовать синергетически для повышения эффективности лечения или предотвращения различных расстройств. Используя этот подход, можно достигнуть терапевтический эффект с более низкими дозировками каждого агента, таким образом сокращая возможность неблагоприятных побочных эффектов. При лечении, предотвращении, улучшении, контролировании или сокращении риска воспаления соединения настоящего изобретения могут использоваться в соединении с противовоспалительным или болеутоляющим агентом, таким как агонист опиатов, ингибитором липоксигеназы, таким как ингибитор 5-липоксигеназы, ингибитором циклооксигеназы, таким как ингибитор циклооксигеназы-2, ингибитором интерлейкина, таким как ингибитор интерлейкина-1, антагонистом NMDA, ингибитором окиси азота или ингибитором синтеза окиси азота, нестероидным противовоспалительным агентом, или подавляющим цитокин противовоспалительным агентом, например с соединением, таким как ацетаминофен, аспирин,кодеин, биологические TNF секвестранты, фентанил, ибупрофен, индометацин, кеторолак, морфий, напроксен, фенацетин, пироксикам, стероидный анальгетик, суфентанил, сунлиндак, тенидап и т.п. Точно так же соединения настоящего изобретения могут вводиться с обезболивающими средствами; потенцирующими средствами, такими как кофеин, H2-антагонист, симетикон, гидроокиси алюминия или магния; противозастойными средствами, такими как псевдофедрин; средством против кашля, таким как кодеин; мочегонными средствами; седативным или неседативным антигистамином; антагонистом позднего антигена (VLA-4); иммунодепрессантом, таким как циклоспорин, такролимус, рапамицин, антагонист EDG рецепторов, или другими типа FK-506 иммунодепрессантами; стероидом; нестероидным антиастматическим агентом, таким как 2-агонист, антагонист лейкотриена, или ингибитор биосинтеза лейкотриена; ингибитором фосфодиестеразы типа IV (PDE-IV); агентом, понижающим холестерин, типа ингибитора HMG-CoA редуктазы, секвестранта, или ингибитора поглощения холестерина; и антидиабетическим агентом, типа инсулина, ингибиторов -глюкозидазы или глитазонов. Весовое отношение соединения настоящего изобретения ко второму активному компоненту может быть различно и будет зависеть от эффективной дозы каждого компонента. В общем случае будет использоваться эффективная доза каждого. Таким образом, например, когда соединение настоящего изобретения объединено с NSAID, весовое отношение соединения настоящего изобретения к NSAID будет вообще располагаться от приблизительно 1000:1 до приблизительно 1:1000, предпочтительно от приблизительно 200:1 до приблизительно 1:200. Комбинации соединения настоящего изобретения и других активных компонентов вообще также будут в пределах вышеупомянутого диапазона, но в каждом случае следует использовать эффективную дозу каждого активного компонента. Способы лечения или предотвращения CCR2-опосредованных состояний или заболеваний. В еще одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способы лечения или предотвращенияCCR2-опосредованного состояния или заболевания, введением субъекту, имеющему такое состояние или заболевание, терапевтически эффективного количества любого соединения формулы (I), приведенной выше. Соединения для использования в настоящих способах включают те соединения согласно формуле(I), которые предусмотрены выше как варианты, определенно иллюстрируемые примерами, приведенными ниже, и те, которые представлены здесь конкретными структурами. "Субъект", как здесь определено, включает животных, типа млекопитающих, включая, но не ограничено, приматов (например, люди),коров, овец, коз, лошадей, собак, котов, кроликов, крыс, мышей и т.п. В предпочтительных воплощениях субъект - это человек. Как здесь используется, фраза "CCR2-опосредосванное состояние или заболевание" и соответствующие фразы и термины относятся к состоянию или заболеванию, характеризуемому несоответствующей, т.е. менее чем или более чем нормальная, CCR2 функциональной активностью. НесоответствующаяCCR2 функциональная активность могла возникнуть как результат CCR2 экспрессии в клетках, которые обычно не выражают CCR2, повышенная CCR2 экспрессия (приводящая, например, к воспалительным и иммунорегуляторным расстройствам и заболеваниям) или сниженная экспрессия CCR2. Несоответствующая функциональная активность CCR2 могла также возникнуть как результат MCP-1 секреции клетками, которые обычно не выделяют MCP-1, повышенной экспрессии MCP-1 (приводящей, например, к воспалительным и иммунорегуляторным расстройствам и заболеваниям) или сниженной экспрессииMCP-1. CCR2-опосредованное состояние или заболевание могут быть полностью или частично установ- 29