Антитела, связывающие клеточные полипептиды са 125/0772р, и способы их применения

011504 1. Область, к которой относится изобретение Настоящее изобретение описывает антитела и фрагменты антител, связывающие антигены, синтетические полипептиды и аналоги, избирательно связывающие клеточные полипептиды СА 125/0772 Р в сравнении с культивируемыми полипептидами СА 125/0772 Р, а также методы выявления и получения подобных антител и фрагментов антител, связывающих антигены. Настоящее изобретение также описывает методы предотвращения возникновения, контроля, лечения и уменьшения интенсивности проявления одного или нескольких симптомов, вызванных заболеваниями, связанными с СА 125/0772 Р. В частности, настоящее изобретение описывает методы предотвращения возникновения, контроля, лечения и уменьшения интенсивности проявления одного или нескольких симптомов, вызванных заболеваниями,связанными с пролиферацией клеток. Например, настоящее изобретение описывает методы предотвращения возникновения, контроля, лечения и уменьшения интенсивности проявления одного или нескольких симптомов, вызванных раком. В предпочтительном варианте осуществления изобретения настоящее изобретение относится к методам предотвращения возникновения, контроля, лечения и уменьшения интенсивности проявления одного или нескольких симптомов рака яичника. Настоящее изобретение также содержит описание химических составов и изделий, используемых для предотвращения возникновения,контроля, лечения и уменьшения интенсивности проявления одного или нескольких симптомов, вызванных заболеваниями, связанными с СА 125/0772 Р, например онкологических (в частности, рака яичника). Кроме того, настоящее изобретение содержит описание методов диагностики заболеваний, связанных с СА 125/0772 Р, или предрасположенности к подобным заболеваниям. 2. Предпосылки создания изобретения Высокомолекулярные полипептиды, называемые СА 125, обнаруживаются примерно у 80% пациентов, страдающих раком яичника (см. Кабават и др., Am. J. Clin. Pathol. 79:98-104 (1983); а также Гадуччи и др., Gynecol. Oncol. 44:147-154 (1992. СА 125 присутствуют на поверхности опухолевых клеток, и обладающие повышенной секрецией ("культивируемые") формы СА 125 обнаруживаются у 80-90% пациентов с раком яичника. Антитела, направленные против СА 125, были получены и использованы для определения концентраций СА 125, а также для выделения СА 125 из среды клеточной культуры. См., например, Баст и др.,J. Clin. Invest. 68(5):1331-1337 (1981); Кранц и др., J. Cell. Biochem. (Прилож.), 12(Е):139 (1988); патенты США 4921790, 5059680 и 5976818; а также JP 11014626. В дополнение к антителам, контролирующим наличие СА 125, патенты США 5858361 и 6241985 описывают использование в качестве терапевтических средств антиидиотипических антител анти-СА 125. Несмотря на вышесказанное, заболевания, связанные с СА 125/0772 Р, такие как рак яичника, остаются важной проблемой. В связи с этим сохраняется высокая потребность в разработке методов производства и химических составов лекарств для лечения подобных заболеваний. Цитирование или ссылки на какие-либо документы в настоящем или в последующих разделах не следует толковать как подтверждение того, что информация, содержащаяся в данных документах, использовалась в качестве прототипа настоящего изобретения. 3. Краткое описание изобретения Настоящее изобретение основано, в частности, на том факте, что события, которые приводят к образованию культивируемого СА 125/0772 Р, также оставляют часть внеклеточного участка аминокислотной последовательности СА 125/0772 Р в клеточной форме, т.е. также приводят к образованию клеточного СА 125/0772 Р. Далее, настоящее изобретение основано, в частности, на предположении о том, что можно получить антитела и фрагменты антител, связывающие антигены, избирательно связывающие клеточные СА 125/0772 Р в сравнении с культивируемыми СА 125/0772 Р, и что данные антитела или фрагменты антител, связывающие антигены, можно использовать, например, для предотвращения возникновения, контроля, лечения и снижения интенсивности заболеваний, связанных с СА 125/0772 Р, либо одного или нескольких симптомов подобных заболеваний, например, связанных с пролиферацией клеток, таких как рак (например, рак яичника). Настоящее изобретение, в первую очередь, описывает отдельное антитело или фрагмент антитела,связывающих антиген, которые избирательно связывают клеточный полипептид СА 125/0772 Р в сравнении с культивируемым полипептидом СА 125/0772 Р. Кроме того, описывается отдельное антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, которые связываются с пептидом, показанным на фиг. 1. Подобные антитела или фрагменты антител, связывающие антигены, являющиеся предметом изобретения,применяются для различных терапевтических, профилактических, диагностических целей, а также для целей выделения и рассматриваются в настоящем документе. В одном из вариантов осуществления изобретения антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, являющиеся предметом изобретения, связывают пептид в последовательности 1 или в последовательности 2, а также избирательно связывают клеточный полипептид СА 125/0772 Р. В одном из подобных вариантов осуществления изобретения антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, которые являются предметом изобретения, связывают неповторяющийся участок, показанный в последовательности 1 или в последовательности 2. Еще в одном варианте осуществления изобретения-1 011504 антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, которые являются предметом изобретения, связывают повторяющийся участок, показанный в последовательности 1 или в последовательности 2. В первом варианте осуществления изобретения антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, являющиеся предметом изобретения, показывают при проведении сравнительных испытаний методом ELISA (иммуноферментного твердофазного анализа) менее приблизительно 25%, менее приблизительно 20%, менее приблизительно 15%, менее приблизительно 10% или менее приблизительно 5% ингибирования связывания с пептидом, изображенным на фиг. 1 (последовательность 1), в присутствии 25-кратного (по весу) превышения культивируемого СА 125/0772 Р в сравнении с пептидом, показанным на фиг. 1 (последовательность 1). Во втором варианте осуществления изобретения антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, являющиеся предметом изобретения, показывают при проведении сравнительных испытаний методом проточного цитометрического анализа IC50 (подсчет процентного количества положительных клеток) не менее 0,05 мг/мл, не менее 0,25 мг/мл, не менее 0,5 мг/мл, не менее 0,75 мг/мл или не менее 1,0 мг/мл культивированного СА 125/0772 Р. В третьем варианте осуществления изобретения антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, являющиеся предметом изобретения, связывают пептид, изображенный на фиг. 1, но не осуществляют очевидного связывания культивированного полипептида СА 125/0772 Р. Антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, удовлетворяющее одному из перечисленных выше трех случаев, является антителом или фрагментом антитела, связывающими антиген, которое"избирательно связывает" клеточный полипептид СА 125/0772 Р в сравнении с культивируемым полипептидом СА 125/0772 Р. Среди антител и фрагментов антител, связывающих антигены, являющихся предметом изобретения,имеются антитела и фрагменты антител, связывающие антигены, которые связывают пептид, изображенный на фиг. 1 (последовательность 1), с Kd не более примерно 100 нМ, не более примерно 10 нМ, не более примерно 1 нМ, не более примерно 100 пМ или не более примерно 10 пМ; данная величина измеряется методом анализа сходства BIAcore, который описывается в разделе 6.4 настоящего документа. К предпочтительным вариантам антител или фрагментов антител, связывающим антигены, являющихся предметом изобретения, относятся антитела и фрагменты антител, связывающие антигены, которые являются промежуточным звеном лизиса СА 125/0772 Р-положительных опухолевых клеток при зависящем от антител анализе клеточной цитотоксичности (ADCC). К подобным антителам или фрагментам антител, связывающим антигены, относятся антитела или их фрагменты служащие промежуточным звеном не менее чем примерно при 10% лизиса СА 125/0772 Рположительных опухолевых клеток при анализе ADCC, при соотношении эффектор:мишень, равном 50:1(концентрация антитела или фрагментов антитела, связывающих антигены, 5 мкг/мл); служащие промежуточным звеном не менее чем при 20% лизиса СА 125/0772 Р-положительных опухолевых клеток при анализе ADCC при соотношении эффектор:объект, равном 50:1 (концентрация антитела или фрагментов антитела, связывающих антигены, 5 мкг/мл); служащие промежуточным звеном не менее чем при 20% лизиса СА 125/0772 Р-положительных опухолевых клеток при анализе ADCC при соотношении эффектор:мишень, равном 50:1 (концентрация антитела или фрагментов антитела, связывающих антигены, 5 мкг/мл); служащие промежуточным звеном не менее чем при 10% лизиса СА 125/0772 Р-положительных опухолевых клеток при анализе ADCC при соотношении эффектор:мишень, равном 25:1 (концентрация антитела или фрагментов антитела, связывающих антигены, 5 мкг/мл); служащие промежуточным звеном не менее чем при 10% лизиса СА 125/0772 Р-положительных опухолевых клеток при анализе ADCC при соотношении эффектор:мишень, равном 12,5:1 (концентрация антитела или фрагментов антитела, связывающих антигены, 5 мкг/мл); служащие промежуточным звеном не менее чем при 10% лизиса СА 125/0772 Р-положительных опухолевых клеток при анализе ADCC при соотношении эффектор:мишень, равном 12,5:1 (концентрация антитела или фрагментов антитела, связывающих антигены, 0,5 мкг/мл); или служащие промежуточным звеном не менее чем при 10% лизиса СА 125/0772 Р-положительных опухолевых клеток при анализе ADCC при соотношении эффектор:мишень, равном 12,5:1 (концентрация антитела или фрагментов антитела, связывающих антигены, 5010-9 кг/мл). К предпочтительным вариантам осуществления изобретения относятся также антитела и фрагменты антител, связывающие антигены, которые служат промежуточным звеном лизиса СА 125/0772 Рположительных опухолевых клеток при анализе комплементзависящей цитотоксичности (CDC). К подобным антителам и фрагментам антитела, связывающим антигены, относятся, например, те антитела и фрагменты, которые служат промежуточным звеном лизиса в интервале примерно от 15% лизиса при концентрации антител или фрагментов антител 5 мкг/мл и примерно до 95% лизиса при концентрации антител или фрагментов антител 0,1 мкг/мл.-2 011504 К предпочтительным вариантам осуществления изобретения относятся также антитела и фрагменты антител, связывающие антигены, которые ингибируют опухолевый рост СА 125/0772 Р-положительных опухолевых клеток. В одном из вариантов осуществления изобретения антитело, являющееся предметом изобретения, представляет собой моноклональное антитело, вырабатываемое гибридомой 4 Е 7(дополнение АТССРТА-5122), либо гибридомой 654.1 (дополнение АТССРТА-5247), либо гибридомой 725.1 (дополнение АТССРТА-5124), либо гибридомой 776.1 (дополнение АТССРТА-4570). В другом варианте осуществления изобретения антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, являющиеся предметом изобретения, представляют собой антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, которое конкурирует с моноклональным антителом, вырабатываемым гибридомой 4 Е 7 (дополнение АТССРТА-5109), либо гибридомой 7 А 11 (дополнение АТССРТА-5110), либо гибридомой 7 С 6 (дополнение АТССРТА-5111), либо гибридомой 7F10 (дополнение АТССРТА-5112), либо гибридомой 7G10 (дополнение АТССРТА-5245), либо гибридомой 7 Н 1(дополнение АТССРТА-5122), либо гибридомой 654.1 (дополнение АТССРТА-5247), либо гибридомой 725.1 (дополнение АТССРТА-5124), либо гибридомой 776.1 (дополнение АТССРТА-4570), для связи с клеточными СА 125/0772 Р. Антитела или фрагменты антител, связывающие антиген, являющиеся предметом изобретения, считаются конкурирующими при связывании, если они конкурируют при связывании при проведении анализа методом перекрестной конкуренции ELISA и/или методом перекрестной конкуренции с использованием FACS (активируемого флюоресценцией анализатора клеток). Антитело или фрагмент антитела,связывающего антиген, считаются конкурирующими при связывании при анализе методом перекрестной конкуренции ELISA и/или методом перекрестной конкуренции с использованием FACS, если концентрация IC50 конкурирующего антитела или фрагмент антитела, связывающего антиген, не превышает примерно 100-кратной концентрации антитела или фрагмента антитела, связывающего антиген. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения концентрация IC50 конкурирующего антитела или фрагмента антитела, связывающего антиген, не превышает примерно 10-кратной концентрации антитела или фрагмента антитела, связывающего антиген. В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения концентрация IC50 конкурирующего антитела или фрагмента антитела, связывающего антиген, не превышает примерно эквимолярной концентрации антитела или фрагмента антитела,связывающего антиген. В другом варианте осуществления изобретения антитело или фрагмент антитела, связывающего антиген, являющиеся предметом изобретения, включают в себя участок легкой цепи 117.1 полипептидов переменной длины ("117.1L"), состоящий из аминокислотной последовательности, описываемой как последовательность 27 (117.1L). Еще в одном варианте осуществления изобретения антитело или фрагмент антитела, связывающего антиген, являющиеся предметом изобретения, включают в себя участок тяжелой цепи 117.1 полипептидов переменной длины ("117.1 Н"), состоящий из аминокислотной последовательности, описываемой как последовательность 28 (117.1 Н).-3 011504 И, наконец, имеется вариант осуществления изобретения, в котором антитело или фрагмент антитела, связывающего антиген, являющиеся предметом изобретения, включают в себя участок легкой цепи полипептидов переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, описываемой как последовательность 27 (117.1L), и участок тяжелой цепи полипептидов переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, описываемой как последовательность 28 (117.1 Н). Имеется вариант осуществления изобретения, в котором антитело или фрагмент антитела, связывающего антиген, являющиеся предметом изобретения, включают в себя участок легкой цепи 368.1 полипептидов переменной длины ("368.1L"), состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 29 (368.1L) Кроме того, имеется вариант осуществления изобретения, в котором антитело или фрагмент антитела, связывающего антиген, являющиеся предметом изобретения, включают в себя участок тяжелой цепи 368.1 полипептидов переменной длины ("368.1 Н"), состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 30 (368.1 Н). И, наконец, имеется вариант осуществления изобретения, в котором антитело или фрагмент антитела, связывающего антиген, являющиеся предметом изобретения, включают в себя участок легкой цепи полипептидов переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 29 (368.1L), и участок тяжелой цепи полипептидов переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 30 (368.1 Н). Имеется вариант осуществления изобретения, в котором антитело или фрагмент антитела, связывающего антиген, являющиеся предметом изобретения, включают в себя участок легкой цепи 501.1 полипептидов переменной длины ("501.1L"), состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 31 (501.1L). Кроме того, имеется вариант осуществления изобретения, в котором антитело или фрагмент антитела, связывающего антиген, являющиеся предметом изобретения, включают в себя участок тяжелой цепи 501.1 полипептидов переменной длины ("501.1 Н"), состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 32 (501.1 Н). И, наконец, имеется вариант осуществления изобретения, в котором антитело или фрагмент антитела, связывающего антиген, являющиеся предметом изобретения, включают в себя участок легкой цепи полипептидов переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, обозначенной как последовательность 31 (501.1L), и участок тяжелой цепи полипептидов переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 32 (501.1 Н). Имеется вариант осуществления изобретения, в котором антитело или фрагмент антитела, связывающего антиген, являющиеся предметом изобретения, включают в себя участок легкой цепи 776.1 полипептидов переменной длины ("776.1L"), состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 33 (776.1L). Кроме того, имеется вариант осуществления изобретения, в котором антитело или фрагмент антитела, связывающего антиген, являющиеся предметом изобретения, включают в себя участок тяжелой цепи 776.1 полипептидов переменной длины ("776.1 Н"), состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 34 (776.1 Н). И, наконец, имеется вариант осуществления изобретения, в котором антитело или фрагмент антитела, связывающего антиген, являющиеся предметом изобретения, включают в себя участок легкой цепи полипептидов переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 33 (776.1L), и участок тяжелой цепи полипептидов переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 34 (776.1 Н). Имеется вариант осуществления изобретения, в котором антитело или фрагмент антитела, связывающего антиген, являющиеся предметом изобретения, включают в себя участок легкой цепи 725.1 полипептидов переменной длины ("725.1L"), состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 54. Кроме того, имеется вариант осуществления изобретения, в котором антитело или фрагмент антитела, связывающего антиген, являющиеся предметом изобретения, включают в себя участок тяжелой цепи 725.1 полипептидов переменной длины ("776.1 Н"), состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 53. И, наконец, имеется вариант осуществления изобретения, в котором антитело или фрагмент антитела, связывающего антиген, являющиеся предметом изобретения, включают в себя участок легкой цепи полипептидов переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 54, и участок тяжелой цепи полипептидов переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 53. Имеется вариант осуществления изобретения, в котором антитело или фрагмент антитела, связывающего антиген, являющиеся предметом изобретения, включают в себя участок легкой цепи 16 Н 9 полипептидов переменной длины ("16H9L"), состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 56.-4 011504 Кроме того, имеется вариант осуществления изобретения, в котором антитело или фрагмент антитела, связывающего антиген, являющиеся предметом изобретения, включают в себя участок тяжелой цепи 16 Н 9 полипептидов переменной дпины ("16 Н 9"), состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 55. И, наконец, имеется вариант осуществления изобретения, в котором антитело или фрагмент антитела, связывающего антиген, являющиеся предметом изобретения, включают в себя участок легкой цепи полипептидов переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, обозначенной как последовательность 56, и участок тяжелой цепи полипептидов переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 55. Имеется вариант осуществления изобретения, в котором антитело или фрагмент антитела, связывающего антиген, являющиеся предметом изобретения, включают в себя участок легкой цепи полипептидов переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 27 (117.1 L), и участок тяжелой цепи полипептидов переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 30 (368.1 Н),32 (501.1 Н),34(776.1 Н),53 (725.1 Н) или 55 (16 Н 9 Н). Имеется вариант осуществления изобретения, в котором антитело или фрагмент антитела, связывающего антиген, являющиеся предметом изобретения, включают в себя участок легкой цепи полипептидов переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 29 (368.1 L), и участок тяжелой цепи полипептидов переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 30 (368.1 Н),32 (501.1 Н), 34 (776.1 Н),53 (725.1 Н) или 55 (16 Н 9 Н). Имеется вариант осуществления изобретения, в котором антитело или фрагмент антитела, связывающего антиген, являющиеся предметом изобретения, включают в себя участок легкой цепи полипептидов переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 31 (501.1 L), и участок тяжелой цепи полипептидов переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 30 (368.1 Н),32 (501.1 Н), 34 (776.1 Н),53 (725.1 Н) или 55 (16 Н 9 Н). Имеется вариант осуществления изобретения, в котором антитело или фрагмент антитела, связывающего антиген, являющиеся предметом изобретения, включают в себя участок легкой цепи полипептидов переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 33 (776.1 L), и участок тяжелой цепи полипептидов переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 30 (368.1 Н),32 (501.1 Н), 34 (776.1 Н),53 (725.1 Н) или 55 (16 Н 9 Н). Имеется вариант осуществления изобретения, в котором антитело или фрагмент антитела, связывающего антиген, являющиеся предметом изобретения, включают в себя участок легкой цепи полипептидов переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 54 (725.1 L), и участок тяжелой цепи полипептидов переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 30 (368.1 Н),32 (501.1 Н), 34 (776.1 Н),53 (725.1 Н) или 55 (16 Н 9 Н). Имеется вариант осуществления изобретения, в котором антитело или фрагмент антитела, связывающего антиген, являющиеся предметом изобретения, включают в себя участок легкой цепи полипептидов переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 33 (16H9L), и участок тяжелой цепи полипептидов переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 30 (368.1 Н),32 (501.1 Н), 34 (776.1 Н),53 (725.1 Н) или 55 (16 Н 9 Н). К антителам, описываемым в настоящем изобретении, относятся, без ограничения, поликлональные антитела, моноклональные антитела, химерные антитела, очеловеченные антитела, биспецифические антитела, триспецифические антитела, мультиспецифические антитела, бивалентные и тривалентные антитела, однонитевые антитела или антиидиотипические аутоантитела. В предпочтительном варианте в изобретении описывается моноклональное антитело, избирательно связывающее клеточный полипептид СА 125/0772 Р в сравнении с культивируемым полипептидом СА 125/0772 Р. Антитело или фрагмент антитела, связывающего антиген, описываемые в изобретении, могут содержать без ограничения фрагменты Fab, фрагменты F(ab')2, дисульфидсвязанные Fvs, однониточные Fvs,(VL)-содержащие фрагменты легкой цепи полипептида переменной длины, (VH)-содержащие фрагменты тяжелой цепи полипептида переменной длины или (CDR)-содержащие фрагменты, комплиментарно определяющие участок, а также фрагменты любого из перечисленных выше антител, составляющих предмет изобретения. Далее, антитела или фрагмент антитела, связывающие антигены, являющиеся предметом изобретения, могут принадлежать к любому классу иммуноглобулинов. Например, антитела, описываемые в изобретении, могут относиться к классу антител IgG, IgM, IgE, IgD, IgA или IgY. Кроме того, антитела, описываемые в изобретении, могут быть любого изотипа. Например, антитело, являющееся предметом изобретения, может иметь изотип тяжелой цепи IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 или IgA2.-5 011504 Кроме того, антитела, являющиеся предметом изобретения, могут, например, образовывать участок легкой цепи переменной длины, такой как участок легкой цепиилипеременной длины, участок тяжелой цепи переменной длины либо, соответственно, CDR, вставляемый в обрамляющий участок. Например, антитело, являющиеся предметом изобретения, может содержать константный участок С 1 или С 4. Еще одной стороной настоящего изобретения являются клетки гибридомы, которые вырабатывают моноклональные антитела, являющиеся предметом изобретения. В одном из вариантов осуществления изобретения гибридомой, являющейся предметом настоящего изобретения, была гибридома 4 Е 7(дополнение АТССРТА-5124) или гибридома 776.1 (дополнение АТССРТА-4570). В другом варианте осуществления изобретения гибридомой, являющейся предметом изобретения,была гибридома, вырабатывающая моноклональные антитела, которые конкурировали с моноклональным антителом, вырабатываемым гибридомой 4 Е 7 (дополнение АТССРТА-5109), гибридомой 7 А 11(дополнение АТССРТА-4570) для связи с клеточными СА 125/0772 Р. Антитела считаются конкурирующими при связывании, если они конкурируют в процессе связывания при сравнительном анализе методом ELISA и/или при сравнительном анализе методом FACS. Антитело или фрагмент антитела, связывающего антиген, считается конкурирующим при связывании при сравнительном анализе ELISA или при сравнительном анализе FACS, если концентрация IC50 для антитела или фрагмента антитела, связывающего антиген, выступающего в роли конкурента, превышает концентрацию антитела или фрагмента антитела, связывающего антиген, не более чем примерно в 100 раз. В более предпочтительном варианте концентрация IC50 для антитела или фрагмента антитела, связывающего антиген, выступающего в роли конкурента, превышает концентрацию антитела или фрагмента антитела, связывающего антиген, не более чем примерно в 10 раз. И, наконец, в наиболее предпочтительном варианте концентрация IC50 для антитела или фрагмента антитела, связывающего антиген, выступающего в роли конкурента, равна примерно эквимолярной концентрации антитела или фрагмента антитела, связывающего антиген. Еще одним предметом настоящего изобретения является изолированная молекула нуклеиновой кислоты, которая образует нуклеотидную последовательность, кодирующую антитело или фрагмент антитела, связывающего антиген, составляющих предмет изобретения. Кроме того, настоящее изобретение описывает синтетический полипептид, состоящий из антитела или фрагмента антитела, связывающего антиген, являющихся предметом изобретения, т.е. избирательно связывающий клеточные полипептиды СА 125/0772 Р в сравнении с культивируемыми полипептидами СА 125/0772 Р, и образующий рабочую связь с гетерологичным агентом. В одном из вариантов синтетического полипептида, являющегося предметом изобретения, антитело или фрагмент антитела, связывающего антиген, и гетерологичный агент образуют рабочую ковалентную связь, например пептидную или дисульфидную. Имеется вариант синтетического полипептида, являющегося предметом изобретения, когда антитело или фрагмент антитела, связывающего антиген, и гетерологичный агент образуют рабочую нековалентную связь. Имеется вариант синтетического полипептида, являющегося предметом изобретения, когда гетерологичный агент образует аминокислотную последовательность или радиоизо-6 011504 топ. В различных неограниченных вариантах гетерологичный агент синтетического полипептида, являющегося предметом изобретения, содержит цитотоксичный агент или выявляемый, например, визуализируемый агент. Частью изобретения являются также аналоги антител, фрагментов антител, связывающих антигены,и синтетические полипептиды, которые избирательно связывают клеточные полипептиды СА 125/0772 Р в сравнении с полипептидами культивируемого СА 125/0772 Р. В одном из вариантов осуществления изобретения подобный аналог проявляет повышенное сходство с клеточным полипептидом СА 125/0772 Р в сравнении с соответствующим предварительно модифицированным антителом, фрагментами антител, связывающих антигены, и синтетическим полипептидом. В другом варианте осуществления изобретения подобный аналог демонстрирует повышенное время полужизни сыворотки в сравнении с соответствующим предварительно модифицированным антителом, фрагментами антител, связывающх антигены, и синтетическим полипептидом. Например, к аналогам предмета изобретения относятся аналоги моноклонального антитела, вырабатываемого гибридомой 4 Е 7 (дополнение АТССРТА-5109), или гибридомой 7 А 11(дополнение АТССРТА-5247), или гибридомой 725.1 (дополнение АТССРТА-5124),или гибридомой 776.1 (дополнение АТССРТА-4570). Еще одной стороной настоящего изобретения является фармацевтический состав, включающий в себя антитело, фрагмент антитела, связывающего антиген, синтетический полипептид или аналог предмета изобретения, который избирательно связывает клеточный полипептид СА 125/0772 Р в сравнении с культивируемым полипептидом СА 125/0772 Р, а также приемлемый с фармацевтической точки зрения носитель. Еще одной стороной настоящего изобретения является метод приготовления фармацевтического состава на основе примешивания антитела или фрагмента антитела, связывающего антиген, к приемлемому с фармацевтической точки зрения носителю. Еще одной стороной настоящего изобретения является изделие, состоящее из упаковочного материала и фармацевтического состава, являющегося предметом изобретения, в форме, пригодной для назначения пациентам, предпочтительно людям. В одном из вариантов изделие дополнительно содержит печатные инструкции и/или этикетку, на которых указана информация о применении фармацевтического состава. Инструкции и/или этикетка могут, например, содержать информацию о дозировании средства для предотвращения или подавления отдельных симптомов заболеваний, связанных с CA 125/0772P, в частности заболеваний, связанных с пролиферацией клеток, такими как рак (например, рак яичника, матки, молочной железы или легких) и др. Кроме этого, настоящее изобретение описывает методы предотвращения возникновения, контроля,лечения и уменьшения интенсивности проявления симптомов заболеваний, связанных с CA 125/0772P. Эти методы включают в себя прием лицом, нуждающимся в подобном предотвращении возникновения,контроле, лечении и уменьшении интенсивности проявления симптомов, антитела или фрагмента антитела, связывающего антиген, в количестве, достаточном для предотвращения возникновения, контроля,лечения и уменьшения интенсивности проявления симптомов заболеваний, связанных с пролиферацией клеток, в случаях, когда упомянутое антитело или фрагмент антитела, связывающего антигены, избирательно связывают клеточный СА 125/0772 Р в сравнении с культивируемым СА 125/0772 Р. В одном из вариантов осуществления изобретения подобные методы, являющиеся предметом изобретения, относятся к предотвращению возникновения, контролю, лечению и уменьшению интенсивности проявления симптомов заболевания, связанных с пролиферацией клеток. В другом варианте осуществления изобретения подобные методы, являющиеся предметом изобретения, относятся к предотвращению возникновения, контролю, лечению и уменьшению интенсивности проявления симптомов рака. Еще в одном варианте осуществления изобретения подобные методы, являющиеся предметом изобретения,относятся к предотвращению возникновения, контролю, лечению и уменьшению интенсивности проявления симптомов рака шейки матки, рака матки, рака молочной железы или рака легких. В предпочтительном варианте осуществления изобретения подобные методы, являющиеся предметом изобретения,-7 011504 относятся к предотвращению возникновения, контролю, лечению и уменьшению интенсивности проявления симптомов рака яичника. В одном из вариантов осуществления изобретения подобных методов, являющихся предметом изобретения, назначаемое для приема антитело или фрагмент антитела, связывающего антиген, представляет собой моноклональное антитело или фрагмент моноклонального антитела, связывающего антиген. В другом варианте осуществления изобретения методов, являющихся предметом изобретения, антитело или фрагмент антитела, связывающего антиген, назначается для приема в концентрации примерно от 5 мкг/кг до 10 мг/кг, в более предпочтительной концентрации от 20 мкг/кг до 5 мг/кг либо в наиболее предпочтительной концентрации примерно от 100 мкг/кг до 5 мг/кг. Еще в одном варианте осуществления изобретения подобных методов, являющихся предметом изобретения, данные методы используются как часть комплексной терапии при лечении рака. Подобная комплексная терапия при лечении рака может включать в себя, например, прием химиотерапевтических препаратов, таких как паклитаксель или цисплатин. Подобная комплексная терапия при лечении рака может при необходимости включать и лучевую терапию, отнюдь не ограничиваясь только данным видом лечения. Еще одной стороной настоящего изобретения является метод содействия выявлению антитела или фрагмента антитела, связывающего антиген, которое избирательно связывает СА 125/0772 Р в сравнении с СА 125/0772 Р в культуральной жидкости. В одном из вариантов осуществления изобретения метод содействия выявлению антитела или фрагмента антитела, связывающего антиген, которое избирательно связывает СА 125/0772 Р, заключается в контактировании антитела или фрагмента антитела, связывающего антиген, с пептидом, содержащим клеточный СА 125/0772 Р (например, клеточный полипептид СА 125/0772 Р либо даже полипептид СА 125/0772 Р полной длины) в присутствии культивируемого СА 125/0772 Р (предпочтительно в избыточных количествах (соотношение вес/вес) культуры) при условиях, разрешающих связывание антитела или фрагмента антитела, связывающего антиген, либо с упомянутым выше пептидом, содержащим клеточный СА 125/0772 Р, либо с культивируемым СА 125/0772 Р. После выдержки культивируемый СА 125/0772 Р (независимо от наличия или отсутствия связи с антителом или фрагментом антитела, связывающего антиген) и несвязанное антитело или фрагмент антитела,связывающего антиген, удаляются и измеряется сила связи антитела или фрагмента антитела, связывающего антиген, с пептидом, содержащим клеточный СА 125/0772 Р. Если антитело или фрагмент антитела,связывающего антиген, полученные в результате применения данного метода, удовлетворяют одному из трех перечисленных выше вариантов "избирательного связывания", это означает, что упомянутое антитело или фрагмент антитела, связывающего антиген, избирательно связывает клеточный полипептид СА 125/0772 Р в сравнении с культивируемым полипептидом СА 125/0772 Р. В предпочтительном варианте осуществления изобретения соотношение культивируемого СА 125/0772 Р и клеточного СА 125/0772 Р в реагирующей смеси составляет примерно 25:1 (по весу). Разновидностью данного метода является иммобилизация клеточного СА 125/0772 Р на твердой поверхности, например при выполнении анализа методом ELISA. Еще в одном варианте осуществления изобретения описан метод содействия выявлению антитела или фрагмента антитела, связывающего антиген, которое избирательно связывает СА 125/0772 Р в сравнении с культивируемым СА 125/0772 Р. Этот метод, заключается в контактировании антитела или фрагмента антитела, связывающего антиген, с пептидом, содержащим клеточный СА 125/0772 Р и культивируемый СА 125/0772 Р (предпочтительно в избыточных количествах (соотношение вес/вес) культуры),например при соотношении по весу примерно 25:1, при условиях, разрешающих связывание пептида,содержащего клеточный СА 125/0772 Р, с антителом или фрагментом антитела, связывающими антиген,удаление несвязанного пептида, содержащего клеточный СА 125/0772 Р, измерение количество пептида,содержащего клеточный СА 125/0772 Р, которое было связано антителом или фрагментом антитела, связывающими антигены, и сравнение значения, полученного при измерениях, с количеством пептида, содержащего клеточный СА 125/0772 Р, которое антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген,при отсутствии данного (т.е. меньшего) количества культивируемого СА 125/0772 Р. Если антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, полученные в результате данного метода, удовлетворяют одному из трех перечисленных выше вариантов "избирательного связывания", это означает, что упомянутое антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, избирательно связывает клеточный полипептид СА 125/0772 Р в сравнении с культивируемым полипептидом СА 125/0772 Р. Разновидностью данного метода является иммобилизация антитела или фрагмента антитела, связывающих антиген, на твердой поверхности, например при выполнении анализа методом ELISA. Еще в одном варианте осуществления изобретения описан метод содействия выявлению антитела или фрагмента антитела, связывающих антиген, которое избирательно связывает СА 125/0772 Р. Этот метод заключается в контактировании антитела или фрагмента антитела, связывающих антиген, с клеткой, которая в явном виде содержит СА 125/0772 Р, и в присутствии культивируемого СА 125/0772 Р в количестве, например, не менее приблизительно 0,05 мг/мл (предпочтительно в присутствии избыточного количества (по весу) культуральной жидкости), при условиях, разрешающих связывание СА 125/0772 Р, с антителом или фрагментом антитела, связывающими антиген, удаление несвязанных-8 011504 клеток, измерение количества клеток с явно выраженным СА 125/0772 Р, связанным антителом или фрагментом антитела, связывающими антигены, и сравнение значения, полученного при измерениях, с количеством клеток с явно выраженным СА 125/0772 Р, которое антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, связывает при отсутствии данного (т.е. меньшего) количества культивируемого СА 125/0772 Р. Если антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, полученные в результате данного метода, удовлетворяют одному из трех перечисленных выше вариантов "избирательного связывания", это означает, что упомянутое антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, избирательно связывает клеточный полипептид СА 125/0772 Р в сравнении с культивируемым полипептидом СА 125/0772 Р. Данный метод может, например, применяться при выполнении измерений методом проточного цитометрического анализа, в том числе с применением FACS (активируемого флюоресценцией анализатора клеток). Кроме перечисленных выше сведений, настоящее изобретение содержит описание методов диагностики заболеваний, связанных с СА 125/0772 Р, а также предрасположенности к упомянутым заболеваниям. 3.1. Терминология. В настоящем документе термин "аналог" с точки зрения антитела или фрагмента антитела, связывающие антиген, либо синтетического полипептида, являющихся предметом изобретения, означает антитело, фрагмент антитела, связывающего антиген, или синтетический полипептид, модифицированные относительно соответствующего антитела, фрагмента антитела, связывающего антиген, или синтетического полипептида (называемыми в данном документе "предварительно модифицированными" антителами, фрагментами антител, связывающих антиген, или синтетическими полипептидами) до появления модификации в аналоге, которые продолжают избирательно связывать клеточные СА 125/0772 Р в сравнении с культивируемым СА 125/0772 Р."Сходство" (Kd) антитела или фрагмента антитела, являющегося предметом изобретения, определяется по результатам анализа сходства, описываемого в разделе 6.4. Термин "антитело, являющееся предметом изобретения", используемый в настоящем документе,обозначает антитело, избирательно связывающее клеточный полипептид СА 125/0772 Р в сравнении с культивируемым полипептидом СА 125/0772 Р. Аналогично, термин "фрагмент антитела, связывающего антиген, являющийся предметом изобретения", используемый в настоящем документе, обозначает фрагмент антитела, связывающего антиген,избирательно связывающий клеточный полипептид СА 125/0772 Р в сравнении с культивируемым полипептидом СА 125/0772 Р. Антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, рассматриваются как антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, являющиеся предметом изобретения, даже в том случае, если они связывают полипептид СА 125/0772 Р, т.е. полипептид СА 125/0772 Р до помещения его в культуральную жидкость, при условии, что подобное антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, тем не менее, будут избирательно связывать клеточный полипептид СА 125/0772 Р в сравнении с культивируемым полипептидом СА 125/0772 Р. Поскольку, как показано ниже, клеточный СА 125/0772 Р до его культивирования является частью полипептида СА 125/0772 Р до помещения его в культуральную жидкость, следует отметить, что антитела, избирательно связывающие клеточный СА 125/0772 Р, могут также связывать и СА 125/0772 Р до культивирования. Таким образом, независимо от того, будет или не будет антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, связывать СА 125/0772 Р, данное антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, будут считаться предметом изобретения до тех пор, пока они удовлетворяют определяемому в настоящем документе ниже критерию "избирательного связывания полипептида СА 125/0772 Р в сравнении с СА 125/0772 Р." Далее следует отметить, что, если не указано иное, термины "антитело" и "иммуноглобулин" являются взаимозаменяющими. Термин "анализ антителозависимой клеточной цитотоксичности" (анализ ADCC), используемый в данном документе, относится к анализу ADCC, описанному в разделе 6.5. По существу, антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, которые являются промежуточным звеном при лизисе СА 125/0772 Р-положительных опухолевых клеток при анализе ADCC, являются тем же самым антителом или фрагментом антитела, связывающими антиген, что и признанные положительными при выполнении анализа ADCC, описанного в разделе 6.5. Термин "примерно", используемый в данном документе, если не указано иное, относится к значению, которое не более чем на 10% отклоняется в ту или иную сторону от значения, около которого указан данный термин. При изменении значения, указывающего длину последовательности нуклеиновых кислот или аминокислот, результирующее измененное значение будет представлять собой целое число,которое не более чем на 10% выше или ниже первоначального значения длины. Далее, в тех случаях,когда изменение длины на 10% в соответствии с данным условием приводит к значению, которое должно быть меньше 1, очевидно, что модифицированная длина приблизительно равна 1 остатку нуклеотида или аминокислоты, а не исходному значению, что и используется в настоящем документе. Термин "связывается с", используемый в настоящем документе, в контексте связывания антитела и антигена, например антитела или фрагмента антитела, связывающих антиген, которые избирательно связывают клеточный СА 125/0772 Р, относится к антителам или фрагментам антител, связывающим анти-9 011504 ген, для определенного антигена (например, клеточного СА 125/0772 Р) и не осуществляет специфического связывания с прочими антигенами. Предпочтительно антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, должны связывать СА 125/0772 Р со специфичностью не ниже 5 OD/мкг антитела (данный показатель определяется при анализе специфичности методом ELISA) либо быть отнесены к положительным результатам анализа специфичности методом проточной цитометрии. Пептид или полипептид,связывающий антиген, может связываться с другими пептидами или полипептидами с более низким сходством, что определяется в результате проведения иммунологического анализа, анализа методомBIAcore или Scatchard или анализа другими современными методами. Антитела или их фрагменты, специфически связывающиеся с антигеном, могут обладать перекрестной реактивностью по отношению к соответствующим антигенам. Предпочтительно, чтобы антитела или фрагменты, связывающиеся с антигеном, не вступали в перекрестные реакции с другими антигенами. Обсуждение вопросов, касающихся специфичности антител,приводится, например, в работе "Фундаментальная иммунология", 2-е изд., Paul, ed., Raven Press (1989),с. 332-336. Предпочтительно, чтобы антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, связывали бы пептид, изображенный на фиг. 1, с Kd, не превышающим примерно 100 нМ, и, что более предпочтительно, связывали бы пептид, изображенный на фиг. 1, с Kd, не превышающим примерно 5 нМ; все эти значения измеряются методом анализа сходства BIAcore, который описан в разделе 6.4. Отмечено, что антитело, избирательно связывающее клеточный СА 125/0772 Р, может также представлять собой антитело, избирательно связывающее СА 125/0772 Р, в том числе СА 125/0772 Р в культуральной жидкости, в сравнении с другими антигенами, не относящимися к СА 125/0772 Р. Наконец, следует отметить, что,если не указано иное, термины "антитело" и "иммуноглобулин" являются взаимозаменяющими. Анализ специфичности методом ELISA. Данный метод анализа в настоящем документе означает метод анализа ELISA, описываемый в разделе 6.2. Антитело (или фрагмент антитела, связывающего антиген) считается положительным (т.е. специфическим для СА 125/0772 Р) при проведении анализа данным методом, если он демонстрирует поглощение не менее 5-30 OD/мкг антитела. Анализ специфичности методом проточной цитометрии. Данный метод анализа в настоящем документе означает анализ методом проточной цитометрии,описываемый в разделе 6.2. Антитела (или фрагменты антитела, связывающие антиген) считаются положительными (т.е. специфическими для CA 125/0772 Р), если при проведении анализа методом проточной цитометрии они демонстрируют результат в пределах следующих диапазонов клеток: не менее 5% положительных клеток NIH/3T3 и не менее 60% положительных клеток NIH/3T3, производящих последовательность 2 полипептида, и/или не менее 25% положительных клеток SK-OV3 и не менее 80% положительных клеток OVCAR-3. Термины "конкурирует при связывании" и "конкурирует с" в данном документе применительно к двум видам антител или фрагментов антител, связывающих антигены, (или их комбинаций) являются взаимозаменяемыми. Первое из антител или фрагментов антител, связывающих антигены, считается конкурирующим со вторым антителом или фрагментом антитела, связывающими антигены, если первое антитело или фрагмент антитела конкурируют со вторым при проведении анализа перекрестной конкуренции методом ELISA и/или методом FACS. Анализ перекрестной конкуренции методом ELISA. Данный вид анализа, упоминаемого в настоящем документе, относится к анализу методом ELISA,который описывается в раздел 7. Антитело или фрагмент антитела, связывающие антигены, считаются конкурирующими при связывании при проведении анализа данным методом, если концентрация IC50 антитела или фрагмента антитела, связывающих антиген, которое выступает в роли конкурента, превышает концентрацию антитела или фрагмента антитела, связывающих антиген, не более чем примерно в 100 раз. Анализ перекрестной конкуренции методом ELISA. Данный вид анализа, упоминаемого в настоящем документе, относится к анализу методом ELISA,который описывается в раздел 7. Антитело или фрагмент антитела, связывающие антигены, считаются конкурирующими при связывании при проведении анализа данным методом, если концентрация IC50 антитела или фрагмента антитела, связывающих антиген, которое выступает в роли конкурента, превышает концентрацию антитела или фрагмента антитела, связывающих антиген, не более чем примерно в 100 раз. Термин "СА 125/0772 Р" или "полипептид СА 125/0772 Р", используемый в настоящем документе,относится к трансмембранному полипептиду СА 125/0772 Р до культивации, который, будучи культивированным, производит культивированный полипептид СА 125/0772 Р и клеточный полипептид СА 125/0772 Р. В последнее время были получены факты, доказывающие, что аминокислотная последовательность, называемая в литературе последовательностью полипептида СА 125/0772 Р полной длины,не является в действительности отражением последовательности СА 125/0772 Р полной длины. В частности, см., например, WO 02/06317 (PCT/US01/22635) и US 2003/0124140, в которых описывается полипептид, обозначаемый как "0772 Р". Последовательность аминокислот 0772 Р имеет продолжение, которое- 10011504 ранее считалось СА 125 полной длины. Поскольку полипептид называется в документах СА 125 или 0772 Р, в настоящем документе он обозначается как "СА 125/0772 Р". Термин "заболевание, связанное с СА 125/0772 Р", используемый в настоящем документе, обозначает заболевание, которое подразумевает или характеризуется отличающимся уровнем клеточного СА 125/0772 Р в сравнении с нормальным состоянием и/или избытком культивированного СА 125/0772 Р в сравнении с соответствующим нормальным состоянием. Например, в случае рака яичника наблюдается повышенный уровень клеточного или культивированного СА 125/0772 Р по сравнению с уровнем, наблюдаемым в нормальном (неканцерогенном) состоянии. Различный уровень клеточного и/или культивированного СА 125/0772 Р может являться причиной или свидетельством заболевания. Термин "клеточный СА 125/0772 Р" в настоящем документе обозначает вид внеклеточного полипептида СА 125/0772 Р, который сохраняется в клеточной форме только временно, например перед закручиванием, после высвобождения части СА 125/0772 Р до культивирования в качестве культивированного СА 125/0772 Р. Например, клеточный вид СА 125/0772 Р представляет собой вид внеклеточного полипептида СА 125/0772 Р, который сохраняется в клеточной форме на поверхности клеток клеточной линииOVCAR-3 (НТВ-161; АТСС) или клеток выпота человека после удаления части полипептида СА 125/0772 Р в качестве культивированного СА 125/0772 Р. Вид клеточного полипептида СА 125/0772 Р присутствует в остатках аминокислот с 1 по 708 последовательности 1 и в остатках аминокислот с 1 по 711 последовательности 2. Кроме того, СА 125/0772 Р можно расщепить на участок гидролиза протеазы, расположенный в аминокислотных остатках 659-665 последовательности 2. См. О'Брайан и др., Биология новообразований. 23(3):154-169 (2002). Сам по себе указанный участок клеточного полипептида СА 125/0772 Р может содержать остатки аминокислот 659-711 последовательности 2. Термин "анализ комплементзависимой цитотоксичности" (анализ CDC), используемый в настоящем документе, обозначает анализ CDC, описываемый в разделе 6.5. Само по себе антитело или фрагмент антитела, содержащего антиген, который играет промежуточную роль при лизисе опухолевых клеток при анализе методом CDC, считается положительным при анализе методом CDC, описываемым в разделе 6.5. В настоящем документе термины "заболевание" и "болезнь" являются взаимозаменяющими и описывают состояние пациента. В настоящем документе термин "фрагмент" в выражении "фрагмент антитела, связывающего антиген" обозначает пептид или полипептид, содержащий аминокислотную последовательность длиной не менее приблизительно 5, не менее приблизительно 10, не менее приблизительно 15, не менее приблизительно 20, не менее приблизительно 25, не менее приблизительно 40, не менее приблизительно 50, не менее приблизительно 60, не менее приблизительно 70, не менее приблизительно 80, не менее приблизительно 90, не менее приблизительно 100, не менее приблизительно 110 или не менее приблизительно 120 смежных остатков аминокислотной последовательности другого полипептида, например антитела,избирательно связывающего клеточный СА 125/0772 Р. Термин "клетка-хозяин" в настоящем документе обозначает отдельную клетку, в том числе клетку молочной железы, или другие эукариотные или прокариотные клетки, например клетки, видоизмененные или трансфицированные молекулой нуклеиновой кислоты либо инфицированные вирусами, фагемидом или бактериофагом, а также потомство или потенциальное потомство данных клеток. Потомство подобной клетки не будет идентично родительской клетке, трансфицированной нуклеиновой кислотой вследствие мутаций либо влияния окружающей среды или дополнительных манипуляций с рекомбинантным геном, которые могут произойти в последующих поколениях, а также встраивания молекулы нуклеиновой кислоты в геном клетки-хозяина. В настоящем документе термин "гибридизация при жестких условиях" относится к условиям гибридизации и промывания, при которых последовательности нуклеотидов, идентичные друг другу не менее чем на 75%, обычно остаются гибридизированными до комплемента друг друга. Подобные жесткие условия известны специалистам. Их можно найти в "Текущих протоколах по молекулярной биологии",авторы Аусубель и др., eds., John WileySons (1989-2002), разделы 6.3.1-6.3.6. В одном из примеров, не являющемся исчерпывающим, жесткие условия гибридизации включают в себя гибридизацию в хлориде натрия/цитрате натрия 6 Х (SSC) при температуре примерно 45 С, после которой выполняется несколько промывок в 0,1 ХSSC, 0,2% SDS при температуре примерно 68 С. В предпочтительном примере, не являющемся исчерпывающим, жесткие условия гибридизации включают в себя гибридизацию в хлориде натрия/цитрате натрия 6XSSC при температуре примерно 45 С, после которой выполняется несколько промывок в 0,1XSSC, 0,1% SDS при температуре 50-65 С (т.е. одна или несколько промывок при температуре 50, 55, 60 или 65 С). Очевидно, что в отдельных случаях нуклеиновые кислоты, являющиеся предметом изобретения, не включают в себя молекулы нуклеиновой кислоты, которые гибридизируются при данных условиях, образуя последовательность нуклеотидов, состоящую только из нуклеотидов А или Т.- 11011504 Термин "изолированный", встречающийся в данном документе по отношению к пептиду, полипептиду, синтетическому белку, антителу или фрагменту антитела, связывающих антиген, обозначает пептид, полипептид, синтетический белок, антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, практически свободный от клеточного материала или содержащий белки из клетки или участка ткани, из которого они получены или происходят, либо практически свободный от химических предшественников или других химических веществ в том случае, если белок синтезируется химически. Выражение "практически свободный от клеточного материала или инфицирующих белков" относится к препаратам пептидов,полипептидов, синтетических белков, антител или фрагментов антител, связывающих антиген, в которых пептид, полипептид, синтетический белок, антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, отделены от клеточных компонентов клетки, от которой они изолированы или получены рекомбинантно. Таким образом, пептид, полипептид, синтетический белок, антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, практически свободные от клеточного материала или инфицирующего белка, содержат препараты пептида, полипептида, синтетического белка, антитела или фрагмента антитела, связывающих антиген, содержание в которых другого белка не превышает примерно 30, примерно 20, примерно 10 или примерно 5% (по сухому весу). Когда пептид, полипептид, синтетический белок, антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, производятся рекомбинантно, они также избирательно практически свободны от культуральной среды, т.е. объем культуральной среды не превышает примерно 20, примерно 10 или примерно 5% объема белкового препарата. В том случае, когда пептид, полипептид, синтетический белок, антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, производятся методом химического синтеза, они избирательно практически свободны от химических предшественников или других химических веществ, т.е. они отделены от химических предшественников или других химических веществ, участвующих в синтезе пептида, полипептида, синтетического белка, антитела или фрагмента антитела, связывающих антиген. Соответственно, содержание в подобных препаратах пептида, полипептида, синтетического белка, антитела или фрагмента антитела, связывающих антиген, химических предшественников или соединений,отличных от пептидов, полипептидов, синтетического белка, антител или фрагментов антител, связывающих антиген, не превышает примерно 30, примерно 20, примерно 10, примерно 5% (по сухому весу). Термин "изолированный", встречающийся в данном документе по отношению к молекулам нуклеиновых кислот, обозначает молекулу нуклеиновой кислоты, которая отделена от других молекул нуклеиновой кислоты, присутствующих в естественном клеточном источнике молекул нуклеиновой кислоты. Кроме того, "изолированная" молекула нуклеиновой кислоты, например молекула сДНК, может практически не содержать другого клеточного материала, или культуральной среды, если она получена рекомбинантным методом, либо практически не содержать химических предшественников в случае химического синтеза. Термины "контролировать", "контролируемый" и "контроль" в данном документе относятся к положительным результатам, которые связаны с действующим веществом, например антителом, фрагментом антитела, связывающего антиген, синтетическим полипептидом или аналогом предмета изобретения,которые не приводят к излечению заболевания. В отдельных случаях течение заболевания регулируется одним или несколькими действующими веществами, которые позволяют "контролировать" течение заболевания, предотвращая или замедляя прогрессирование заболевания или ухудшение состояния. Термин "моноклональное тело", используемый в настоящем документе, относится к антителу, полученному из одного клеточного клона, в том числе любого эукариотического, прокариотического клона или клона бактериофага, независимо от методов, которым данное антитело получено. Таким образом,название "моноклональное антитело" относится к соединению, содержащему популяцию антител, каждое из которых связано с единым эпитопом, при этом упомянутое соединение испытывает недостаток антител, связывающихся с эпитопом, отличным от единого эпитопа, с которым связывается популяция антител. Естественно, отмечено, что в некоторых случаях единый эпитоп присутствует в полипептиде на многих участках. В подобных случаях, несмотря на то, что моноклональное тело может быть связано с несколькими участками, оно, тем не менее, считается связанным с единым эпитопом. Термины "нуклеиновые кислоты" и "последовательности нуклеотидов", используемые в настоящем документе, относятся к молекулам ДНК (например, cДНК или геномной ДНК), молекулам РНК (например, mРНК), комбинациям молекул ДНК и РНК или гибридным молекулам ДНК/РНК, а также к аналогам молекул ДНК или РНК. Подобные аналоги получают, используя, например, аналоги нуклеотидов,включая, не ограничиваясь ими, ионизиновые или трифенилметильные основания. Подобные аналоги могут также содержать молекулы ДНК или РНК с измененными основаниями, которые передают молекулам полезные свойства, например стойкость нуклеазы или повышенную способность поперечным клеточным мембранам. Нуклеиновые кислоты или последовательности нуклеотидов могут быть однонитевыми, двунитевыми, могут содержать как однонитевые, так и двунитевые участки, а также могут содержать трехнитевые участки, однако в большинстве случаев представляют собой двунитевые ДНК.- 12011504 Термин "рабочая связь" в данном документе по отношению к синтетическому полипептиду обозначает любое ковалентное или нековалентное взаимодействие, соединяющее антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, с гетерологичным агентом. Рабочая связь может быть прямой или косвенной. Например, между антителом (или фрагментом антитела, связывающего антиген) и гетерологичным агентом может присутствовать аминокислотная последовательность. В настоящем документе антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, синтетический полипептид или аналог, который "избирательно связывает клеточный СА 125/0772 Р", "избирательно связывает клеточный полипептид СА 125/0772 Р", "избирательно связывает клеточный СА 125/0772 Р в сравнении с культивируемым СА 125/0772 Р" или "избирательно связывает полипептид СА 125/0772 Р в сравнении с культивируемым СА 125/0772 Р", обозначает антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, который признан положительным при проведении сравнительного анализа методом ELISA или сравнительного анализа методом потоковой цитометрии, как описано в настоящем документе. Предпочтительно антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, должны признаваться положительными как при проведении сравнительного анализа методом ELISA, так и при проведении сравнительного анализа методом потоковой цитометрии, как описано в настоящем документе. Сравнительный анализ методом ELISA. Данный метод анализа, упоминаемый в настоящем документе, обозначает анализ методом ELISA,описанный в разделе 6.3. Антитело (или фрагмент антитела, связывающего антиген) считается положительным при проведении анализа данным методом (т.е. избирательно связывающим клеточный СА 125/0772 Р), если оно демонстрирует не более чем примерно 25% ингибирование связывания при 25-кратном превышении по весу культивированного СА 125/0772 Р по сравнению с пептидом, показанным на фиг. 1 (последовательность 1). Сравнительный анализ методом потоковой цитометрии. Данный метод анализа, упоминаемый в настоящем документе, обозначает анализ методом потоковой цитометрии, описанный в разделе 6.3 ниже. Антитело (или фрагмент антитела, связывающего антиген) считается положительным (т.е. избирательно связывающим клеточный СА 125/0772 Р), если оно демонстрирует IC50, измеренную в процент-положительных клетках, не ниже 0,05 мг на 1 мл культивированного СА 125/0772 Р, т.е. если для уменьшения наполовину числа процент-положительных клеток при сравнительном анализе потоковой цитометрии требуется не менее 0,05 мг/мл культивируемого СА 125/0772 Р. В настоящем документе термины "предотвращать", "предотвращение" и "предотвращающий" относятся к предотвращению рецидивов или появления заболеваний, связанных с СА 125/0772 Р, или проявлению одного или нескольких симптомов заболеваний, связанных с СА 125/0772 Р, у пациента. В настоящем документе термин "протокол" обозначает дозирование и режимы приема лекарств. Протоколы в данном документе описывают способы применения и бывают профилактическими и терапевтическими. В настоящем документе термин "культивируемый полипептид CA 125/0772P" обозначает внеклеточный полипептид СА 125/0772 Р, который выделен и отделен из полипептидов СА 125/0772 Р, выраженных на поверхности клеток, выражающих СА 125/0772 Р, и при этом оставляет на некоторое время клеточные виды СА 125/0772 Р на поверхности клетки. В настоящем документе данный термин обозначает виды культивируемого СА 125/0772 Р, обнаруженные в серозной жидкости человека, и/или культуру клеточной линии супернатанта OVCAR-3 (НТВ-161, АТСС). Подобные культивируемые полипептиды СА 125/0772 Р можно получить посредством протокола, описанного де лос Фрайлесом и др., Биология новообразований, 14(1): 18-29 (1993), используя перитонеальный выпот или супернатант OVCAR-3 человека. Кроме того, культивируемые полипептиды СА 125/0772 Р производятся и промышленностью,такими компаниями, как Fitzgerald Industries International (Конкорд, Массачусетс), Scripps Laboratories(Ла Джолла, Калифорния) или United States Biochemical Corp (Кливленд, Огайо). В данном документе термины "объект" и "пациент" являются взаимозаменяющими. В настоящем документе термины "объект" или "объекты" обозначают животное, предпочтительно млекопитающее,как не являющееся приматом (например, коровы, свиньи, лошади, ослы, козы, верблюды, кошки, собаки,морские свинки, крысы, мыши, овцы), так и приматы (например, обезьяны, такие как павианы, гориллы,шимпанзе, а также человек). В некоторых случаях под "объектом" подразумевают пациента, страдающего раковым заболеванием, например раком яичника. В данном документе термины "лечение" и "лечить" обозначают уменьшение интенсивности проявления заболевания, связанного с СА 125/0772 Р, если подобное уменьшение вызвано воздействием одного или нескольких антител, фрагментов антител, связывающих антиген, синтетических полипептидов или аналогов. Термин "фармацевтически пригодный" в данном документе означает состав, например переносчик,наполнитель или соль, разрешенный к применению Федеральным правительством или администрацией штата либо внесенный в "Фармакопею США" или в другую официально признанную фармакопею для применения на животных, а также на людях.- 13011504 4. Краткое описание чертежей Фиг. 1. Изображена аминокислотная последовательность СА 125/0772 Р, 3 повторения (последовательность 1). Выделенные курсивом остатки, начиная с аминокислоты 14 и до аминокислоты 452, представляют собой повторяющиеся участки. Каждое из трех повторений в пределах повторяющегося участка 14-452 выделено подчеркиванием и стрелками. Неподчеркнутые остатки представляют собой трансмембранный проксимальный неповторяющийся участок. Последовательность, идущая после неподчеркнутых остатков, не является частью СА 125/0772 Р и включает в себя карбоксильную-Myc-His метку. Фиг. 2. Изображена аминокислотная последовательность СА 125/0772 Р, 3 повторения ТМ (последовательность 2). Выделенные курсивом и неподчеркнутые остатки, начиная с аминокислоты 14 и до аминокислоты 452, представляют собой повторяющиеся участки. Каждое из трех повторений в пределах повторяющегося участка 14-452, выделено вертикальными линиями и стрелками. Неподчеркнутые остатки, начиная с аминокислоты 453 и до аминокислоты 711, представляют собой трансмембранный проксимальный неповторяющийся участок. Выделенные курсивом и неподчеркнутые остатки, начиная с аминокислоты 712 и до аминокислоты 738, представляют собой трансмембранный домен. Остатки, выделенные жирным шрифтом, начиная с аминокислоты 739 и до аминокислоты 769, представляют собой эндоплазматический участок. Последовательность, идущая после неподчеркнутых остатков, не является частью СА 125/0772 Р и включает в себя карбоксильную-Myc-His метку. Фиг. 3. Изображен типовой график зависимости концентраций культивируемого СА 125/0771 Р, полученных при сравнительном анализе методом FACS, с процентом положительных клеток для антитела 117.1 (в данном случае) и контроля антитела М 11 (прямоугольники). Как видно из фиг. 3, М 11 может конкурировать при связывании с клетками OVCAR-3 даже при низких концентрациях культивируемого СА 125/0772 Р (IC50=0,003 мг/мл), тогда как 117.1 не будет конкурировать даже при высоких концентрациях культивируемого СА 125/0772 Р (IC50 более 1 мг/мл). Фиг. 4. Изображен типовой график зависимости процента лизиса от концентрации антитела 117.1(усредненные данные по анализам для 4 отдельных доноров), построенный по результатам анализа методом ADCC. Как показано на фиг. 4, антитело 117.1 выполняет роль промежуточного звена при специфическом лизисе клеток OVCAR-3 в зависимости от дозы. Фиг. 5 А. Изображена последовательность нуклеотидов (последовательность 35), которая отражает участок легкой цепи переменной длины моноклонального антитела 117.1. Последовательность нуклеотидов, соответствующая лидирующей последовательности, выделена двойным подчеркиванием, а последовательности нуклеотидов, отражающие последовательности CDR,выделены подчеркиванием одной чертой. Фиг. 5 В. Изображена последовательность нуклеотидов (последовательность 36), которая отражает участок тяжелой цепи переменной длины моноклонального антитела 117.1. Последовательность нуклеотидов, соответствующая лидирующей последовательности, выделена двойным подчеркиванием, а последовательности нуклеотидов, отражающие последовательности CDR,выделены подчеркиванием одной чертой. Фиг. 5 С. Изображена аминокислотная последовательность (последовательность 27) участка легкой цепи переменной длины моноклонального антитела 117.1. Лидирующая последовательность выделена двойным подчеркиванием, а последовательности CDR выделены подчеркиванием одной чертой. Фиг. 5D. Изображена аминокислотная последовательность (последовательность 28) участка тяжелой цепи переменной длины моноклонального антитела 117.1. Лидирующая последовательность выделена двойным подчеркиванием, а последовательности CDR выделены подчеркиванием одной чертой. Фиг. 6 А. Изображена последовательность нуклеотидов (последовательность 37), которая отражает участок легкой цепи переменной длины моноклонального антитела 368.1. Последовательность нуклеотидов, соответствующая лидирующей последовательности, выделена двойным подчеркиванием, а последовательности нуклеотидов, отражающие последовательности CDR,выделены подчеркиванием одной чертой. Фиг. 6 В. Изображена последовательность нуклеотидов (последовательность 38), которая отражает участок тяжелой цепи переменной 368.1. Последовательность нуклеотидов, соответствующая лидирующей последовательности, выделена двойным подчеркиванием, а последовательности нуклеотидов, отражающие последовательности CDR,выделены подчеркиванием одной чертой. Фиг. 6 С. Изображена аминокислотная последовательность (последовательность 29) участка легкой цепи переменной длины моноклонального антитела 368.1. Лидирующая последовательность выделена двойным подчеркиванием, а последовательности CDR- 14011504 выделены подчеркиванием одной чертой. Фиг. 6D. Изображена аминокислотная последовательность (последовательность 30) участка тяжелой цепи переменной длины моноклонального антитела 368.1. Лидирующая последовательность выделена двойным подчеркиванием, а последовательности CDR выделены подчеркиванием одной чертой. Фиг. 7 А. Изображена последовательность нуклеотидов (последовательность 39), которая отражает участок легкой цепи переменной длины моноклинального антитела 501.1. Последовательность нуклеотидов, соответствующая лидирующей последовательности, выделена двойным подчеркиванием, а последовательности нуклеотидов, отражающие последовательности CDR,выделены подчеркиванием одной чертой. Фиг. 7 В. Изображена последовательность нуклеотидов (последовательность 40), которая отражает участок тяжелой цепи переменной 501.1. Последовательность нуклеотидов, соответствующая лидирующей последовательности, выделена двойным подчеркиванием, а последовательности нуклеотидов, отражающие последовательности CDR,выделены подчеркиванием одной чертой. Фиг. 7 С. Изображена аминокислотная последовательность (последовательность 31) участка легкой цепи переменной длины моноклонального антитела 501.1. Лидирующая последовательность выделена двойным подчеркиванием, а последовательности CDR выделены подчеркиванием одной чертой. Фиг. 7D. Изображена аминокислотная последовательность (последовательность 32) участка тяжелой цепи переменной длины моноклонального антитела 501.1. Лидирующая последовательность выделена двойным подчеркиванием, а последовательности CDR выделены подчеркиванием одной чертой. Фиг. 8 А. Изображена последовательность нуклеотидов (последовательность 41), которая отражает участок легкой цепи переменной длины моноклонального антитела 776.1. Последовательность нуклеотидов, соответствующая лидирующей последовательности, выделена двойным подчеркиванием, а последовательности нуклеотидов, отражающие последовательности CDR,выделены подчеркиванием одной чертой. Фиг. 8 В. Изображена последовательность нуклеотидов (последовательность 42), которая отражает участок тяжелой цепи переменной 776.1. Последовательность нуклеотидов, соответствующая лидирующей последовательности, выделена двойным подчеркиванием, а последовательности нуклеотидов, отражающие последовательности CDR,выделены подчеркиванием одной чертой. Фиг. 8 С. Изображена аминокислотная последовательность (последовательность 33) участка легкой цепи переменной длины моноклонального антитела 776.1. Лидирующая последовательность выделена двойным подчеркиванием, а последовательности CDR выделены подчеркиванием одной чертой. Фиг. 8D. Изображена аминокислотная последовательность (последовательность 34) участка тяжелой цепи переменной длины моноклонального антитела 776.1. Лидирующая последовательность выделена двойным подчеркиванием, а последовательности CDR выделены подчеркиванием одной чертой. Фиг. 9 А. Изображена последовательность нуклеотидов (последовательность 52), которая отражает участок легкой цепи переменной длины моноклонального антитела 725.1. Последовательность нуклеотидов, соответствующая лидирующей последовательности, выделена двойным подчеркиванием, а последовательности нуклеотидов, отражающие последовательности CDR,выделены подчеркиванием одной чертой. Фиг. 9 В. Изображена последовательность нуклеотидов (последовательность 57), которая отражает участок тяжелой цепи переменной 725.1. Последовательность нуклеотидов, соответствующая лидирующей последовательности, выделена двойным подчеркиванием, а последовательности нуклеотидов, отражающие последовательности CDR,выделены подчеркиванием одной чертой. Фиг. 9 С. Изображена аминокислотная последовательность (последовательность 54) участка легкой цепи переменной длины моноклонального антитела 725.1. Лидирующая последовательность выделена двойным подчеркиванием, последовательности CDR выделены подчеркиванием одной чертой. Фиг. 9D. Изображена аминокислотная последовательность (последовательность 53) участка тяжелой цепи переменной длины моноклонального антитела 725.1. Лидирующая последовательность выделена двойным подчеркиванием, последовательности CDR выделены подчеркиванием одной чертой. Фиг. 10 А. Изображена последовательность нуклеотидов (последовательность 59), которая отражает участок легкой цепи переменной длины моноклонального антитела 16 Н 9.- 15011504 Последовательность нуклеотидов, соответствующая лидирующей последовательности, выделена двойным подчеркиванием, а последовательности нуклеотидов, отражающие последовательности CDR,выделены подчеркиванием одной чертой. Фиг. 10 В. Изображена последовательность нуклеотидов (последовательность 58), которая отражает участок тяжелой цепи переменной 16 Н 9. Последовательность нуклеотидов, соответствующая лидирующей последовательности, выделена двойным подчеркиванием, а последовательности нуклеотидов, отражающие последовательности CDR,выделены подчеркиванием одной чертой. Фиг. 10 С. Изображена аминокислотная последовательность (последовательность 56) участка легкой цепи переменной длины моноклонального антитела 16 Н 9. Лидирующая последовательность выделена двойным подчеркиванием, а последовательности CDR выделены подчеркиванием одной чертой. Фиг. 10D. Изображена аминокислотная последовательность (последовательность 55) участка тяжелой цепи переменной длины моноклонального антитела 16 Н 9. Лидирующая последовательность выделена двойным подчеркиванием, а последовательности CDR выделены подчеркиванием одной чертой. Фиг. 11. Изображены результаты вестерн-блот-анализа супернатантов OVCAR-3. Концентрация и обнаружение антител указаны в рабочем примере, представленном ниже, в разделе 6.7. "3 Rpt Ptn" (3 повторяющихся образца) в каждом блоте относятся к полосам, содержащим 3 повторяющихся рекомбинантных полипептида 0772 Р; остаток полос в каждом блоте содержит выделенныйOVCAR-3 или контрольную среду. В нижней части каждого блока указывается конкретное испытываемое антитело (например, антитела M11, ОС 125, 776.1 и 368.1). Слева от фигуры указываются отметки молекулярной массы. Фиг. 12. Оценка 131I-помеченого 776.1 in vivo. Мыши с NCR nu/nu, являющиеся носителями опухолевых клеток OVCAR-3, получали физиологический раствор, 100 мкCi [131I]776.1 IgG1, 300 мкCi [131I]776.1 IgG1 или 17 нг немеченого 776.1 IgG1 (количество белка то же, что и в группе 300 мкCi [131I]776.1 IgG1). Лечение заключалось в однократном внутривенном введении дозы в день 0. Специфическая активность [131I]776.1 составила 15 MCi/мг при иммунореактивности, равной 51% после мечения. Результаты представлены в виде среднего объема опухоли +ASD для группы из 10 мышей. Средний размер опухоли в начале лечения составлял 199 мм 3 для всех групп. 5. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение основано, в частности, на том факте, что события, которые приводят к образованию культивируемого СА 125/0772 Р, также оставляют часть внеклеточного участка аминокислотной последовательности СА 125/0772 Р в клеточной форме, т.е. также приводят к образованию клеточного СА 125/0772 Р. Изобретение, описываемое подробно в данном документе, основано, в частности, на предположении о том, что можно получить антитела и фрагменты антител, связывающие антигены, избирательно связывающие клеточные СА 125/0772 Р в сравнении с культивируемыми СА 125/0772 Р, и что данные антитела или фрагменты антител, связывающие антигены, синтетические полипептиды и аналоги можно использовать, например, для предотвращения возникновения, контроля, лечения и снижения интенсивности заболеваний, связанных с СА 125/0772 Р, либо одного или нескольких симптомов подобных заболеваний, например связанных с пролиферацией клеток, таких как рак (например, рак яичника). Как обсуждается на протяжении всего документа, антитела и фрагменты антител, связывающие антиген, которые являются предметом изобретения, избирательно связывают клеточный СА 125/0772 Р. Аналогичным образом синтетические полипептиды и аналоги изобретения также избирательно связывают клеточный СА 125/0772 Р. Как уже отмечалось в данном документе, благодаря тому факту, что клеточный СА 125/0772 Р еще до культивирования СА 125/0772 Р присутствует как часть СА 125/0772 Р до культивирования, было замечено, что антитела, фрагменты антител, связывающие антигены, синтетические полипептиды и аналоги изобретения могут также связывать и СА 125/0772 Р до культивирования. Таким образом, хотя и нежелательно быть связанным каким-либо конкретным механизмом или теорией,вытекающими из указанного факта, следует все же отметить, что методы, описываемые в данном разделе, могут быть применены при связывании применяемых для лечения антител, фрагментов антител, связывающих антигены, синтетических полипептидов и аналогов с СА 125/0772 Р до культивирования дополнительно или вместо их связывания с клеточным СА 125/0772 Р. 5.1. Антитела и фрагменты антител, связывающие антигены, являющиеся предметом изобретения. Во-первых, настоящее изобретение описывает изолированное антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, которые избирательно связывают клеточные полипептиды СА 125/0772 Р в сравнении с культивируемыми полипептидами СА 125/0772 Р. Подобные антитела и фрагменты антител, связывающие антигены, являющиеся предметом изобретения, используются для ряда терапевтических, профилактических, диагностических целей, а также целей выделения, описываемых в настоящем документе.- 16011504 В одном из вариантов осуществления изобретения антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, которые являются предметом изобретения, связывают последовательность 1 или последовательность 2 и избирательно связывают клеточный СА 125/0772 Р. В одном из конкретных вариантов осуществления данного изобретения антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, которые являются предметом изобретения, связывают неповторяющийся участок, указанный в последовательности 1 или в последовательности 2. Еще в одном из вариантов осуществления изобретения антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, которые являются предметом изобретения, связывают повторяющийся участок, указанный в последовательности 1 или в последовательности 2. В первом варианте осуществления изобретения антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, являющиеся предметом изобретения, показывают при проведении сравнительных испытаний методом ELISA (иммуноферментного твердофазного анализа) менее приблизительно 25%, менее приблизительно 20%, менее приблизительно 15%, менее приблизительно 10% или менее приблизительно 5% ингибирования связывания с пептидом, изображенным на фиг. 1 (последовательность 1), в присутствии 25-кратного (по весу) превышения культивируемого СА 125/0772 Р в сравнении с пептидом, показанным на фиг. 1 (последовательность 1). Во втором варианте осуществления изобретения антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, являющиеся предметом изобретения, показывают при проведении сравнительных испытаний методом проточного цитометрического анализа IC50 (подсчет процентного количества положительных клеток) не менее 0,05 мг/мл, не менее 0,25 мг/мл, не менее 0,5 мг/мл, не менее 0,75 мг/мл или не менее 1,0 мг/мл культивированного СА 125/0772 Р. В третьем варианте осуществления изобретения антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, являющиеся предметом изобретения, связывают пептид, изображенный на фиг. 1, но не осуществляют очевидного связывания культивированного полипептида СА 125/0772 Р. Антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, удовлетворяющие одному из трех перечисленных вариантов осуществления изобретения, представляют собой антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, которые будут избирательно связывать клеточный полипептид СА 125/0772 Р в сравнении с культивируемым полипептидом СА 125/0772 Р. Среди антител и фрагментов антител, связывающих антигены, являющиеся предметом изобретения,имеются антитела и фрагменты антител, связывающие антигены, которые связывают пептид, изображенный на фиг. 1 (последовательность 1) с Kd не более примерно 100 нМ, не более примерно 10 нМ, не более примерно 1 нМ, не более примерно 100 пМ или не более примерно 10 пМ; данная величина измеряется методом анализа сходства BIAcore, который описывается ниже, в разделе 6.4 настоящего документа. К предпочтительным вариантам антител или фрагментов антител, связывающих антигены, являющихся предметом изобретения, относятся антитела и фрагменты антител, связывающие антигены, которые являются промежуточным звеном лизиса СА 125/0772 Р-положительных опухолевых клеток при зависящем от антител анализе клеточной цитотоксичности (ADCC). К подобным антителам или фрагментам антител, связывающим антигены, относятся антитела или их фрагменты служащие промежуточным звеном не менее чем примерно при 10%, не менее чем примерно при 20%, не менее чем примерно при 30%, не менее чем примерно при 40% или не менее чем примерно при 50% лизиса СА 125/0772 Р-положительных опухолевых клеток при анализе ADCC при соотношении эффектор:мишень, равном 50:1 (концентрация антитела или фрагментов антитела, связывающие антигены,5 мкг/мл); служащие промежуточным звеном не менее чем примерно при 10%, не менее чем примерно при 20%, не менее чем примерно при 30%, не менее чем примерно при 40% или не менее чем примерно при 50% лизиса СА 125/0772 Р-положительных опухолевых клеток при анализе ADCC при соотношении эффектор:объект, равном 25:1 (концентрация антитела или фрагментов антитела, связывающие антигены,5 мкг/мл); служащие промежуточным звеном не менее чем примерно при 10%, не менее чем примерно при 20%, не менее чем примерно при 30%, не менее чем примерно при 40% или не менее чем примерно при 50% лизиса СА 125/0772 Р-положительных опухолевых клеток при анализе ADCC при соотношении эффектор:мишень, равном 12,5:1 (концентрация антитела или фрагментов антитела, связывающие антигены, 5 мкг/мл); служащие промежуточным звеном не менее чем примерно при 10%, не менее чем примерно при 20%, не менее чем примерно при 30%, не менее чем примерно при 40% или не менее чем примерно при 50% лизиса СА 125/0772 Р-положительных опухолевых клеток при анализе ADCC при соотношении эффектор:мишень, равном 12,5:1 (концентрация антитела или фрагментов антитела, связывающие антигены, 0,5 мкг/мл); либо служащие промежуточным звеном не менее чем примерно при 10%, не менее чем примерно при 20%, не менее чем примерно при 30%, не менее чем примерно при 40% или не менее чем примерно при 50% лизиса СА 125/0772 Р-положительных опухолевых клеток при анализе ADCC при соотношении эф- 17011504 фектор:мишень, равном 12,5:1 (концентрация антитела или фрагментов антитела, связывающие антигены, 5 нг на мл). К предпочтительным вариантам осуществления изобретения относятся также антитела и фрагменты антител, связывающие антигены, которые служат промежуточным звеном лизиса СА 125/0772 Рположительных опухолевых клеток при анализе комплементзависящей цитотоксичности (CDC). К подобным антителам и фрагментам антител, связывающим антигены, относятся, например, те антитела и фрагменты, которые служат промежуточным звеном лизиса в интервале примерно от 15% лизиса при концентрации антител или фрагментов антител 5 мкг/мл и примерно до 95% лизиса при концентрации антител или фрагментов антител 0,1 мкг/мл. К предпочтительным вариантам осуществления изобретения относятся также антитела и фрагменты антител, связывающие антигены, которые ингибируют опухолевый рост СА 125/0772 Р-положительных опухолевых клеток. Например, к подобным антителам или фрагментам антител, связывающим антигены,относятся антитела и фрагменты антител, которые избирательно ингибируют рост СА 125/0772 Рположительных опухолевых клеток экспериментальных моделей на животных, например, описанных в работах Трескса и др., Eur. J. Cancer. 30A(2): 183-187 (1994); Ахмада и др., Oncol. Res. II(6):273-280(1999); а также Киевита и др., Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 38(2):419-428 (1997), а также экспериментальных моделей животных для исследования опухолевых клеток ксенотрансплантата OVCAR-3, которые описаны в разделе 6.8. В одном из вариантов осуществления изобретения антитело, являющееся предметом изобретения, представляет собой моноклональное антитело, вырабатываемое гибридомой 4 Е 7(дополнение АТССРТА-5122), либо гибридомой 654.1 (дополнение АТССРТА-5247), либо гибридомой 725.1 (дополнение АТССРТА-5124), либо гибридомой 776.1 (дополнение АТССРТА-4570). В другом варианте осуществления изобретения антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, являющиеся предметом изобретения, представляют собой антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, которое конкурирует с моноклональным антителом, вырабатываемым гибридомой 4 Е 7 (дополнение АТССРТА-5109), либо гибридомой 7 А 11 (дополнение АТССРТА-5110), либо гибридомой 7 С 6 (дополнение АТССРТА-5111), либо гибридомой 7F10 (дополнение АТССРТА-5112), либо гибридомой 7G10 (дополнение АТССРТА-5245), либо гибридомой 7 Н 1(дополнение АТССРТА-5122), либо гибридомой 654.1 (дополнение АТССРТА-5247), либо гибридомой 725.1 (дополнение АТССРТА-5124), либо гибридомой 776.1 (дополнение АТССРТА-4570) для связи с клеточными СА 125/0772 Р. Антитела или фрагменты антител, связывающие антиген, являющиеся предметом изобретения, считаются конкурирующими при связывании, если они конкурируют при связывании при проведении анализа методом перекрестной конкуренции ELISA и/или методом перекрестной конкуренции с использованием FACS (активируемого флюоресценцией анализатора клеток). Антитело или фрагмент антитела,связывающие антиген, считаются конкурирующими при связывании при анализе методом перекрестной конкуренции ELISA и/или методом перекрестной конкуренции с использованием FACS, если концентрация IC50 конкурирующего антитела или фрагмента антитела, связывающие антиген, не превышает- 18011504 примерно 100-кратной концентрации антитела или фрагмента антитела, связывающих антиген. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения концентрация IC50 конкурирующего антитела или фрагмента антитела, связывающих антиген, не превышает примерно 10-кратной концентрации антитела или фрагмента антитела, связывающих антиген. В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения концентрация IC50 конкурирующего антитела или фрагмента антитела, связывающих антиген, не превышает примерно эквимолярной концентрации антитела или фрагмента антитела, связывающих антиген. В другом варианте осуществления изобретения антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, являющиеся предметом изобретения, включают в себя участок легкой цепи полипептидов переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 27 (117.1 L). Еще в одном варианте осуществления изобретения антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, являющиеся предметом изобретения, включают в себя участок тяжелой цепи переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 28 (117.1 Н). И, наконец, имеется вариант осуществления изобретения, в котором антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, являющиеся предметом изобретения, включают в себя участок легкой цепи полипептидов переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 27 (117.1L), и участок тяжелой цепи полипептидов переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 28 (117.1 Н). Имеется вариант осуществления изобретения, в котором антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, являющиеся предметом изобретения, включают в себя участок легкой цепи переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 29(368.1L) Кроме того, имеется вариант осуществления изобретения, в котором антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, являющиеся предметом изобретения, включают в себя участок тяжелой цепи переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 30 (368.1 Н). И, наконец, имеется вариант осуществления изобретения, в котором антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, являющиеся предметом изобретения, включают в себя участок легкой цепи полипептидов переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 29 (368.1L), и участок тяжелой цепи полипептидов переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 30 (368.1 Н). Имеется вариант осуществления изобретения, в котором антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, являющиеся предметом изобретения, включают в себя участок легкой цепи полипептидов переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 31 (501.1L). Кроме того, имеется вариант осуществления изобретения, в котором антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, являющиеся предметом изобретения, включают в себя участок тяжелой цепи полипептидов переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 32 (501.1 Н). И, наконец, имеется вариант осуществления изобретения, в котором антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, являющиеся предметом изобретения, включают в себя участок легкой цепи полипептидов переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 31 (501.1L), и участок тяжелой цепи полипептидов переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 32 (501.1 Н). Имеется вариант осуществления изобретения, в котором антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, являющиеся предметом изобретения, включают в себя участок легкой цепи полипептидов переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 33 (776.1L). Кроме того, имеется вариант осуществления изобретения, в котором антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, являющиеся предметом изобретения, включают в себя участок тяжелой цепи полипептидов переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 34 (776.1 Н). И, наконец, имеется вариант осуществления изобретения, в котором антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, являющиеся предметом изобретения, включают в себя участок легкой цепи полипептидов переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 33 (776.1L), и участок тяжелой цепи полипептидов переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 34 (776.1 Н). Имеется вариант осуществления изобретения, в котором антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, являющиеся предметом изобретения, включают в себя участок легкой цепи 725.1 полипептидов переменной длины ("725.1L"), состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 54.- 19011504 Кроме того, имеется вариант осуществления изобретения, в котором антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, являющиеся предметом изобретения, включают в себя участок тяжелой цепи 725.1 полипептидов переменной длины ("776.1 Н"), состоящий из аминокислотной последовательности,указанной на последовательности 53. И, наконец, имеется вариант осуществления изобретения, в котором антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, являющиеся предметом изобретения, включают в себя участок легкой цепи полипептидов переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 54, и участок тяжелой цепи полипептидов переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 53. Имеется вариант осуществления изобретения, в котором антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, являющиеся предметом изобретения, включают в себя участок легкой цепи 16 Н 9 полипептидов переменной длины ("16H9L"), состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 56. Кроме того, имеется вариант осуществления изобретения, в котором антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, являющиеся предметом изобретения, включают в себя участок тяжелой цепи 16 Н 9 полипептидов переменной длины ("16 Н 9"), состоящий из аминокислотной последовательности,указанной на последовательности 55. И, наконец, имеется вариант осуществления изобретения, в котором антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, являющиеся предметом изобретения, включают в себя участок легкой цепи полипептидов переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, обозначенной как последовательность 56, и участок тяжелой цепи полипептидов переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 55. Имеется вариант осуществления изобретения, в котором антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, являющиеся предметом изобретения, включают в себя участок легкой цепи полипептидов переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 27 (117.1L), и участок тяжелой цепи полипептидов переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 30 (368.1 Н),32 (501.1 Н),34(776.1 Н),53 (725.1 Н) или 55 (16 Н 9 Н). Имеется вариант осуществления изобретения, в котором антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, являющиеся предметом изобретения, включают в себя участок легкой цепи полипептидов переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 29 (368.1 L), и участок тяжелой цепи полипептидов переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 30 (368.1 Н),32 (501.1 Н),34(776.1 Н),53 (725.1 Н) или 55 (16 Н 9 Н). Имеется вариант осуществления изобретения, в котором антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, являющиеся предметом изобретения, включают в себя участок легкой цепи полипептидов переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 31 (501.1L), и участок тяжелой цепи полипептидов переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 30 (368.1 Н),32 (501.1 Н),34(776.1 Н),53 (725.1 Н) или 55 (16 Н 9 Н). Имеется вариант осуществления изобретения, в котором антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, являющиеся предметом изобретения, включают в себя участок легкой цепи полипептидов переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 33 (776.1 L), и участок тяжелой цепи полипептидов переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 30 (368.1 Н),32 (501.1 Н),34(776.1 Н),53 (725.1 Н) или 55 (16 Н 9 Н). Имеется вариант осуществления изобретения, в котором антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, являющиеся предметом изобретения, включают в себя участок легкой цепи полипептидов переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 54 (725.1 L), и участок тяжелой цепи полипептидов переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 30 (368.1 Н),32 (501.1 Н),34(776.1 Н),53 (725.1 Н) или 55 (16 Н 9 Н). Имеется вариант осуществления изобретения, в котором антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, являющиеся предметом изобретения, включают в себя участок легкой цепи полипептидов переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 33 (16H9L), и участок тяжелой цепи полипептидов переменной длины, состоящий из аминокислотной последовательности, указанной на последовательности 30 (368.1 Н),32 (501.1 Н),34(776.1 Н),53 (725.1 Н) или 55 (16 Н 9 Н). В одном отдельном варианте осуществления изобретения антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, являющиеся предметом изобретения, образуют участок легкой цепи переменной длины,состоящий из одного, двух или трех VL CDR, приведенных в табл. 1-6. В другом отдельном варианте осуществления изобретения антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, являющиеся пред- 20011504 метом изобретения, образуют участок тяжелой цепи переменной длины, состоящий из одного, двух или трех VH CDR, приведенных в табл. 1-6. Еще в одном отдельном варианте осуществления изобретения антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, являющиеся предметом изобретения, образуют участок легкой цепи переменной длины, состоящий из одного, двух или трех VL CDR, приведенных в табл. 1-6, и участок тяжелой цепи переменной длины, состоящий из одного, двух или трех VH CDR, приведенных в табл. 1-6. В предпочтительном варианте изобретения антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген,являющиеся предметом изобретения, образуют участок легкой цепи переменной длины, состоящий из любых двух или трех VL CDR, приведенных в табл. 1, либо любых двух или трех VL CDR, приведенных в табл. 2, либо любых двух или трех VL CDR, приведенных в табл. 3, либо любых двух или трехVL CDR, приведенных в табл. 4, либо любых двух или трех VL CDR, приведенных в табл. 5, либо любых двух или трех VL CDR, приведенных в табл. 6. В другом предпочтительном варианте изобретения антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, являющиеся предметом изобретения, образуют участок тяжелой цепи переменной длины, состоящий из любых двух или трех VH CDR, приведенных в табл. 1, либо любых двух или трех VH CDR,приведенных в табл. 2, либо любых двух или трех VH CDR, приведенных в табл. 3, либо любых двух или трех VH CDR, приведенных в табл. 4, либо любых двух или трех VH CDR, приведенных в табл. 5, либо любых двух или трех VH CDR, приведенных в табл. 6. Еще в одном предпочтительном варианте изобретения антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, являющиеся предметом изобретения, образуют участок легкой цепи переменной длины и участок тяжелой цепи переменной длины, упомянутый участок легкой цепи переменной длины состоит из любых двух или трех VL CDR, приведенных в табл. 1, и упомянутый участок тяжелой цепи переменной длины состоит из любых двух или трех VH CDR, приведенных в табл. 1; либо упомянутый участок легкой цепи переменной длины состоит из любых двух или трех VL CDR, приведенных в табл. 2, и упомянутый участок тяжелой цепи переменной длины состоит из любых двух или трех VH CDR, приведенных в табл. 2; упомянутый участок легкой цепи переменной длины состоит из любых двух или трехVL CDR, приведенных в табл. 3, и упомянутый участок тяжелой цепи переменной длины состоит из любых двух или трех VH CDR, приведенных в табл. 3; упомянутый участок легкой цепи переменной длины состоит из любых двух или трех VL CDR, приведенных в табл. 4, и упомянутый участок тяжелой цепи переменной длины состоит из любых двух или трех VH CDR, приведенных в табл. 4; упомянутый участок легкой цепи переменной длины состоит из любых двух или трех VL CDR, приведенных в табл. 5, и упомянутый участок тяжелой цепи переменной длины состоит из любых двух или трех VH CDR, приведенных в табл. 5; упомянутый участок легкой цепи переменной длины состоит из любых двух или трехVL CDR, приведенных в табл. 6, и упомянутый участок тяжелой цепи переменной длины состоит из любых двух или трех VH CDR, приведенных в табл. 6. Например, антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, являющиеся предметом изобретения, могут образовывать домен VL1, состоящий из любых VL1 CDR, приведенных в табл. 1-6; антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, являющиеся предметом изобретения, могут образовывать домен VL2, состоящий из любых VL2 CDR, приведенных в табл. 1-6; либо антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, являющиеся предметом изобретения, могут образовывать домен VL3,состоящий из любых VL3 CDR, приведенных в табл. 1-6; антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, являющиеся предметом изобретения, могут образовывать домен VL1 и домен VL2, состоящий из любых VL1 CDR и VL2 CDR, приведенных в табл. 1-6; антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, являющиеся предметом изобретения, могут образовывать домен VL1 и домен VL3, состоящий из любых VL1 CDR и VL3 CDR, приведенных в табл. 1-6; антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, являющиеся предметом изобретения, могут образовывать домен VL2 и домен VL3, состоящий из любых VL2 CDR и VL3 CDR, приведенных в табл. 1-6; и, наконец, антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, являющиеся предметом изобретения, могут образовывать домен VL1,домен VL2 и домен VL3, состоящий из любых VL1 CDR, VL2 CDR, и VL3 CDR, приведенных в табл. 1-6. Таблица 1. Последовательности CDR из 117.1 Антитела и фрагменты антител, связывающие антиген, являющиеся предметом изобретения, не являются и в общем случае не конкурируют с ОС 125-подобными антителами, М 11-подобными антителами или антителом OV 197, как установлено в работе Нустада и др., Биология новообразований, 17:196:219(1996). В одном из вариантов осуществления изобретения антитела и фрагменты антител, связывающие антигены, не являются и в общем случае не конкурируют с ОС 125-производными илиVK-8-производными однонитевыми антителами, описываемыми в WO 03/076465. К антителам, описываемым в настоящем изобретении, относятся, без ограничения, поликлональные антитела, моноклональные антитела, химерные антитела, очеловеченные антитела, антитела человека,биспецифические антитела, триспецифические антитела, мультиспецифические антитела, однонитевые антитела, Fvs с дисульфидной связью, однонитевые Fvs или антиидиотипические аутоантитела. В предпочтительном варианте в изобретении описывается моноклональное антитело, избирательно связывающее клеточный полипептид СА 125/0772 Р в сравнении с культивируемым полипептидом СА 125/0772 Р. Мультиспецифичные антитела могут быть специфичными к различным эпитопам клеточного СА 125/0772 Р либо быть специфичными как к эпитопу клеточного СА 125/0772 Р, так и к гетерологичному эпитопу, например к гетерологичному полипептиду или твердому материалу подложки. См., например, Тутт и др., J. Immunol. 147(1):60-69 (1991); Костельный и др., J. Immunol. 148(5): 1547-1553 (1992); а- 22011504 также патенты США 4474893, 4714681, 4925648, 5573920, 5601819, 5798229, 5855866, 5869620,5897861, 5959084, 6106833, 6248332, 6258358, 6303755 и 6420140. Антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, описываемые в изобретении, могут содержать без ограничения фрагменты Fab, фрагменты F(ab')2, (VL)-содержащие фрагменты легкой цепи полипептида переменной длины, (VH)-содержащие фрагменты тяжелой цепи полипептида переменной длины или (CDR)-содержащие фрагменты, комплиментарно определяющие участок. Далее, антитела или фрагменту антитела, связывающие антигены, являющиеся предметом изобретения, могут принадлежать к любому классу иммуноглобулинов. Например, антитела, описываемые в изобретении, могут относиться к классу антител IgG, IgM, IgE, IgD, IgA или IgY. Кроме того, антитела,описываемые в изобретении, могут быть любого изотипа. Например, антитело, являющееся предметом изобретения, может иметь изотип тяжелой цепи IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 или IgA2. Кроме того, антитела или фрагменты антител, связывающие антиген, являющиеся предметом изобретения, могут содержать одну или несколько CDR, последовательности CDR, описываемые в настоящем документе, которые включаются в естественно образующиеся или обрамляющие участки, являющиеся общими типичными элементами структуры, предпочтительно в человеческие обрамляющие участки. Далее, антитела или фрагменты антител, связывающие антиген, являющиеся предметом изобретения, могут содержать легкую цепь переменной длины, такую как участок легкой цепиилипеременной длины, и/или участок тяжелой цепи переменной длины, описываемой в настоящем документе, которые включаются в естественно образующиеся или обрамляющие участки, являющиеся общими типичными элементами структуры, предпочтительно в человеческие обрамляющие участки. Подобные обрамляющие участки, хорошо известные специалистам, могут, например, содержать константный участок С 1 или С 4. Антитела или фрагменты антител, связывающие антиген, избирательно связывающие клеточный СА 125/0772 Р, могут быть любого животного происхождения, в том числе могут быть взяты у птиц, например цыплят, или млекопитающих, как не являющихся приматами (коровы, свиньи, лошади, ослы,козы, верблюды, кошки, собаки, морские свинки, крысы, мыши, овцы), так и приматов (обезьяны, такие как павианы, гориллы, шимпанзе, а также человек). Предпочтительно антитела и фрагменты антител,связывающие антиген, которые избирательно связывают клеточные СА 125/0772 Р, являются химерическими, человеческими или очеловеченными антителами, в том числе это могут быть моноклональные антитела или фрагменты антител, связывающие антиген. Используемые в целях данного изобретения"человеческие" антитела или фрагменты антител, связывающие антигены, включают в себя антитела или фрагменты антител, связывающие антигены, которые имеют аминокислотную последовательность человеческого иммуноглобулина и содержат, например, антитела или фрагменты антител, связывающие антиген, выделенные из библиотек человеческих иммуноглобулинов или полученные от мышей, вырабатывающих антитела из генов человека. С другой стороны, настоящее изобретение описывает клетки гибридомы, которые вырабатывают моноклональное антитело, являющееся предметом изобретения. В одном варианте осуществления изобретения в качестве гибридомы используется гибридома 4 Е 7 (дополнение АТССРТА-5109),гибридома 7 А 11 (дополнение АТССРТА-5110), гибридома 7 С 6 (дополнение АТССРТА-5111),гибридома 7F10 (дополнение АТССРТА-5112), гибридома 7G10 (дополнение АТССРТА-5245),гибридома 7 Н 1 (дополнение АТССРТА-5114), гибридома 8 А 1 (дополнение АТССРТА-5115),гибридома 8 В 5 (дополнение АТССРТА-5116), гибридома 8 С 3 (дополнение АТССРТА-5246),гибридома 8 Е 3 (дополнение АТССРТА-5118), гибридома 8G9 (дополнение АТССРТА-5119),гибридома 15 С 9 (дополнение АТССРТА-5106), гибридома 16 С 7 (дополнение АТССРТА-5107),гибридома 16 Н 9 (дополнение АТССРТА-5108), гибридома 117.1 (дополнение АТССРТА-4567) гибридома 325.1 (дополнение АТССРТА-5120), гибридома 368.1 (дополнение АТССРТА-4568),гибридома 446.1 (дополнение АТССРТА-5549), гибридома 501.1 (дополнение АТССРТА-4569),гибридома 621.1 (дополнение АТССРТА-5121), гибридома 633.1 (дополнение АТССРТА-5122),гибридома 654.1 (дополнение АТССРТА-5247), гибридома 725.1 (дополнение АТССРТА-5124) или гибридома 776.1 (дополнение АТССРТА-4570). В другом варианте осуществления изобретения гибридома, являющаяся предметом изобретения,представляет собой гибридому, вырабатывающую моноклональные антитела, которые конкурируют с моноклональным антителом, вырабатываемым гибридомой 4 Е 7 (дополнение АТССРТА-5109),гибридомой 7 А 11 (дополнение АТССРТА-5110), гибридомой 7 С 6 (дополнение АТССРТА-5111),гибридомой 7F10 (дополнение АТССРТА-5112), гибридомой 7G10 (дополнение АТССРТА-5245),гибридомой 7 Н 1 (дополнение АТССРТА-5114), гибридомой 8 А 1 (дополнение АТССРТА-5115),гибридомой 8 В 5 (дополнение АТССРТА-5116), гибридомой 8 С 3 (дополнение АТССРТА-5246),гибридомой 8 Е 3 (дополнение АТССРТА-5118), гибридомой 8G9 (дополнение АТССРТА-5119),гибридомой 15 С 9 (дополнение АТССРТА-5106), гибридомой 16 С 7 (дополнение АТССРТА-5107),- 23011504 гибридомой 16 Н 9 (дополнение АТССРТА-5108), гибридомой 117.1 (дополнение АТССРТА-4567),гибридомой 325.1 (дополнение АТССРТА-5120), гибридомой 368.1 (дополнение АТССРТА-4568),гибридомой 446.1 (дополнение АТССРТА-5549), гибридомой 501.1 (дополнение АТССРТА-4569),гибридомой 621.1 (дополнение АТССРТА-5121), гибридомой 633.1 (дополнение АТССРТА-5122),гибридомой 654.1 (дополнение АТССРТА-5247), гибридомой 725.1 (дополнение АТССРТА-5124) или гибридомой 776.1 (дополнение АТССРТА-4570), для связи с клеточными СА 125/0772 Р. 5.2. Синтетические полипептиды, являющиеся предметом изобретения. Кроме вышеизложенного, настоящее изобретение описывает синтетический полипептид, содержащий антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, которые являются предметом изобретения и которые избирательно связывают клеточный полипептид СА 125/0772 Р в сравнении с культивируемым полипептидом СА 125/0772 Р, образуя рабочую связь с гетерологичным агентом. Синтетические полипептиды, являющиеся предметом изобретения, также избирательно связывают клеточный СА 125/0772 Р. В одном из вариантов осуществления изобретения синтетический полипептид, являющийся предметом изобретения, антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, а также гетерологичный агент образует рабочую ковалентную связь, например пептидную или дисульфидную. В другом варианте осуществления изобретения синтетический полипептид, являющийся предметом изобретения, антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, а также гетерологичный агент образуют рабочую нековалентную связь. Гетерологичный агент может образовывать связь с аминовыми окончаниями, карбоксильными окончаниями или любой точкой в непрерывной последовательности антител или фрагментов антител,связывающих антиген. Рабочая связь не обязательно должна быть прямой связью между антителом или фрагментом антитела, связывающими антиген, и гетерологичным агентом. Это может быть, например,связь между линкером или разделяющим агентом либо последовательностью. В одном из вариантов осуществления изобретения синтетический полипептид, являющийся предметом изобретения, содержит аминокислотную последовательность или радиоизотоп. Гетерологичный агент синтетического полипептида, являющегосяпредметом изобретения, может содержать цитотоксичный агент или выявляемый агент. Синтетические полипептиды, являющиеся предметом изобретения, можно, например, использовать для получения антител или фрагментов антител, связывающих антигены, которые являются предметом изобретения. Кроме того, синтетические полипептиды можно использовать как часть способов предотвращения или лечения, описываемых в настоящем документе. Далее, синтетические полипептиды, являющиеся предметом изобретения, можно использовать в качестве составляющих иммунологического анализа in vivo и in vitro, а также методов обеззараживания, применяя известные методики. См., например, публикацию PCT WO 93/21232; патенты США 5314995, 5474981, 5514558, 6362317 и 640769; Накамура и др., Записки по иммунологии, 39(1):91-99 (1993); Джиллис и др., Proc. Natl. Acad. Sci. США. 89(4): 1428-1432 (1992); а также Фелл и др., J. Immunol. 146(7):2446-2452 (1991). В случаях, когда гетерологическим агентом является полипептид, гетерологический агент обычно представляет собой не менее приблизительно 5, не менее приблизительно 10, не менее приблизительно 20, не менее приблизительно 30, не менее приблизительно 40, не менее приблизительно 50, не менее приблизительно 70, не менее приблизительно 80, не менее приблизительно 90 или не менее приблизительно 100 аминокислот. В одном из вариантов изобретения синтетический полипептид, являющийся предметом изобретения, содержит антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, которые избирательно связывают клеточный полипептид СА 125/0772 Р, образуя рабочую связь с гетерологичным агентом, создающим потенциальный терапевтический эффект. Например, антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, которые избирательно связывают клеточный полипептид СА 125/0772 Р, могут образовывать рабочую связь с терапевтическими функциональными группами, такими как цитотоксин, например цитостатический агент или агент, разрушающий клетки, либо с радиоактивными ионами, например альфаизлучателями. См., например, патенты США 5624827, 5643573, 5789554, 5824782, 5994151, 6042829,6074644, 6099842, 6132722, 6187287, 6197299 и 6207805. Цитотоксин или цитотоксический агент - это любой агент, который является пагубным для роста клеток или их жизнеспособности. В качестве примеров цитотоксинов или цитотоксических агентов можно привести следующие вещества (список не является исчерпывающим): паклитаксол, цитохалазин В,грамицидин D, бромид этидия, эметин, митомицин, этопозид, тенопозид, винкристин, винбластин, колхицин, доксорубицин, даунорубицин, дигидрокисидантрациндион, митоксантрон, митрамицин, актиномицин D, 1-дегидротестостерон, глюкокортикоиды, прокаины, тетракаин, лидокаин, анаприлин и пуромицин, а также аналоги или гомологи перечисленных выше средств. К другим средствам, обладающим потенциальным терапевтическим эффектом, относятся следующие вещества (список не является исчерпывающим): антиметаболиты (например, метотрексат, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, цитарабин,5-фторурацил декарбазин), алкилирующие препараты (например, мехлорэтамин, тиоэпа хлорамбуцил,мельфадан, кармустин (BSNU) и ломустин (CCNU), циклотосфамид, бусульфан, дибромомманитол,стрептоцотоцин, митомицин С и цисдихлордамин платины (II) (DDP) цисплатин), антрациклины (напри- 24011504 мер, даунорубицин (ранее называвшийся дауномицином) и доксорубицин); антибиотики (например, дактиномицин (ранее называвшийся актиномицином), блеомицин, митрамицин и антрамицин (АМС; майтансиноиды и антимитотические агенты (например, винкристин и винбластин), а также радиоактивные материалы, к которым относятся следующие вещества (список не является исчерпывающим): висмут(149Pm), рений (186Re, 188Re), родий (105Rh), рутений (97Ru), самарий (153Sm), скандий (47Sc), селен (75Se),стронций (85Sr), сера (35S), технеций (99 Тс), таллий (201Ti), олово (113Sn, 117Sn), тритий (3 Н), ксенон (133 Хе),иттербий (169Yb, 175Yb), иттрий (90Y) и цинк (65Zn). Далее, антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, можно конъюгировать с терапевтическим средством или с лекарственной функциональной группой. Не следует сужать толкование понятия"терапевтический агент или лекарственная функциональная группа", ограничиваясь классическими химическими терапевтическими веществами. Например, лекарственной терапевтической группой может быть белок или полипептид, обладающие требуемой биологической активностью. К подобным белкам относятся, например, такие токсины, как агглютинин, рицин А, синегнойный экзотоксин (например,РЕ-40) или дифтеротоксин, рицин, гелонин и антивирусный белок лаконоса, белок, являющийся фактором некроцитоза опухолевых клеток, интерфероны, в том числе (список ниже не является исчерпывающим), -интерферон (IFN-), -интерферон (IFN-), фактор роста нервов (NGF), фактор роста, производный от тромбоцитов (PDGF), активатор тканевого плазмогена (ТРА), апоптотический агент (например, TNF-, TNF-, AIM I, как описано в публикации PCT WO 97/33899), AIM II (см. публикацию PCTPCT WO 99/23105), тромбический агент или антиангиогенный агент (например, антистатин или эндостатин) либо модификатор биологической реакции, такой как лимфокин (например, интерлейкин-1 ("IL-1"),интерлейкин-2 ("IL-2"), интерлейкин-6 ("IL-6"), фактор, стимулирующий рост колоний макрофагов зернистых лейкоцитов ("GM-CSF"), и фактор, стимулирующий рост колоний зернистых лейкоцитов (GCSF"; фактор, стимулирующий рост колоний макрофагов ("M-CSF") или фактор роста (например, гормон роста ("GH"; протеазы или РНКазы. Синтетические полипептиды, являющиеся предметом изобретения, могут также использоваться в диагностических целях, в частности для контроля хода развития или прогрессирования онкологического заболевания или опухоли при клинических испытаниях, например для определения эффективности выбранной схемы лечения, когда антитело связывается с выявляемым агентом. К примерам выявляемых агентов относятся различные энзимы, простетические группы, флюоресцирующие вещества, люминесцентные вещества, биологические люминесцентные вещества, радиоактивные вещества, металлы, излучающие позитроны, а также ионы нерадиоактивных парамагнитных металлов. Выявляемый агент может связываться или конъюгироваться либо прямым способом, непосредственно с антителом, либо косвенно,через промежуточный агент (например, через известные линкеры) при помощи известных методов. См.,например, патенты США 4741900, 5693764, 5776095, 6008002, 6013531, 6110750, 6124105, 619523 и 6225050. К числу подходящих энзимов, которые могут конъюгировать с антителом или фрагментом антитела, связывающими антиген, являющимися предметами изобретения, относятся следующие вещества(список не является исчерпывающим): -лактамазы, -галактозидазы, фосфатазы, пероксидазы, редуктазы, эстеразы, гидролазы, изомеразы и протеазы, такие как пероксидаза хрена, щелочная фосфатаза, бетагалактозидаза или ацетилхолинэстераза; обширный перечень примеров подходящих комплексов простетических групп включает в себя non-limiting examples of suitable prosthetic group complexes include стрептавидин/биотин и авидин/биотин. Обширный перечень примеров подходящих флуоресцентных материалов включает в себя suitable fluorescent materials include умбеллиферон, флуоресцеин, изоцианат фруоресцина, родамин, флуоресцин дихлоротриазиниламина, зеленый флуоресцентный белок, красный флуоресцентный белок, хлорид данзила или фикоэритрин; обширный перечень люминесцентных материалов включает в себя люминал. Обширный перечень биологических люминесцентных материалов включает в себя люциферазу, люциферин и аэкуорин; в качестве примеров подходящих радиоактивных материалов можно привести 125I, 131I, 111In, 99mTc или 90Y. Настоящее изобретение также относится к антителам или фрагментам антител, связывающим антиген, которые избирательно связывают синтезированный клеточный СА 125/0772 Р с маркерными последовательностями, например пептидами, что облегчает выделение. Например, в качестве маркерной аминокислотной последовательности, среди прочих последовательностей, выпускаемых промышленностью,может использоваться пептид гексагистидина, например метка, имеющаяся в векторе pQE (QIAGEN,Inc., 9259 Eton Avenue, Chatsworth, CA, 91311). В частности, как описано в работе Генца и др., Proc. Natl.Acad. Sci. USA. 86(3):821-824 (1989), гистидин, например гексагистидин, применяется в подходящем процессе выделения синтетического белка. К числу прочих меток пептидов, применяемых для выделения, относится, среди прочих, метка гемагглютинина "HA", которая соответствует эпитопу, получаемому- 25011504 из белка гемагглютинина вируса гриппа (Уилсон и др., Cell. 37(31):767-778 (1984, и метка "флага"(Бриззард и др., Биотехнологии. 16(4):730-735 (1994. По возможности подобные метки или маркерные последовательности выделяются из синтетического полипептида до его использования, например, в качестве составляющей терапевтического метода. Антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, избирательно связывающий клеточный СА 125/0772 Р, может также, например, образовывать рабочие связи со вторым антителом, образуя гетероконъюгат, как описано в патенте США 4676980 (все эти работы перечислены в данном документе для ссылки на работу в целом.). Методики образования рабочих связей функциональных групп с антителами хорошо известны. См.,например, работы Арнона и др., "Моноклональные антитела для определения иммунологических целей лекарственных препаратов, применяемых при лечении онкологических заболеваний", в сборнике "Моноклональные антитела и лечение онкологических заболеваний", Рейсфельд и др., изд. Alan R. Liss, Inc.(1985), с. 243-256; Хельмсторм и др., "Отпуск препаратов, содержащих антитела", в сборнике "Контролируемый отпуск лекарственных средств" (2-е изд.), Робинсон и др., изд. Marcel Dekker, Inc. (1987),с. 623-653; Торп, "Переносчики антител цитотоксичных агентов при лечении онкологических заболеваний: Обзор", в сборнике "Моноклональные антитела '84: биологическое и химическое применение",Пинчера и др., изд. Editrice Kurtis (1985), с. 475-506; Ордер и др., "Анализ, результаты и перспективы терапевтического применения антител, меченых радиоизотопами, при лечении онкологических заболеваний", в сборнике "Моноклональные антитела для диагностики и лечения онкологических заболеваний", Болдуин и др., изд. Academic Press (1985), с. 303-316; Торп и др., Иммунологический обзор. 62:119158 (1982); а также патенты США 5639879, 5744119, 5773001 и 6441163. Методы синтеза или конъюгирования полипептидов в константные участки антител хорошо известны. См., например, патенты США 5336603, 5622929, 5359046, 5349053, 5447851, 5648218,5723125, 5783181, 5908626, 5844095, 5112946, 6030613, 6086875, 6194177, 6238667, 6262026 и 6277375; ЕР 307434; ЕР 367166; ЕР 394827; публикацию РСТ WO 91/06570; Ашкенази и др., Proc. Natl. Acad. Sci.USA. 88(23): 10535-10539 (1991); Траунекер и др., Nature. 331(6151):84-86 (1988); Зенг и др., J. Immunol. 154(10): 5590-5600 (1995) и Ви и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 89(23): 11337-11341 (1992), которые полностью включены в настоящий документ для справки. 5.3. Аналоги изобретения. Кроме антител, фрагментов антител, связывающих антигены, и синтетических полипептидов, которые являются предметом изобретения, аналоги включают в себя антитело, фрагменты антитела, связывающего антигены, и синтетический полипептид, избирательно связывающий клеточный СА 125/0772 Р в сравнении с культивируемым СА 125/0772 Р. Например, к аналогам изобретения относятся аналоги моноклонального антитела, вырабатываемого гибридомой 4 Е 7 (дополнение АТССРТА-5109),гибридомой 7 А 11 (дополнение АТССРТА-5110), гибридомой 7 С 6 (дополнение АТССРТА-5111),гибридомой 7F10 (дополнение АТССРТА-5112), гибридомой 7G10 (дополнение АТССРТА-5245),гибридомой 7 Н 1 (дополнение АТССРТА-5114), гибридомой 8 А 1 (дополнение АТССРТА-5115),гибридомой 8 В 5 (дополнение АТССРТА-5116), гибридомой 8 С 3 (дополнение АТССРТА-5246),гибридомой 8 Е 3 (дополнение АТССРТА-5118), гибридомой 8G9 (дополнение АТССРТА-5119),гибридомой 15 С 9 (дополнение АТССРТА-5106), гибридомой 16 С 7 (дополнение АТССРТА-5107),гибридомой 16 Н 9 (дополнение АТССРТА-5108), гибридомой 117.1 (дополнение АТССРТА-4567),гибридомой 325.1 (дополнение АТССРТА-5120), гибридомой 368.1 (дополнение АТССРТА-4568),гибридомой 446.1 (дополнение АТССРТА-5549), гибридомой 501.1 (дополнение АТССРТА-4569),гибридомой 621.1 (дополнение АТССРТА-5121), гибридомой 633.1 (дополнение АТССРТА-5122),гибридомой 654.1 (дополнение АТССРТА-5247), гибридомой 725.1 (дополнение АТССРТА-5124) или гибридомой 776.1 (дополнение АТССРТА-4570), а также аналоги фрагментов антител, связывающих антиген, которые перечислены выше. Подобный аналог обладает хотя бы одной из перечисленных ниже особенностей структуры:(а) наличием аминокислотной последовательности, которая избирательно не менее чем примерно при 30%, не менее чем примерно 35%, не менее чем примерно 40%, не менее чем примерно 45%, не менее чем примерно 50%, не менее чем примерно 55%, не менее чем примерно 60%, не менее чем примерно 65%, не менее чем примерно 70%, не менее чем примерно 75%, не менее чем примерно 80%, не менее чем примерно 85%, не менее чем примерно 90%, не менее чем примерно 95% или не менее чем примерно 99% идентична аминокислотной последовательности предварительно модифицированного антитела,фрагмента антитела, связывающего антиген или синтетического полипептида;(b) кодируется последовательностью нуклеотидов, которая гибридизируется при строгих условиях до комплемента последовательности нуклеотидов, кодирующей не менее 5, не менее чем примерно 10,не менее чем примерно 15, не менее чем примерно 20, не менее чем примерно 25, не менее чем примерно 40, не менее чем примерно 50, не менее чем примерно 60, не менее чем примерно 70, не менее чем примерно 80, не менее чем примерно 90, не менее чем примерно 100, не менее чем примерно 110 либо не менее чем примерно 120 соседних аминокислотных остатков аминокислотной последовательности анти- 26011504 тела, фрагмента антитела, связывающего антиген или синтетического полипептида до модификации; либо(с) кодируется последовательностью нуклеотидов, которая не менее чем примерно 30%, не менее чем примерно 35%, не менее чем примерно 40%, не менее чем примерно 45%, не менее чем примерно 50%, не менее чем примерно 55%, не менее чем примерно 60%, не менее чем примерно 65%, не менее чем примерно 70%, не менее чем примерно 75%, не менее чем примерно 80%, не менее чем примерно 85%, не менее чем примерно 90%, не менее чем примерно 95% или не менее чем примерно 99% идентична последовательности нуклеотидов, кодирующей антитела, фрагмента антитела, связывающего антиген, или синтетического полипептида до модификации. В одном из вариантов осуществления изобретения аналог антитела, фрагмента антитела, связывающего антиген, или синтетического полипептида, избирательно связывающего клеточный СА 125/0772 Р, содержит аминокислотную последовательность, которая избирательно не менее чем примерно при 35%, не менее чем примерно 40%, не менее чем примерно 45%, не менее чем примерно 50%, не менее чем примерно 55%, не менее чем примерно 60%, не менее чем примерно 65%, не менее чем примерно 70%, не менее чем примерно 75%, не менее чем примерно 80%, не менее чем примерно 85%, не менее чем примерно 90%, не менее чем примерно 95% или не менее чем примерно 99% идентична аминокислотной последовательности, вырабатываемой гибридомой 4 Е 7 (дополнение АТССРТА-5109), гибридомой 7 А 11 (дополнение АТССРТА-5110), гибридомой 7 С 6 (дополнение АТССРТА-5111), гибридомой 7F10 (дополнение АТССРТА-5112), гибридомой 7G10 (дополнение АТССРТА-5245), гибридомой 7 Н 1 (дополнение АТССРТА-5114), гибридомой 8 А 1 (дополнение АТССРТА- 5115), гибридомой 8 В 5 (дополнение АТССРТА-5116), гибридомой 8 С 3 (дополнение АТССРТА-5246), гибридомой 8 Е 3 (дополнение АТССРТА- 5118), гибридомой 8G9 (дополнение АТССРТА-5119), гибридомой 15 С 9 (дополнение АТССРТА-5106), гибридомой 16 С 7 (дополнение АТССРТА-5107), гибридомой 16 Н 9 (дополнение АТССРТА-5108), гибридомой 117.1 (дополнение АТССРТА-4567), гибридомой 325.1 (дополнение АТССРТА-5120), гибридомой 368.1 (дополнение АТССРТА-4568), гибридомой 446.1 (дополнение АТССРТА-5549), гибридомой 501.1 (дополнение АТССРТА-4569), гибридомой 621.1 (дополнение АТССРТА-5121), гибридомой 633.1 (дополнение АТССРТА-5122), гибридомой 654.1 (дополнение АТССРТА-5247), гибридомой 725.1 (дополнение АТССРТА-5124) или гибридомой 776.1 (дополнение АТССРТА-4570). Избирательно аналоги содержат менее приблизительно 25, менее приблизительно 20, менее приблизительно 15, менее приблизительно 10, менее приблизительно 5, менее приблизительно 4, менее приблизительно 3 или менее приблизительно 2 аминокислотных замещений, добавлений, делений или их комбинаций в сравнении с исходной молекулой. В предпочтительном варианте осуществления изобретения аналоги содержат консервативные аминокислотные замещения, состоящие из одного или нескольких аминокислотных остатков, которые считаются несущественными (т.е. аминокислотных остатков, которые не являются важными для антитела при специфичном и избирательном связывании клеточных СА 125/0772 Р). "Консервативное аминокислотное замещение" - это замещение, в котором аминокислотный остаток заменяется аминокислотным остатком, имитатором или аналогом, имеющим побочную цепь с аналогичным зарядом или полярностью. В литературе имеются определения семейства аминокислотных остатков, имеющих побочные цепи со схожими зарядами. Данные семейства включают в себя аминокислоты с основными побочными цепями (например, лизин, аргинин, гистидин), кислотными побочными цепями (например, аспарагиновая кислота, глютаминовая кислота), полярными побочными цепями, не несущими зарядов (например, глицин, аспаргин, глютамин, серии, треонин, тирозин, цистеин),неполярными побочными цепями (например, аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин,метионин, триптофан), бета-разветвляющимися побочными цепями (например, треонин, валин, изолейцин) и ароматическими побочными цепями (например, тирозин, фенилаланин, триптофан, гистидин). Далее, аналоги предмета изобретения могут включать в себя добавки и/или быть получены, хотя бы частично, в результате делений в сравнении с исходной молекулой. Добавления и/или деления могут быть любого вида или комбинацией видов при условии соблюдения критерия, связанного со структурой,который описан для аналогов изобретения выше. Для определения процента сходства двух аминокислотных последовательностей или двух последовательностей нуклеиновых кислот последовательности совмещаются для оптимизации процесса сравнения (например, в первую аминокислотную последовательность или в последовательность нуклеиновой кислоты следует добавить пробелы, чтобы обеспечить оптимальное совмещение со второй аминокислотной последовательностью или последовательностью нуклеиновой кислоты). Затем сравниваются аминокислотные остатки или нуклеотиды в соответствующих позициях аминокислот или нуклеотидов. Если определенная позиция первой последовательности занята тем же самым аминокислотным остатком или нуклеотидом, что и соответствующая позиция второй последовательности, это означает, что молекулы,находящиеся в данных позициях, идентичны. Процент, определяющий сходство двух последовательностей, является функцией количества идентичных позиций, имеющихся в обеих последовательностях (т.е.% сходства = количеству идентичных позиций, деленному на общее число позиций и умноженному на 100%). В одном варианте осуществления изобретения последовательности имеют одинаковую длину. Процент сходства двух последовательностей можно также определять, используя математический алгоритм. В качестве предпочтительного примера математического алгоритма (применение которого не является обязательным), используемого для сравнения двух последовательностей, можно привести алгоритм, предложенный Карлиным и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 87(6):2264-2268 (1990), впоследствие модифицированным Карлиным и др., Ргос. Natl. Acad. Sci. USA. 90(12):5873-5877 (1993). Аналогичный алгоритм используется в программах BLASTN и BLASTX, описанных Альтшулем и др., J. Mol. Biol. 215(3):403-410 (1990). Поиск нуклеотидов программой BLAST может осуществляться с использованием набора параметров программы нуклеотидов BLASTN, например, когда множество=100, длина слова=12,для получения последовательностей нуклеотидов, гомологичных молекулам нуклеиновых кислот, являющихся предметом настоящего изобретения. Поиск белков программой BLAST может осуществляться с использованием набора параметров программы BLASTX, например, когда множество=50, длина слова=3, для получения последовательностей нуклеотидов, гомологичных молекулам белков, являющихся предметом настоящего изобретения. Для совмещения с использованием пробелов, необходимого для целей сравнения, используется программа Gapped BLAST, как описано в работе Альтшуля и др., "Остатки нуклеиновых кислот". 25(17):3389-3402 (1997). Кроме того, можно использовать программуPSI-BLAST для выполнения итерационного поиска, при котором определяются отдаленные взаимосвязи между молекулами (Id.). При использовании программ BLAST, Gapped BLAST или PSI-Blast можно применять параметры соответствующих программ (например, BLASTX и BLASTN), используемые по умолчанию. Еще одним предпочтительным примером математического алгоритма (применение которого не является обязательным) является математический алгоритм сравнения последовательностей, разработанный Майерсом и Миллером (Майерс и др., Биохимические компьютерные приложения 4(1): 11-17(1988. Данный алгоритм реализован в программе ALIGN (версия 2.0), которая является частью пакета программного обеспечения GCG для определения совмещения последовательностей. При использовании программы ALIGN для сравнения аминокислотных последовательностей необходимо применять таблицу весов остатков РАМ 120, коэффициент длины промежутка 12 и коэффициент промежутка 4. Процент сходства двух последовательностей можно определить, используя методики, аналогичные тем, что описаны выше, как разрешающие использование промежутков или пробелов, так и не допускающих их применение. При вычислении процента сходства обычно учитываются только точные совпадения. Аналог можно также определить как антитело, фрагмент антитела, связывающего антиген или синтетический полипептид, являющийся предметом изобретения, который модифицируется в результате связывания, например ковалентного связывания, молекулой любого типа с соответствующим предварительно модифицированным антителом или фрагментом антитела, связывающими антиген, и который продолжает избирательно связывать клеточный СА 125/0772 Р. Например (не ради ограничения), антитело, фрагмент антитела, связывающего антиген, или синтетический полипептид могут быть модифицированы путем гликозилирования, ацетилирования, алкилирования, эстерификации, липидирования, введения радикала НСО, пегилирования, фосфорилирования, амидирования, получения производных защитных/блокирующих групп, протеолитического гидролиза, связи с клеточными лигандами или другим белком и т.д. Далее, аналог может содержать одну или несколько неклассических аминокислот. К неклассическим аминокислотам относятся, не ограничиваясь перечисленными ниже аминокислотами,D-изомеры общих аминокислот, -аминоизомасляная кислота, 4-аминоизомасляная кислота (4-Abu),2-аминомасляная кислота (2-Abu), 6-аминокапроновая кислота (6-Ahx), 2-аминоизомасляная кислота(2-Aib), 3-аминопропионовая кислота, орнитбин, норлейцин, норвалин, гидроксипролин, метиламиноуксусная кислота, карбамидоаминовалериановая кислота, цистеиновая кислота, t-бутилглицин,t-бутилаланин, фунилглицин, циклогексааланин, -аланин, фтораминокислоты, синтезированные аминокислоты, например, такие как F-метиламинокислоты, С-метиламинокислоты, N-метиламинокислоты,и аналоги аминокислот в целом. В одном варианте осуществления изобретения аналог предмета изобретения проявляет повышенное сродство с клеточным СА 125/0772 Р в сравнении с полипептидом соответствующего предварительно модифицированного антитела, фрагмента антитела, связывающего антигены,или синтетического полипептида. В другом специфическом варианте осуществления изобретения антитело, фрагмент антитела, связывающего антиген, или синтетический полипептид, избирательно связывающий клеточный СА 125/0772 Р, обладают увеличенным сроком полужизни сыворотки в сравнении с соответствующим предварительно модифицированным антителом, фрагментами антител, связывающими антигены, и синтетическим полипептидом. Например, аналог может проявлять в клетках животных,приматов и в особенности человека время полужизни, превышающее примерно 1 день, превышающее примерно 2 дня, превышающее примерно 3 дня, превышающее примерно 7 дней, превышающее примерно 10 дней, в особенности превышающее примерно 15 дней, превышающее примерно 25 дней, превышающее примерно 30 дней, превышающее примерно 35 дней, превышающее примерно 40 дней или превышающее примерно 45 дней.- 28011504 Для продления циркуляции серозной жидкости антител, фрагментов антител, связывающих антиген, или синтетических полипептидов in vivo молекулы инертных полимеров, такие как обладающие большим весом молекулы полиэтиленгликоля (PEG), можно присоединить к антителам, фрагментам антител, связывающих антиген, или синтетическим полипептидам как с образованием, так и без образования многофункционального линкера либо через сайт-специфичную конъюгацию PEG с амино- или карбоксильными окончаниями антител, фрагментов антител, связывающих антиген, или синтетических полипептидов, так и посредством эпсилон-аминогрупп, присутствующих в остатках лизина. Предпочтительно получение производных линейного или разветвленного полимера, вызывающее минимальные потери биологической активности. Степень конъюгации можно постоянно контролировать с помощьюSDS-PAGE и масс-спектрометрии, чтобы обеспечить надлежащее конъюгирование молекул PEG в антитела. Непрореагировавший PEG можно отделить от конъюгатов антитела, фрагмента антитела, связывающего антиген, или конъюгатов синтетического полимера методом исключения размера или ионообменной хроматографии. Можно проверить как активность при связывании PEG-производных антител,фрагментов антител, связывающих антигены, и синтетических полипептидов, так и их действенность invivo, используя известные специалистам методы, например методы иммунологического анализа, описываемые в данном документе. Антитела или фрагменты антител, связывающие антиген, обладающие повышенным временем полужизни in vivo, можно также получить, вводя одну или более модификаций аминокислот (например,замещения, вставки или удаления) в константный домен IgG или в связывающий фрагмент FcRn указанного домена (предпочтительно в фрагмент домена Fc или узловой Fc). См., например, публикацию PCTWO 98/23289 и патент США 6277375; каждая из этих работ указана в данном документе для ссылки на работу в целом. 5.4. Молекулы нуклеиновых кислот, являющиеся предметом изобретения. Еще одним предметом настоящего изобретения является изолированная молекула нуклеиновой кислоты, содержащая нуклеиновую последовательность, кодирующую антитело, фрагмент антитела, связывающего антиген, синтетический полипептид или их аналоги, являющиеся предметом изобретения. В одном варианте осуществления изобретения молекула нуклеиновой кислоты, являющаяся предметом изобретения, кодирует антитело, фрагмент антитела, связывающего антиген, синтетический полипептид или их аналоги, образуя не менее одной, а предпочтительно две или три CDR с легкими цепями,перечисленные в табл. 1-6. Например, молекула нуклеиновой кислоты, являющейся предметом изобретения, может включать в себя последовательность нуклеотидов 35, 37, 39, 41, 52 или 59, которая кодирует по меньше мере одну, а в более предпочтительном варианте две или три упомянутые CDR с легкими цепями. В другом варианте осуществления изобретения молекула нуклеиновой кислоты, являющаяся предметом изобретения, кодирует антитело, фрагмент антитела, связывающего антиген, синтетический полипептид или их аналоги, образуя не менее одной, а предпочтительно две или три CDR с тяжелыми цепями, перечисленные в табл. 1-6. Например, молекула нуклеиновой кислоты, являющейся предметом изобретения, может включать в себя последовательность нуклеотидов 36, 38, 40, 42, 57 или 58, которая кодирует по меньше мере одну, а в более предпочтительном варианте две или три упомянутые CDR с тяжелыми цепями. Еще в одном варианте осуществления изобретения молекула нуклеиновой кислоты, являющаяся предметом изобретения, кодирует антитело, фрагмент антитела, связывающего антиген, синтетический полипептид или их аналоги, образуя последовательность полипептидов с легкими цепями переменной длины, показанную на фиг. 5 С, 6 С, 7 С, 8 С, 9 С или 10 С. Например, молекула нуклеиновой кислоты, являющейся предметом изобретения, может включать в себя последовательность нуклеотидов 35(117.1), 37 (368.1), 39 (501.1), 41 (776.1), 52 (725.1) или 59 (16 Н 9). Еще в одном варианте осуществления изобретения молекула нуклеиновой кислоты, являющаяся предметом изобретения, кодирует антитело, фрагмент антитела, связывающего антиген, синтетический полипептид или их аналоги, образуя последовательность полипептидов с тяжелыми цепями переменной длины, показанную на фиг. 5D, 6D, 7D, 8D, 9D или 10D. Например, молекула нуклеиновой кислоты, являющейся предметом изобретения, может включать в себя последовательность нуклеотидов 36(117.1), 38 (368.1), 40 (501.1), 42 (776.1), 57 (725.1) или 58 (16 Н 9). Среди молекул нуклеиновых кислот, являющихся предметом изобретения, имеются молекулы нуклеиновых кислот, представляющие собой вырождающиеся варианты, или молекулы, гибридизируемые при строгих условиях, образуя комплемент молекулы нуклеиновой кислоты, имеющей последовательность нуклеотидов, кодирующую антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, которые являются предметом изобретения. Например, в одном из вариантов осуществления изобретения молекула нуклеиновой кислоты, являющаяся предметом изобретения, - это молекула, которая гибридизируется при строгих условиях, образуя комплемент последовательности 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 52, 57, 58 или 59. Подобные гибридизируемые молекулы нуклеиновой кислоты избирательно кодируют антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, которые являются предметом изобретения.- 29011504 5.5. Фармацевтические составы предмета изобретения. В определенном отношении настоящее изобретение описывает фармацевтические составы, содержащие антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, синтетический полипептид, аналог или молекулу нуклеиновой кислоты, являющиеся предметом изобретения, а также фармацевтически допустимый носитель. Предпочтительно фармацевтический состав, являющийся предметом изобретения, включает в себя антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, синтетический полипептид, аналог или молекулу нуклеиновой кислоты, являющиеся предметом изобретения, которые демонстрируют Kd не менее чем примерно 100 нМ, не менее чем приблизительно 10 нМ, не менее чем примерно 1 нМ, не менее чем примерно 100 пМ или не менее чем примерно 10 пМ для пептида, показанного на фиг. 1 (последовательность 1), измеренный методом анализа сходства BIAcore, который описан в разделе 6.4. С другой стороны, фармацевтический состав, являющийся предметом изобретения, может содержать антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, синтетический полипептид, аналог или молекулу нуклеиновой кислоты, являющиеся предметом изобретения, которые выполняют промежуточную роль при лизисе СА 125/0772 Р-положительных опухолевых клеток. Наиболее предпочтительным будет фармацевтический состав, являющийся предметом изобретения, который включает в себя антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, синтетический полипептид, аналог или молекулу нуклеиновой кислоты,являющиеся предметом изобретения, и который кодирует полипептид, ингибирующий рост СА 125/0772 Р-положительных опухолевых клеток либо сам по себе, либо будучи конъюгированным с цитотоксическим агентом. В одном из вариантов осуществления изобретения антитело или фрагмент антитела, связывающие антиген, синтетический полипептид или их аналоги конъюгируются с цитотоксичным агентом, приносящим пользу при лечении клеточных пролиферативных заболеваний, например с цитотоксичными агентами, перечисленными в разделе 5.2. В частном варианте осуществления изобретения цитотоксическим агентом является радиоизотоп. В другом частном варианте выбирается радиоизотоп из группы, в которую входят 125I, 131I, 111In, 99mTc и 90Y. Термин "носитель" обозначает разбавляющий, активирующий (например, адъювант Фрейнда (полный или неполный, инертный, стабилизирующий агент, антикоагулянты, связывающие вещества или транспортные средства для управления антителом, фрагментом антитела, связывающим антиген, синтетическим полипептидом или аналогом предмета изобретения. Фармацевтическими носителями могут быть стерильные жидкости, например вода или масла, в том числе имеющие нефтяное, животное, растительное или синтетическое происхождение, такие как ореховое масло, соевое масло, минеральное масло,кунжутное масло и аналогичные виды масел. Вода является предпочтительным носителем в том случае,когда фармацевтический состав вводится внутривенно. Физиологические растворы и водные растворы декстрозы и глицерина также могут использоваться в качестве жидких носителей, в частности растворов,вводимых при помощи инъекций. Подходящими фармацевтическими инертными наполнителями являются крахмал, глюкоза, лактоза, сахароза, желатин, солод, рис, мука, мел, силикагель, стеарат натрия,глицеролмоностеарат, тальк, хлорид натрия, сухое снятое молоко, глицерин, полипропилен, гликоль,вода, этанол и т.п. вещества. При необходимости состав может также содержать небольшие количества смачивающих или эмульгирующих веществ либо буферных агентов рН. Подобные составы могут быть в форме растворов, взвесей, эмульсий, таблеток, пилюль, капсул, порошков, составов с замедленным высвобождением и т.п. Составы для приема внутрь могут содержать стандартные носители, например фармацевтические сорта маннита, лактозы, крахмала, стеарата марганца, сахарина натрия, целлюлозы, карбонат магния и т.д. Примеры применяемых фармацевтических носителей описаны в работе Ремингтона:"Наука и практика фармацевтики", 20-e изд., Gennaro, ed., Lippincott (2000). В предпочтительном варианте изобретения фармацевтические составы стерильны и используются в форме, пригодной для воздействия на объект, как правило на подопытное животное, более предпочтительно на примата и в наиболее предпочтительном варианте на человека. В специфическом варианте осуществления изобретения может оказаться желательным применение фармацевтических составов, являющихся предметом изобретения, местно, на участке, где необходимо провести лечение. Подобное применение достигается в результате (не ограничиваясь перечисленными ниже методами) местного вливания, путем инъекции или при в виде имплантата; упомянутый имплантат выполняется из пористого, непористого или желеобразного материала, в том числе мембран, например сиаластичных мембран или волокон. По возможности, при применении фармацевтических составов необходимо соблюдать осторожность и использовать лишь те материалы, которые не поглощают антител,фрагментов антител, связывающих антигены, синтетических полипептидов или аналогов, входящих в фрамацевтический состав или составы. В другом варианте осуществления изобретения фармацевтический состав может быть представлен и доставлен в везикуле, в частности в липосоме (см., например,Лангер, Science, 249(4976): 1527-1533 (1990); Трит и др., в сборнике "Липосомы в терапии инфекционных и онкологических заболеваний", Лопес-Берештейн и др., редакция, Liss (1989), с. 353-365; Лопес-Берештейн и др., ibid., с. 317-327; Лопес-Берештейн и др., ibid., общий случай; а также патенты СШАRE35338, 5662931, 5759519, 5879713, 6027726, 6099857, 6132764, 6245427, 6284375, 6350466 и