Полипептиды и антитела
Номер патента: 14295
Опубликовано: 29.10.2010
Авторы: Фостер Стивен, Кетчем Рандалл Р., Фитч Элисон, Фенг Ксиао, Вонг-Мадден Шерон, Глиниак Брайан, Фолтц Ян, Янг Ксиао-Донг
Формула / Реферат
1. Выделенное антитело, содержащее тяжелую цепь и легкую цепь, отличающееся тем, что тяжелая цепь содержит CDR1, CDR2 и CDR3 последовательности SEQ ID NO: 30, и при этом антитело связывает TRAIL рецептор-2 (TR-2).
2. Выделенное антитело, содержащее тяжелую цепь и легкую цепь, отличающееся тем, что легкая цепь содержит CDR1, CDR2 и CDR3 последовательности SEQ ID NO: 64, и при этом антитело связывает TRAIL рецептор-2 (TR-2).
3. Выделенное антитело, содержащее тяжелую цепь и легкую цепь, отличающееся тем, что тяжелая цепь содержит CDR1, CDR2 и CDR3 последовательности SEQ ID NO: 30, и где легкая цепь содержит CDR1, CDR2 и CDR3 последовательности SEQ ID NO: 64, при этом антитело связывает TRAIL рецептор-2 (TR-2).
4. Выделенное антитело, содержащее тяжелую цепь и легкую цепь, отличающееся тем, что тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 30, и при этом антитело связывает TRAIL рецептор-2 (TR-2).
5. Выделенное антитело, содержащее тяжелую цепь и легкую цепь, отличающееся тем, что легкая цепь содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 64, и при этом антитело связывает TRAIL рецептор-2 (TR-2).
6. Выделенное антитело, содержащее тяжелую цепь и легкую цепь, отличающееся тем, что тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 30, и где легкая цепь содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 64, при этом антитело связывает TRAIL рецептор-2 (TR-2).
7. Выделенное антитело по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что антитело является полностью человеческим антителом.
8. Фармацевтическая композиция, содержащая выделенное антитело по любому из пп.1-6 и фармацевтически приемлемый носитель.
9. Композиция, содержащая выделенный полинуклеотид, кодирующий тяжелую цепь, отличающаяся тем, что тяжелая цепь содержит CDR1, CDR2 и CDR3 последовательности SEQ ID NO: 30.
10. Композиция, содержащая выделенный полинуклеотид, кодирующий легкую цепь, отличающаяся тем, что легкая цепь содержит CDR1, CDR2 и CDR3 последовательности SEQ ID NO: 64.
11. Композиция, содержащая первый выделенный полинуклеотид, кодирующий тяжелую цепь, отличающаяся тем, что тяжелая цепь содержит CDR1, CDR2 и CDR3 последовательности SEQ ID NO: 30; и второй выделенный полинуклеотид, кодирующий легкую цепь, где легкая цепь содержит CDR1, CDR2 и CDR3 последовательности SEQ ID NO: 64.
12. Композиция, содержащая выделенный полинуклеотид, кодирующий тяжелую цепь, отличающаяся тем, что тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 30.
13. Композиция, содержащая выделенный полинуклеотид, кодирующий легкую цепь, отличающаяся тем, что легкая цепь содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 64.
14. Композиция, содержащая первый выделенный полинуклеотид, кодирующий тяжелую цепь, при этом тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 30; и второй выделенный полинуклеотид, кодирующий легкую цепь, при этом легкая цепь содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 64.
15. Композиция по п.10 или 13, отличающаяся тем, что выделенный полинуклеотид является частью вектора экспрессии.
16. Композиция по п.11 или 14, отличающаяся тем, что первый выделенный полинуклеотид является частью первого вектора экспрессии и второй выделенный полинуклеотид является частью второго вектора экспрессии.
17. Композиция по п.11 или 14, отличающаяся тем, что первый выделенный полинуклеотид и второй выделенный полинуклеотид являются частью одного вектора экспрессии.
18. Композиция по п.9 или 12, отличающаяся тем, что выделенный полинуклеотид является частью вектора экспрессии.
19. Композиция по п.15, отличающаяся тем, что вектор экспрессии находится в клетке-хозяине.
20. Композиция по п.16, отличающаяся тем, что первый вектор экспрессии и второй вектор экспрессии находятся в клетке-хозяине.
21. Композиция по п.17, отличающаяся тем, что вектор экспрессии находится в клетке-хозяине.
22. Композиция по п.18, отличающаяся тем, что вектор экспрессии находится в клетке-хозяине.
23. Способ создания антитела, включающий инкубацию композиции по п.20 при условиях, пригодных для экспрессии вектора в клетке-хозяине для продуцирования антитела.
24. Способ создания антитела, включающий инкубацию композиции по п.21 при условиях, пригодных для экспрессии вектора в клетке-хозяине для продуцирования антитела.
25. Выделенное антитело, которое специфически связывается с эпитопом на TRAIL рецепторе-2 (TR-2), который специфически связывается Ab О.
26. Способ лечения рака у пациента, включающий введение терапевтически приемлемого количества антитела по любому из пп.1-6 пациенту.
27. Способ по п.26, отличающийся тем, что рак выбран из группы, включающей по крайней мере, рак печени, рак головного мозга, рак почек, колоректальный рак, рак легких, рак селезенки, рак тимуса или клеток крови (т.е. лейкемия), рак простаты, рак яичка, рак яичников, рак матки, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, карциному желудка, плоскоклеточную карциному головы и шеи и лимфому.
28. Выделенное антитело по любому из пп.1-6 для лечения рака у пациента.
29. Использование терапевтически эффективного количества антитела по любому из пп.1-6 в производстве медикамента для лечения рака у пациента.
30. Использование по п.29, отличающееся тем, что рак выбран, по крайней мере, из рака печени, рака головного мозга, рака почек, колоректального рака, рака легких, рака селезенки, рака тимуса или клеток крови (т.е. лейкемия), рака простаты, рака яичка, рака яичников, рака матки, рака молочной железы, рака поджелудочной железы, карциномы желудка, плоскоклеточной карциномы головы и шеи и лимфомы.
Текст
Настоящее изобретение относится к полипептидам. Настоящее изобретение относится к антителам и антигенсвязывающим участкам, которые связываются с такими полипептидами. Настоящее изобретение также относится к способам получения антитела, которое связывается с рецептором-2 (TR-2) родственного фактору некроза опухоли (TNF) апоптоз-индуцирующего лиганда ("TRAIL"), способы включают введение по меньшей мере одного из таких полипептидов животному и получение антитела, которое связывается с TR-2 животного. Настоящее изобретение относится к антителам, реактивным к TR-2. Настоящее изобретение также относится к клеткам, продуцирующим антитела, реактивные к TR-2, фармацевтическим композициям, включающим антитела, реактивные к TR-2, методам, в которых используются антитела, реактивные кTR-2, и наборам, включающим антитела, реактивные к TR-2. Настоящее изобретение также относится к способам снижения и предупреждения связывания антитела с TR-2 путем введения такого полипептида. 014295 Эта заявка утверждает преимущество предварительной заявки на патент США 60/713433, поданной 31 августа 2005 г. и предварительной заявки на патент США 60/713478, поданной 31 августа 2005 г. Заявки 60/713433 и 60/713478 во всей своей полноте включены в данное изобретение путем ссылки для всех целей. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к полипептидам. Кроме того, изобретение относится к антителам и антигенсвязывающим участкам, которые связываются с такими полипептидами. Изобретение также относится к способам получения антитела, которое связывается с рецептором-2 (TR-2) родственного фактору некроза опухоли (TNF) апоптоз-индуцирующего лиганда ("TRAIL"), способы включают введение по меньшей мере одного из таких полипептидов животному и получение антитела, которое связывается с TR-2 животного. Настоящее изобретение относится к антителам, реактивным к TR-2. Изобретение также относится к клеткам, продуцирующим антитела, реактивные к TR-2, фармацевтическим композициям, включающим антитела, реактивные к TR-2, методам, в которых используются антитела, реактивные к TR-2, и наборам, включающим антитела, реактивные к TR-2. При этом изобретение также относится к способам снижения и предупреждения связывания антитела с TR-2 путем введения такого полипептида. Предпосылки создания изобретения Взаимодействие между TR-2 и его лигандом TRAIL играет роль в индукции апоптоза (см., к примеру, Almasan et al., CytokineGrowth Factor Reviews, 14: 337-348 (2003. TRAIL, также называемый Аро 2 лигандом, является гомомерным лигандом, который взаимодействует с четырьмя членами суперсемейства TNF-рецепторов (TRAIL рецепторы ("TR") 1-4), а также с родственным растворимым рецептором остеопротегерином ("OPG"). Связывание TRAIL с TR-1 или TR-2 на поверхности клетки запускает апоптоз этой клетки. После начального связывания TRAIL с TR-1 или TR-2 внутриклеточные белки рекрутируются к внутриклеточному домену смерти, образуя сигнальный комплекс. Некоторые внутриклеточные каспазы рекрутируются в комплекс, где они активируются автоактивацией и последовательно активируют дополнительные каспазы и каскад внутриклеточных механизмов апоптоза. У TR-3, TR-4 и OPG отсутствует внутриклеточный домен, ответственный за передачу сигнала к развитию апоптоза. Таким образом, связывание TRAIL с TR-3, TR-4 или OPG не запускает апоптоз. TR-3 и TR-4 также обозначаются как рецепторы-"приманки", и было показано, что их сверхпродукция защищает клетки от индукции апоптоза лигандом TRAIL. TR-2 экспрессируется в различных клетках, включая клетки печени, головного мозга, молочной железы, почек, ободочной кишки, толстой кишки, языка, селезенки, тимуса, периферические лимфоциты, клетки поджелудочной железы, простаты, семенников, яичников, матки, а также клетки различных тканей желудочно-кишечного тракта (см., к примеру, Walczak et al., EMBO J.,16: 5386-5397 (1997); Spierings et al., J. Histochem. Cytochem., 52: 821-831 (2004. Хотя TRAIL и TRAIL рецепторы экспрессированы во многих клетках, наиболее активны они в индукции апоптоза трансформированных клеток (см., к примеру, Daigle et al., Swiss Med. Wkly. 131: 231-237 (2001. Краткое изложение сущности изобретения В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к выделенному полипептиду, включающему по меньшей мере один гипервариабельный участок (CDR), выбранный из группы,включающей CDR1a, CDR2a и CDR3a: где CDR1 включает аминокислотную последовательность a b c d e f g h i j k l, где аминокислота а является глицином, аминокислота b выбрана из группы, включающей глицин, тирозин и фенилаланин; аминокислота с выбрана из группы, включающей серин и треонин; аминокислота d выбрана из группы,включающей изолейцин и фенилаланин; аминокислота е выбрана из группы, включающей серин, треонин и аспарагин; аминокислота f выбрана из группы, включающей серин, аспарагиновую кислоту, тирозин, аспарагин, треонин и глицин; аминокислота g выбрана из группы, включающей глицин, аспарагиновую кислоту и тирозин; аминокислота h выбрана из группы, включающей глицин, аспарагиновую кислоту, тирозин, аспарагин и серин; аминокислота i выбрана из группы, включающей тирозин, изолейцин,гистидин, метионин и триптофан; аминокислота j выбрана из группы, включающей аспарагин, тирозин,гистидин, серин и фенилаланин; аминокислота k является триптофаном или отсутствует и аминокислотаl является серином или отсутствует; где CDR2a включает аминокислотную последовательность m n o p q r s t u v w x y z а' b' с', где аминокислота m выбрана из группы, включающей триптофан, тирозин, гистидин, валин, глутаминовую кислоту и серин; аминокислота n выбрана из группы, включающей метионин и изолейцин; аминокислота о выбрана из группы, включающей аспарагин, тирозин, серин, триптофан и гистидин; аминокислота р выбрана из группы, включающей пролин, тирозин, серин, аргинин, гистидин и аспарагин; аминокислота q выбрана из группы, включающей аспарагин, серин и аспарагиновую кислоту; аминокислота r выбрана из группы, включающей серин и глицин; аминокислота s выбрана из группы, включающей аспарагиновую кислоту, серин, треонин и аргинин; аминокислота t выбрана из группы, включающей аспарагин, треонин,аланин, изолейцин и тирозин; аминокислота u выбрана из группы, включающей треонин, тирозин, лейцин, лизин, аспарагин и изолейцин; аминокислота v выбрана из группы, включающей глицин, тирозин,аспарагиновую кислоту и цистеин; аминокислота w выбрана из группы, включающей тирозин и аспара-1 014295 гин; аминокислота x выбрана из группы, включающей аланин и пролин; аминокислота у выбрана из группы, включающей глутамин, серин и аспарагиновую кислоту; аминокислота z выбрана из группы,включающей лизин, лейцин и серин; аминокислота а' выбрана из группы, включающей фенилаланин,лизин и валин; аминокислота b' выбрана из группы, включающей глутамин, серин и лизин, и аминокислота с' является глицином или отсутствует; где CDR3a включает аминокислотную последовательность d'n' выбрана из группы, включающей аспарагиновую кислоту, фенилаланин, аланин, лейцин и серин, или отсутствует; аминокислота о' выбрана из группы, включающей тирозин, лейцин, аспарагиновую кислоту,фенилаланин, пролин и валин, или отсутствует; аминокислота р' выбрана из группы, включающей лейцин, аспарагиновую кислоту и тирозин, или отсутствует; аминокислота q' выбрана из группы, включающей серин и тирозин, или отсутствует; аминокислота r' является тирозином или отсутствует; аминокислота s' выбрана из группы, включающей глицин и тирозин, или отсутствует; аминокислота t' выбрана из группы, включающей глицин и метионин, или отсутствует; аминокислота u' выбрана из группы, включающей метионин и аспарагиновую кислоту, или отсутствует; аминокислота v' выбрана из группы, включающей аспарагиновую кислоту и валин, или отсутствует и аминокислота w' является валином или отсутствует; и где полипептид в ассоциации с легкой цепью антитела связывается с TRAIL рецептором-2 (TR-2). В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к выделенному полипептиду, включающему по меньшей мере один гипервариабельный участок (CDR), выбранный из группы,включающей аминокислоты 26-35 из SEQ ID NO: 2; аминокислоты 50-66 из SEQ ID NO: 2; аминокислоты 99-110 из SEQ ID NO: 2; аминокислоты 26-37 из SEQ ID NO: 4; аминокислоты 52-67 из SEQ ID NO: 4; аминокислоты 100-109 из SEQ ID NO: 4; аминокислоты 26-37 из SEQ ID NO: 6; аминокислоты 52-67 изNO: 34; аминокислоты 52-67 из SEQ ID NO: 34 и аминокислоты 100-111 из SEQ ID NO: 34, где полипептид в ассоциации с легкой цепью антитела связывается с TR-2. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к выделенному полипептиду, включающему по меньшей мере один гипервариабельный участок (CDR), выбранный из группы,включающей CDR1b, CDR2b и CDR3b: где CDR1b включает аминокислотную последовательность a1 b1 c1 d1 e1 f1 g1 h1 i1 j1 k1 l1 m1 n1o1 p1 q1, где аминокислота a1 выбрана из группы, включающей аргинин и лизин; аминокислота b1 выбрана из группы, включающей треонин, аланин и серин; аминокислота c1 является серином; аминокислота d1 является глутамином; аминокислота е 1 выбрана из группы, включающей серин и глицин; аминокислота f1 выбрана из группы, включающей изолейцин, лейцин и валин; аминокислота g1 выбрана из группы, включающей серин, лейцин и аргинин; аминокислота h1 выбрана из группы, включающей трео-2 014295 нин, серин, изолейцин, аспарагин, аргинин, гистидин и тирозин; аминокислота i1 выбрана из группы,включающей тирозин, аргинин, триптофан, аспарагиновую кислоту и серин; j1 выбрана из группы,включающей лейцин, изолейцин, аспарагин, тирозин и серин; аминокислота k1 выбрана из группы,включающей аспарагин, глицин, валин, аланин и лейцин; аминокислота l1 выбрана из группы, включающей тирозин, аланин и аспарагин, или отсутствует; аминокислота m1 выбрана из группы, включающей аспарагин и лизин, или отсутствует; аминокислота n1 выбрана из группы, включающей тирозин,аспарагин и изолейцин, или отсутствует; аминокислота o1 выбрана из группы, включающей лейцин и тирозин, или отсутствует; аминокислота p1 выбрана из группы, включающей аспарагиновую кислоту и лейцин, или отсутствует и аминокислота q1 выбрана из группы, включающей валин, аланин и треонин,или отсутствует; где CDR2b включает аминокислотную последовательность r1 s1 t1 u1 v1 w1 x1, где аминокислота r1 выбрана из группы, включающей аланин, аспарагиновую кислоту, лейцин, триптофан, глицин и валин; аминокислота s1 выбрана из группы, включающей треонин, валин, глицин и аланин; аминокислота t1 является серином; аминокислота u1 выбрана из группы, включающей серин, аспарагин и треонин; аминокислота v1 выбрана из группы, включающей лейцин, фенилаланин и аргинин; аминокислота w1 выбрана из группы, включающей глутамин, аланин и глутаминовую кислоту; и аминокислота x1 выбрана из группы, включающей серин, аргинин и треонин; где CDR3b включает аминокислотную последовательность y1 z1 а 1 b1' с 1' d1' е 1' f1' g1', где аминокислота y1 выбрана из группы, включающей глутамин, метионин, лейцин и гистидин; аминокислота z1 выбрана из группы, включающей глутамин и лизин; аминокислота a1' выбрана из группы, включающей серин, треонин, аланин, гистидин, тирозин и фенилаланин; аминокислота b1' выбрана из группы, включающей тирозин, лейцин, аспарагин и глицин; аминокислота с 1' выбрана из группы, включающей серин,глутамин, изолейцин и лизин; аминокислота d1' выбрана из группы, включающей треонин, фенилаланин,тирозин, аланин и серин; аминокислота e1' является пролином; аминокислота f1' выбрана из группы,включающей лейцин, фенилаланин, триптофан, серин и аргинин; и аминокислота g1' выбрана из группы,включающей треонин и серин; и где полипептид в ассоциации с легкой цепью антитела связывается с TR-2. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к выделенному полипептиду, включающему по меньшей мере один гипервариабельный участок (CDR), выбранный из группы,включающей аминокислоты 24-34 из SEQ ID NO: 36; аминокислоты 50-56 из SEQ ID NO: 36; аминокислоты 89-97 из SEQ ID NO: 36; аминокислоты 24-34 из SEQ ID NO: 38; аминокислоты 50-56 из SEQ IDNO: 64; аминокислоты 90-88 из SEQ ID NO: 64; аминокислоты 24-34 из SEQ ID NO: 66; аминокислоты 50-57 из SEQ ID NO: 66; аминокислоты 89-97 из SEQ ID NO: 66; аминокислоты 24-34 из SEQ ID NO: 68; аминокислоты 50-56 из SEQ ID NO: 68 и аминокислоты 89-97 из SEQ ID NO: 68; где полипептид в ассоциации с тяжелой цепью антитела связывается с TR-2. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к выделенному полинуклеотиду, включающему последовательность, кодирующую полипептид, включающий по меньшей мере один гипервариабельный участок (CDR), выбранный из группы, включающей CDR1a, CDR2a и CDR3a: где CDR1 включает аминокислотную последовательность a b c d e f g h i j k l, где аминокислота а является глицином, аминокислота b выбрана из группы, включающей глицин, тирозин и фенилаланин; аминокислота с выбрана из группы, включающей серин и треонин; аминокислота d выбрана из группы,включающей изолейцин и фенилаланин; аминокислота е выбрана из группы, включающей серин, треонин и аспарагин; аминокислота f выбрана из группы, включающей серин, аспарагиновую кислоту, тирозин, аспарагин, треонин и глицин; аминокислота g выбрана из группы, включающей глицин, аспарагиновую кислоту и тирозин; аминокислота h выбрана из группы, включающей глицин, аспарагиновую кислоту, тирозин, аспарагин и серин; аминокислота i выбрана из группы, включающей тирозин, изолейцин,гистидин, метионин и триптофан; аминокислота j выбрана из группы, включающей аспарагин, тирозин,-3 014295 гистидин, серин и фенилаланин; аминокислота k является триптофаном или отсутствует и аминокислота 1 является серином или отсутствует; где CDR2a включает аминокислотную последовательность m n o p q r s t u v w x y z a' b' с', где аминокислота m выбрана из группы, включающей триптофан, тирозин, гистидин, валин, глутаминовую кислоту и серин; аминокислота n выбрана из группы, включающей метионин и изолейцин; аминокислота о выбрана из группы, включающей аспарагин, тирозин, серин, триптофан и гистидин; аминокислота р выбрана из группы, включающей пролин, тирозин, серин, аргинин, гистидин и аспарагин; аминокислота q выбрана из группы, включающей аспарагин, серин и аспарагиновую кислоту; аминокислота r выбрана из группы, включающей серин и глицин; аминокислота s выбрана из группы, включающей аспарагиновую кислоту, серин, треонин и аргинин; аминокислота t выбрана из группы, включающей аспарагин, треонин,аланин, изолейцин и тирозин; аминокислота u выбрана из группы, включающей треонин, тирозин, лейцин, лизин, аспарагин и изолейцин; аминокислота v выбрана из группы, включающей глицин, тирозин,аспарагиновую кислоту и цистеин; аминокислота w выбрана из группы, включающей тирозин и аспарагин; аминокислота x выбрана из группы, включающей аланин и пролин; аминокислота у выбрана из группы, включающей глутамин, серин и аспарагиновую кислоту; аминокислота z выбрана из группы,включающей лизин, лейцин и серин; аминокислота а' выбрана из группы, включающей фенилаланин,лизин и валин; аминокислота b' выбрана из группы, включающей глутамин, серин и лизин; и аминокислота с' является глицином или отсутствует; где CDR3a включает аминокислотную последовательность d' e' f g' h' i' j' k' l' m' n' o' p' q' r' s' t' u' v'w', где аминокислота d' выбрана из группы, включающей триптофан, аспарагиновую кислоту, глицин,серин и глутаминовую кислоту; аминокислота е' выбрана из группы, включающей аспарагин, аспарагиновую кислоту, глицин, аргинин, серин, валин и лейцин; аминокислота f выбрана из группы, включающей гистидин, серин, аланин, тирозин, пролин, аспарагин, глицин и треонин; аминокислота g' выбрана из группы, включающей тирозин, серин, аланин, аргинин, триптофан, глицин и валин; аминокислота h' выбрана из группы, включающей глицин, аланин, серин, аспарагин, метионин, тирозин, триптофан, цистеин и аспарагиновую кислоту; аминокислота i' выбрана из группы, включающей серин, триптофан, глицин,фенилаланин, аспарагиновую кислоту, тирозин и треонин; аминокислота j' выбрана из группы, включающей глицин, треонин, серин, лейцин, валин, аспарагин, триптофан и тирозин; аминокислота k' выбрана из группы, включающей серин, фенилаланин, аспарагиновую кислоту, триптофан, глицин и тирозин, или отсутствует; аминокислота l' выбрана из группы, включающей гистидин, аспарагиновую кислоту, аланин, триптофан, тирозин, серин, фенилаланин, валин и глицин, или отсутствует; аминокислота m' выбрана из группы, включающей фенилаланин, тирозин, глутаминовую кислоту, пролин, аспарагиновую кислоту, цистеин, изолейцин и метионин, или отсутствует; аминокислота n' выбрана из группы, включающей аспарагиновую кислоту, фенилаланин, аланин, лейцин и серин, или отсутствует; аминокислота о' выбрана из группы, включающей тирозин, лейцин, аспарагиновую кислоту, фенилаланин, пролин и валин, или отсутствует; аминокислота р' выбрана из группы, включающей лейцин, аспарагиновую кислоту и тирозин, или отсутствует; аминокислота q' выбрана из группы, включающей серин и тирозин,или отсутствует; аминокислота r' является тирозином или отсутствует; аминокислота s' выбрана из группы, включающей глицин и тирозин, или отсутствует; аминокислота f' выбрана из группы, включающей глицин и метионин, или отсутствует; аминокислота u' выбрана из группы, включающей метионин и аспарагиновую кислоту, или отсутствует; аминокислота v' выбрана из группы, включающей аспарагиновую кислоту и валин, или отсутствует и аминокислота w' является валином или отсутствует; и где полипептид в ассоциации с легкой цепью антитела связывается с TR-2. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к выделенному полинуклеотиду, включающему последовательность, кодирующую полипептид, включающий по меньшей мере один гипервариабельный участок (CDR), выбранный из группы, включающей CDR1b, CDR2b и CDR3b: где CDR1b включает аминокислотную последовательность a1 b1 c1 d1 e1 f1 g1 h1 i1 j1 k1 l1 m1 n1o1 p1 q1, где аминокислота a1 выбрана из группы, включающей аргинин и лизин; аминокислота b1 выбрана из группы, включающей треонин, аланин и серин; аминокислота с 1 является серином; аминокислота d1 является глутамином; аминокислота е 1 выбрана из группы, включающей серин и глицин; аминокислота f1 выбрана из группы, включающей изолейцин, лейцин и валин; аминокислота g1 выбрана из группы, включающей серин, лейцин и аргинин; аминокислота h1 выбрана из группы, включающей треонин, серин, изолейцин, аспарагин, аргинин, гистидин и тирозин; аминокислота i1 выбрана из группы,включающей тирозин, аргинин, триптофан, аспарагиновую кислоту и серин; j1 выбрана из группы,включающей лейцин, изолейцин, аспарагин, тирозин и серин; аминокислота k1 выбрана из группы,включающей аспарагин, глицин, валин, аланин и лейцин; аминокислота l1 выбрана из группы, включающей тирозин, аланин и аспарагин, или отсутствует; аминокислота m1 выбрана из группы, включающей аспарагин и лизин, или отсутствует; аминокислота n1 выбрана из группы, включающей тирозин,аспарагин и изолейцин, или отсутствует; аминокислота o1 выбрана из группы, включающей лейцин и тирозин, или отсутствует; аминокислота p1 выбрана из группы, включающей аспарагиновую кислоту и лейцин, или отсутствует и аминокислота q1 выбрана из группы, включающей валин, аланин и треонин,-4 014295 или отсутствует; где CDR2b включает аминокислотную последовательность r1 s1 t1 u1 v1 w1 x1, где аминокислота r1 выбрана из группы, включающей аланин, аспарагиновую кислоту, лейцин, триптофан, глицин и валин; аминокислота s1 выбрана из группы, включающей треонин, валин, глицин и аланин; аминокислота t1 является серином; аминокислота u1 выбрана из группы, включающей серин, аспарагин и треонин; аминокислота v1 выбрана из группы, включающей лейцин, фенилаланин и аргинин; аминокислота w1 выбрана из группы, включающей глутамин, аланин и глутаминовую кислоту; и аминокислота x1 выбрана из группы, включающей серин, аргинин и треонин; где CDR3b включает аминокислотную последовательность y1 z1 а 1' b1' с 1' d1' е 1' f1' g1', где аминокислота y1 выбрана из группы, включающей глутамин,метионин, лейцин и гистидин; аминокислота z1 выбрана из группы, включающей глутамин и лизин; аминокислота а 1' выбрана из группы, включающей серин, треонин, аланин, гистидин, тирозин и фенилаланин; аминокислота b1' выбрана из группы, включающей тирозин, лейцин, аспарагин и глицин; аминокислота с 1' выбрана из группы, включающей серин, глутамин, изолейцин и лизин; аминокислота d1' выбрана из группы, включающей треонин, фенилаланин, тирозин, аланин и серин; аминокислота е 1' является пролином; аминокислота f1' выбрана из группы, включающей лейцин, фенилаланин, триптофан, серин и аргинин; и аминокислота g1' выбрана из группы, включающей треонин и серин; и где полипептид в ассоциации с тяжелой цепью антитела связывается с TR-2. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к выделенному антителу,включающему вариабельную область и константную область, где антитело включает:(i) первый полипептид, включающий по меньшей мере один гипервариабельный участок (CDR),выбранный из группы, включающей CDR1a, CDR2a и CDR3a,где CDR1 включает аминокислотную последовательность a b c d e f g h i j k l, где аминокислота а является глицином, аминокислота b выбрана из группы, включающей глицин, тирозин и фенилаланин; аминокислота с выбрана из группы, включающей серин и треонин; аминокислота d выбрана из группы,включающей изолейцин и фенилаланин; аминокислота е выбрана из группы, включающей серин, треонин и аспарагин; аминокислота f выбрана из группы, включающей серин, аспарагиновую кислоту, тирозин, аспарагин, треонин и глицин; аминокислота g выбрана из группы, включающей глицин, аспарагиновую кислоту и тирозин; аминокислота h выбрана из группы, включающей глицин, аспарагиновую кислоту, тирозин, аспарагин и серин; аминокислота i выбрана из группы, включающей тирозин, изолейцин,гистидин, метионин и триптофан; аминокислота j выбрана из группы, включающей аспарагин, тирозин,гистидин, серин и фенилаланин; аминокислота k является триптофаном или отсутствует и аминокислотаl является серином или отсутствует; где CDR2a включает аминокислотную последовательность m n o p q r s t u v w x y z a' b' с', где аминокислота m выбрана из группы, включающей триптофан, тирозин, гистидин, валин, глутаминовую кислоту и серин; аминокислота n выбрана из группы, включающей метионин и изолейцин; аминокислота о выбрана из группы, включающей аспарагин, тирозин, серин, триптофан и гистидин; аминокислота р выбрана из группы, включающей пролин, тирозин, серин, аргинин, гистидин и аспарагин; аминокислота q выбрана из группы, включающей аспарагин, серин и аспарагиновую кислоту; аминокислота r выбрана из группы, включающей серин и глицин; аминокислота s выбрана из группы, включающей аспарагиновую кислоту, серин, треонин и аргинин; аминокислота t выбрана из группы, включающей аспарагин, треонин,аланин, изолейцин и тирозин; аминокислота u выбрана из группы, включающей треонин, тирозин, лейцин, лизин, аспарагин и изолейцин; аминокислота v выбрана из группы, включающей глицин, тирозин,аспарагиновую кислоту и цистеин; аминокислота w выбрана из группы, включающей тирозин и аспарагин; аминокислота x выбрана из группы, включающей аланин и пролин; аминокислота у выбрана из группы, включающей глутамин, серин и аспарагиновую кислоту; аминокислота z выбрана из группы,включающей лизин, лейцин и серин; аминокислота а' выбрана из группы, включающей фенилаланин,лизин и валин; аминокислота b' выбрана из группы, включающей глутамин, серин и лизин; и аминокислота с' является глицином или отсутствует; где CDR3a включает аминокислотную последовательность d' e' f' g' h' i' j' k' l' m' n' o' p' q' r' s' t' u' v'-5 014295 кислоту, цистеин, изолейцин и метионин, или отсутствует; аминокислота n' выбрана из группы, включающей аспарагиновую кислоту, фенилаланин, аланин, лейцин и серин, или отсутствует; аминокислота о' выбрана из группы, включающей тирозин, лейцин, аспарагиновую кислоту, фенилаланин, пролин и валин, или отсутствует; аминокислота р' выбрана из группы, включающей лейцин, аспарагиновую кислоту и тирозин, или отсутствует; аминокислота q' выбрана из группы, включающей серин и тирозин,или отсутствует; аминокислота r' является тирозином или отсутствует; аминокислота s' выбрана из группы, включающей глицин и тирозин, или отсутствует; аминокислота t' выбрана из группы, включающей глицин и метионин, или отсутствует; аминокислота u' выбрана из группы, включающей метионин и аспарагиновую кислоту, или отсутствует; аминокислота v' выбрана из группы, включающей аспарагиновую кислоту и валин, или отсутствует и аминокислота w' является валином или отсутствует; и где первый полипептид в ассоциации с легкой цепью антитела связывается с TR-2; и(ii) второй полипептид, включающий по меньшей мере один гипервариабельный участок (CDR),выбранный из группы, включающей CDR1b, CDR2b и CDR3b, где CDR1b включает аминокислотную последовательность a1 b1 c1 d1 e1 f1 g1 h1 i1 j1 k1 l1 m1 n1 o1 p1 q1, где аминокислота a1 выбрана из группы, включающей аргинин и лизин; аминокислота b1 выбрана из группы, включающей треонин, аланин и серин; аминокислота c1 является серином; аминокислота d1 является глутамином; аминокислота е 1 выбрана из группы, включающей серин и глицин; аминокислота f1 выбрана из группы, включающей изолейцин, лейцин и валин; аминокислота g1 выбрана из группы, включающей серин, лейцин и аргинин; аминокислота h1 выбрана из группы, включающей треонин, серин, изолейцин, аспарагин, аргинин, гистидин и тирозин; аминокислота i1 выбрана из группы, включающей тирозин, аргинин, триптофан, аспарагиновую кислоту и серин; j1 выбрана из группы, включающей лейцин, изолейцин, аспарагин, тирозин и серин; аминокислота k1 выбрана из группы, включающей аспарагин, глицин, валин, аланин и лейцин; аминокислота l1 выбрана из группы, включающей тирозин, аланин и аспарагин, или отсутствует; аминокислота m1 выбрана из группы, включающей аспарагин и лизин, или отсутствует; аминокислота n1 выбрана из группы, включающей тирозин, аспарагин и изолейцин, или отсутствует; аминокислота o1 выбрана из группы, включающей лейцин и тирозин, или отсутствует; аминокислота p1 выбрана из группы,включающей аспарагиновую кислоту и лейцин, или отсутствует и аминокислота q1 выбрана из группы,включающей валин, аланин и треонин, или отсутствует; где CDR2b включает аминокислотную последовательность r1 s1 t1 u1 v1 w1 x1, где аминокислота r1 выбрана из группы, включающей аланин, аспарагиновую кислоту, лейцин, триптофан, глицин и валин; аминокислота s1 выбрана из группы, включающей треонин, валин, глицин и аланин; аминокислота t1 является серином; аминокислота u1 выбрана из группы, включающей серин, аспарагин и треонин; аминокислота v1 выбрана из группы, включающей лейцин,фенилаланин и аргинин; аминокислота w1 выбрана из группы, включающей глутамин, аланин и глутаминовую кислоту; и аминокислота x1 выбрана из группы, включающей серин, аргинин и треонин; где CDR3b включает аминокислотную последовательность y1 z1 а 1' b1' с 1' d1' е 1' f1' g1', где аминокислота y1 выбрана из группы, включающей глутамин, метионин, лейцин и гистидин; аминокислота z1 выбрана из группы, включающей глутамин и лизин; аминокислота a1' выбрана из группы, включающей серин, треонин, аланин, гистидин, тирозин и фенилаланин; аминокислота b1' выбрана из группы, включающей тирозин, лейцин, аспарагин и глицин; аминокислота с 1' выбрана из группы, включающей серин,глутамин, изолейцин и лизин; аминокислота d1' выбрана из группы, включающей треонин, фенилаланин,тирозин, аланин и серин; аминокислота е 1' является пролином; аминокислота f1' выбрана из группы,включающей лейцин, фенилаланин, триптофан, серин и аргинин; и аминокислота g1' выбрана из группы,включающей треонин и серин; и где второй полипептид в ассоциации с тяжелой цепью антитела связывается с TR-2. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к выделенному антителу против TR-2, включающему вариабельную область и константную область, где антитело включает: первый полипептид, включающий гипервариабельные участки (CDRs) в SEQ ID NO: 2, и второй полипептид, включающий CDRs в SEQ ID NO: 36; первый полипептид, включающий гипервариабельные участки (CDRs) в SEQ ID NO: 4, и второй полипептид, включающий CDRs в SEQ ID NO: 38; первый полипептид, включающий гипервариабельные участки (CDRs) в SEQ ID NO: 6, и второй полипептид, включающий CDRs в SEQ ID NO: 40; первый полипептид, включающий гипервариабельные участки (CDRs) вSEQ ID NO: 8, и второй полипептид, включающий CDRs в SEQ ID NO: 42; первый полипептид, включающий гипервариабельные участки (CDRs) в SEQ ID NO: 10, и второй полипептид, включающий CDRs в SEQ ID NO: 44; первый полипептид, включающий гипервариабельные участки (CDRs) в SEQ ID NO: 12, и второй полипептид, включающий CDRs в SEQ ID NO: 46; первый полипептид, включающий гипервариабельные участки (CDRs) в SEQ ID NO: 14, и второй полипептид, включающий CDRs в SEQ ID NO: 48; первый полипептид, включающий гипервариабельные участки (CDRs) в SEQ ID NO: 16, и второй полипептид, включающий CDRs в SEQ ID NO: 50; первый полипептид, включающий гипервариабельные участки (CDRs) в SEQ ID NO: 18, и второй полипептид, включающий CDRs в SEQ ID NO: 52; первый полипептид, включающий гипервариабельные участки (CDRs) в SEQ ID NO: 20, и второй полипептид,включающий CDRs в SEQ ID NO: 54; первый полипептид, включающий гипервариабельные участки(CDRs) в SEQ ID NO: 22, и второй полипептид, включающий CDRs в SEQ ID NO: 56; первый полипеп-6 014295 тид, включающий гипервариабельные участки (CDRs) в SEQ ID NO: 24, и второй полипептид, включающий CDRs в SEQ ID NO: 58; первый полипептид, включающий гипервариабельные участки (CDRs) вSEQ ID NO: 26, и второй полипептид, включающий CDRs в SEQ ID NO: 60; первый полипептид, включающий гипервариабельные участки (CDRs) в SEQ ID NO: 28, и второй полипептид, включающий CDRs в SEQ ID NO: 62; первый полипептид, включающий гипервариабельные участки (CDRs) в SEQ ID NO: 30, и второй полипептид, включающий CDRs в SEQ ID NO: 64; первый полипептид, включающий гипервариабельные участки (CDRs) в SEQ ID NO: 32, и второй полипептид, включающий CDRs в SEQ ID NO: 66; и первый полипептид, включающий гипервариабельные участки (CDRs) в SEQ ID NO: 34, и второй полипептид, включающий CDRs в SEQ ID NO: 68. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к клетке, включающей:(а) первый полинуклеотид, включающий последовательность, кодирующую первый полипептид,включающий по меньшей мере один гипервариабельный участок (CDR), выбранный из группы, включающей CDR1a, CDR2a и CDR3a, где CDR1 включает аминокислотную последовательность a b c d e f g hi j k l, где аминокислота а является глицином, аминокислота b выбрана из группы, включающей глицин,тирозин и фенилаланин; аминокислота с выбрана из группы, включающей серин и треонин; аминокислота d выбрана из группы, включающей изолейцин и фенилаланин; аминокислота е выбрана из группы,включающей серин, треонин и аспарагин; аминокислота f выбрана из группы, включающей серин, аспарагиновую кислоту, тирозин, аспарагин, треонин и глицин; аминокислота g выбрана из группы, включающей глицин, аспарагиновую кислоту и тирозин; аминокислота h выбрана из группы, включающей глицин, аспарагиновую кислоту, тирозин, аспарагин и серин; аминокислота i выбрана из группы, включающей тирозин, изолейцин, гистидин, метионин и триптофан; аминокислота j выбрана из группы,включающей аспарагин, тирозин, гистидин, серин и фенилаланин; аминокислота k является триптофаном или отсутствует и аминокислота l является серином или отсутствует; где CDR2a включает аминокислотную последовательность m n o p q r s t u v w x y z a' b' с', где аминокислота m выбрана из группы, включающей триптофан, тирозин, гистидин, валин, глутаминовую кислоту и серин; аминокислота n выбрана из группы, включающей метионин и изолейцин; аминокислота о выбрана из группы, включающей аспарагин, тирозин, серин, триптофан и гистидин; аминокислота р выбрана из группы, включающей пролин, тирозин, серин, аргинин, гистидин и аспарагин; аминокислота q выбрана из группы, включающей аспарагин, серин и аспарагиновую кислоту; аминокислота r выбрана из группы, включающей серин и глицин; аминокислота s выбрана из группы, включающей аспарагиновую кислоту, серин, треонин и аргинин; аминокислота t выбрана из группы, включающей аспарагин, треонин,аланин, изолейцин и тирозин; аминокислота u выбрана из группы, включающей треонин, тирозин, лейцин, лизин, аспарагин и изолейцин; аминокислота v выбрана из группы, включающей глицин, тирозин,аспарагиновую кислоту и цистеин; аминокислота w выбрана из группы, включающей тирозин и аспарагин; аминокислота x выбрана из группы, включающей аланин и пролин; аминокислота у выбрана из группы, включающей глутамин, серин и аспарагиновую кислоту; аминокислота z выбрана из группы,включающей лизин, лейцин и серин; аминокислота а' выбрана из группы, включающей фенилаланин,лизин и валин; аминокислота b' выбрана из группы, включающей глутамин, серин и лизин; и аминокислота с' является глицином или отсутствует; где CDR3a включает аминокислотную последовательность d' e' f' g' h' i' j' k' l' m' n' o' p' q' r' s' t' u' v'w', где аминокислота d ' выбрана из группы, включающей триптофан, аспарагиновую кислоту, глицин,серин и глутаминовую кислоту; аминокислота е' выбрана из группы, включающей аспарагин, аспарагиновую кислоту, глицин, аргинин, серин, валин и лейцин; аминокислота f' выбрана из группы, включающей гистидин, серин, аланин, тирозин, пролин, аспарагин, глицин и треонин; аминокислота g' выбрана из группы, включающей тирозин, серин, аланин, аргинин, триптофан, глицин и валин; аминокислота h' выбрана из группы, включающей глицин, аланин, серин, аспарагин, метионин, тирозин, триптофан, цистеин и аспарагиновую кислоту; аминокислота i' выбрана из группы, включающей серин, триптофан, глицин,фенилаланин, аспарагиновую кислоту, тирозин и треонин; аминокислота j' выбрана из группы, включающей глицин, треонин, серин, лейцин, валин, аспарагин, триптофан и тирозин; аминокислота k' выбрана из группы, включающей серин, фенилаланин, аспарагиновую кислоту, триптофан, глицин и тирозин, или отсутствует; аминокислота l' выбрана из группы, включающей гистидин, аспарагиновую кислоту, аланин, триптофан, тирозин, серин, фенилаланин, валин и глицин, или отсутствует; аминокислота m' выбрана из группы, включающей фенилаланин, тирозин, глутаминовую кислоту, пролин, аспарагиновую кислоту, цистеин, изолейцин и метионин, или отсутствует; аминокислота n' выбрана из группы, включающей аспарагиновую кислоту, фенилаланин, аланин, лейцин и серин, или отсутствует; аминокислота о' выбрана из группы, включающей тирозин, лейцин, аспарагиновую кислоту, фенилаланин, пролин и валин, или отсутствует; аминокислота р' выбрана из группы, включающей лейцин, аспарагиновую кислоту и тирозин, или отсутствует; аминокислота q' выбрана из группы, включающей серин и тирозин,или отсутствует; аминокислота r' является тирозином или отсутствует; аминокислота s' выбрана из группы, включающей глицин и тирозин, или отсутствует; аминокислота f' выбрана из группы, включающей глицин и метионин, или отсутствует; аминокислота u' выбрана из группы, включающей метионин и аспарагиновую кислоту, или отсутствует; аминокислота v' выбрана из группы, включающей аспарагино-7 014295 вую кислоту и валин, или отсутствует и аминокислота w' является валином или отсутствует; где первый полипептид в ассоциации с легкой цепью антитела связывается с TR-2; и(b) второй полинуклеотид, включающий последовательность, кодирующую второй полипептид,включающий по меньшей мере один гипервариабельный участок (CDR), выбранный из группы, включающей CDR1b, CDR2b и CDR3b, где CDR1b включает аминокислотную последовательность a1 b1 c1 d1i1 выбрана из группы, включающей тирозин, аргинин, триптофан, аспарагиновую кислоту и серин; j1 выбрана из группы, включающей лейцин, изолейцин, аспарагин, тирозин и серин; аминокислота k1 выбрана из группы, включающей аспарагин, глицин, валин, аланин и лейцин; аминокислота l1 выбрана из группы, включающей тирозин, аланин и аспарагин, или отсутствует; аминокислота m1 выбрана из группы, включающей аспарагин и лизин, или отсутствует; аминокислота n1 выбрана из группы, включающей тирозин, аспарагин и изолейцин, или отсутствует; аминокислота o1 выбрана из группы, включающей лейцин и тирозин, или отсутствует; аминокислота p1 выбрана из группы, включающей аспарагиновую кислоту и лейцин, или отсутствует и аминокислота q1 выбрана из группы, включающей валин, аланин и треонин, или отсутствует; где CDR2b включает аминокислотную последовательность r1 s1 t1 u1 v1 w1 x1, где аминокислота r1 выбрана из группы, включающей аланин, аспарагиновую кислоту, лейцин, триптофан, глицин и валин; аминокислота s1 выбрана из группы, включающей треонин, валин, глицин и аланин; аминокислота t1 является серином; аминокислота u1 выбрана из группы, включающей серин, аспарагин и треонин; аминокислота v1 выбрана из группы, включающей лейцин, фенилаланин и аргинин; аминокислота w1 выбрана из группы, включающей глутамин, аланин и глутаминовую кислоту и аминокислота x1 выбрана из группы, включающей серин, аргинин и треонин; где CDR3b включает аминокислотную последовательность y1 z1 а 1' b1' с 1' d1' e1' f1' g1', где аминокислота y1 выбрана из группы, включающей глутамин, метионин, лейцин и гистидин; аминокислота z1 выбрана из группы, включающей глутамин и лизин; аминокислота a1' выбрана из группы, включающей серин, треонин, аланин, гистидин, тирозин и фенилаланин; аминокислота b1' выбрана из группы, включающей тирозин, лейцин, аспарагин и глицин; аминокислота с 1' выбрана из группы, включающей серин,глутамин, изолейцин и лизин; аминокислота d1' выбрана из группы, включающей треонин, фенилаланин,тирозин, аланин и серин; аминокислота е 1' является пролином; аминокислота f1' выбрана из группы,включающей лейцин, фенилаланин, триптофан, серин и аргинин; и аминокислота g1' выбрана из группы,включающей треонин и серин; где второй полипептид в ассоциации с тяжелой цепью антитела связывается с TR-2. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к выделенному антителу,которое специфически связывается с эпитопом, который специфически связан по меньшей мере с одним антителом, выбранным из числа: Ab A, Ab В, Ab С, Ab D, Ab E, Ab F, Ab G, Ab H, Ab I, Ab J, Ab K, Ab L,Ab M, Ab N, Ab O, Ab P и Ab Q. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к полипептиду, включающему по меньшей мере одну аминокислотную последовательность, выбранную из группы, включающей SEQ ID NO: 94, SEQ ID NO: 95 и SEQ ID NO: 96. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к полипептиду, состоящему в основном по меньшей мере из одной аминокислотной последовательности, выбранной из группы, включающей SEQ ID NO: 94, SEQ ID NO: 95 и SEQ ID NO: 96. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к антителу или антигенсвязывающему участку, которые связываются по меньшей мере с одной аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, включающей SEQ ID NO: 94, SEQ ID NO: 95 и SEQ ID NO: 96. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу получения антитела, которое связывается с TR-2, способ включает введение по меньшей мере одного полипептида,выбранного из группы, включающей SEQ ID NO: 94, SEQ ID NO: 95 и SEQ ID NO: 96, животному и получение антитела, которое связывается с TR-2 животного. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу уменьшения или предупреждения связывания антитела с TR-2 путем введения полипептида, включающего по меньшей мере одну аминокислотную последовательность, выбранную из группы, включающей SEQ ID NO: 94, SEQ ID NO: 95 и SEQ ID NO: 96. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу уменьшения или предупреждения связывания антитела с TR-2 путем введения полипептида, включающего по меньшей мере одну аминокислотную последовательность, выбранную из группы, включающей SEQ ID NO: 94, SEQ ID NO: 95 и SEQ ID NO: 96.-8 014295 Краткое описание чертежей На фиг. 1 представлена схема иммунизации, использовавшаяся в примере 1 для конструкции TR-2His, иммунизировали трансгенных мышей, экспрессирующих гены иммуноглобулинов человека, путем инъекций в подушечки лап (группы 1, 2 и 3) и внутрибрюшинных инъекций (группы 4 и 5). На фиг. 2 представлены результаты анализа ELISA, измерялась реактивность образцов крови к антигену TR-2, отобранных от выбранных мышей, описанных на фиг. 1, соответственно работе, описанной в примере 1. На фиг. 3 представлены нуклеотидные последовательности, кодирующие вариабельные области тяжелой цепи (SEQ ID NO: 1) и легкой цепи (SEQ ID NO: 35) антитела А против TR-2, и аминокислотные последовательности вариабельных областей тяжелой цепи (SEQ ID NO: 2) и легкой цепи (SEQ ID NO: 36) этого антитела. На фиг. 4 представлены нуклеотидные последовательности, кодирующие вариабельные области тяжелой цепи (SEQ ID NO: 3) и легкой цепи (SEQ ID NO: 37) антитела В против TR-2, и аминокислотные последовательности вариабельных областей тяжелой цепи (SEQ ID NO: 4) и легкой цепи (SEQ ID NO: 38) этого антитела. На фиг. 5 представлены нуклеотидные последовательности, кодирующие вариабельные области тяжелой цепи (SEQ ID NO: 5) и легкой цепи (SEQ ID NO: 39) антитела С против TR-2, и аминокислотные последовательности вариабельных областей тяжелой цепи (SEQ ID NO: 6) и легкой цепи (SEQ ID NO: 40) этого антитела. На фиг. 6 представлены нуклеотидные последовательности, кодирующие вариабельные области тяжелой цепи (SEQ ID NO: 7) и легкой цепи (SEQ ID NO: 41) антитела D против TR-2, и аминокислотные последовательности вариабельных областей тяжелой цепи (SEQ ID NO: 8) и легкой цепи (SEQ ID NO: 42) этого антитела. На фиг. 7 представлены нуклеотидные последовательности, кодирующие вариабельные области тяжелой цепи (SEQ ID NO: 9) и легкой цепи (SEQ ID NO: 43) антитела Е против TR-2, и аминокислотные последовательности вариабельных областей тяжелой цепи (SEQ ID NO: 10) и легкой цепи (SEQ ID NO: 44) этого антитела. На фиг. 8 представлены нуклеотидные последовательности, кодирующие вариабельные области тяжелой цепи (SEQ ID NO: 11) и легкой цепи (SEQ ID NO: 45) антитела F против TR-2, и аминокислотные последовательности вариабельных областей тяжелой цепи (SEQ ID NO: 12) и легкой цепи (SEQ IDNO: 46) этого антитела. На фиг. 9 представлены нуклеотидные последовательности, кодирующие вариабельные области тяжелой цепи (SEQ ID NO: 13) и легкой цепи (SEQ ID NO: 47) антитела G против TR-2, и аминокислотные последовательности вариабельных областей тяжелой цепи (SEQ ID NO: 14) и легкой цепи (SEQ IDNO: 48) этого антитела. На фиг. 10 представлены нуклеотидные последовательности, кодирующие вариабельные области тяжелой цепи (SEQ ID NO: 15) и легкой цепи (SEQ ID NO: 49) антитела Н против TR-2, и аминокислотные последовательности вариабельных областей тяжелой цепи (SEQ ID NO: 16) и легкой цепи (SEQ IDNO: 50) этого антитела. На фиг. 11 представлены нуклеотидные последовательности, кодирующие вариабельные области тяжелой цепи (SEQ ID NO: 17) и легкой цепи (SEQ ID NO: 51) антитела I против TR-2, и аминокислотные последовательности вариабельных областей тяжелой цепи (SEQ ID NO: 18) и легкой цепи (SEQ IDNO: 52) этого антитела. На фиг. 12 представлены нуклеотидные последовательности, кодирующие вариабельные области тяжелой цепи (SEQ ID NO: 19) и легкой цепи (SEQ ID NO: 53) антитела J против TR-2, и аминокислотные последовательности вариабельных областей тяжелой цепи (SEQ ID NO: 20) и легкой цепи (SEQ IDNO: 54) этого антитела. На фиг. 13 представлены нуклеотидные последовательности, кодирующие вариабельные области тяжелой цепи (SEQ ID NO: 21) и легкой цепи (SEQ ID NO: 55) антитела K против TR-2, и аминокислотные последовательности вариабельных областей тяжелой цепи (SEQ ID NO: 22) и легкой цепи (SEQ IDNO: 56) этого антитела. На фиг. 14 представлены нуклеотидные последовательности, кодирующие вариабельные области тяжелой цепи (SEQ ID NO: 23) и легкой цепи (SEQ ID NO: 57) антитела L против TR-2, и аминокислотные последовательности вариабельных областей тяжелой цепи (SEQ ID NO: 24) и легкой цепи (SEQ IDNO: 58) этого антитела. На фиг. 15 представлены нуклеотидные последовательности, кодирующие вариабельные области тяжелой цепи (SEQ ID NO: 25) и легкой цепи (SEQ ID NO: 59) антитела М против TR-2, и аминокислотные последовательности вариабельных областей тяжелой цепи (SEQ ID NO: 26) и легкой цепи (SEQ IDNO: 60) этого антитела. На фиг. 16 представлены нуклеотидные последовательности, кодирующие вариабельные области тяжелой цепи (SEQ ID NO: 27) и легкой цепи (SEQ ID NO: 61) антитела N против TR-2, и аминокислотные последовательности вариабельных областей тяжелой цепи (SEQ ID NO: 28) и легкой цепи (SEQ IDNO: 62) этого антитела. На фиг. 17 представлены нуклеотидные последовательности, кодирующие вариабельные области тяжелой цепи (SEQ ID NO: 29) и легкой цепи (SEQ ID NO: 63) антитела О против TR-2, и аминокислотные последовательности вариабельных областей тяжелой цепи (SEQ ID NO: 30) и легкой цепи (SEQ IDNO: 64) этого антитела. На фиг. 18 представлены нуклеотидные последовательности, кодирующие вариабельные области тяжелой цепи (SEQ ID NO: 31) и легкой цепи (SEQ ID NO: 65) антитела Р против TR-2, и аминокислотные последовательности вариабельных областей тяжелой цепи (SEQ ID NO: 32) и легкой цепи (SEQ IDNO: 66) этого антитела. На фиг. 19 представлены нуклеотидные последовательности, кодирующие вариабельные области тяжелой цепи (SEQ ID NO: 33) и легкой цепи (SEQ ID NO: 67) антитела Q против TR-2, и аминокислотные последовательности вариабельных областей тяжелой цепи (SEQ ID NO: 34) и легкой цепи (SEQ IDNO: 68) этого антитела. Фиг. 20 является выравниванием аминокислотных последовательностей вариабельных областей тяжелой цепи для антител против А-Q против TR-2 (SEQ ID NOs: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24,26, 28, 30, 32 и 34). Для каждой последовательности показаны каркасные области 1-3 (FR1, FR2 и FR3) и гипервариабельные участки 1-3 (CDR1, CDR2 и CDR3). Фиг. 21 является выравниванием аминокислотных последовательностей вариабельных областей легкой цепи для антител против А-Q против TR-2 (SEQ ID NOs: 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56,58, 60, 62, 64, 66 и 68). Для каждой последовательности показаны каркасные области 1-3 (FR1, FR2 иFR3) и гипервариабельные участки 1-3 (CDR1, CDR2 и CDR3). Фиг. 22 является таблицей, в которой показана классификация определенных человеческих антител против TR-2 по их способности связывания с усеченными и химерными N-авидин-TR-2 белками (антитела разбиты на четыре группы) соответственно работе, описанной в примере 5. На фиг. 23 схематически представлены тринадцать усечений человеческого N-авидин-TR-2, использовавшихся в эпитопном картировании соответственно работе, описанной в примере 6. Фиг. 24 является гистограммой, представляющей связывание определенных человеческих антител против TR-2 с усечениями N-авидин-TR-2 соответственно работе, описанной в примере 6. На фиг. 25 схематически представлены усечения N-авидин-TR-2 яванской макаки и химерыN-авидин-TR-2 яванской макаки/человека, использовавшиеся в эпитопном картировании, соответственно работе, описанной в примере 6. Фиг. 26 является выравниванием последовательностей TR-2 человека, TR-2 (короткая форма) яванской макаки и TR-2 мыши соответственно работе, описанной в примере 6. Фиг. 27 является гистограммой, представляющей связывание определенных человеческих антител против TR-2 с усечениями N-авидин-TR-2, химерами и заменами доменов соответственно работе, описанной в примере 6. Подробное описание некоторых вариантов осуществления Заголовки разделов, использующиеся в настоящем изобретении, служат только организационным целям и не должны рассматриваться как ограничение описанного предмета обсуждения. Все документы или части документов, приведенные в этой заявке, которые включают, но не ограничиваются только ими,патенты, заявки на патент, статьи, книги и трактаты во всей своей полноте включены в данное изобретение путем ссылки для всех целей. Определения Стандартные техники могут использоваться в случае рекомбинантной ДНК, олигонуклеотидного синтеза, культуры тканей и трансформации (например, электропорация, липофекция). Ферментные реакции техники очистки могут быть выполнены согласно техническим условиям производителя или как обычно выполняется в данной области техники или как описано в настоящем изобретении. Вышеупомянутые техники и процедуры могут быть, как правило, выполнены согласно хорошо известным в данной области техники обычным методикам и как описано в различных общих и более специфических ссылках,которые приведены и обсуждаются в настоящей спецификации. См., например, Sambrook et al. Molecular(1989. За исключением специфических определений, используемая терминология, лабораторные процедуры и техники аналитической химии, синтетической органической химии, медицинской и фармацевтической химии, описанные в настоящем изобретении, являются хорошо известными и обычно используемыми в данной области техники. Стандартные техники могут быть использованы для химического синтеза, химических анализов, фармацевтического приготовления, составления, доставки и лечения пациентов. В настоящей заявке использование единственного числа включает множественное число, если не указано иное. В настоящей заявке использование "или" обозначает "и/или", если не указано иное. Кроме того, использование термина "включая", так же, как другие формы, такие как "включает" и "включенный", является неограниченным. Также такие термины, как "элемент" или "компонент", охватывают и элементы и компоненты, включающие одну единицу, и элементы и компоненты, которые включают- 10014295 больше чем одну субъединицу, если не указано иначе. Следующие термины, если не указано иначе, будут иметь следующие значения. Термин "выделенный полинуклеотид", использующийся в настоящем изобретении, будет обозначать полинуклеотид геномного, кДНК или синтетического происхождения или некоторую их комбинацию, в силу такого происхождения "выделенный полинуклеотид" (1) не связан со всем полинуклеотидом или с частью полинуклеотида, в котором "выделенный полинуклеотид" может быть обнаружен в природе, (2) связан с полинуклеотидом, с которым не связан в природе, или (3) не обнаруживается в природе,как часть большей последовательности. Термины "полинуклеотид" и "олигонуклеотид" используются взаимозаменяемо и как обозначается в настоящем изобретении означают полимерную форму нуклеотидов длиной по меньшей мере 10 оснований. В некоторых вариантах осуществления основания могут включать по меньшей мере один из рибонуклеотидов, дезоксирибонуклеотив и модифицированную форму любого типа нуклеотида. Термин включает и одноцепочечную и двухцепочечную скрученную формы ДНК. Термин "полинуклеотид" также включает последовательности, которые включают одну или больше SEQ ID NOs: 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13,15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65 и 67. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотиды имеют нуклеотидные последовательности, которые приблизительно на 90%, или приблизительно на 95%, или приблизительно на 96%, или приблизительно на 97%, или приблизительно на 98%, или приблизительно на 99% идентичны нуклеотидным последовательностям, показанным на фиг. 3-19. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотиды комплементарны специфическим полинуклеотидам, которые кодируют некоторые полипептиды, описанные в настоящем изобретении. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид, включающий по меньшей мере один гипервариабельный участок (CDR), выбранный из группы, включающей CDR1a, CDR2a и CDR3a, где CDR1 включает аминокислотную последовательность a b c d e f g h i j k l, где аминокислота а является глицином, аминокислота b выбрана из группы,включающей глицин, тирозин и фенилаланин; аминокислота с выбрана из группы, включающей серин и треонин; аминокислота d выбрана из группы, включающей изолейцин и фенилаланин; аминокислота е выбрана из группы, включающей серин, треонин и аспарагин; аминокислота f выбрана из группы, включающей серин, аспарагиновую кислоту, тирозин, аспарагин, треонин и глицин; аминокислота g выбрана из группы, включающей глицин, аспарагиновую кислоту и тирозин; аминокислота h выбрана из группы,включающей глицин, аспарагиновую кислоту, тирозин, аспарагин и серин; аминокислота i выбрана из группы, включающей тирозин, изолейцин, гистидин, метионин и триптофан; аминокислота j выбрана из группы, включающей аспарагин, тирозин, гистидин, серин и фенилаланин; аминокислота k является триптофаном или отсутствует и аминокислота l является серином или отсутствует; где CDR2a включает аминокислотную последовательность m n o p q r s t u v w x y z a' b' c', где аминокислота m выбрана из группы, включающей триптофан, тирозин, гистидин, валин, глутаминовую кислоту и серин; аминокислота n выбрана из группы, включающей метионин и изолейцин; аминокислота о выбрана из группы,включающей аспарагин, тирозин, серин, триптофан и гистидин; аминокислота р выбрана из группы,включающей пролин, тирозин, серин, аргинин, гистидин и аспарагин; аминокислота q выбрана из группы, включающей аспарагин, серин и аспарагиновую кислоту; аминокислота r выбрана из группы, включающей серин и глицин; аминокислота s выбрана из группы, включающей аспарагиновую кислоту, серин, треонин и аргинин; аминокислота t выбрана из группы, включающей аспарагин, треонин, аланин,изолейцин и тирозин; аминокислота u выбрана из группы, включающей треонин, тирозин, лейцин, лизин,аспарагин и изолейцин; аминокислота v выбрана из группы, включающей глицин, тирозин, аспарагиновую кислоту и цистеин; аминокислота w выбрана из группы, включающей тирозин и аспарагин; аминокислота x выбрана из группы, включающей аланин и пролин; аминокислота у выбрана из группы, включающей глутамин, серин и аспарагиновую кислоту; аминокислота z выбрана из группы, включающей лизин, лейцин и серин; аминокислота а' выбрана из группы, включающей фенилаланин, лизин и валин; аминокислота b' выбрана из группы, включающей глутамин, серин и лизин; и аминокислота с' является глицином или отсутствует; где CDR3a включает аминокислотную последовательность d' e' f' g' h' i' j' k' l'n' выбрана из группы, включающей аспарагиновую кислоту, фенилаланин, аланин, лейцин и серин, или отсутствует; аминокислота о' выбрана из группы, включающей тирозин, лейцин, аспарагиновую кислоту,фенилаланин, пролин и валин, или отсутствует; аминокислота р' выбрана из группы, включающей лейцин, аспарагиновую кислоту и тирозин, или отсутствует; аминокислота q' выбрана из группы, включающей серин и тирозин, или отсутствует; аминокислота r' является тирозином или отсутствует; аминокислота s' выбрана из группы, включающей глицин и тирозин, или отсутствует; аминокислота f' выбрана из группы, включающей глицин и метионин, или отсутствует; аминокислота u' выбрана из группы, включающей метионин и аспарагиновую кислоту, или отсутствует; аминокислота v' выбрана из группы, включающей аспарагиновую кислоту и валин, или отсутствует и аминокислота w' является ватином или отсутствует; и где полипептид в ассоциации с легкой цепью антитела связывается с TR-2. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующуюCDR2a, где CDR2a включает аминокислотную последовательность m n o p q r s t u v w x y z a' b' c', где аминокислота m выбрана из группы, включающей триптофан, тирозин, гистидин, валин, глутаминовую кислоту и серин; аминокислота n выбрана из группы, включающей метионин и изолейцин; аминокислота о выбрана из группы, включающей аспарагин, тирозин, серин, триптофан и гистидин; аминокислота р выбрана из группы, включающей пролин, тирозин, серин, аргинин, гистидин и аспарагин; аминокислотаq выбрана из группы, включающей аспарагин, серин и аспарагиновую кислоту; аминокислота r выбрана из группы, включающей серин и глицин; аминокислота s выбрана из группы, включающей аспарагиновую кислоту, серин, треонин и аргинин; аминокислота t выбрана из группы, включающей аспарагин,треонин, аланин, изолейцин и тирозин; аминокислота u выбрана из группы, включающей треонин, тирозин, лейцин, лизин, аспарагин и изолейцин; аминокислота v выбрана из группы, включающей глицин,тирозин, аспарагиновую кислоту и цистеин; аминокислота w выбрана из группы, включающей тирозин и аспарагин; аминокислота x выбрана из группы, включающей аланин и пролин; аминокислота у выбрана из группы, включающей глутамин, серин и аспарагиновую кислоту; аминокислота z выбрана из группы,включающей лизин, лейцин и серин; аминокислота а' выбрана из группы, включающей фенилаланин,лизин и валин; аминокислота b' выбрана из группы, включающей глутамин, серин и лизин; и аминокислота с' является глицином или отсутствует. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующуюCDR3a, включающий аминокислотную последовательность d' e' f' g' h' i' j' k' l' m' n' o' p' q' r' s' t' u' v' w', где аминокислота d' выбрана из группы, включающей триптофан, аспарагиновую кислоту, глицин, серин и глутаминовую кислоту; аминокислота е' выбрана из группы, включающей аспарагин, аспарагиновую кислоту, глицин, аргинин, серин, валин и лейцин; аминокислота f' выбрана из группы, включающей гистидин, серин, аланин, тирозин, пролин, аспарагин, глицин и треонин; аминокислота g' выбрана из группы, включающей тирозин, серин, аланин, аргинин, триптофан, глицин и валин; аминокислота h' выбрана из группы, включающей глицин, аланин, серин, аспарагин, метионин, тирозин, триптофан, цистеин и аспарагиновую кислоту; аминокислота i' выбрана из группы, включающей серин, триптофан, глицин,фенилаланин, аспарагиновую кислоту, тирозин и треонин; аминокислота j' выбрана из группы, включающей глицин, треонин, серин, лейцин, валин, аспарагин, триптофан и тирозин; аминокислота k' выбрана из группы, включающей серин, фенилаланин, аспарагиновую кислоту, триптофан, глицин и тирозин, или отсутствует; аминокислота l' выбрана из группы, включающей гистидин, аспарагиновую кислоту, аланин, триптофан, тирозин, серин, фенилаланин, валин и глицин, или отсутствует; аминокислота m' выбрана из группы, включающей фенилаланин, тирозин, глутаминовую кислоту, пролин, аспарагиновую кислоту, цистеин, изолейцин и метионин, или отсутствует; аминокислота n' выбрана из группы, включающей аспарагиновую кислоту, фенилаланин, аланин, лейцин и серин, или отсутствует; аминокислота о' выбрана из группы, включающей тирозин, лейцин, аспарагиновую кислоту, фенилаланин, пролин и валин, или отсутствует; аминокислота р' выбрана из группы, включающей лейцин, аспарагиновую кислоту и тирозин, или отсутствует; аминокислота q' выбрана из группы, включающей серин и тирозин,или отсутствует; аминокислота r' является тирозином или отсутствует; аминокислота s' выбрана из группы, включающей глицин и тирозин, или отсутствует; аминокислота t' выбрана из группы, включающей глицин и метионин, или отсутствует; аминокислота u' выбрана из группы, включающей метионин и аспарагиновую кислоту, или отсутствует; аминокислота v' выбрана из группы, включающей аспарагиновую кислоту и валин, или отсутствует; и аминокислота w' является валином или отсутствует. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид, включающий по меньшей мере два гипервариабельных участка (CDRs), выбранных из группы, включающей CDR1a, CDR2a и CDR3a, где полипептид в ассоциации с легкой цепью антитела связывается с TR-2. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид, включающий CDR1a, CDR2a и CDR3a, где полипептид в ассоциации с легкой цепью антитела связывается с TR-2. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид, включающий вариабельную область легкой цепи антитела. В некоторых вариантах осуще- 12014295 ствления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид, включающий вариабельную область тяжелой цепи антитела человека. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид, включающий константную область тяжелой цепи. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид, включающий константную область тяжелой цепи антитела человека. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид,включающий аминокислотную последовательность в SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQSEQ ID NO: 34. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность,кодирующую полипептид, включающий константную область тяжелой цепи антитела не человека. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид, включающий константную область тяжелой цепи других видов, отличных от человека. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид,включающий по меньшей мере один гипервариабельный участок (CDR), выбранный из группы, включающей аминокислоты 26-35 из SEQ ID NO: 2; аминокислоты 50-66 из SEQ ID NO: 2; аминокислоты 99-110 из SEQ ID NO: 2; аминокислоты 26-37 из SEQ ID NO: 4; аминокислоты 52-67 из SEQ ID NO: 4; аминокислоты 100-109 из SEQ ID NO: 4; аминокислоты 26-37 из SEQ ID NO: 6; аминокислоты 52-67 изNO: 34; аминокислоты 52-67 из SEQ ID NO: 34 и аминокислоты 100-111 из SEQ ID NO: 34, где полипептид в ассоциации с легкой цепью антитела связывается с TR-2. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид, включающий по меньшей мере два из CDRs из SEQ ID NOs: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32 и 34. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид, включающий три из CDRs из SEQ ID NOs: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32 и 34. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид, включающий аминокислоты 26-35 из SEQ ID NO: 2, аминокислоты 50-66 из SEQ ID NO: 2 и аминокислоты 99-110 из SEQ ID NO: 2. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид, включающий аминокислоты 26-37 из SEQ ID NO: 4,аминокислоты 52-67 из SEQ ID NO: 4 и аминокислоты 100-109 из SEQ ID NO: 4. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид, включающий аминокислоты 26-37 из SEQ ID NO: 6, аминокислоты 52-67 из SEQ ID NO: 6 и аминокислоты 100-109 изSEQ ID NO: 6. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид, включающий аминокислоты 26-37 из SEQ ID NO: 8, аминокислоты 52-67 изSEQ ID NO: 8 и аминокислоты 100-109 из SEQ ID NO: 8. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид, включающий аминокислоты 26-35 из SEQ ID NO: 10, аминокислоты 50-66 из SEQ ID NO: 10 и аминокислоты 99-110 из SEQ ID NO: 10. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид, включающий аминокислоты 26-35 из SEQ ID NO: 12, аминокислоты 50-66 из SEQ ID NO: 12 и аминокислоты 99-111 из SEQ ID NO: 12. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид, включающий аминокислоты 26-35 из SEQ ID NO: 14,аминокислоты 50-65 из SEQ ID NO: 14 и аминокислоты 98-111 из SEQ ID NO: 14. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид, включающий аминокислоты 26-37 из SEQ ID NO: 16, аминокислоты 52-67 из SEQ ID NO: 16 и аминокислоты 100-109 из SEQ ID NO: 16. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид, включающий аминокислоты 26-35 из SEQ ID NO: 18, аминокислоты 50-66 из SEQ ID NO: 18 и аминокислоты 99-105 из SEQ ID NO: 18. В некоторых вариантах осуществ- 13014295 ления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид, включающий аминокислоты 26-35 из SEQ ID NO: 20, аминокислоты 50-66 из SEQ ID NO: 20 и аминокислоты 99-118 из SEQ IDNO: 20. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид, включающий аминокислоты 26-35 из SEQ ID NO: 22, аминокислоты 50-66 из SEQ IDNO: 22 и аминокислоты 99-118 из SEQ ID NO: 22. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид, включающий аминокислоты 26-35 из SEQ IDNO: 24, аминокислоты 50-65 из SEQ ID NO: 24 и аминокислоты 98-108 из SEQ ID NO: 24. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид,включающий аминокислоты 26-35 из SEQ ID NO: 26, аминокислоты 50-66 из SEQ ID NO: 26 и аминокислоты 99-110 из SEQ ID NO: 26. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид, включающий аминокислоты 26-35 из SEQ ID NO: 28, аминокислоты 50-66 из SEQ ID NO: 28 и аминокислоты 99-117 из SEQ ID NO: 28. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид, включающий аминокислоты 26-37 из SEQ ID NO: 30, аминокислоты 52-67 из SEQ ID NO: 30 и аминокислоты 100-111 из SEQ ID NO: 30. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность,кодирующую полипептид, включающий аминокислоты 26-37 из SEQ ID NO: 32, аминокислоты 52-67 изSEQ ID NO: 32 и аминокислоты 100-111 из SEQ ID NO: 32. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид, включающий аминокислоты 26-37 из SEQ ID NO: 34, аминокислоты 52-67 из SEQ ID NO: 34 и аминокислоты 100-111 из SEQ ID NO: 34. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид, включающий по меньшей мере один гипервариабельный участок (CDR), выбранный из группы, включающей CDR1b, CDR2b и CDR3b, где CDR1b включает аминокислотную последовательность a1 b1 c1 d1 e1 f1 g1 h1 i1 j1 k1 l1 m1 n1 o1 p1 q1, где аминокислота a1 выбрана из группы, включающей аргинин и лизин; аминокислота b1 выбрана из группы, включающей треонин, аланин и серин; аминокислота c1 является серином; аминокислота d1 является глутамином; аминокислота е 1 выбрана из группы, включающей серин и глицин; аминокислота f1 выбрана из группы, включающей изолейцин,лейцин и валин; аминокислота g1 выбрана из группы, включающей серин, лейцин и аргинин; аминокислота h1 выбрана из группы, включающей треонин, серин, изолейцин, аспарагин, аргинин, гистидин и тирозин; аминокислота i1 выбрана из группы, включающей тирозин, аргинин, триптофан, аспарагиновую кислоту и серин; j1 выбрана из группы, включающей лейцин изолейцин, аспарагин, тирозин и серин; аминокислота k1 выбрана из группы, включающей аспарагин, глицин, валин, аланин и лейцин; аминокислота l1 выбрана из группы, включающей тирозин, аланин и аспарагин, или отсутствует; аминокислотаm1 выбрана из группы, включающей аспарагин и лизин, или отсутствует; аминокислота n1 выбрана из группы, включающей тирозин, аспарагин и изолейцин, или отсутствует; аминокислота o1 выбрана из группы, включающей лейцин и тирозин, или отсутствует; аминокислота p1 выбрана из группы, включающей аспарагиновую кислоту и лейцин, или отсутствует и аминокислота q1 выбрана из группы, включающей валин, аланин и треонин, или отсутствует; где CDR2b включает аминокислотную последовательность r1 s1 t1 u1 v1 w1 x1, где аминокислота r1 выбрана из группы, включающей аланин, аспарагиновую кислоту, лейцин, триптофан, глицин и валин; аминокислота s1 выбрана из группы, включающей треонин, валин, глицин и аланин; аминокислота t1 является серином; аминокислота u1 выбрана из группы, включающей серин, аспарагин и треонин; аминокислота v1 выбрана из группы, включающей лейцин,фенилаланин и аргинин; аминокислота w1 выбрана из группы, включающей глутамин, аланин и глутаминовую кислоту; и аминокислота x1 выбрана из группы, включающей серин, аргинин и треонин; гдеCDR3b включает аминокислотную последовательность y1 z1 а 1' b1' c1' d1' е 1' f1' g1', где аминокислота у 1 выбрана из группы, включающей глутамин, метионин, лейцин и гистидин; аминокислота z1 выбрана из группы, включающей глутамин и лизин; аминокислота а 1' выбрана из группы, включающей серин, треонин, аланин, гистидин, тирозин и фенилаланин; аминокислота b1' выбрана из группы, включающей тирозин, лейцин, аспарагин и глицин; аминокислота с 1' выбрана из группы, включающей серин, глутамин,изолейцин и лизин; аминокислота d1' выбрана из группы, включающей треонин, фенилаланин, тирозин,аланин и серин; аминокислота е 1' является пролином; аминокислота f1' выбрана из группы, включающей лейцин, фенилаланин, триптофан, серин и аргинин; и аминокислота g1' выбрана из группы, включающей треонин и серин; и где полипептид в ассоциации с легкой цепью антитела связывается с TR-2. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид, включающий по меньшей мере два гипервариабельных участка (CDR), выбранных из группы, включающей CDR1b, CDR2b и CDR3b, где полипептид в ассоциации с тяжелой цепью антитела связывается с TR-2. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность,кодирующую полипептид, включающий CDR1b, CDR2b и CDR3b, где полипептид в ассоциации с тяжелой цепью антитела связывается с TR-2. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид, включающий вариабельную область легкой цепи антитела. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид, включающий вариабельную область легкой цепи антитела человека. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид- 14014295 включает последовательность, кодирующую полипептид, включающий константную область легкой цепи. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид, включающий константную область легкой цепи антитела человека. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид, включающий аминокислотную последовательность в SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 42,SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ IDNO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 60, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 66 и SEQ ID NO: 68. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид, включающий константную область легкой цепи антитела не человека. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид, включающий константную область легкой цепи антитела других видов, отличных от человека. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид, включающий по меньшей мере один гипервариабельный участок (CDR), выбранный из группы, включающей аминокислоты 24-34 из SEQ ID NO: 36; аминокислоты 50-56 из SEQ ID NO: 36; аминокислоты 89-97 из SEQ ID NO: 36; аминокислоты 24-34 из SEQ ID NO: 38; аминокислоты 50-56 изSEQ ID NO: 68; аминокислоты 50-56 из SEQ ID NO: 68 и аминокислоты 89-97 из SEQ ID NO: 68, где полипептид в ассоциации с тяжелой цепью антитела связывается с TR-2. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид, включающий по меньшей мере два CDRs из SEQ ID NOs: 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64 и 68. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид,включающий три из CDRs из SEQ ID NOs: 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64 и 68. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид, включающий аминокислоты 24-34 из SEQ ID NO: 36, аминокислоты 50-56 из SEQ ID NO: 36 и аминокислоты 89-97 из SEQ ID NO: 36. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид, включающий аминокислоты 24-34 из SEQ IDNO: 38, аминокислоты 50-56 из SEQ ID NO: 38 и аминокислоты 89-97 из SEQ ID NO: 38. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид,включающий аминокислоты 24-34 из SEQ ID NO: 40, аминокислоты 50-56 из SEQ ID NO: 40 и аминокислоты 89-97 из SEQ ID NO: 40. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид, включающий аминокислоты 24-34 из SEQ ID NO: 42, аминокислоты 50-56 из SEQ ID NO: 42 и аминокислоты 89-97 из SEQ ID NO: 42. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид, включающий аминокислоты 24-34 из SEQ ID NO: 44, аминокислоты 50-56 из SEQ ID NO: 44 и аминокислоты 89-97 изSEQ ID NO: 44. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность,кодирующую полипептид, включающий аминокислоты 24-34 из SEQ ID NO: 46, аминокислоты 50-56 изSEQ ID NO: 46 и аминокислоты 89-97 из SEQ ID NO: 46. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид, включающий аминокислоты 24-40 из SEQ ID NO: 48, аминокислоты 56-62 из SEQ ID NO: 48 и аминокислоты 95-103 из SEQ ID NO: 48. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид, включающий аминокислоты 24-39 из SEQ ID NO: 50, аминокислоты 55-61 из SEQ ID NO: 50 и аминокислоты 94-102 из SEQ ID NO: 50. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид, включающий аминокислоты 24-40 из SEQ ID NO: 52,аминокислоты 56-62 из SEQ ID NO: 52 и аминокислоты 95-103 из SEQ ID NO: 52. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид аминокислоты 24-34 из SEQ ID NO: 54, аминокислоты 50-56 из SEQ ID NO: 54 и аминокислоты 89-97 из SEQ IDNO: 54. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид, включающий аминокислоты 24-34 из SEQ ID NO: 56, аминокислоты 50-56 из SEQ IDNO: 56 и аминокислоты 89-97 из SEQ ID NO: 56. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид, включающий аминокислоты 24-40 из SEQ IDNO: 58, аминокислоты 56-62 из SEQ ID NO: 58 и аминокислоты 95-103 из SEQ ID NO: 58. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид,включающий аминокислоты 24-34 из SEQ ID NO: 60, аминокислоты 50-56 из SEQ ID NO: 60 и аминокислоты 89-97 из SEQ ID NO: 60. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид, включающий аминокислоты 24-34 из SEQ ID NO: 62, аминокислоты 50-56 из SEQ ID NO: 62 и аминокислоты 89-97 из SEQ ID NO: 62. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид, включающий аминокислоты 24-35 из SEQ ID NO: 64, аминокислоты 51-57 из SEQ ID NO: 64 и аминокислоты 90-88 изSEQ ID NO: 64. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность,кодирующую полипептид, включающий аминокислоты 24-34 из SEQ ID NO: 66, аминокислоты 50-57 изSEQ ID NO: 66 и аминокислоты 89-97 из SEQ ID NO: 66. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает последовательность, кодирующую полипептид, включающий аминокислоты 24-34 из SEQ ID NO: 68, аминокислоты 50-56 из SEQ ID NO: 68 и аминокислоты 89-97 из SEQ ID NO: 68. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к некоторым полинуклеотидам, кодирующим тяжелые и легкие цепи антитела. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к некоторым полинуклеотидам, кодирующим вариабельную область тяжелой цепи антитела. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к некоторым полинуклеотидам, кодирующим вариабельную область тяжелой цепи антитела человека. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к некоторым полинуклеотидам, кодирующим вариабельные области легкой цепи антитела. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к некоторым полинуклеотидам, кодирующим вариабельную область легкой цепи антитела человека. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к некоторым полинуклеотидам, кодирующим константную область тяжелой цепи антитела. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к некоторым полинуклеотидам, кодирующим константную область тяжелой цепи антитела человека. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к некоторым полинуклеотидам, кодирующим константную область тяжелой цепи антитела других видов, отличных от человека. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к некоторым полинуклеотидам, кодирующим константные области легкой цепи антитела. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к некоторым полинуклеотидам, кодирующим константную область легкой цепи антитела человека. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к некоторым полинуклеотидам, кодирующим константную область легкой цепи антитела других видов, отличных от человека. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к некоторым полинуклеотидам, кодирующим одноцепочечное антитело. В некоторых вариантах осуществления эти полинуклеотиды и полипептиды тяжелой и легкой цепи антитела являются полинуклеотидами и полипептидами тяжелой и легкой цепи антитела человека. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает нуклеотидную последовательность в SEQID NOs: 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57,59, 61, 63, 65 и 67. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает нуклеотидную последовательность, которая имеет одну или более делеций, добавлений и/или замен одного или более нуклеотидов этих последовательностей. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид включает нуклеотидную последовательность, кодирующую аминокислотную последовательность, включающую аминокислотную последовательность в SEQ ID NOs: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32,34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66 и 68. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к последовательностям вариабельной области, включающих гипервариабельные участки (CDRs), например CDR1-CDR3. В некоторых вариантах осуществления полинуклеотиды и полипептиды вариабельной области являются полинуклеотидами и полипептидами вариабельной области антитела человека. Термин "естественным образом возникающие нуклеотиды" включает дезоксирибонуклеотиды и рибонуклеотиды. Дезоксирибонуклеотиды включают аденозин, гуанин, цитозин и тимидин, но не ограничиваются только ими. Рибонуклеотиды включают аденозин, цитозин, тимидин и урацил, но не ограничиваются только ими. Термин "модифицированные нуклеотиды" обозначает, но не ограничивается только ими, нуклеотиды с модифицированными или замещенными углеводными группами и т.п. Термин "полинуклеотидные связи" включает, но не ограничивается только ими, полинуклеотидные связи, такие как фосфотиоатные, фосфодитиоатные, фосфоселеноатные, фосфодиселеноатные, фосфоанилотиоатные,фосфоаниладатные, фосфоамидатные т.п. См., например, LaPlanche et al. Nucl. Acids Res., 14:9081 (1986);Uhlmann and Peyman Chemical Reviews, 90:543 (1990). В некоторых вариантах осуществления полинуклеотид может включать метку для его обнаружения. Термин "выделенный полипептид" обозначает любой полипептид, который (1) свободен, по меньшей мере, от некоторых белков, с которыми он обычно мог бы быть обнаружен, (2) в основном свободен от других белков из одного и того же источника, например из одного и того же вида, (3) экспрессируется клеткой различных видов и (4) не возникает в естественных условиях. Термины "полипептид", "пептид", "белок" в настоящем изобретении используются взаимозаменяемо и обозначают полимер двух или более аминокислот, которые связаны друг с другом пептидными связями или модифицированными пептидными связями, т.е. пептидными изостерами. Термины применяются в отношении аминокислотных полимеров, содержащих встречающиеся в природе аминокислоты, а также аминокислотные полимеры, в которых один или более аминокислотный остаток не является аминокислотой естественного происхождения или является химическим аналогом встречающейся в природе аминокислоты. Аминокислотный полимер может содержать один или более аминокислотных остатков, которые были модифицированы одним или более естественными способом, таким как посттрансляционный процессинг и/или один или более аминокислотных остатков, которые были модифицированы одной или более химической модификационной техникой, известной в данной области техники. Термин "фрагмент" рассматриваемого полипептида обозначает непрерывную последовательность аминокислот из любой части рассматриваемого полипептида. Фрагмент может быть любой длины, которая меньше длины рассматриваемого полипептида. Термин "вариант" обозначает полипептид, имеющий одну или более аминокислотных замен, делеций или инсерций относительно рассматриваемого полипептида. В некоторых вариантах осуществления вариант рассматриваемого полипептида имеет измененную посттрансляционную модификацию сайта(т.е. сайт гликозилирования). В некоторых вариантах осуществления как рассматриваемый полипептид,так и вариант рассматриваемого полипептида являются специфическими связывающими агентами. В некоторых вариантах осуществления как рассматриваемый полипептид, так и вариант рассматриваемого полипептида являются антителами. Варианты рассматриваемых полипептидов включают, но не ограничиваются только ими, варианты гликозилирования. Варианты гликозилирования включают варианты, в которых число и/или тип сайтов гликозилирования были изменены по сравнению с эталонным полипептидом. В некоторых вариантах осуществления варианты гликозилирования включают большее или меньшее количество N-связанных сайтов гликозилирования по сравнению с эталонным полипептидом. В некоторых вариантах осуществления N-связанный сайт гликозилирования характеризуется последовательностью Asn-X-Ser или Asn-XThr, где аминокислотный остаток, обозначенный как X, может быть любым аминокислотным остатком,за исключением пролина. В некоторых вариантах осуществления варианты гликозилирования эталонного полипептида включают рекострукцию N-связанных углеводных цепей, где один или болееN-связанных сайтов созданы. Варианты эталонного полипептида включают, но не ограничиваются только ими, цистеиновые варианты. В некоторых вариантах осуществления цистеиновые варианты включают варианты, в которых один или более цистеиновых остатков эталонного полипептида замещены одним или более нецистеиновых остатков; и/или один или более нецистеиновых остатков замещены одним или более цистеиновых остатков. Цистеиновые варианты могут быть полезны в некоторых вариантах осуществления, когда специфический полипептид должен подвергнуться рефолдингу и превратиться в биологически активную структуру, например после отделения нерастворимых телец включения. В некоторых вариантах осуществления цистеиновые варианты эталонного полипептида имеют меньше цистеиновых остатков, чем эталонный полипептид. В некоторых вариантах осуществления цистеиновые варианты эталонного полипептида имеют одинаковое количество цистеина, чтобы минимизировать взаимодействия, являющиеся результатом непарного цистеинов. В некоторых вариантах осуществления цистеиновые варианты имеют больше цистеиновых остатков, чем нативный белок."Производное" эталонного полипептида обозначает полипептид, (1) имеющий одну или более модификаций одного или более аминокислотных остатков эталонного полипептида; и/или (2) в котором одна или более пептидильных связей замещены одной или более непептидильных связей; и/или (3) в котором N-концевая часть и/или С-концевая часть были модифицированы. Некоторые типичные модификации включают, но не ограничиваются только ими, ацетилирование, ацилирование, АДФ-рибозилирование, амидирование, биотинилирование, ковалентное связывание флавина, ковалентное связывание гем-компонента, ковалентное связывание нуклеотида или нуклеотидного производного, ковалентное связывание липида или липидного производного, ковалентное связывание фосфотидилинозитола, образование поперечных связей, циклизация, формирование дисульфидной связи, деметилирование, образование ковалентных поперечных связей, образование цистина, образование пироглутамата, формилирование, гамма-карбоксилирование, гликозилирование, образование GPI-якоря, гидроксилирование, йодина- 17014295 ция, метилирование, меристойляция, окисление, протеолитический процессинг, фосфорилирование, пренилирование, рацемизация, селенойляция, сульфатирование, опосредованное транспортной РНК добавление аминокислот к белкам, такое как аргиниляция и убиквитинирование. В некоторых вариантах осуществления и эталонный полипептид, и производное эталонного полипептида являются специфическими связывающими агентами. В некоторых вариантах осуществления и эталонный полипептид, и производное эталонного полипептида являются антителами. Полипептиды включают аминокислотную последовательность, но не ограничиваются только ей,модифицированную либо естественным процессом, таким как посттрансляционный процессинг, либо химическими модификациоными техниками, хорошо известными в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления модификации могут возникать в любом месте полипептида, включая пептидный остов, боковые цепи аминокислотных остатков и аминоконец или карбоксильный конец. В некоторых таких вариантах осуществления модификации могут присутствовать в одной и той же степени или разных степенях в нескольких местах данного полипептида. В некоторых вариантах осуществления данный полипептид содержит много типов модификаций, таких как делеции, добавления, и/или замена одной или более аминокислот исходной последовательности. В некоторых вариантах осуществления полипептиды могут быть разветвленными и/или циклическими. Циклические, разветвленные и разветвленные циклические полипептиды могут являться результатом посттрансляционных естественных процессов(включая убиквитинирование, но не ограничиваясь только им) или могут быть созданы с помощью синтетических способов. Термин "полипептид" также включает последовательности, которые включают аминокислотные последовательности тяжелой цепи и/или легкой цепи антитела, выбранного из числа AbA, Ab В, Ab С, Ab D, Ab E, Ab F, Ab G, Ab H, Ab I, Ab J, Ab K, Ab L, Ab M, Ab N, Ab O, Ab P и Ab Q, как описано ниже (см. SEQ ID NOs: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44,46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66 и 68). Термин "полипептид" также включает последовательности,которые имеют одну или более делеций, добавлений и/или замен одной или более аминокислот этих последовательностей. В некоторых вариантах осуществления определенные полипептидные последовательности включают по меньшей мере один гипервариабельный участок (CDR). В некоторых вариантах осуществления полипептид включает по меньшей мере один гипервариабельный участок (CDR), выбранный из группы, включающей CDR1a, CDR2a и CDR3a, где CDR1 включает аминокислотную последовательность a b c d e f g h i j k l, где аминокислота а является глицином,аминокислота b выбрана из группы, включающей глицин, тирозин и фенилаланин; аминокислота с выбрана из группы, включающей серин и треонин; аминокислота d выбрана из группы, включающей изолейцин и фенилаланин; аминокислота е выбрана из группы, включающей серин, треонин и аспарагин; аминокислота f выбрана из группы, включающей серин, аспарагиновую кислоту, тирозин, аспарагин,треонин и глицин; аминокислота g выбрана из группы, включающей глицин, аспарагиновую кислоту и тирозин; аминокислота h выбрана из группы, включающей глицин, аспарагиновую кислоту, тирозин,аспарагин и серин; аминокислота i выбрана из группы, включающей тирозин, изолейцин, гистидин, метионин и триптофан; аминокислота j выбрана из группы, включающей аспарагин, тирозин, гистидин,серин и фенилаланин; аминокислота k является триптофаном или отсутствует и аминокислота l является серином или отсутствует; где CDR2a включает аминокислотную последовательность m n o p q r s t u v wx y z a' b' c', где аминокислота m выбрана из группы, включающей триптофан, тирозин, гистидин, валин,глутаминовую кислоту и серин; аминокислота n выбрана из группы, включающей метионин и изолейцин; аминокислота о выбрана из группы, включающей аспарагин, тирозин, серин, триптофан и гистидин; аминокислота р выбрана из группы, включающей пролин, тирозин, серин, аргинин, гистидин и аспарагин; аминокислота q выбрана из группы, включающей аспарагин, серин и аспарагиновую кислоту; аминокислота r выбрана из группы, включающей серин и глицин; аминокислота s выбрана из группы, включающей аспарагиновую кислоту, серин, треонин и аргинин; аминокислота t выбрана из группы, включающей аспарагин, треонин, аланин, изолейцин и тирозин; аминокислота u выбрана из группы, включающей треонин, тирозин, лейцин, лизин, аспарагин и изолейцин; аминокислота v выбрана из группы,включающей глицин, тирозин, аспарагиновую кислоту и цистеин; аминокислота w выбрана из группы,включающей тирозин и аспарагин; аминокислота x выбрана из группы, включающей аланин и пролин; аминокислота у выбрана из группы, включающей глутамин, серин и аспарагиновую кислоту; аминокислота z выбрана из группы, включающей лизин, лейцин и серин; аминокислота а' выбрана из группы,включающей фенилаланин, лизин и валин; аминокислота b' выбрана из группы, включающей глутамин,серин и лизин; и аминокислота с' является глицином или отсутствует; где CDR3a включает аминокислотную последовательность d' e' f' g' h' i' j' k' l' m' n' o' p' q' r' s' t' u' v' w', где аминокислота d' выбрана из группы, включающей триптофан, аспарагиновую кислоту, глицин, серин и глутаминовую кислоту; аминокислота е' выбрана из группы, включающей аспарагин, аспарагиновую кислоту, глицин, аргинин, серин, валин и лейцин; аминокислота f' выбрана из группы, включающей гистидин, серин, аланин, тирозин,пролин, аспарагин, глицин и треонин; аминокислота g' выбрана из группы, включающей тирозин, серин,аланин, аргинин, триптофан, глицин и валин; аминокислота h' выбрана из группы, включающей глицин,аланин, серин, аспарагин, метионин, тирозин, триптофан, цистеин и аспарагиновую кислоту; аминокислота i' выбрана из группы, включающей серин, триптофан, глицин, фенилаланин, аспарагиновую кисло- 18014295 ту, тирозин и треонин; аминокислота j' выбрана из группы, включающей глицин, треонин, серин, лейцин,валин, аспарагин, триптофан и тирозин; аминокислота k' выбрана из группы, включающей серин, фенилаланин, аспарагиновую кислоту, триптофан, глицин и тирозин, или отсутствует; аминокислота l' выбрана из группы, включающей гистидин, аспарагиновую кислоту, аланин, триптофан, тирозин, серин, фенилаланин, валин и глицин, или отсутствует; аминокислота m' выбрана из группы, включающей фенилаланин, тирозин, глутаминовую кислоту, пролин, аспарагиновую кислоту, цистеин, изолейцин и метионин,или отсутствует; аминокислота n' выбрана из группы, включающей аспарагиновую кислоту, фенилаланин, аланин, лейцин и серин, или отсутствует; аминокислота о' выбрана из группы, включающей тирозин, лейцин, аспарагиновую кислоту, фенилаланин, пролин и валин, или отсутствует; аминокислота р' выбрана из группы, включающей лейцин, аспарагиновую кислоту и тирозин, или отсутствует; аминокислота q' выбрана из группы, включающей серин и тирозин, или отсутствует; аминокислота r' является тирозином или отсутствует; аминокислота s' выбрана из группы, включающей глицин и тирозин, или отсутствует; аминокислота f' выбрана из группы, включающей глицин и метионин, или отсутствует; аминокислота u' выбрана из группы, включающей метионин и аспарагиновую кислоту, или отсутствует; аминокислота v' выбрана из группы, включающей аспарагиновую кислоту и валин, или отсутствует и аминокислота w' является валином или отсутствует; и где полипептид в ассоциации с легкой цепью антитела связывается с TR-2. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает по меньшей мере два гипервариабельных участка (CDR), выбранных из группы, включающей CDR1a, CDR2a и CDR3a, где полипептид в ассоциации с легкой цепью антитела связывается с TR-2. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает CDR1a, CDR2a и CDR3a, где полипептид в ассоциации с легкой цепью антитела связывается с TR-2. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает вариабельную область легкой цепи антитела. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает вариабельную область легкой цепи антитела человека. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает константную область тяжелой цепи. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает константную область тяжелой цепи человека. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает аминокислотную последовательность в SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ IDNO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24,SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 32 и SEQ ID NO: 34. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает константную область тяжелой цепи антитела не человека. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает константную область тяжелой цепи видов, отличных от человека. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает по меньшей мере один гипервариабельный участок (CDR), выбранный из группы, включающей аминокислоты 26-35 из SEQ ID NO: 2; аминокислоты 50-66 из SEQ ID NO: 2; аминокислоты 99-110 из SEQ ID NO: 2; аминокислоты 26-37 изNO: 30; аминокислоты 26-37 из SEQ ID NO: 32; аминокислоты 52-67 из SEQ ID NO: 32; аминокислоты 100-111 из SEQ ID NO: 32; аминокислоты 26-37 из SEQ ID NO: 34; аминокислоты 52-67 из SEQ ID NO: 34 и аминокислоты 100-111 из SEQ ID NO: 34, где полипептид в ассоциации с легкой цепью антитела связывается с TR-2. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает по меньшей мере два из CDRs из SEQ ID NOs: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32 и 34. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает по меньшей мере три из CDRs из SEQ ID NOs: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14,16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32 и 34. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает аминокислоты 26-35 из SEQ ID NO: 2,аминокислоты 50-66 из SEQ ID NO: 2 и аминокислоты 99-110 из SEQ ID NO: 2. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает аминокислоты 26-37 из SEQ ID NO: 4, аминокислоты 52-67 из SEQID NO: 4 и аминокислоты 100-109 из SEQ ID NO: 4. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает аминокислоты 26-37 из SEQ ID NO: 6, аминокислоты 52-67 из SEQ ID NO: 6 и аминокислоты 100-109 из SEQ ID NO: 6. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает аминокислоты 26-37 из SEQ ID NO: 8, аминокислоты 52-67 из SEQ ID NO: 8 и аминокислоты 100-109 из SEQ ID NO: 8. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает аминокислоты 26-35 из SEQ ID NO: 10,аминокислоты 50-66 из SEQ ID NO: 10 и аминокислоты 99-110 из SEQ ID NO: 10. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает аминокислоты 26-35 из SEQ ID NO: 12, аминокислоты 50-66 изSEQ ID NO: 12 и аминокислоты 99-111 из SEQ ID NO: 12. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает аминокислоты 26-35 из SEQ ID NO: 14, аминокислоты 50-65 из SEQ ID NO: 14 и аминокислоты 98-111 из SEQ ID NO: 14. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает аминокислоты 26-37 из SEQ ID NO: 16, аминокислоты 52-67 из SEQ ID NO: 16 и аминокислоты 100-109 изSEQ ID NO: 16. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает аминокислоты 26-35 изSEQ ID NO: 18, аминокислоты 50-66 из SEQ ID NO: 18 и аминокислоты 99-105 из SEQ ID NO: 18. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает аминокислоты 26-35 из SEQ ID NO: 20, аминокислоты 50-66 из SEQ ID NO: 20 и аминокислоты 99-118 из SEQ ID NO: 20. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает аминокислоты 26-35 из SEQ ID NO: 22, аминокислоты 50-66 из SEQID NO: 22 и аминокислоты 99-118 из SEQ ID NO: 22. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает аминокислоты 26-35 из SEQ ID NO: 24, аминокислоты 50-65 из SEQ ID NO: 24 и аминокислоты 98-108 из SEQ ID NO: 24. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает аминокислоты 26-35 из SEQ ID NO: 26, аминокислоты 50-66 из SEQ ID NO: 26 и аминокислоты 99-110 из SEQ ID NO: 26. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает аминокислоты 26-35 из SEQ ID NO: 28,аминокислоты 50-66 из SEQ ID NO: 28 и аминокислоты 99-117 из SEQ ID NO: 28. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает аминокислоты 26-37 из SEQ ID NO: 30, аминокислоты 52-67 изSEQ ID NO: 30 и аминокислоты 100-111 из SEQ ID NO: 30. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает аминокислоты 26-37 из SEQ ID NO: 32, аминокислоты 52-67 из SEQ ID NO: 32 и аминокислоты 100-111 из SEQ ID NO: 32. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает аминокислоты 26-37 из SEQ ID NO: 34, аминокислоты 52-67 из SEQ ID NO: 34 и аминокислоты 100-111 изSEQ ID NO: 34. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает по меньшей мере один гипервариабельный участок (CDR), выбранный из группы, включающей CDR1b, CDR2b и CDR3b, где CDR1b включает a1 b1 c1 d1 e1 f1 g1 h1 i1 j1 k1 l1 m1 n1 o1 p1 q1, где аминокислота a1 выбрана из группы, включающей аргинин и лизин; аминокислота b1 выбрана из группы, включающей треонин, аланин и серин; аминокислота c1 является серином; аминокислота d1 является глутамином; аминокислота е 1 выбрана из группы, включающей серин и глицин; аминокислота f1 выбрана из группы, включающей изолейцин,лейцин и валин; аминокислота g1 выбрана из группы, включающей серин, лейцин и аргинин; аминокислота h1 выбрана из группы, включающей треонин, серин, изолейцин, аспарагин, аргинин, гистидин и тирозин; аминокислота i1 выбрана из группы, включающей тирозин, аргинин, триптофан, аспарагиновую кислоту и серин; j1 выбрана из группы, включающей лейцин изолейцин, аспарагин, тирозин и серин; аминокислота k1 выбрана из группы, включающей аспарагин, глицин, валин, аланин и лейцин; аминокислота l1 выбрана из группы, включающей тирозин, аланин и аспарагин, или отсутствует; аминокислотаm1 выбрана из группы, включающей аспарагин и лизин, или отсутствует; аминокислота n1 выбрана из группы, включающей тирозин, аспарагин и изолейцин, или отсутствует; аминокислота o1 выбрана из группы, включающей лейцин и тирозин, или отсутствует; аминокислота p1 выбрана из группы, включающей аспарагиновую кислоту и лейцин, или отсутствует и аминокислота q1 выбрана из группы, включающей валин, аланин и треонин, или отсутствует; где CDR2b включает аминокислоты r1 s1 t1 u1 v1 w1x1, где аминокислота r1 выбрана из группы, включающей аланин, аспарагиновую кислоту, лейцин, триптофан, глицин и валин; аминокислота s1 выбрана из группы, включающей треонин, валин, глицин и аланин; аминокислота t1 является серином; аминокислота u1 выбрана из группы, включающей серин, аспарагин и треонин; аминокислота v1 выбрана из группы, включающей лейцин, фенилаланин и аргинин; аминокислота w1 выбрана из группы, включающей глутамин, аланин и глутаминовую кислоту; и аминокислота x1 выбрана из группы, включающей серин, аргинин и треонин; где CDR3b включает аминокислотную последовательность y1 z1 а 1' b1' с 1' d1' е 1' f1' g1', где аминокислота y1 выбрана из группы, включающей глутамин, метионин, лейцин и гистидин; аминокислота z1 выбрана из группы, включающей глутамин и лизин; аминокислота а 1' выбрана из группы, включающей серин, треонин, аланин, гистидин,тирозин и фенилаланин; аминокислота b1' выбрана из группы, включающей тирозин, лейцин, аспарагин и глицин; аминокислота с 1' выбрана из группы, включающей серин, глутамин, изолейцин и лизин; аминокислота d1' выбрана из группы, включающей треонин, фенилаланин, тирозин, аланин и серин; аминокислота е 1' является пролином; аминокислота f1' выбрана из группы, включающей лейцин, фенилаланин,триптофан, серин и аргинин; и аминокислота g1' выбрана из группы, включающей треонин и серин; и где полипептид в ассоциации с легкой цепью антитела связывается с TR-2. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает по меньшей мере два гипервариабельных участка (CDR), выбранных из группы, включающей CDR1b, CDR2b и CDR3b, где полипептид в- 20014295 ассоциации с тяжелой цепью антитела связывается с TR-2. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает CDR1b, CDR2b и CDR3b, где полипептид в ассоциации с тяжелой цепью антитела связывается с TR-2. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает вариабельную область легкой цепи антитела. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает вариабельную область легкой цепи антитела человека. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает константную область легкой цепи. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает константную область легкой цепи антитела человека. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает аминокислотную последовательность в SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 42, SEQ IDNO: 44, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56,SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 60, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 66 и SEQ ID NO: 68. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает константную область легкой цепи антитела не человека. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает константную область легкой цепи антитела других видов, отличных от человека. В некоторых вариантах осуществления полипептид, который включает по меньшей мере один гипервариабельный участок (CDR), выбранный из группы, включающей аминокислоты 24-34 из SEQ IDID NO: 64; аминокислоты 51-57 из SEQ ID NO: 64; аминокислоты 90-88 из SEQ ID NO: 64; аминокислоты 24-34 из SEQ ID NO: 66; аминокислоты 50-57 из SEQ ID NO: 66; аминокислоты 89-97 из SEQ ID NO: 66; аминокислоты 24-34 из SEQ ID NO: 68; аминокислоты 50-56 из SEQ ID NO: 68 и аминокислоты 89-97 из SEQ ID NO: 68, где полипептид в ассоциации с тяжелой цепью антитела связывается с TR-2. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает по меньшей мере два CDRs из SEQ ID NOs: 36,38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66 или 68. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает по меньшей мере три из CDRs из SEQ ID NOs: 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56,58, 60, 62, 64, 66 или 68. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает аминокислоты 24-34 из SEQ ID NO: 36, аминокислоты 50-56 из SEQ ID NO: 36 и аминокислоты 89-97 из SEQ ID NO: 36. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает аминокислоты 24-34 из SEQ ID NO: 38, аминокислоты 50-56 из SEQ ID NO: 38 и аминокислоты 89-97 из SEQ ID NO: 38. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает аминокислоты 24-34 из SEQ ID NO: 40, аминокислоты 50-56 из SEQ ID NO: 40 и аминокислоты 89-97 из SEQ ID NO: 40. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает аминокислоты 24-34 из SEQ ID NO: 42, аминокислоты 50-56 из SEQ ID NO: 42 и аминокислоты 89-97 из SEQID МО: 42. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает аминокислоты 24-34 из SEQ IDNO: 44, аминокислоты 50-56 из SEQ ID NO: 44 и аминокислоты 89-97 из SEQ ID NO: 44. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает аминокислоты 24-34 из SEQ ID NO: 46, аминокислоты 50-56 из SEQ ID NO: 46 и аминокислоты 89-97 из SEQ ID NO: 46. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает аминокислоты 24-40 из SEQ ID NO: 48, аминокислоты 56-62 из SEQ ID NO: 48 и аминокислоты 95-103 из SEQ ID NO: 48. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает аминокислоты 24-39 из SEQ ID NO: 50, аминокислоты 55-61 из SEQ ID NO: 50 и аминокислоты 94-102 изSEQ ID NO: 50. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает аминокислоты 24-40 изSEQ ID NO: 52, аминокислоты 56-62 из SEQ ID NO: 52 и аминокислоты 95-103 из SEQ ID NO: 52. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает аминокислоты 24-34 из SEQ ID NO: 54, аминокислоты 50-56 из SEQ ID NO: 54 и аминокислоты 89-97 из SEQ ID NO: 54. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает аминокислоты 24-34 из SEQ ID NO: 56, аминокислоты 50-56 из SEQID NO: 56 и аминокислоты 89-97 из SEQ ID NO: 56. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает аминокислоты 24-40 из SEQ ID NO: 58, аминокислоты 56-62 из SEQ ID NO: 58 и аминокислоты 95-103 из SEQ ID NO: 58. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает аминокислоты- 21014295 24-34 из SEQ ID NO: 60, аминокислоты 50-56 из SEQ ID NO: 60 и аминокислоты 89-97 из SEQ ID NO: 60. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает аминокислоты 24-34 из SEQ ID NO: 62,аминокислоты 50-56 из SEQ ID NO: 62 и аминокислоты 89-97 из SEQ ID NO: 62. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает аминокислоты 24-35 из SEQ ID NO: 64, аминокислоты 51-57 изSEQ ID NO: 64 и аминокислоты 90-88 из SEQ ID NO: 64. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает аминокислоты 24-34 из SEQ ID NO: 66, аминокислоты 50-57 из SEQ ID NO: 66 и аминокислоты 89-97 из SEQ ID NO: 66. В некоторых вариантах осуществления полипептид включает аминокислоты 24-34 из SEQ ID NO: 68, аминокислоты 50-56 из SEQ ID NO: 68 и аминокислоты 89-97 из SEQID NO: 68. Термин "естественный" обозначает, что объект может быть обнаружен в природе. К примеру, полипептид или полинуклеотид, который присутствует в организме (включая вирусы), который может быть выделен из источника в природе и который не был намеренно модифицирован человеком в лаборатории или как-то иначе, является естественным. Термин "функционально связанный", использующийся в настоящем изобретении, обозначает компоненты, находящиеся во взаимосвязи, позволяющей им функционировать определенным, предназначенным им способом. К примеру, применительно к полинуклеотидной последовательности контрольная последовательность может быть "функционально связана" с кодирующей последовательностью, где контрольная последовательность и кодирующая последовательность находятся в ассоциации друг с другом таким образом, что экспрессия кодирующей последовательности достигается в условиях, совместимых с функционированием контрольной последовательности. Термин "контрольные последовательности" обозначает полинуклеотидные последовательности, которые могут влиять на экспрессию и процессинг кодирующих последовательностей, с которыми они находятся в ассоциации. Природа таких контрольных последовательностей может различаться в зависимости от организма хозяина. Некоторые типичные контрольные последовательности для прокариотов включают промотеры, участки связывания рибосомы и последовательности окончания транскрипции, но не ограничиваются только ими. Некоторые типичные контрольные последовательности для эукариот включают промотеры, энхансеры и последовательности окончания транскрипции, но не ограничиваются только ими. В некоторых вариантах осуществления "контрольные последовательности" могут включать лидерные последовательности и/или партнерские последовательности слияния. В некоторых вариантах осуществления первый полинуклеотид, кодирующий последовательность,является функционально связанным со вторым полипептидом, кодирующим последовательность, где первая и вторая полинуклеотидные кодирующие последовательности транскрибированы в отдельную непрерывную мРНК, которая может быть транслирована в отдельный непрерывный полипептид. Применительно к полипептидам два или более полипептида являются "функционально связанными", если каждый связанный полипептид способен функционировать определенным, предназначенным ему способом. Полипептид, который способен функционировать определенным, предназначенным ему способом, когда он функционально связан с другим полипептидом, способен или не способен функционировать определенным, предназначенным ему способом, когда он не является функционально связанным с другим полипептидом. К примеру, в некоторых вариантах осуществления первый полипептид может быть не способен функционировать определенным, предназначенным ему способом, когда он не является связанным, но может быть стабилизирован, будучи связанным со вторым полипептидом таким образом, что он становится способным функционировать определенным, предназначенным ему способом. Альтернативно, в некоторых вариантах осуществления первый полипептид может быть способен функционировать определенным, предназначенным ему способом, когда он является не связанным и может сохранять эту способность, когда является функционально связанным со вторым полипептидом. При использовании в настоящем изобретении два или более полипептида являются слитыми, когда два или более полипептида связаны таким образом, что представляют собой отдельную непрерывную полипептидную последовательность. В некоторых вариантах осуществления два или более слитых полипептида могут быть транслированы in vitro с двух или более функционально связанных полинуклеотидных последовательности. При использовании в настоящем изобретении два или более полипептида являются "функционально слитыми", если каждый связанный полипептид способен функционировать определенным, предназначенным ему способом. В некоторых вариантах осуществления первый полипептид, который содержит две или более полипептидных единиц, считается связанным со вторым полипептидом, пока по крайней мере одна из различных полипептидных единиц первого полипептида связана со вторым полипептидом. Как неограниченный пример, в некоторых вариантах осуществления антитело считается связанным со вторым полипептидом во всех следующих случаях: (а) второй полипептид связан с одним из полипептидов тяжелой цепи антитела; (b) второй полипептид связан с одним из полипептидов легкой цепи антитела; (с) первая молекула второго полипептида связана с одним из полипептидов легкой цепи антитела и вторая молекула второго полипептида связана с одним из полипептидов легкой цепи антитела; и (d) первая и вторая молекулы второго полипептида связаны с первым и вторым полипептидами тяжелой цепи антитела и- 22014295 третья и четвертая молекулы второго полипептида связаны с первым и вторым полипептидами легкой цепи антитела. В некоторых вариантах осуществления формулировка "первый полипептид связан со вторым полипептидом" включает ситуации, где (а) только одна молекула первого полипептида связана только с одной молекулой второго полипептида; (b) только одна молекула первого полипептида связана более чем с одной молекулой второго полипептида; (с) более чем одна молекула первого полипептида связана только с одной молекулой второго полипептида и (d) более чем одна молекула первого полипептида связана более чем с одной молекулой второго полипептида. В некоторых вариантах осуществления, когда связанная молекула включает более чем одну молекулу первого полипептида и только одну молекулу второго полипептида, все или не все молекулы первого полипептида могут быть ковалентно или нековалентно связаны со вторым полипептидом. В некоторых вариантах осуществления, когда связанная молекула включает более чем одну молекулу первого полипептида, одна или более молекула первого полипептида могут быть ковалентно или нековалентно связаны с другими молекулами первого полипептида. При использовании в настоящем изобретении "гибкий линкер" обозначает любой линкер, который согласно своей химической структуре не может быть фиксирован в трехмерном пространстве. Специалист в данной области техники может предсказать, является ли гибким линкер в его предназначенном контексте. В некоторых вариантах осуществления пептидный линкер, включающий три или более аминокислоты, является гибким линкером. При использовании в настоящем изобретении двадцать обычных аминокислот и их сокращения следуют обычному использованию. См. Immunology - A Synthesis (2nd Edition, Е.S. Golub and D.R. Gren,Eds., Sinauer Associates, Sunderland, Mass. (1991. В некоторых вариантах осуществления одна или более необычные аминокислоты могут быть включены в полипептид. Термин "необычные аминокислоты" обозначает любую аминокислоту, которая не является одной из двадцати обычных аминокислот. Термин"несуществующие в природе аминокислоты" обозначает аминокислоты, которые не могут быть обнаружены в природе. Несуществующие в природе аминокислоты являются подклассом необычных аминокислот. Необычные аминокислоты включают, но не ограничиваются только ими, стереоизомеры (например, D-аминокислоты) двадцати обычных аминокислот, неприродные аминокислоты, такие как-,-дизамещенные аминокислоты, N-алкил аминокислоты, молочную кислоту, гомосерин, гомоцистеин,4-гидроксипролин, -карбоксиглутамат, -N,N,N-триметиллизин, -N-ацетиллизин, О-фосфосерин,N-ацетилсерин, N-формилметионин, 3-метилгистидин, 5-гидроксилизин, -N-метиларгинин и другие подобные аминокислоты и иминокислоты (например, 4-гидроксипролин) известные в данной области техники. В полипептидной нотации, использовавшейся в настоящем изобретении, левостороннее направление является направлением к концевой аминогруппе и правостороннее направление является направлением к концевой карбоксигруппе в соответствии со стандартным использованием и соглашением. В некоторых вариантах осуществления консервативные аминокислотные замены включают замену с одним или более необычных аминокислотных остатков. В некоторых вариантах осуществления необычные аминокислотные остатки включены с помощью химического пептидного синтеза скорее, чем с помощью синтеза в биологических системах. Термин "кислотный остаток" обозначает аминокислотный остаток в D- или L-форме, который включает по меньшей мере одну кислотную группу, включенный в полипептид между двумя другими аминокислотными остатками, которые могут быть одинаковыми или разными. В некоторых вариантах осуществления кислотный остаток включает боковую цепь, которая включает по меньшей мере одну кислотную группу. Типичные кислотные остатки включают аспарагиновую кислоту (D) и глутаминовую кислоту (Е), но не ограничиваются только ими. В некоторых вариантах осуществления кислотный остаток может быть необычной аминокислотой. Термин "ароматический остаток" обозначает аминокислотный остаток в D- или L-форме, который содержит по меньшей мере одну ароматическую группу. В некоторых вариантах осуществления ароматический остаток включает боковую цепь, которая включает по меньшей мере одну ароматическую группу. Типичные ароматические остатки включают фенилаланин (F), тирозин (Y) и триптофан (W), но не ограничиваются только ими. В некоторых вариантах осуществления ароматический остаток может быть необычной аминокислотой. Термин "основный остаток" означает аминокислотный остаток в F- или L-форме, который может содержать по меньшей мере одну основную группу, включенный в полипептид после одного или большего количества аминокислотных остатков, которые могут быть одинаковыми или разными. В некоторых вариантах осуществления основный остаток включает боковую цепь, которая включает по меньшей мере одну основную группу. Типичные основные остатки включают гистидин (Н), лизин (K) и аргинин(R), но не ограничиваются только ими. В некоторых вариантах осуществления основный остаток может быть необычной аминокислотой. Термин "нейтральный гидрофильный остаток" обозначает аминокислотный остаток в D- или Lформе, который включает по меньшей мере одну гидрофильную и/или полярную группу, но не включает кислотную или основную группу, включенный в полипептид после одного или большего количества- 23014295 аминокислотных остатков, которые могут быть одинаковыми или разными. Типичные нейтральные гидрофильные остатки включают аланин (А), цистеин (С), серин (S), треонин (Т), аспарагин (N) и глутамин(Q), но не ограничиваются только ими. В некоторых вариантах осуществления нейтральный гидрофильный остаток может быть необычной аминокислотой. Термины "липофильный остаток" и "Laa" обозначают аминокислотный остаток в D- или L-форме имеющий по меньшей мере одну незаряженную, алифатическую и/или ароматическую группу. В некоторых вариантах осуществления липофильный отстаток включает по меньшей мере одну незаряженную алифатическую и/или ароматическую группу. Типичные липофильные боковые цепи включают аланин(W) и тирозин (Y), но не ограничиваются только ими. В некоторых вариантах осуществления липофильный остаток может быть необычной аминокислотой. Термин "амфифильный остаток" обозначает аминокислотный остаток в D- или L-форме, который способен быть или гидрофильным, или липофильным остатком. Типичный амфифильный остаток включает аланин (А), но не ограничивается только этой аминокислотой. В некоторых вариантах осуществления амфифильный остаток может быть необычной аминокислотой. Термин "нефункциональный остаток" обозначает аминокислотный остаток в D-или L-форме, который лишен кислотных, основных и ароматических групп, включенный в полипептид после одного или большего количества аминокислотных остатков, которые могут быть одинаковыми или разными. Типичные нефункциональные аминокислотные остатки включают метионин (М), глицин (G), аланин (А), валин(V), изолейцин (I), лейцин (L) и норлейцин (Nle), но не ограничиваются только ими. В некоторых вариантах осуществления нефункциональный остаток может быть необычной аминокислотой. В некоторых вариантах осуществления глицин (G) и пролин (Р) являются аминокислотными остатками, которые могут влиять на ориентацию полипептидной цепи. В некоторых вариантах осуществления консервативная замена может включать замещение члена одного типа членом такого же типа. В некоторых вариантах осуществления в качестве неограничивающего примера консервативная замена может включать замещение кислотного остатка, такого как D, другим кислотным остатком, таким как Е. В некоторых вариантах осуществления неконсервативная замена может включать замещение члена одного типа членом другого типа кислотных остатков. В некоторых вариантах осуществления в качестве неограничивающего примера неконсервативная замена может включать замещение кислотного остатка, такого как D, основным остатком, таким как K. В некоторых вариантах осуществления цистеиновый остаток замещается другим аминокислотньм остатком для предупреждения образования дисульфидной связи с тем положением в полипептиде. В создании консервативных или неконсервативных замен согласно некоторым вариантам осуществления может приниматься во внимание индекс гидрофобности аминокислот. Каждой аминокислоте был присвоен индекс гидрофобности на основании ее характеристик гидрофобности и заряда. Гидрофобные индексы 20 естественных аминокислот являются следующими: изолейцин (+4.5); валин (+4.2); лейцин(-0.7); серин (-0.8); триптофан (-0.9); тирозин (-1.3); пролин (-1.6); гистидин (-3.2); глутамат (-3.5); глутамин (-3.5); аспартат (-3.5); аспарагин (-3.5); лизин (-3.9) и аргинин (-4.5). В данной области техники известна важность индекса гидрофобности аминокислоты в придании биологической функции белку. Kyte et al., J. Mol. Biol., 157:105-131 (1982). Известно в некоторых случаях, что некоторые аминокислоты могут быть замещены другими аминокислотами, имеющими схожий индекс гидрофобности, и будет сохраняться схожая биологическая активность. В создании изменений,основанных на индексе гидрофобности, в некоторых вариантах осуществления включена замена аминокислот, у которых индекс гидрофобности находится в пределах 2. В некоторых вариантах осуществления включены аминокислоты, индекс гидрофобности которых находится в пределах 1, и в некоторых вариантах осуществления включены аминокислоты, индекс гидрофобности которых находится в пределах 0.5. Также известно в данной области техники, что замена подобных аминокислот может быть эффективно осуществлена на основании гидрофильности, особенно в тех случаях, когда созданные таким образом биологически функциональные белок или пептид предназначены для использования в иммунологических вариантах осуществления, как в настоящем случае. В некоторых вариантах осуществления наибольшая местная средняя гидрофильность белка, зависящая от гидрофильности расположенной рядом аминокислоты, коррелирует с его иммуногенностью и антигенностью, т.е. с биологическими свойствами полипептида. Следующие значения гидрофильности были определены для этих аминокислотных остатков: аргинин (+3.0); лизин (+3.0); аспартат (+3.01); глутамат (+3.01); серин (+0.3); аспарагин (+0.2); глутамин(-3.4). В создании изменений, основанных на схожих значениях гидрофобности, в некоторых вариантах осуществления включена заметка аминокислот, значения гидрофильности которых находятся в пределах 2, в некоторых вариантах осуществления включены аминокислоты, значения гидрофильности которых- 24014295 находятся в пределах 1, и в некоторых вариантах осуществления включены аминокислоты, значения гидрофильности которых находятся в пределах 0.5. В некоторых случаях можно также идентифицировать эпитопы из первичных аминокислотных последовательностей на основании гидрофильности. Эти участки также называются "эпитопными основными участками". Типичные аминокислотные замены указаны в табл. 1. Таблица 1 Аминокислотные замены Подобным образом при использовании в настоящем изобретении, если не указано иначе, левосторонний конец однонитевых полинуклеотидных последовательностей является 5'-концом; левостороннее направление двунитевых полинуклеотидных последовательностей обозначается как 5'-направление. Направление от 5'- к 3' концу обозначается в настоящем изобретении как направление транскрипции. Участки последовательности на нити ДНК, имеющие такие же последовательности, как РНК, и которые направлены в 5'-сторону от 5'-конца РНК, обозначаются в настоящем изобретении как "предшествующие последовательности"; участки последовательности на нити ДНК, имеющие такие же последовательности, как РНК, и которые направлены в 3'-сторону от 3'-конца РНК, обозначаются в настоящем изобретении как "последующие последовательности". В некоторых вариантах осуществления консервативные аминокислотные замены включают непри- 25014295 родные аминокислотные остатки, которые обычно включены путем химического пептидного синтеза скорее, чем путем синтеза в биологических системах. Эти неприродные аминокислотные остатки включают, но не ограничиваются только ими, пептидомиметики и другие реверсированные и инвертированные формы аминокислотных фрагментов. Специалист будет способен определить подходящие варианты замены эталонного полипептида в настоящем изобретении, используя хорошо известные техники. В некоторых вариантах осуществления специалист в данной области техники может идентифицировать подходящие участки молекулы, которые могут быть изменены без нарушения активности путем изменения участков, которые не являются важными для активности. В некоторых вариантах осуществления можно идентифицировать остатки и части молекул, которые сохранены среди подобных полипептидов. В некоторых вариантах осуществления даже участки, которые могут являться важными для биологической активности, которые включают, но не ограничиваются только ими, гипервариабельные участки антитела, или участки, важные для структуры молекулы, могут являться объектом аминокислотных замен без нарушения биологической активности или без неблагоприятного влияния на структуру полипептида. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления специалист в данной области техники может произвести анализ исследований по структуре и функции полипептидов и определить остатки в схожих полипептидах, которые важны для активности и/или структуры. Принимая во внимание такое сравнение в некоторых вариантах осуществления, можно предвидеть важность аминокислотных остатков в полипептиде, которые соответствуют аминокислотным остаткам, которые являются важными для активности или структуры схожих полипептидов. В некоторых вариантах осуществления специалист в данной области техники может выбирать химически схожие аминокислотные замены для таких предсказанных важных аминокислотных остатков. В некоторых вариантах осуществления специалист в данной области техники может также проанализировать трехмерную структуру и аминокислотную последовательность относительно структуры в схожих полипептидах. Принимая во внимание такую информацию, специалист в данной области техники может предсказать выравнивание аминокислотных остатков антитела по отношению к его трехмерной структуре. В некоторых вариантах осуществления специалист в данной области техники может решить не делать радикальных изменений относительно аминокислотных остатков, которые должны быть на поверхности белка, потому что такие остатки могут играть роль в важных взаимодействиях с другими молекулами. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления специалист в данной области техники может создать тестовые варианты, содержащие единственную аминокислотную замену в каждом использующемся аминокислотном остатке. В некоторых вариантах осуществления варианты могут быть протестированы при использовании анализов активности, известных специалистам в данной области техники. К примеру, в некоторых вариантах осуществления варианты могут быть протестированы относительно их способности связываться с TR-2. В некоторых вариантах осуществления такие варианты могут быть использованы для сбора информации о пригодных вариантах. К примеру, в некоторых вариантах осуществления, если обнаруживается, что изменение аминокислотного остатка привело к потери активности, нежелательно сниженной или неподходящей активности, можно избежать вариантов с таким изменением. Другими словами, на основании собранной информации, полученной в таких рутинных эскпериментах, специалист в данной области техники может быстро определить аминокислоты, где нужно будет избежать замен, в отдельности или в комбинации с другими мутациями. Ряд научных публикаций был посвящен предсказанию вторичной структуры. См. Moult J., Curr. Op.Rev. Biochem., 47:251-276 и Chou et al., Biophys. J., 26:367-384 (1979). Более того, в настоящее время компьютерные программы способны помочь в предсказании вторичной структуры. Один способ вторичной структуры основывается на гомологичном моделировании. К примеру, два полипептида или белка,которые имеют идентичность последовательности более чем на 30% или сходство более чем на 40%, часто имеют сходные структурные топологии. Недавнее расширение базы данных белковых структур (PDB) способствовало предсказываемости вторичной структуры, включая потенциально количество укладок в структуре полипептида или белка. См. Holm et al., Nucl. Acid. Res., 27(1):244-247 (1999). Было сделано предположение, что существует ограниченное количество укладок в данном полипептиде или белке и,если было установлено критическое число структур, предсказание структуры станет гораздо более точным. См., например, Brenner et al., Curr. Op. Struct. Biol., 7(3):369-376 (1997). Дополнительные типичные способы предсказания вторичной структуры включают, но не ограничиваются только ими, "способ протягивания" (Jones D., Curr. Opin. Struct. Biol., 7(3):377-87 (1997); Sippl"эволюционную связь" (см. Holm, supra (1999) and Brenner, supra (1997. В некоторых вариантах осуществления идентичность и схожесть родственных полипептидов может быть быстро вычислена с помощью известных способов. Такие способы включают, но не ограничиваются только ими, способы, описанные в Computational Molecular Biology, Lesk A.M., ed., Oxford Universityal., Siam J. Applied Math., 48:1073 (1988). В некоторых вариантах осуществления полипептиды имеют аминокислотную последовательность, которая приблизительно на 90%, или приблизительно на 95%, или приблизительно на 96%, или приблизительно на 97%, или приблизительно на 98%, или приблизительно на 99% идентична аминокислотной последовательности, показанной на фиг. 3-19. В некоторых вариантах осуществления способы определения идентично разработаны для того, чтобы дать наиболее широкое сопоставление между проверенными последовательностями. В некоторых вариантах осуществления некоторые способы определения идентичности описаны в публично доступных компьютерных программах. Некоторые компьютерные процессы для определения идентичности между двумя последовательностями включают пакет программ GCG, но не ограничиваются только им,этот пакет программ включает GAP (Devereux et al., Nucl. Acid. Res., 12:387 (1984); Genetics ComputerGroup, University of Wisconsin, Madison, WI, BLASTP, BLASTN and FASTA (Altschul et al. J. Mol. Biol.,215:403-410 (1990. Программа BLASTX является публично доступной в Национальном центре биотехнологической информации (NCBI) и в других источниках (BLAST Manual, Altschul et al. NCB/NLM/NIHBethesda, MD 20894; Altschul et al., supra (1990. В некоторых вариантах осуществления для определения идентичности может также использоваться хорошо известный в данной области техники алгоритм Смита-Вотермана. Некоторые схемы выравнивания для выравнивания двух аминокислотных последовательностей могут давать результатом сопоставление только короткого участка двух последовательностей и этот маленький выравненный участок может иметь очень высокую идентичность последовательности даже несмотря на то, что отсутствует значительная связь между двумя последовательностями в полную длину. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления выбранный способ выравнивания (программаGAP) будет иметь результатом выравнивание, которое охватывает по меньшей мере 50 идущих друг за другом аминокислот целевого полипептида. К примеру, при использовании компьютерного алгоритма GAP (Genetics Computer Group, Universityof Wisconsin, Madison, WI) два полипептида, для которых должна быть определена идентичность последовательности в %, выравнены для оптимального сопоставления их соответствующих аминокислот ("сопоставленный участок", как определено алгоритмом). В некоторых вариантах осуществления штраф за внесение делеции (который рассчитывается как 3 Х средней диагонали; "средняя диагональ" является средним числом диагонали используемой матрицы сравнения; "диагональ" - это число, данное каждому законченному аминокислотному участку специфической матрицей сравнения) и штраф за удлинение делеции (который обычно является 1/10 времени штрафа за внесение делеции), также как матрица сравнения, такая как РАМ 250 или BLOSUM 62 используются совместно с алгоритмом. В некоторых вариантах осуществления стандартная матрица сравнения также используется алгоритмом i. См., например,Dayhoff et al., Atlas of Protein Sequence и Structure, 5(3) (1978) для матрицы сравнения РАМ 250; Henikoffet al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 89:10915-10919 (1992) для матрицы сравнения BLOSUM 62. В некоторых вариантах осуществления параметры для сравнения полипептидной последовательности включают следующее: алгоритм: Needleman et al., J. Mol. Biol., 48:443-453 (1970);CompМатрица сравнения: BLOSUM 62 from Henikoff et al., supra (1992); штраф за делецию 12; штраф за длину делеции: 4; порог сходства: 0. В некоторых вариантах осуществления программа GAP может быть полезна с вышеперечисленными параметрами. В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутые параметры являются параметрами по умолчанию для сравнения полипептидов (наряду с отсутствием штрафа за делеции конца) при использовании алгоритма GAP. Соответственно некоторым вариантам осуществления аминокислотные замены являются заменами,которые (1) снижают чувствительность к протеолизу, (2) снижают чувствительность к окислению, (3) изменяют связывающую способность для формирования белковых комплексов, (4) изменяют связывающие способности и/или (4) модифицируют другие физико-химические или функциональные свойства таких полипептидов. Соответственно некоторым вариантам осуществления одиночные или множественные аминокислотные замены (в некоторых вариантах осуществления консервативные аминокислотные замены) могут быть сделаны в естественной последовательности (в некоторых вариантах осуществления в части полипептида, отличной от той части, где формируются межмолекулярные контакты). В некоторых вариантах осуществления консервативная замена аминокислоты обычно существенно не изменяет структурных характеристик исходной последовательности (например, аминокислотная замена не должна иметь тенденции нарушать спираль в исходной последовательности или нарушать другие типы вторичной структуры, характеризующие исходную последовательность). Примеры принятых в- 27014295 данной области техники вторичной и третичной структур описаны, например, в Proteins, Structures andStructure (C. Branden and J. Tooze, eds., Garland Publishing, New York, N.Y. (1991 и Thornton et al. Nature 354:105 (1991). Термин "полипептидный фрагмент" при использовании в настоящем изобретении обозначает полипептид, у которого удалена концевая аминогруппа и/или концевая карбоксигруппа. В некоторых вариантах осуществления длина фрагментов составляет по меньшей мере 5-500 аминокислот. Будет оценено,что в некоторых вариантах осуществления фрагменты составляют в длину по меньшей мере 5, 6, 8, 10,14, 20, 50, 70, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 или 500 аминокислот. Пептидные аналоги обычно используются в фармацевтической промышленности как непептидные медикаменты со свойствами, аналогичными свойствам пептидов. Эти типы непептидных соединений называются "пептидными миметиками" или "пептидомиметиками." Fauchere, J. Adv. Drug Res., 15:29(1986); Veber and Freidinger TINS, p.392 (1985) и Evans et al. J. Med. Chem., 30:1229 (1987). Такие соединения часто разрабатываются при помощи компьютеризированного молекулярного моделирования. Пептидные миметики, которые структурно схожи с терапевтически полезными пептидами, могут быть использованы для получения схожего терапевтического или профилактического эффекта. Обычно пептидомиметики структурно схожи с целевым полипетидом (т.е. полипептид, который имеет биохимическое свойство или фармакологическую активность), таким как антитело человека, но имеет одну или более пептидных связей, по выбору замененных связью, выбранной из числа -CH2NH-, -CH2S-, -СН 2 -СН 2-,-СН=СН-(цис и транс), -СОСН 2-, -СН(ОН)СН 2- и -CH2SO- с помощью методик, хорошо известных в данной области техники. Систематическая замена одной или более аминокислот консенсусной типичной последовательности D-аминокислотой такого же типа (например, D-лизин вместо L-лизин) может быть использована в некоторых вариантах осуществления с целью получения более стабильных пептидов. Кроме того, усеченные пептиды, включающие консенсусную типичную последовательность или в основном консенсусную типичную последовательность, могут быть получены с помощью методик, известных в данной области техники (Rizo and Gierasch, Ann. Rev. Biochem., 61:387 (1992; к примеру и без ограничения, с помощью добавления внутренних цистеиновых остатков, способных образовывать внутримолекулярные дисульфидные мостики, которые циклизуют пептид. Термин "специфический связывающий агент" обозначает естественную или искусственно созданную молекулу, которая специфически связывается с мишенью. Примеры "специфических связывающих агентов" включают белки, пептиды, нуклеиновые кислоты, углеводы и небольшие молекулярные соединения, но не ограничиваются только ими. В некоторых вариантах осуществления специфическим связывающим агентом является антитело. В некоторых вариантах осуществления специфическим связывающим агентом является антигенсвязывающий участок. Термин "специфически связывается" обозначает способность специфического связывающего агента связываться с мишенью с более высоким сродством, чем он связывается с тем, что не является мишенью. В вариантах осуществления специфическое связывание обозначает связывание с мишенью со сродством,которое по меньшей мере в 10, 50, 100, 250, 500 или 1000 раз выше, чем сродство при связывании с тем,что не является мишенью. В некоторых вариантах осуществления сродство определяется с помощью метода ELISA. В некоторых вариантах осуществления сродство определяется с помощью методаBIAcore. В некоторых вариантах осуществления сродство определяется кинетическим методом. В некоторых вариантах осуществления сродство определяется методом равновесие/раствор. Термин "агент, специфически связывающийся с TR-2" обозначает агента, который специфически связывается с любым участком TR-2. В некоторых вариантах осуществления агентом, специфически связывающимся с TR-2, является антитело к TR-2. В некоторых вариантах осуществления агентом, специфически связывающимся с TR-2, является антигенсвязывающий участок. Термины "антитело" или "пептид (пептиды) антитела" обозначают интактное антитело или его фрагмент. В некоторых вариантах осуществления фрагментом антитела может быть связывающийся фрагмент, который конкурирует с интактным антителом за специфическое связывание. Термин "антитело" также включает поликлональные антитела и моноклональные антитела. В некоторых вариантах осуществления связывающиеся фрагменты получают с помощью технологий рекомбинатной ДНК. В некоторых вариантах осуществления связывающиеся фрагменты получают путем ферментного или химического расщепления интактных антител. В некоторых вариантах осуществления связывающиеся фрагменты получают путем технологий рекомбинатной ДНК. Связывающиеся фрагменты включают Fab, Fab',F(ab')2, Fv и одноцепочечные антитела, но не ограничиваются только ими. Не связывающиеся с антигеном фрагменты включают Fc фрагменты, но не ограничиваются только ими. В некоторых вариантах осуществления антитело специфически связывается с эпитопом, который специфически связан по меньшей мере с одним антителом, выбранным из числа Ab A, Ab B, Ab C, Ab D, Ab E, Ab F, Ab G, Ab H, Ab I,Ab J, Ab K, Ab L, Ab M, Ab N, Ab О, Ab P или Ab Q. Термин "антитело" также включает антиидиотипические антитела, которые специфически связываются с вариабельной областью другого антитела. В некоторых вариантах осуществления антиидиотипическое антитело специфически связывается с вариабельной областью антитела против TR-2. В некоторых вариантах осуществления антиидиотипические- 28014295 антитела могут быть использованы для обнаружения присутствия антитела против TR-2 в образце или для блокирования активности антитела против TR-2. Термин "антитело против TR-2", использующееся в настоящем изобретении, обозначает антитело,которое специфически связывается с TR-2. В некоторых вариантах осуществления антитело против TR-2 связывается с эпитопом TR-2, с которым связывается по меньшей мере одно антитело, выбранное из AbA-Q. В различных вариантах осуществления TR-2 может быть TR-2 любых видов, включая человека,яванских макак, мышей и кроликов, но не ограничивается только ими. Некоторые способы для определения специфичности антитела хорошо известны специалистам в данной области техники и включают методики ELISA, ELISPOT, вестерн-блоттинг, BIAcore, анализы сродства к растворителю, методики костимуляции Т клеток и методики миграции Т клеток. Термин "выделенное", использующееся в настоящем изобретении, обозначает антитело, которое (1) лишено, по меньшей мере, некоторых белков, с которыми антитело обычно обнаруживается, (2) является в высшей степени свободным от других белков из того же самого источника, например из одних и тех же видов, (3) эксперссируется клеткой различных видов и (4) не существует в естественных условиях. Термин "поликлональное антитело" обозначает гетерогенную смесь антител, которые связываются с различными эпитопами одного и того же антигена. Термин "моноклональные антитела" обозначает антитела, которые кодируются одной и той же молекулой нуклеиновой кислоты. В некоторых вариантах осуществления моноклональные антитела продуцируются одной гибридомой, или другой клеточной линией, или трансгенными млекопитающими. Моноклональные антитела распознают один и тот же эпитоп. Термин "моноклональный" не ограничивается любым специфическим методом для продукции антитела. Термин "CDR-привитое антитело" обозначает антитело, в котором CDR из одного антитела вставлен в каркасную область другого антитела. В некоторых вариантах осуществления антитело, из которого получают CDR, и антитело, из которого получают каркасную область, происходят от разных видов. В некоторых вариантах осуществления антитело, из которого получают CDR, и антитело, из которого получают каркасную область, происходят из разных изотипов. Термин "мультиспецифичное антитело" обозначает антитело, в котором две или более вариабельные области связываются с различными эпитопами. Эпитопы могут находиться на одной и той же мишени или разных мишенях. В некоторых вариантах осуществления мультиспецифичное антитело является"би-специфичным антителом", которое распознает два различных эпитопа одного и того же антигена или различных антигенов. Термин "каталитическое антитело" обозначает антитело, к которому присоединен один или более каталитический фрагмент. В некоторых вариантах осуществления каталитическое антитело является цитотоксическим антителом, которое включает цитотоксический фрагмент. Термин "гуманизированное антитело" обозначает антитело, в котором вся каркасная область или ее часть получены от человека, но все гипервариабельные участки (CDRs) или часть одного или болееCDRs получены от других видов, к примеру от мыши. Термины "человеческое антитело" и "полностью человеческое антитело" используются взаимозаменяемо и обозначают антитело, в котором как гипервариабельная область, так и каркасная область включают в основном последовательности человека. В некоторых вариантах осуществления полностью человеческие антитела продуцируются не человеком, а другими млекопитающими, включая мышей,крыс, зайцеобразных, но не ограничиваются только ими. В некоторых вариантах осуществления полностью человеческие антитела продуцируются гибридомными клетками. В некоторых вариантах осуществления полностью человеческие антитела продуцируются рекомбинантным путем. В некоторых вариантах осуществления антитело против TR-2 включает (i) первый полипептид,включающий по меньшей мере один гипервариабельный участок (CDR), выбранный из группы, включающей CDR1a, CDR2a и CDR3a,где CDR1 включает аминокислотную последовательность a b c d e f g h i j k l, где аминокислота а является глицином, аминокислота b выбрана из группы, включающей глицин, тирозин и фенилаланин; аминокислота с выбрана из группы, включающей серин и треонин; аминокислота d выбрана из группы,включающей изолейцин и фенилаланин; аминокислота е выбрана из группы, включающей серин, треонин и аспарагин; аминокислота f выбрана из группы, включающей серин, аспарагиновую кислоту, тирозин, аспарагин, треонин и глицин; аминокислота g выбрана из группы, включающей глицин, аспарагиновую кислоту и тирозин, аминокислота h выбрана из группы, включающей глицин, аспарагиновую кислоту, тирозин, аспарагин и серин; аминокислота i выбрана из группы, включающей тирозин, изолейцин,гистидин, метионин и триптофан; аминокислота j выбрана из группы, включающей аспарагин, тирозин,гистидин, серин и фенилаланин; аминокислота k является триптофаном или отсутствует и аминокислотаl является серином или отсутствует; где CDR2a включает аминокислотную последовательность m n o p q r s t u v w x y z а' b' с', где аминокислота m выбрана из группы, включающей триптофан, тирозин, гистидин, валин, глутаминовую кислоту и серин; аминокислота n выбрана из группы, включающей метионин и изолейцин; аминокислота о выбрана из группы, включающей аспарагин, тирозин, серин, триптофан и гистидин; аминокислота р вы- 29
МПК / Метки
МПК: C07K 16/28, A61K 39/00, C12N 15/13
Метки: полипептиды, антитела
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/30-14295-polipeptidy-i-antitela.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Полипептиды и антитела</a>
Выделенные полипептиды baff-r, нуклеиновые кислоты, кодирующие полипептиды baff-r, антитела анти baff-r и способы применения таких полипептидов, нуклеиновых кислот и антител
Номер патента: 12833
Опубликовано: 30.12.2009
Авторы: Амброуз Кристин М., Томпсон Джеффри С.
МПК: A61K 38/17, A61K 48/00, C07H 21/04...
Метки: выделенные, применения, способы, таких, полипептидов, антитела, нуклеиновых, анти, полипептиды, кислот, кодирующие, кислоты, baff-r, нуклеиновые, антител
Формула / Реферат:
1. Выделенный полипептид, который связывается с BAFF (BAFF-R), содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из: (a) SEQ ID NO:5; (b) фрагмента SEQ ID NO:5, который связывается с BAFF; (c) аминокислотной последовательности, которая связывается с BAFF и по меньшей мере на 70% идентична SEQ ID NO:5 или фрагменту SEQ ID NO:5, который связывается с BAFF; (d) аминокислотной последовательности, которая связывается с BAFF...
Антитела, связывающие клеточные полипептиды са 125/0772р, и способы их применения
Номер патента: 11504
Опубликовано: 28.04.2009
Авторы: Солтис Дэниел А., Элбон Ирл Ф.
МПК: C07H 21/04, C07K 16/00, A61K 39/395...
Метки: антитела, применения, связывающие, полипептиды, клеточные, способы
Формула / Реферат:
1. Изолированное моноклональное антитело или фрагмент антитела, избирательно связывающие клеточный полипептид СА 125/0772Р по сравнению с культуральным полипептидом СА 125/0772Р, причем антитело или его фрагмент связывают повторяющийся участок указанного полипептида, представленный аминокислотами 14-452 в последовательности полипептида SEQ ID ь 1. 2. Изолированное антитело или фрагмент антитела по п.1, которые при проведении сравнительного...
Полипептиды цитокина zcyto 10 человека и мыши, кодирующие их полинуклеотиды и антитела к указанным полипептидам
Номер патента: 5581
Опубликовано: 28.04.2005
Авторы: Гросман Анжелика, Хэлдемен Бетти А., Конклин Даррел К.
МПК: A61K 38/19, C07K 14/52, A01K 67/027...
Метки: мыши, человека, полинуклеотиды, полипептиды, цитокина, кодирующие, указанным, полипептидам, антитела, zcyto
Формула / Реферат:
1. Выделенный полинуклеотид, кодирующий полипептид-предшественник цитокина Zcyto10 человека с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO 2 или SEQ ID NO 4, приведенной в перечне последовательностей, или зрелый полипептид цитокина Zcyto10 человека с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO 12, или SEQ ID NO 13, или SEQ ID NO 26, приведенной в перечне последовательностей, или варианты данных полипептидов, по существу, на 90% идентичные...
Молекула антитела, обладающая специфичностью по отношению к kdr человека, и способы применения антитела
Номер патента: 10970
Опубликовано: 30.12.2008
Авторы: Тикл Саймон Питер, Моррисон Роберт Кендалл, Зинкевич-Пеотти Карен, Попплвелл Эндрю Джордж
МПК: A61K 39/395, A61P 17/06, A61K 47/48...
Метки: специфичностью, применения, обладающая, антитела, способы, отношению, молекула, человека
Формула / Реферат:
1. Молекула антитела, обладающая специфичностью по отношению к KDR человека, содержащая тяжелую цепь, в которой вариабельный домен содержит по крайней мере одну CDR, имеющую последовательность, указанную как H1 на фиг. 1 (SEQ ID NO: 1) для CDRH1, H2 на фиг. 1 (SEQ ID NO: 2) для CDRH2 или H3 на фиг. 1 (SEQ ID NO: 3) для CDRH3. 2. Молекула антитела, обладающая специфичностью по отношению к KDR человека, содержащая легкую цепь, в которой...
Трансгенное животное, продуцирующее антитела с измененными углеводными цепями, способ получения антител и содержащее антитела лекарственное средство
Номер патента: 13563
Опубликовано: 30.06.2010
Авторы: Накамура Казуясу, Ханай Нобуо, Сатох Мицуо, Утида Казухиса, Ямане Наоко, Хосака Еми, Канда Ютака, Ямано Казуя, Синкава Тоехиде, Ямасаки Мотоо
МПК: A01K 67/00, C07K 16/00, A61K 39/395...
Метки: антитела, антител, измененными, животное, получения, способ, лекарственное, цепями, углеводными, средство, продуцирующее, содержащее, трансгенное
Формула / Реферат:
1. Трансгенное животное, не являющееся человеком, или его потомство, содержащие ген, кодирующий молекулу антитела, и продуцирующие композицию антител со сложными углеводными цепями, присоединенными через N-гликозидные связи к Fc-области, где в композиции среди всех углеводных цепей, присоединенных через N-гликозидные связи к Fc-области, доля цепей, в которых фукоза по первому положению не связана посредством a-связи с N-ацетилглюкозамином в...
Предыдущий патент: Комбинация снотворного агента длительного действия и снотворного агента короткого действия
Следующий патент: Средство, активирующее стволовые клетки и/или клетки-предшественники
Случайный патент: Модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата и способы хирального синтеза