Фармацевтические препараты для проникновения через полунепроницаемые барьеры и для неинвазивного введения лекарственных средств in vivo

010407 Область техники Данное изобретение относится к агрегатам с протяженной поверхностью (ESAs, от англ. extendedsurface aggregates) с повышенной способностью к деформации и улучшенной способностью к проникновению через барьеры, указанные агрегаты растворимы в подходящей жидкой среде и содержат по крайней мере три амфипата (амфипатических соединения), способных улучшать транспорт активных соединений через полупроницаемые барьеры, такие как кожа; указанные агрегаты предназначены в особенности для неинвазивного введения лекарственных средств за счет их улучшенной способности проникать через барьеры. Три амфипата включают по крайней мере одно мембраноформирующее соединение(MFC, от англ. membrane forming compound), которое может образовывать мембрану указанных ESAs, и по меньшей мере два мембранодестабилизирующих соединения (MDC1 и MDC2), различающихся по своей способности к образованию меньших агрегатов (с непротяженными поверхностями) как самостоятельно, так и в комбинации с другими соединениями, и/или характеризующихся относительно высокой растворимостью в указанной подходящей жидкой среде. Агрегаты с протяженной поверхностью содержат одно биологически активное соединение, которое может быть представлено одним из указанных трех амфипатов. Данное изобретение также относится к композициям, содержащим агрегаты с протяженной поверхностью (ESAs), которые способны проникать через барьеры, даже если типичный радиус этих ESAs (в том случае, если указанные агрегаты сферической формы) по меньшей мере на 40% (более предпочтительно по меньшей мере на 50% и более) больше среднего радиуса поры, имеющейся в барьере, до или после проникновения агрегата через барьер. Данное изобретение также относится к новым рецептурам нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), основанным на смешанных агрегатах с широкой поверхностью, содержащих по крайней мере три амфипатических соединения. Один их этих компонентов способен формировать стабильные, большие двухслойные мембраны. Другие по крайней мере два амфипатических соединения, включая НПВС, могут дестабилизировать такие мембраны. Такие агрегаты обычно растворимы в подходящей,например фармацевтически доступной, полярной жидкой среде, которая также влияет на ионизацию НПВС. Выбор второго амфипатического соединения, дестабилизирующего мембрану, являющегося, как правило, (ко)сурфактантом, может значительно повысить способность к деформации конечного смешанного агрегата с широкой поверхностью. Данный эффект также может достигаться с помощью тщательного подбора других компонентов системы. Данное изобретение также относится к способам улучшения способности указанных агрегатов проникать через барьеры и доставлять лекарственные средства. Настоящее изобретение также касается способов подбора наиболее подходящей концентрации НПВС, правильной общей концентрации амфипатических соединений и, в конечном итоге, ионизации амфипатов в конечной смешанной суспензии агрегатов. Кроме того, данное изобретение относится к способам создания и применения конечной суспензии в фармацевтических композициях, предназначенных преимущественно для накожного и, более часто, внутрикожного применения у теплокровных животных. Предпосылки создания изобретения Применение активных соединений часто ограничено естественными барьерами, такими как кожа,которая препятствует достаточной адсорбции активных молекул в связи с их низкой способностью к проникновению через указанные барьеры. Наличие и использование композиций, способных преодолевать естественные тканевые барьеры и позволяющих неинвазивно вводить активные соединения, является актуальной проблемой по многим причинам. Например, у людей и животных подкожное введение таких композиций позволит избежать разрушения активных соединений в желудочно-кишечном тракте и, возможно, приведет к более выраженному терапевтическому воздействию активного соединения на организм; такое неинвазивное введение также может повлиять на фармакокинетику активного соединения и способствовать менее частому и/или более простому фармакологическому лечению заболевания (G. Cevc. Exp. Opin. Invest. Drugs(1997) 6: 1887-1937). Что касается растений, улучшенное проникновение через или в кутикулу позволит снизить концентрацию активных соединений, необходимую для достижения желаемого эффекта, и, кроме того, может значительно уменьшить загрязнение окружающей среды (Price, С.Е. (1981) in: The PlantCuticle (D.F. Cutler, K.L. Alvin, С.Е. Price, Publisher), Academic, New York, pp. 237252). Рассматривалось много способов улучшения проникновения через кожу (см., например, G. Cevc,1997, op. cit.). Наиболее известными являются впрыскивание струей (классическое описание см. у SiddiquiChien Crit. Rev. Ther. Drug. Carrier Syst. (1987) 3: 195-208), использование электрического (BumetteOngpipattanakul J. Pharm. Sci. (1987) 76: 765-773) или акустического (Vyas et al., J. Microencapsul. (1995) 12: 149-54) воздействия на кожу или использование химических добавок, таких как определенные растворители или сурфактанты. Такие химические соединения выполняют роль агентов, усиливающих проникновение через кожу активных соединений, за счет улучшения распределения и/или диффузии этих соединений в липидах кожи. Наиболее часто используемыми усиливающими агентами являются неионные спирты с короткими или длинными цепями и незаряженные сурфактанты и т.д., анионные соединения (особенно жирные кислоты), катионные амины с длинными цепями, сульфоксиды, а также различные аминопроизводные и-1 010407 амфотерные глицинаты и бетаины. Однако ни один из перечисленных методов не позволяет в полной мере решить проблему активного транспорта соединений через кожу или слизистую для достижения удовлетворительного результата. Обзор способов, использовавшихся для усиления активного проникновения соединений через кутикулу растений, приведен в работе Price (1981, op. cit.). Считается, что эпидермальное использование некоторых амфипатических соединений в форме суспензий или эмульсий типа масло в воде (O/W) или вода в масле (W/O) также требует дополнительного усовершенствования. В подробном обзоре, проведенном G. Cevc (1997, op. cit.), объясняется, каким образом липосомы, в лучшем случае, могут изменять время сохранения лекарственного препарата или его стабильность на коже и улучшать чрескожный транспорт лекарств путем частичной окклюзии поверхности кожи. В заявке на патент Японии JP 61/271204 А 2 (86/27 1204) описывается пример стабилизирующего эффекта липосом на кожу, основанного на использовании гидрохинонового глюкозида в качестве стабилизирующего вещества. В заявке WO 87/1938 А 1 предлагалось использовать липидные везикулы, нагруженные активным соединением в комбинации с гель-формирующим агентом, в виде "трансдермальных пластырей". Однако способность активных соединений проникать через кожу не была существенно повышена. Широкое использование полиэтиленгликоля и жирных кислот в качестве агентов, улучшающих проникновение активных соединений через кожу, совместно с липидными везикулами в рецептурах, содержащих лидокаин, было предложено Gesztes и Mezei (1988, Anesth. Analg. 67, 1079-1081) с целью достижения умеренной кожной анестезии на несколько часов, развивающейся после аппликации данных рецептур на кожу. В патенте США 6193996 описано воздействие на чувствительную кожу пластырей, в которых используются агенты, улучшающие проникновение активных соединений через кожу. В заявках на европейский патент ЕРА 102324 и ЕРА 0088046 и патенте США US 4619794 раскрываются способы создания моноламеллярных везикул с использованием одного мембранодестабилизирующего агента. Везикулы могут использоваться в качестве носителей различных лекарственных средств. Однако такие везикулы не могут использоваться для транспорта лекарственных средств через кожу или другие полунепроницаемые барьеры. В заявке на европейский патент ЕРА 0152379 также описывается создание моноламеллярных везикул. Однако данные везикулы часто приходится отделять от остаточных мультиламеллярных липосом, несущих заряженные лекарственные соединения, для конечного использования для лечения людей и животных. Авторы также указывают на необходимость в нейтрализации лекарственных средств во время приготовления везикул для получения желаемых моноламеллярных липосом. Кроме того, такие везикулы не используются для транспорта лекарственных средств через полупроницаемые барьеры. В европейском патенте ЕР 0475160, соответствующем патенту США 6165500 и патенту Канады 2067754, имеющем название "Композиции для аппликации агентов в мини-капельках", описываются особые композиции, родственные описанным в настоящей заявке. В указанных документах описывается применение различных агентов, ассоциированных с мелкими капельками или, в особенности, с везикулами, включающими одну или несколько мембраноподобных амфифильных структур для преодоления полупроницаемых барьеров, включая кожу. В данных документах описываются композиции, включающие один мембранодестабилизирующий агент. В заявках WO 98/17255 и AU 724218 также описываются везикулы для транспорта различных лекарственных средств через кожу. В двух сообщениях, касающихся дермального липосомального тетракаина (Geszets A., Mezei M.(1988), 67: 10791081) и лидокаина (Foldvari M., Gesztes A., Mezei M. "Доставка лекарственных средств через кожу с помощью инкапсулирования в липосомы: клинические и электронномикроскопические исследования". J. Microencapsul. (1990), 7: 479-489), Mezei и соавт. сообщили о местных анестезирующих свойствах лекарств, используемых таким образом, и привели данные авторадиографических исследований. Лекарственное средство было обнаружено в эпидермисе и дерме человека и морских свинок после того, как на их кожу был непрерывным слоем нанесен анестетик, инкапсулированный в липосомы. Композиции всегда содержали мультиламеллярные везикулы из фосфатидилхолина соевых бобов. Однако данные исследования не продемонстрировали наличие опосредованного липосомами транспорта лекарственных средств через кожу (Foldvari M. "Накожный и чрескожный транспорт in vitro и эффективность тетракаина в липосомных и обычных везикулах in vivo". Pharm. Res. (1994) 11: 1593-1598), а также с дополнительным масляным компонентом (Foldvari M." Эффективность посредников при местном транспорте лекарственных средств: вазелиновые основы". J. Microencapsul. (1996), 13: 589-600). Данное заключение подтверждает тот факт, что полученная максимальная транспортируемая доза лекарственного средства (5,3%) была более чем в 20 раз выше максимальной транспортируемой дозы липида (0,2%)(Foldvari, 1994). Кроме того, исследования Foldvari были направлены, несомненно, не столько на повышение адаптогенности предлагаемых композиций, сколько на улучшение выделения/сохранения лекарственных средств.P. Gonzales, М.Е. Planas, L. Sanchez и G. Cevc в статье "Неинвазивное, чрескожное применение местной анестезии с помощью нового типа лекарственных носителей и пролонгирование локального обезболивающего эффекта с помощью анальгезируюших липосом" (Anesth. Analg. (1992), 95: 615-621) при-2 010407 вели результаты исследований сурфактантсодержащих композиций, включающих лидокаин (2% в качестве свободной основы) в смешанной липидной 4-8% суспензии (w/v). Липидные агрегаты были приготовлены из смеси 4/1 моль/моль фосфатидилхолин/натрия холат, начиная со спиртового раствора липидов (7-3 вес.% EtOH в конечном продукте) для более легкого приготовления. Однако все тестируемые суспензии, согласно данным Planas и соавт., оказались нестабильными. Кроме того, Planas и соавт. не смогли объяснить, каким образом можно приготовить стабильную рецептуру лекарственного средства,которая будет применима для трансдермального транспорта лекарственных средств.Peters и Moll (1995) ("Фармакодинамика липосомных композиций, применяемых для местной анестезии". Arzneimittelforschung (1995), 45: 1253-6) описывают проникновение местно применяемых лекарственных средств через кожу. Проникновение лекарственных средств основано на диффузии, усиливается этанолом и достигается при использовании окклюзионной повязки.Carafa и соавт. (2002) описывают применение везикул, основанных на сурфактанте и не содержащих фосфатидилхолин (Carafa et al., "Содержащие лидокаин неионные сурфактантные везикулы: характеристика и исследования проникновения in vitro". Int. J. Pharm. (2002), 231: 21-32). Однако такие везикулы не содержат ни MFC, ни MDC и не являются подходящими. Текущие исследования в данной области, в особенности касающиеся доставки НПВС через кожу,показали, что основным способом проникновения лекарств является трансдермальная диффузия лекарственных средств, которая прямо пропорциональна концентрации лекарственного средства на коже и обратно пропорциональна устойчивости кожного барьера; таким образом, можно равнозначно утверждать,что диффузия пропорциональна кожной проницаемости. Растворимость обычных НПВС находится в пределах от 1 г/мл до 0,5-10 мг/мл для значений рН от 1 до 7,5. Это соответствует нескольким ммоль и может достигать нескольких десятков моль, высокие значения всегда измеряют в минимальных кислых растворах (рНpKa), в которых НПВС частично или полностью ионизированы, растворимость при значениях рНpKa всегда является очень низкой. Для того,чтобы максимально усилить диффузию НПВС через кожу, необходимо всегда использовать наиболее приемлемые значения рН, которые могут достигать 9. С учетом предела максимальной растворимости НПВС, были проведены попытки улучшить проникновение НПВС (диффузию) через кожу путем использования агентов, усиливающих проницаемость кожи или проникновение лекарственных средств. Агенты, усиливающие проникновение, увеличивают поток НПВС через барьер при заданной концентрации лекарственного средства, но не оказывают значительного влияния на глубину проникновения лекарственного средства. Кроме того, использование стандартных липидных композиций на коже не влияет на растворимость НПВС. Например, Henmi et al., 1994 (Chem. Pharm. Bull. 42: 651-655) использовали три различных НПВС(кетопрофен, флурбипрофен и ибупрофен) в масляном геле, полученном из гидрогенизированньгх фосфолипидов соевых бобов (которые формируют чрезвычайно плотные мембраны); полученные композиции наносились на кожу. В результате исследования ученые пришли к выводу, что такие липиды не обладают свойством усиливать проникновение лекарственных средств через кожу, но в значительной степени растворяют тестируемое лекарственное средство.Burnham et al., 1998 (Clin. J. Sport. Med. 8: 78-81) использовали для нанесения НПВС на кожу блоксополимер полиэтилена и неспецифический полипропиленгликоль (pluronic), которые, в общем, являются слабыми мембранодестабилизирующими амфипатами. Кроме того, в течение недели 3 раза в день наносили липосомный органический гель (PLO), основанный на неспецифическом лецитине; после чего на протяжении недели продолжался период "отмывания", в течение которого гель не использовался. Исследователи заметили, что воздействию подвергался только очень тонкий слой ткани под кожей; данное наблюдение позволяет предположить, что, по-видимому, любой положительный результат является следствием диффузии лекарственного средства через кожу из PLO. Следовательно, органический гель является лишь поверхностным резервуаром.Vyas et al. (J. Microencapsul. 12: 149-54, 1995) заключили диклофенак в мультиламеллярные большие липосомы 1-5 мкм при рН 7,4, которые наносили на кожу при различных условиях. Затем изучили системную биодоступность лекарственного средства. Полученные смешанные липидные везикулы были введены в мазевую основу и нанесены на кожу крыс. Предполагалось, что ультразвуковое воздействие на кожу позволит достичь значительного усиления трансдермального транспорта лекарственного средства,однако, большинство тестируемых НПВС были в последующем обнаружены только в месте их нанесения.Schramlova et al. (Folia Biol. (Praha) 43: 195-199, 1997) связывали ибупрофен с липосомами, приготовленными на основе фосфолипида соевых бобов и дополненными 10 rel.% холестерина; идея исследования заключалась в том, что последний является агентом, способствующим стабилизации мембраны. Композицию при рН 7,4 вводили внутримышечно или наносили на кожу под окклюзионную повязку. Применение НПВС в липидных везикулах в некоторых случаях приводило к незначительному уменьшению отека на ноге у крыс, но не существенно, однако, более значительно, чем при применении традиционных кремов, но не настолько сильно, как при инъекции НПВС. В данном исследовании указывается,что использование мебраностабилизирующего агента (холестерина) является более предпочтительным,-3 010407 чем использование мембранодестабилизирующего агента.Saunders et al. (J. Pharm. Pharm. Sci. 2:99-107, 1999), изучая способы усиления кожной проницаемости, также использовали липосомные структуры неспецифического состава и морфологии, присутствующие, по утверждению исследователей, в лосьоне MZL и в геле сравнения (оба приготовлены в лаборатории Meyer Zall Laboratories (MZL и содержащие диклофенак натрия. Присутствие масла в водно-масляной основе композиции MZL, которое уменьшает агрегационную деформацию липидов и покрывает кожу, в том случае, если ничего не препятствовало, способствовало эффективному транспорту лекарственных средств в везикулах через кожу.Calpena et al. (Arzneimittelforshung 49: 1012-1017, 1999) изучали проникновение через кожу человека диклофенака из шести полутвердых композиций, содержащих 1% лекарственного средства в комплексной смеси гель-формирующих соединений совместно с лецитином (2,5% неспецифицированного качества) и холестерином (0,5%). Однако результаты исследований позволили предположить, что использование липидных везикул не является выгодным (Calpena et al., 1999). Исследования проникновения через кожу ибупрофена лизината показали практически эквивалентные значения проницаемости для лекарственного средства в растворе и в смешанных мицеллах (содержащих два слоя фосфатидилхолина соевых бобов) и примерно в 3 раза более низкие значения проницаемости для соответствующей липосомной дисперсии (Stoye et al., 1998 (Eur. J. Pharm. Biopharm. 46: 191200). Таким образом, использование липосом для усиления транспорта лекарственных средств через кожу в описанных системах было признано бесполезным. Сущность изобретения Заявителями было обнаружено, что введение сурфактанта в двухслойные мембраны, построенные из другого менее растворимого амфипата, такого как фосфолипид, может увеличивать гибкость конечной смешанной мембраны. Это обеспечивает способность смешанных агрегатов в форме капелек, покрытых двухкомпонентными мембранами, проникать через поры в полупроницаемых барьерах, которые в других обстоятельствах препятствуют проникновению сравнительно больших агрегатов. Кроме того,использование агрегатов, покрытых мембраной с повышенной способностью к деформации, может способствовать транспорту активных агентов через и/или в кожу млекопитающих. Это может быть достигнуто адекватным выбором сурфактанта, который является мембранодестабилизирующим агентом(=MDC), и менее растворимого амфипата, являющегося мембраноформирующим агентом (=MFC), для того, чтобы максимально повысить гибкость конечной смешанной мембраны и стабильность смешанного агрегата. Кроме того, сурфактант может использоваться для усиления адаптогенности двухслойной мембраны. В заявках на патент, поданных заявителями, в особенности в WO 92/03122 и WO 98/172550, изложены основные требования к использованию смесей липид/сурфактант для транспорта через барьеры. Предметом настоящего изобретения является создание композиций, которые могут транспортировать активные ингредиенты через барьеры, в форме везикул или других агрегатов с протяженной поверхностью (ESAs), содержащих указанные соединения; упомянутые композиции обладают повышенной способностью к проникновению через полупроницаемые барьеры. Более конкретно, настоящее изобретение относится к препаратам (композициям), содержащим двухслойные мембранные везикулы, суспендированные в жидкой среде, причем указанные везикулы содержат образующий бислои липид, амфипатический аналгетик и сурфактант, способный самоагрегироваться в суспензионной среде, общая сухая масса препарата составляет 0,01-50 вес.%, а содержание лекарства составляет 0,1- 60% от общей сухой массы, а в качестве липида использован фосфатидилхолин. Аналгетик может быть выбран из группы, включающей кетопрофен, ибупрофен, диклофенак, индометацин, напроксен или пироксикам. Сурфактант выбирают из группы неионных сурфактантов, и предпочтительно сурфактант представляет собой полиэтиленгликоля-сорбитан-длинноцепной жирной кислоты сложный эфир, полиэтиленгликоля-длинноцепной жирной кислоты сложный или простой эфир, полигидроксиэтилена-длинноцепной жирной кислоты сложный или простой эфир или сурфактантоподобный неионный фосфолипид. Общая сухая масса составляет от 0,1 до 40 вес.%, предпочтительно 0,5-30 вес.% и более предпочтительно 1-15 вес.%. Содержание лекарства составляет 0,5-50%, предпочтительно 1-40% от общей сухой массы препарата. Все композиции, заявленные в соответствии с настоящим изобретением, содержат три амфипатических соединения, которые вместе формируют агрегаты с протяженной поверхностью и каждый из которых имеет определенное значение растворимости, или также содержат более чем 0,1 мол.% растворимого количества соединения, которое при более высоких концентрациях будет растворять указанные агрегаты с протяженной поверхностью. Все композиции, заявленные в соответствии с настоящим изобретением, могут быть использованы в препаратах для нанесения, введения или транспорта через или в барьеры, такие как кожа теплокровных животных, по крайней мере одного активного соединения, которое может быть заключено между указанными тремя компонентами, в особенности для медицинских и биологических целей. Предпочтительно адаптогенность агрегатов с протяженной поверхностью, содержащих три указанных амфипатических компонента, к внешнему стрессу достигает по крайней мере 20% или по крайней-4 010407 мере в 2 раза превышает стандартное отклонение от обычных значений (которые, как бы то ни было, являются меньшими) адаптогенности агрегатов с протяженной поверхностью, содержащих по крайней мере один первый и по крайней мере один второй амфипатический компонент, используемые в соответствующих концентрациях, или адаптогенности агрегатов с протяженной поверхностью, содержащих по крайней мере один первый и по крайней мере один третий амфипатический компонент в соответствующих концентрациях, которые, как бы то ни было, являются меньшими. Адаптогенность может быть представлена как величина, обратная величине р. Эта специфическая величина р обычно имеет значение более 50%, часто находится в пределах 60% и предпочтительно составляет 57% от максимального значения величины Р. Также заявители неожиданно обнаружили, что различные комбинации по крайней мере двух амфипатических компонентов, один из которых представляет собой НПВС, который способен существенно дестабилизировать или, наоборот, стабилизировать основанный на липидах агрегат с протяженной поверхностью, обычно в форме двухслойной мембраны, могут значительно увеличивать конечную адаптогенность третьего компонента агрегата. Параллельно этому синергично увеличивается требуемая способность к деформации агрегата (мембраны). Следовательно, происходит усиление проникновения суспензии такого агрегата через узкие поры и/или характерное давление, которое направляет поток через соответствующий поровый барьер. Таким образом обеспечивается способность указанных трехкомпонентных агрегатов проникать через полупроницаемые барьеры. Неожиданность этого открытия заключается в том, что капельки, покрытые двухкомпонентной двухслойной мембраной, имеют существенно большую способность проникать через барьеры по сравнению с капельками, заключенными в обычную липидную двухслойную мембрану. Увеличение адаптогенности указанных агрегатов с протяженной поверхностью, содержащих по крайней мере три амфипатических компонента, и/или снижение давления, что необходимо для усиления проникновения таких агрегатов через биологические барьеры, может иметь очень важное, подчас неожиданное практическое значение. В особенности при нанесении указанных агрегатов на кожу, являющуюся примером биологического полупроницаемого барьера, происходит усиление транспорта и увеличение глубины проникновения агрегатов, ассоциированных с НПВС. Последнее наблюдение объясняется дифференцированным клиренсом, происходящим в поверхностных слоях кожи, там, где осуществляется кожный сосудистый дренаж, при этом лекарственное средство может непосредственно проникать в капилляры кожи, а агрегаты, содержащие лекарственное средство, являются слишком большими для того,чтобы проникнуть в такие капилляры. Это означает, что носители НПВС лучше, чем само лекарство,перемещаются из раствора, и это способствует проникновению НПВС в более глубокие слои кожи при их местном нанесении. Строгое подтверждение этому дается в одном из практических примеров. Такое наблюдение является неожиданным с учетом того, что простые фосфолипидные комбинации НПВС уже обеспечивают лучшее и более глубокое проникновение лекарственных средств через кожу, чем сравниваемые композиции, основанные на растворах НПВС. Другие цели и преимущества настоящего изобретения станут ясными из последующего описания наиболее предпочтительных воплощений изобретения, включающих наилучшие варианты его осуществления. В настоящем описании общие термины, приведенные выше и ниже, имеют следующие значения. Термин "агрегат" относится к группе, включающей более чем несколько амфипатов одинакового или различного типа. Маленький агрегат в соответствии с настоящим изобретением имеет агрегационное число na3, то есть содержит по крайней мере 3 молекулы, но это число не превышает na5000 или более предпочтительно na1000, что означает, что агрегат содержит более чем 5000 или 1000 молекул. Термин"агрегат с протяженной поверхностью (ESA)", "везикула" или "протяженная поверхность", используемый в соответствии с настоящим изобретением, относится к агрегатам, имеющим агрегационное число 5000, то есть содержащим, минимум, 5000 молекул, и, более часто, характеризующимся более высоким агрегационным числом, то есть содержащим даже большее количество молекул. Наиболее предпочтительные ESAs имеют агрегационное число na10000 и даже более предпочтительно na50000. Для композиций, содержащих агрегаты, ссылка всегда относится к среднему значению агрегационного числа или к среднему количеству молекул на агрегат, если дополнительно не оговаривается иное. Термин "агрегационное число" означает количество молекул, которые вместе формируют агрегат. Соответствующие способы определения na хорошо известны из уровня техники. В том случае, когда липидный агрегат наполнен водой и окружен по крайней мере одной мембраной, он называется липидной везикулой. Мембрана в соответствии с определением, приведенным в данном описании, представляет собой смесь из по крайней мере трех амфипатов (MFC+MDC1+MDC2),предпочтительно имеет двухслойное строение; мембранодестабилизирующий компонент, таким образом, потенциально представляет собой комбинацию MFC-MDC (то есть смешанное амфипатическое объединение). Агрегаты, заявленные в соответствии с настоящим изобретением, покрыты одной половиной, одной или несколькими двухслойными мембранами. Это может также быть обозначено термином "смешанные амфипатические оболочки" и относится к липидным однослойным, двухслойным или олигослойным мембранам, соответственно.-5 010407 Для твердых агрегатов с поверхностью, имеющей только один слой молекул (монослой), поверхность агрегата Sагрегата выражается через агрегационное число и экспонированную поверхность 1 молекулы Sмолекулы.Sмолекулы может быть также измерена непосредственно, например согласно дифрактометрическому или рефлектометрическому методу Ленгмюра, или также может быть вычислена при использовании любой подходящей компьютерной модели (например, модели HyperChem). Агрегат с двухслойной оболочкой имеет площадь поверхности, представляющую собой половину следующей величины:"Радиус агрегата" ra для сферического агрегата пропорционален площади основания поверхности агрегата: другие геометрические показатели агрегата требуют соответствующего преобразования формулы. Термин "барьер" в соответствии с настоящим изобретением (как указано, например, в европейском патенте ЕР 0475160 и заявке на патент WO 98/17255) относится к образованию с протяженными узкими порами, причем эти узкие поры имеют радиус, который по крайней мере на 25% меньше радиуса ESAs(считается, что они имеют сферическую форму), до того, как указанные ESAs проникнут через эти поры. Термин "узкий", используемый по отношению к порам, подразумевает, что радиус поры значительно, обычно по крайней мере на 25%, предпочтительно на 30% меньше радиуса тестируемого образования в отношении его способности проходить через пору. Необходимая разница в радиусе обычно должна быть больше для узких пор. Использование 25% таким образом является наиболее подходящим для диаметра 150 нм, в то время как различие 100% является наиболее подходящим для меньших систем, например с диметром 50 нм. Для диметра около 20 нм требуется различие диаметра агрегата по крайней мере 200%. Термин "полупроницаемый", используемый по отношению к барьерам, подразумевает, что раствор может проходить через поры в барьере, в то время как суспензия неадаптогенных агегатов (которые имеют достаточно большой диаметр для того, чтобы проходить через указанные выше "узкие" поры,обычно на 150-200% больше, чем диаметр таких пор) не может. Обычные липидные везикулы (липосомы), изготовленные из обычного фосфатидилхолина в гелевой ламиллярной фазе или также из биологической смеси фосфатидилхолин/холестерин 1/1 моль/моль, или любые сравниваемые масляные капельки,все имеющие соответствующий специфический диаметр, являются примерами таких неадаптогенных агрегатов. Термин "стабильный" означает, что тестируемые агрегаты не способны изменять свой диаметр спонтанно или под воздействием механического стресса, связанного с транспортом (например, во время прохождения через полупроницаемый барьер) неприемлемым образом, что наиболее часто соответствует фармацевтически приемлемой форме. Изменение в пределах 20-40% считается допустимым; уменьшение на половину или удвоение диаметра агрегата является пограничным, а большие изменения диаметра являются обычно неприемлемыми. Альтернативно и наиболее удобно изменение диаметра агрегата, происходящее во время его прохождения через пору под давлением, используется для оценки стабильности системы; те же критерии применяются для "узких" пор после внесения необходимых изменений. Для достижения должной величины изменения диаметра агрегата может быть необходима корректировка эффекта поток/воронка. Данные методики подробно описаны в публикации заявителя Cevc. G., Schtzlen A.,Richardsen H. (2002). Ультрадеформируемые липидные везикулы способны проникать через неповрежденную кожу и другие полупроницаемые барьеры. Результаты опубликованы в статье "Эксперименты двойного мечения CLSM и прямого измерения размеров", Biochim. Biophys. Acta 1564: 21-30. Термин "транспортное сопротивление барьера" означает устойчивость данного барьера к транспорту заданной жидкости, содержащей или не содержащей суспензию агрегатов. Если использовать математическую терминологию, это сопротивление представляет собой соотношение давления, регулирующего транспорт, и транспортного потока: сопротивление=pIja. Если использовать более качественную терминологию, применяющуюся в некоторых примерах данной заявки, сопротивление барьера может быть представлено как общий объем жидкости, которая может быть профильтрована через заданный барьер под определенным давлением и в течение заданного времени. Альтернативно, давление, необходимое для достижения определенного потока, также может быть использовано для описания функционального сопротивления барьера. Транспортное сопротивление барьеру обычно тем меньше, чем меньше общая поверхность пор и их количество в заданном транспортном барьере. Для сравнительно маленьких пор величина сопротивления может также зависеть от среднего диаметра поры, что, главным образом, обусловлено эффектом трение/тягучесть. Кроме того, транспортное сопротивление барьера зависит от характеристик транспортируемой жидкости/суспензии, а это, в свою очередь, сильно зависит от адаптогенности растворенных частиц или, иногда, от их концентрации. В первом приближении, указанная зависимость является следстви-6 010407 ем потери эластичности и тягучести, происходящей во время транспорта. Термин "адаптогенность" агрегата, который определяет "удовлетворительную кривизну поверхности", означает способность заданного агрегата легко изменять и также легко вновь приобретать свои свойства, такие как форма, коэффициент растяжения и соотношение поверхность/объем. Наиболее значимым для данного изобретения является способность агрегата регулировать свой размер и противостоять анизотропическому стрессу, возникающему при прохождении через пору. Достаточная адаптогенность означает, что агрегат способен противостоять различным однонаправленным воздействиям или стрессам, таким как давление, без значительной фрагментации, что, в целом, определяется термином"стабильный" агрегат. Если агрегат проходит через барьер и выполняется это условие, термины "адаптогенность" и (форма) "деформируемость" и "проходимость" являются, по существу, эквивалентными. Прохождение ультрадеформируемых, смешанных липидных агрегатов через узкие поры в полупроницаемых барьерах, не сопровождающееся их повреждением, свидетельствует о высокой адаптогенности этих агрегатов. Если радиус поры в 2 раза меньше, чем средний радиус агрегата, агрегат должен изменить свою форму и соотношение поверхность/объем по крайней мере на 100% для того, чтобы пройти через барьер без фрагментации. Способность агрегата легко изменять и также легко вновь приобретать свою форму неизменно предполагает высокою деформируемость агрегата и требует значительной адаптации соотношения поверхность/объем. Изменение соотношения поверхность/объем, по существу, подразумевает: а) большую сжимаемость объема, например, в случае компактных капелек, содержащих материал, другой и несовместимый с суспендируемой жидкостью; b) высокую проницаемость мембраны агрегата, например, в случае везикул, способных свободно перераспределять жидкость между своим внутренним и внешним объемом. Измерение способности данной суспензии агрегатов проходить через полупроницаемый барьер с узкими порами, таким образом, требует простых средств для функционального тестирования адаптогенности агрегатов, как описано в практических примерах. Эта способность суспензий достаточно стабильных агрегатов является обратно пропорциональной эффективному транспортному сопротивлению барьера и, в первом приближении, адаптогенности везикул av=аа (нижние индексы v и а обозначают везикулу и агрегат, соответственно). Если недоступна никакая другая оценка адаптогенности, для характеристики адаптогенности суспензии агрегатов может быть использована величина, обратная транспортному сопротивлению барьера, или величина 1/р. Адаптогенность везикулоподобных агрегатов зависит от обратимой проницаемости и деформируемости мембраны везикулы. Проницаемость липидного бислоя может быть определена с помощью хорошо разработанных методов, таких как, например, метод осмотического набухания, описанных во многих научных работах и в книге "Фосфолипиды" под редакцией G. Cevc издательства Marcel Dekker Publishers(New York, 1993). Менее точно и количественно, но также эффективно проницаемость липидного бислоя может быть определена путем сравнения среднего диаметра агрегата до и после прохождения через пору: разрыв или фрагментация везикулы свидетельствует о непроницаемости мембраны агрегата. В случае липидных везикул, последнее свидетельствует о непроницаемости липидного бислоя. Свободная деформируемость мембраны обусловлена гибкостью липидного бислоя. Это качество пропорционально сгибательной эластичности бислоя и отсюда выражается модулем сгибательной эластичности мембраны=модулем эластичности кривизны бислоя=В. Последний параметр может быть определен с помощью нескольких методов, хорошо известных из области техники, включая аспирационные измерения с помощью пипетки, анализ формы везикулы и анализ флуктуации, деформацию бислоя под воздействием стресса при использовании микроскопа с атомной силой и т.д. Плотность энергии эластичности кривизны бислоя везикулы радиусом rves, заданная как B/2rves2, показывает, что бислои с наибольшей эластичностью/гибкостью и с наименьшими значениями В являются наиболее деформируемыми. Для фосфатидилхолиновых бислоев в жидкостной ламеллярной фазе значение В обычно составляет 10-19 J. Это значение является по крайней мере на один порядок выше, чем соответствующее значение, определенное для подходящих MDC-MFC или MDC-MDC-MFC смесей, для которых В составляет 510-17 J. Это объясняет,почему описанные трехкомпонентные амфипатические смеси формируют очень подвижные бислои и высокодеформируемые везикулы. Важно понимать, что любое свойство системы, стремящееся уменьшить адаптогенность формы агрегатов, также уменьшает возможность проникновения агрегатов через поры с радиусом меньшим, чем средний радиус агрегатов. Включение крупных несжимаемых телец (например, капелек масла) внутрь или между деформируемых по форме агрегатов, таким образом, уменьшает, если не блокирует, чрезбарьерный транспорт. Несжимаемость сердцевины агрегатов имеет негативный эффект. Агрегаты в форме везикул (липидных), суспендированные в практически несжимаемой воде и наполненные водой,должны, таким образом, выделять некоторое количество воды изнутри везикулы во время деформации агрегата с достижением высокой/максимальной адаптогенности. Введение в мембрану агентов, повышающих ее прочность (в том числе холестерина и других стеринов, слабополярных липидов с длинной цепью и т.д., как квази-МРС), в бислои также снижает адаптогенность полученных в результате этого смешанных агрегатов. Подобные везикулам агрегаты с многими бислойными оболочками (=мембраны) также являются относительно неадаптогенными (т.е. имеют меньшее значение аа, как оговорено ниже) и-7 010407 должны проталкиваться через узкие поры с большей силой (то есть иметь более высокое значение р, как оговорено ниже), чем агрегаты, имеющие несколько или только одну такую оболочку. Причины этого очевидны: в самом простом приближении, адаптогенность агрегата обратно пропорциональна количеству слоев, защищающих жидкую часть агрегата. Другие системные изменения, которые негативно влияют на адаптогенность агрегата, могут быть проанализированы таким же образом. Если везикула может проходить через узкие поры без необратимого приспособления своего диаметра к диаметру поры в пределах от 50 или даже 100% изменений, двухслойная мембрана везикулы согласно терминологии данного изобретения считается проницаемой и гибкой. Для оценки адаптогенности липидного агрегата также является приемлемым применить другой аспект настоящего изобретения, используя следующий способ: 1) измерить поток ja суспензии агрегатов через полупроницаемый барьер (например, гравиметрически) для различных значений давления, регулирующего транспорт через барьер р; 2) рассчитать зависимость проницаемости барьера Р для заданной суспензии от давления путем деления каждой измеренной величины потока на соответствующую величину давления: 3) измерить соотношение конченого и начального диаметра везикулы 2rves(p)/2rves,0 (например, с помощью динамического светового рассеивания), где 2rves(р) - диаметр везикулы после управляемого р прохождения через полупроницаемый барьер, a 2rves,0(р) - начальный диаметр везикулы; и, если необходимо, провести корректировку в соответствии с эффектом "поток-скорость"; 4) выровнять оба полученных значения Р(р)vs.rves(р)/rves,0 для определения сосуществующего соотношения для высокой адаптогенности и стабильности агрегата; также желательно, но не обязательно,параметизировать экспериментально полученные данные о проницаемости с помощью рамки приближений Максвелла в показатели необходимой величины давления р и максимальной величины проницаемости Pmax, которые представлены графически в последующих иллюстративных схемах. На фиг. 1 и 4 схематически представлены физические и молекулярные принципы, лежащие в основе вышеизложенного подхода, и математическая модель, используемая для анализа соответствующих экспериментальных данных. Является вполне убедительным суммировать все вклады в энергию движения агрегата (энергию деформации, тепловую энергию и т.д.) в единую, общую энергию. Уравновешенное популяционное распределение энергетических уровней агрегата может быть взято в соответствии с распределением Максвелла. Считается, что все агрегаты с общей энергией, превышающей энергию активации, ЕЕА, в конечном итоге, проникают через барьер. Вероятность прохождения через поры для таких агрегатов равна е является безразмерной энергией агрегата в единицах измерения энергии активации ЕА. Также является приемлемым выразить проницаемость барьера для данной суспензии как функцию давления, направляющего транспорт (=разница транспортного давления) р (=р):Pmax - это максимально возможное значение проницаемости данного барьера. (Для агрегатов с нулевым транспортным сопротивлением эта проницаемость идентична проницаемости потока суспендируемой среды.) р является регулируемым параметром, который описывает чувствительность к давлению и,таким образом, транспортное сопротивление тестируемой системы. (Для барьеров с фиксированным радиусом поры эта чувствительность представляет собой функцию свойств агрегата. Для невзаимодействующих частиц чувствительность определяется адаптогенностью агрегата, что позволяет сделать следующее допущение: aa пропорционально 1/р.) В соответствии с наиболее предпочтительным вариантом осуществления изобретения экспериментальный подход к количественной оценке адаптогенности агрегата заключается в сопоставлении значения адаптогенности везикулы с разницей обратного давления, необходимой для получения конкретной,предопределенной, практически релевантной фракции в суспензии везикул с максимально достигаемым соотношением "поток/давление"; использование 50-60% критерия максимальной проницаемости (Pmax) обеспечивает существенные результаты. Конкретно, все значения р, приведенные в данном документе,соответствуют 57% значению Pmax. Значение адаптогенности, вплоть до констант, не представляющих интереса, таким образом, выражаются через обратное значение р, соответствующее 57% значению Pmax. Используя еще более разумные предположения, возможно использовать экспериментально полученное значение р для того, чтобы рассчитать энергию активации EA для чрезбарьерного транспорта адаптогенных везикулярных агрегатов. Основной энергетический вклад в работу по деформации бислоя энергия эластичности бислоя; энергия проницаемости бислоя, в зависимости от обстоятельств - могут быть затем выведены из значения EA. В конечном итоге, энергия эластичности бислоя может быть пере-8 010407 ведена в плотность энергии эластичности кривизны бислоя, которая зависит от модуля эластичности кривизны, В, как это описано в тексте ранее. Энергия проницаемости бислоя независимо может быть соотнесена с работой, необходимой для разрушения двухслойной мембраны, и, таким образом, с лизисом бислоя, допуская, что эластическая энергия значительно меньше, чем энергия проницаемости мембраны. Для обычных липидных везикул это было определено группой ученых под руководством В. Frisken (cf.Biophys. J. 74: 2996-3002 (1998) и Langmuir 16: 928-933 (2000, среди прочих. Однако такой детальный анализ не является необходимым для оптимизации транспорта суспензий агрегатов через барьер, следовательно, он не используется в данной заявке. Термин "жидкая суспендирующая среда", или "жидкая среда", или "подходящая жидкая среда" определен в европейском патенте ЕР 0475160 и заявке на патент WO 98/17255. Термин "амфипат" (или амфипатический компонент) относится к субстанции, способной формировать ESA или изменять адаптогенность ESA при контакте с суспендирующей жидкой средой. В более широком определении, амфипаты подразделяются на две группы, "мембраноформирующие соединения (MFCs)", или "формирующие поверхность", или "формирующие протяженные мембраны",или "субстанции, поддерживающие поверхность", которые способны формировать агрегаты с протяженной поверхностью (ESAs), и "мембранодестабилизирующие соединения (MDCs)". Последние обычно делают ESAs, сформирванные MFCs, более адаптогенными. В некоторых аспектах настоящего изобретения для трех амфипатических соединений, формирующих ESAs, оговаривается, что MFC одни формируют ESAs, один MDC сам по себе формирует меньшие агрегаты, другой MDC сам по себе может формировать меньшие агрегаты и оба MDCs в комбинации формируют агрегаты при контакте с соответствующей суспендирующей жидкой средой. ESAs и меньшие агрегаты имеют характеристику, соответствующую приведенной выше с использованием агрегационных чисел. В некоторых аспектах настоящего изобретения три амфипатических соединения, одно MFC и дваMDCs, формирующие ESAs, охарактеризованы далее в соответствии с их растворимостью в жидкой суспендирующей среде. Считается, что MFCs являются менее растворимыми, чем MDCs, по крайней мере в 2 раза. Более предпочтительные варианты MFCs, таким образом, определяются менее растворимыми,чем MDCs, по крайней мере в 10 раз, и наиболее предпочтительно растворимость двух MDCs различается по крайней мере в 2 раза. Альтернативно или одновременно, MFCs определяются менее растворимыми, чем MDCs, по крайней мере в 10 раз, один MDC формирует агрегаты с поверхностью, которая по меньшей мере в 2 раза менее протяженная, чем поверхность агрегатов, сформированных MFC, и другойMDC формирует агрегаты с агрегационным числом, по крайней мере в 10 раз меньшим, чем агрегационные числа агрегатов, сформированных MFC. Другой возможностью является охарактеризовать MDC как молекулы, которые обычно характеризуются соотношением гидрофильность/липофильность (HLB), находящимся в пределах от 10 до 20, даже от 12 до 18 и более предпочтительно от 13 до 18. В некоторых аспектах настоящего изобретения MFC и MDCs характеризуются способностью в комбинации одного MFC и двух различных MDC формировать агрегаты с протяженной поверхностью с поверхностью, которая по крайней мере на 50% более протяженная и имеет большее значение протяженности, в среднем, чем поверхность агрегатов, содержащих только два различных MDCs в тех же концентрациях, и в том случае, если физико-химические свойства указанных агрегатов были скорректированы в связи с отсутствием упомянутого выше первого амфипатического компонента (MFC). Для некоторых целей одновременно могут использоваться все определения или какое-либо выбранное из них. В соответствии с настоящим изобретением MFC предпочтительно представляют собой липиды и более предпочтительно фосфолипиды, как описано выше. Амфипаты в соответствии с настоящим изобретением содержат мембраноформирующие субстанции и "поверхностно активные" субстанции, описанные в европейском патенте ЕР 0475160 и заявке на патент WO 98/17255, но без оговорок, приведенных в прилагаемой формуле. Термин "лекарственное средство" относится к активному ингредиенту, обладающему биологической и терапевтической активностью, например к медикаменту. Если дополнительно не оговаривается иное, генерические названия, предложенные Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ, илиWHC, от англ. World Health Organization, которые можно найти, например, в указателе Мерка, используются для лекарственных средств, которые далее детально охарактеризованы в тексте. Термин "низкий", используемый по отношению к молекулярному весу полипептидов, обозначает молекулярную массу ниже 1500, и термин "промежуточный", используемый в том же контексте, подразумевает молекулярную массу от 1500 до 5000. Термин "низший", используемый по отношению к органическим радикалам, например низшему алкилу, низшему алкилену, низшему алкокси, низшему алканоилу и т.д, означает, что такие органические радикалы, если дополнительно не оговаривается иное, содержат вплоть до 7 и включая 7, предпочтительно вплоть до 4 и включая 4, атомов углерода. Термин "длинный", используемый по отношению к жировому остатку, прикрепленному к липиду,сурфактанту или лекарственному средству, подразумевает наличие от 10 до 24 атомов углерода в алкиле,-9 010407 алкениле, алкокси-, алкенилокси- или ацилокси-цепях, которые по отдельности или вместе, в зависимости от обстоятельств, относятся к классу "жирных цепей". Также в это определение по смыслу включены"жирные цепи", не охарактеризованные далее в деталях, но имеющие по крайней мере один разветвленный или циклический, но неполярный или несильно полярный сегмент. Если дополнительно не оговаривается иное, в данном тексте в квадратные скобки заключены молярные концентрации соединений. Термин "поверхностно активный" означает способность обязательного третьего компонента изменять поверхностное натяжение и/или натяжение поверхности раздела в системах, содержащих по крайней мере два компонента, формирующих поверхность или поверхность раздела. В данном документе термины "соединение", "субстанция" и "компонент" означают химическое вещество, которое, однако, не является всегда одинаковым. Термин "явная константа диссоциации" относится к измеренной константе диссоциации (то есть ионизации) лекарственного средства. Для многих лекарственных средств, включая НПВС, эта константа различна в большом объеме, гомо- или гетероагрегатах. Для кетопрофена pKa в большом объеме составляет приблизительно 4,4, в то время как значение pKa, измеренное для ассоциированной концентрации лекарства, составляет приблизительно 5 и уменьшается практически линейно в зависимости от обратной ионной силы общего объема раствора. pKa кетопрофена, связанного с липидным бислоем, увеличивается, как правило, вместе с общей концентрацией липидов и составляет приблизительно 6 и 6,45 в суспензиях с 5 и 16 вес.% общих липидов в 50 мМ моновалентном буфере, соответственно. Для диклофенакаpKa в большом объеме равна приблизительно 4, в то время как для этого же лекарственного средства, но в липидном бислое определяется pKa около 6,1. В литературе приведены следующие значения pKa для мелоксикама, пироксикама, напроксена, индометацина и ибупрофена: 4,2 (и 1,9), 5,3, 4,2-4,7, 4,5, и 4,3 (в некоторых источниках 5,3), соответственно. Термин "деформируемость" агрегата тесно связан с термином "адаптогенность". Любое значительное изменение формы агрегата, которое не приводит к сильной фрагментации агрегата, свидетельствует о его достаточной деформируемости и также подразумевает значительные изменения в дефромированном агрегате соотношения поверхность/объем. Деформируемость может быть измерена с помощью экспериментальных методов, предложенных для определения адаптогенности агрегатов, а также может быть оценена с помощью оптических измерений, которые выявляют обратимые изменения формы. Термин "НПВС" (нестероидные противовоспалительные средства) обычно относится к химическим соединениям, являющимся антагонистами липоксигеназы, циклооксигеназы-1 или циклооксигеназы-2. Примерами являются соли, или замещенные фенилуксусные кислоты, или 2-фенилпропионовые кислоты, такие как аклофенак, ибуфенак, ибупрофен, клинданак, фенклорак, кетопрофен, фенопрофен, индопрофен, фенклофенак, диклофенак, флурбипрофен, пирпрофен, напроксен, беноксапрофен, карпрофен или циклопрофен; гетероарилуксусные кислоты, обладающие анальгезирующей активностью, или 2-гетероарилпропионовые кислоты, имеющие 2-индол-3-ил или пирро-2-ил радикалы, например индометацин, оксметацин, интразол, ацеметазин, цинметацин, зомепирак, толметин, колпирак или тиапрофеновая кислота; инденилуксусные кислоты, обладающие анальгезирующей активностью, например сулиндак; гетероарилоксиуксусные кислоты, обладающие анальгезирующей активностью, например бензадак; НПВС из группы оксикама включают пироксикам, дроксикам, мелоксикам, теноксикам; также очень интересным лекарственным препаратом из класса НПВС является меклофенамат и т.д. Список наиболее часто используемых НПВС приведен в следующей таблице. в которой один из радикалов R1 или R2 представляет собой водород, гидрокси- или С 1-С 4-алкил, а остальные радикалы представляют собой длинные жирные цепи, в особенности алкил, алкенил, алкокси,алкенилокси или ацилокси, каждый имеющий от 10 до 24 атомов углерода, или оба радикала R1 и R2 представляют собой длинную жирную цепь, в частности алкил, алкенил, алкокси, алкенилокси или ацилокси, каждый имеющий от 10 до 24 атомов углерода, R3 представляет собой водород или С 1-С 4-алкил и R4 представляет собой гидроген, необязательно замещенный С 1-С 7-алкил или углеводородный радикал,имеющий от 5 до 12 атомов углерода, или, если оба радикала R1 и R2 представляют собой водород или гидрокси, R4 представляет собой стероидный радикал или его соль. Радикалы R1, R2, R3 и R4 обычно выбираются таким образом, чтобы обеспечивать нахождение двухслойной липидной мембраны в жидкой ламеллярной фазе во время практического применения и ее соответствие выбранному лекарственному средству. В фосфолипиде согласно формуле I R1, R2 и R3 представляют собой С 1-С 4-алкил, предпочтительно метил, но также могут представлять собой этил, n-пропил или n-бутил. Термины "алкил", "алкенил", "алкокси", "акенилокси" или "ацилокси" имеют свое обычное значение. Длинные жирные цепи, прикрепленные к фосфолипиду, также могут быть замещены любым из обычных способов. Алкил R1 или R2 предпочтительно представляет собой прямые цепи с четным количеством атомов углерода от 10 до 24, например n-децил, n-додецил (лаурил), n-тетрадецил (миристил), n-гексадецил (цетил), n-октадецил (стеарил), n-эйкозил (арахинил), n-докозил (бехенил) или n-тетракозил (лигносерил). В данной и во всех родственных формулировках промежуточные производные с нечетными номерами также являются приемлемыми, но менее предпочтительными. Алкенил R1 и/или R2 предпочтительно представляет собой прямые цепи с четным количеством атомов углерода от 12 до 24 и двойной связью, например 9-цис-додеценил (лауренил), 9-цис-тетрадеценил(гадолеинил), 9-цис-докосенил (кетолеинил) или 9-цис-тетракозоил (нервонил). В данной и во всех родственных формулировках промежуточные транспроизводные с нечетными номерами также являются приемлемыми, но менее предпочтительными. Алкокси R1 и/или R2 предпочтительно представляет собой прямые цепи с четным количеством атомов углерода от 10 до 24, например n-децилокси, n-додецилокси (лаурилокси), n-тетрадецилокси (миристилокси), n-гексадецилокси (цетилокси), n-октадецилокси (стеарилокси), n-эйкозилокси (арахинилокси),n-докосоилокси (бехенилокси) или n-тетракозоилокси (лигноцерилокси). Алкенилокси R1 и/или R2 предпочтительно представляет собой прямые цепи с четным количеством атомов углерода от 12 до 24, например 9-цис-додеценилокси (лауролеилокси), 9-цис-тетрадеценилокси(миристолеилокси), 9-цис-гексадеценилокси (палмитолеинилокси), 6-цис-октадеценилокси (петросели- 12010407 нилокси), 6-транс-октадейенилокси (петроселаидинилокси), 9-цис-октадеценилокси (олеилокси), 9 транс-октадеценилокси (элаидинилокси) и 9-цис-эйкозенил (гадолеинилокси), 9-цис-докосенил (кетолеинилокси) или 9-цис-тетракозоил (нервонилокси). Ацилокси R1 и/или R2 предпочтительно представляет собой прямые цепи с четным количеством атомов углерода от 10 до 24, например алканоилокси или алкеноилокси, предпочтительно n-деканоилокси, n-додеканоилокси (лауроилокси), n-тетрадеканоилокси (миристоилокси), n-гексадеканоилокси (палмитоилокси), n-октадеканоилокси (стеароилокси), n-эйкозаноилокси (арахиноилокси), n-n-докозоанилокси (бехеноилокси) и n-тетракозаноилокси (лигноцероилокси). Алкеноилокси R1 и/или R2 предпочтительно представляет собой прямые цепи с четным количеством атомов углерода от 10 до 20, например 9-цис-додеценилокси (лауролеоилокси), 9-цис-тетрадеценоилокси (миристолеоилокси), 9-цис-гексадеценоилокси (палмитолеиноилокси) 6-цис-октадеценоилокси(петроселиноилокси), 6-транс-октадеценоилокси (петроселаидиноилокси), 9-цис-октадеценоилокси (олеоилокси), 9-транс-октадеценоилокси (элаидиноилокси) и 9-цис-эйкозеноилокси (гадолеиноилокси), 9 цис-докосеноилокси (кетолеиноилокси) и 9-цис-тетракосеноилокси (нервоноилокси). Факультативно замещенный С 1-С 7-алкил R4 представляет собой, например, метил, этил, изопропил, n-пропил, изобутил или n-бутил, которые могут быть замещены кислотными группами, например карбокси или сульфо, кислотными и основными группами, например карбокси и амино, аминогруппа находится в альфа-позиции по отношению к карбоксигруппе, свободными и этерифицированными гидроксигруппами; является возможным соединить две этерифицированные гидроксигруппы между собой посредством бивалентного углеводородного радикала, например метилена, этилена, этилдиена, 1,2-пропилена или 2,2-пропилена; или галогеном, например хлорином или бромином, или низшим алкоксикарбонилом, например метокси или этоксикарбонилом, или низшим алкансульфонилом, например метансульфонилом. Замещенный С 1-С 7-алкил R4 представляет собой, например, карбокси-низший алкил, например карбоксиметил, 2-карбоксиэтил или 3-карбокси-n-пропил, омега-амино-омега-карбокси-низший алкил,например 2-амино-2-карбоксиэтил или 3-амино-3-карбокси-n-пропил, гидрокси-низший алкил, например 2-гидроксиэтил или 2,3-дигидроксипропил, низший алкокси-низший алкил, например метокси- или этоксиметил, 2-метоксиэтил или 3-метокси-n-пропил, низший алкилендиокси-низший алкил, например 2,3 этилендиоксипропил или 2,3-(2,2-пропилен)диоксипропил, или гало-низший алкил, например хлоро- или бромометил, 2-хлор- или 2-бромэтил, 2- или 3-хлор- или 2- или 3-бромо-n-пропил. Замещенный С 1-С 7-алкил R4 предпочтительно представляет собой этил, замещенный три-низшим алкиламмонием, например триметил- или триэтиламмоний, например 2-триметиламмонийэтил или 2-аммонийэтил, или представляет собой омега-амино-омега-карбокси-низший алкил, например 2-амино-2 карбоксиэтил. Углеводородный радикал R4, имеющий от 5 до 12 атомов углерода, представляет собой, например,натуральный моносахаридный радикал, полученный из пентозы или гексозы, представленных в форме альдозы или кетозы. Подробные описания наиболее значимых углеводородных радикалов (пентоз, гексоз, дисахаридов и т.д.) приведены в европейском патенте ЕР 0475160 этого же заявителя. Стероидный радикал R4 представляет собой, например, радикал стерина, этерифицированный фосфатидильной группой с помощью гидроксильной группы в позиции 3 стероидного ядра. Стериновый радикал представляет собой, например, ланостерин, ситостерин, копростанол, холестанол, гликохолевую кислоту, эргостериновый или стигмастериновый радикал, предпочтительно радикал холестерина. Если R4 представляет собой стероидный радикал, R1 и R2 предпочтительно представляют собой гидрокси и R3 представляет собой водород. Фосфолипиды формулы I могут быть представлены в форме свободных кислот или в форме солей. Соли получаются в результате реакции свободных кислот формулы II с основой, например разбавителем,водным раствором гидроксида щелочных металлов, например гидроксида лития, натрия или калия, гидроксида магния или кальция, разбавленным водным раствором аммония или водным раствором амина,например моно-, ди- или три-низшего алкиламина, например этил-, диэтил- или триэтиламина, 2-гидроксиэтил-три-С 1-С 4-алкиламина, например холина, или основной аминокислотой, например лизином или аргинином. Фосфолипид формулы I имеет в особенности два ацилокси радикала R1 и R2, например алканоилокси или алкенилокси, например лауроилокси, миристоилокси, палмитоилокси, стеароилокси, арахиноилокси, олеоилокси, линоилокси или линолеоилокси, и представляет собой, например, натуральный лецитин (R3=водород, R4=2-триметиламмониевый этил) или цефалин (R3=водород, R4=2-аммониевый этил), имеющий различные ацилокси радикалы R1 и R2, например лецитин или цефалин яиц или лецитин или цефалин соевых бобов, синтетический лецитин (=фосфатидилхолин) или цефалин (=фосфатидилэтаноламин), имеющий различные или одинаковые ацилокси радикалы R1 и R2, например 1-палмитоил-2-олеоил фосфатидилхолин или фосфатидилэтаноламин или дипалмитоил, дистеароил, диарахиноил,диолеоил, дилиноил или дилинолеоил фосфатидилхолин или фосфатидилэтаноламин, натуральный фосфатидилсерин (R3=водород, R4=2-амино-2-карбоксиэтил), имеющий различные ацилокси радикалы R1 иR2, например фосфатидилсерин мозга быка, синтетический фосфатидилсерин, имеющий различные или одинаковые ацилокси радикалы R1 и R2, например диолеоил-, димиристоил- или дипалмитоилфосфатидилсерин, или натуральную фосфатидную кислоту (R3 и R4=водород), имеющую различные ацилокси радикалы R1 и R2. Фосфолипид формулы I также представляет собой фосфолипид, в котором R1 и R2 представляют собой два одинаковых алкокси радикала, например n-тетрадецилокси или n-гексадецилокси (синтетический дитетрадецил или дигексадецил фосфатидилхолин или фосфатидилэтаноламин), R1 представляет собой алкенил и R2 представляет собой ацилокси, например миристилокси или палмитоилокси (плазмалоген, R3=водород, R4=2-триметиламмониевый этил), R1 представляет собой ацилокси и R2 представляет собой гидрокси (натуральный или синтетический лизофосфатидилхолин или лизофосфатидилэтаноламин,например 1-миристоил- или 1-палмитоиллизофосфатидилхолин или фосфатидилэтаноламин; натуральный или синтетический лизофосфатидилсерин, R3=гидроген, R4=2-амино-2-карбоксиэтил, например лизофосфатидилсерин мозга быка или 1-миристоил- или 1-палмитоиллизофосфатидилсерин, синтетический лизофосфатидилглицерин, R3=водород, R4=СН 2 ОН-СНОН-СН 2-, натуральную или синтетическую лизофосфатидную кислоту, R3=водород, R4=водород, например лизофосфатидную кислоту яиц или 1-лауроил-, 1-миристоил- или 1-палмитоиллизофосфосфатидную кислоту). Липид, который является аналогом вышеупомянутого фосфолипида и может замещать последующие, представляет собой, например, аналог лизофосфатидилхолина, например 1-лауроил-1,3-пропандиол-3-фосфорилхолин, моноглицерид, например моноолеин или мономиристин, цереброзид, ганглиозид,или глицерид, который не содержит свободных или этерифицированных фосфориловых или фосфониловых групп в 3 позиции, например диацилглицерид или 1-алкенил-1-гидрокси-2-ацилглицерид, имеющий упомянутые ацил- или алкенилгруппы, в которых 3-гидроксигруппа этерифицирована одним из упомянутых углеводородных радикалов, например галактозидным радикалом, например моногалактозидным глицерином. Липиды и определенные сурфактанты, упомянутые в тексте выше и ниже, имеющие хиральный атом углерода, могут быть представлены в форме рацемических смесей и в форме оптически чистых энантиомеров в фармацевтических композициях, которые могут быть приготовлены и использованы в соответствии с настоящим изобретением. Термин "стериновый радикал" относится, например, к ланостериновому, ситостериновому, копростаноловому, холестаноловому, гликохолевой кислоты, эргостероловому или стигмастероловому радикалу, предпочтительно холестериновому радикалу, но также может относиться к любому другому известному стериновому радикалу. Термин "сурфактант" также имеет свое обычное значение. Длинный список наиболее значимых сурфактантов и определений, относящихся к сурфактанту, приведен в европейском патенте ЕР 0475160 и патенте США 6165500, упомянутых здесь в качестве ссылки, а также в фармацевтическом руководстве,таком как руководство по промышленным сурфактантам или фармакопея США, Pharm. Eu., и.т.д. Последующий перечень предлагает подборку, которая ни в коем случае не является полной или эксклюзивной,нескольких классов сурфактантов, которые являются практически наиболее распространенными и подходящими в соответствии с настоящей заявкой на патент. Она включает ионизированные жирные кислоты с длинной цепью или жирные спирты с длинной цепью, аммониевые соли жирных длинноцепочечных кислот, такие как алкил- или алкеноилтриметил-, -диметил- и -метиламмониевые соли, алкил- или алкеноилсульфатные соли, диметиламиноксиды жирных длинных цепей, такие как алкил- или алкеноилдиметиламиноксиды, жирные длинные цепи, например алканоил, диметиламиноксиды и в особенности додецил диметиламиноксид, жирные длинные цепи, например алкил-N-метилглюкамиды и алканоил-N-метилглюкамиды, такие как MEGA-8, MEGA-9 и MEGA-10, N-длинная жирная цепь-N,N-диметилглицин,например N-алкил-N,N-диметилглицины, 3-(жирные длинные цепи диметиламмонио)алкансульфонаты,например 3-(ацилдиметиламмонио)алкансульфонаты, производные солей сульфосукцината с длинными жирными цепями, такие как бис(2-этилалкил)сульфосукцинатные соли, сульфобетаины с длинной жирной цепью, например ацилсульфобетаины, бетаины с длинной жирной цепью, такие как EMPIGEN ВВ или ZWITTERGENT-3-16, -3-14, -3-12, -3-10 или -3-8-, полиэтиленгликольацифениловые эфиры, в особенности нонэтиленгликольоктилфениловый эфир, эфиры полиэтилена с длинноцепочечными жирными кислотами, в особенности полиэтиленациловые эфиры, такие как нонэтилендециловый эфир, нонэтилендодециловый эфир или октаэтилендодециловый эфир, полиэтиленгликольизоациловые эфиры, такие как октаэтиленгликольизотридециловый эфир, эфир полиэтиленгликольсорбитана с длинноцепочечной жирной кислотой, например полиэтиленгликольсорбитанациловые сложные эфиры и в особенности полиэтиленгликольмонолауарат (например, Твин 20), полиэтиленгликольсорбитанмоноолеат (например, Твин 80), полиэтиленгликольсорбитанмонолауролеулат, полиэтиленгликольсорбитанмонопетроселинат, полиэтиленгликольсорбитанмоноэлаидат, полиэтиленгликольсорбитанмиристолеулат, полиэтиленгликольсорбитанпалмитолеинилат, полиэтиленгликольсорбитанпетроселинилат, сложные эфиры полигидроксиэтилена с длиннцепочечными жирными кислотами, например полигидроксиэтиленациловые сложные эфиры, такие как полигидроксиэтиленлауриловые сложные эфиры, полигидроксиэтиленмиристоиловые сложные эфиры, полигидроксиэтиленцетилстеариловые сложные эфиры, полигидроксиэтиленпалмитои- 14010407 ловые сложные эфиры, полигидроксиэтиленолеоиловые сложные эфиры, полигидроксиэтиленпалмитолеоиловые сложные эфиры, полигидроксиэтиленлинолеил, полигидроксиэтилен-4, или 6, или 8, или 10,или 12-лаурил-, миристоил-, палмитоил-, палмитолеил-, олеоил- или линоеиловые сложные эфиры (серии Brij), или соответствующие им сложные эфиры, полигидроксиэтиленлаурат, -миристат, -палмитат,-стеарат или -олеат, в особенности полигидроксиэтилен-8-стеарат (Myrj 45) и полигидроксиэтилен-8 олеат, полиэтоксилированное касторовое масло 40 (Cremophor EL), моносорбитановые длинные жирные цепи, например алкилат (Arlacel или Span серии), в особенности сорбитанмонолаурат (Arlacel 20, Span 20) или моноолеат, длинные жирные цепи, например ацил-N-метилглюкамиды, алканоил-N-метилглюкамиды, особенно деканоил-N-метилглюкамид, додеканоил-N-метилглюкамид или октадеканоил-Nметилглюкамид, сульфаты длинных жирных цепей, например алкилсульфаты, алкилсульфатные соли,такие как лаурилсульфат (SDS), олеоилсульфат, тиогликозиды с длинной жирной цепью, такие как алкилтиогликозиды и в особенности гептил-, октил-, нонил- и децил-бета-D-тиоглюкопиранозиды, различные производные углеводородов с длинной жирной цепью, такие как пентозы, гексозы и дисахариды, в особенности алкилгликозиды и мальтозиды, такие как гексил-, гептил-, октил-, нонил- и децил-бета-Dгликопиранозид или D-мальтопиранозид, кроме того, соли, особенно натриевые соли холата, деоксихолата, гликохолата, гликодеоксихолата, тауродеоксихолата, таурохолата, соли жирных кислот, особенно олеат, элаидат, линолеат, лаурат или миристат, наиболее часто в натриевой форме, лизофосфолипиды, nоктадециленглицерофосфатидная кислота, октадециленфосфорилглицерол, октадециленфосфорилсерин или фосфатидилхолин, n-глицерофосфатидные жирные длинноцепочечные кислоты, такие как n-ацилглицерофосфатидные кислоты, особенно лаурил глицерофосфатидные кислоты, олеоилглицерофосфатидные кислоты, n-фосфорилглицерол с длинными жирными цепями, такой как n-ацилфосфорилглицерол, особенно лаурил-, миристоил-, олеоил- или палмитоелоилфосфорилглицерол, n-фосфорилсерин с длинной жирной цепью, такой как n-ацил-фосфорилсерин, особенно лаурил-, миристоил-, олеоил- или палмитоелоилфосфорилсерин, n-тетрадецилглицерофосфатидная кислота, n-тетрадецилфосфорилглицерол, n-тетрадецилфосфорилсерин, соответствующие элаидоил-, вакценил-, лизофосфолипиды, соответствующие фосфолипиды с короткими цепями, а также все поверхностно-активные и, таким образом, мембранодестабилизирующие полипептиды. Цепи сурфактанта обычно выбираются таким образом чтобы находиться в жидком состоянии или, по крайней мере, так, чтобы было возможно поддерживать их в жидком состоянии в агрегатах. Термин "фосфолипид, подобный сурфактанту" относится к фосфолипиду с растворимостью и другими значимыми свойствами, сходными с теми, что характерны для сурфактантов, упомянутых в данной заявке. Неионный фосфолипид, подобный сурфактанту, также должен быть растворимым в воде и в идеале должен иметь водно-диффузионное/обменное соотношение и т.д, сходное с таковым для релевантного неионного сурфактанта. Липиды и определенные сурфактанты, упоминаемые в тексте выше и ниже, имеющие хиральный атом углерода, могут быть представлены в форме рацемических смесей и в форме оптически чистых энантиомеров в фармацевтических композициях, которые могут быть приготовлены и использованы в соответствии с настоящим изобретением. Описание фигур Фиг. 1. Деформация формы: схематическое изображение деформации формы агрегата во время прохождения через поры. Фиг. 2. Расход энергии на деформацию: энергетические уровни, ассоциированные с различными стадиями деформации агрегата, которая является результатом принудительного прохождения агрегата через узкие поры в полупроницаемом барьере. Фиг. 3. Деформация и проницаемость: проницаемость полупроницаемого пористого барьера для суспензии везикул, меньших чем средний диаметр поры в барьере, как функция трансбарьерного давления, направляющего поток суспензии через барьер. Фиг. 4. Молекулярное перераспределение в агрегате, имеющем двойной липидный слой, во время деформации агрегата и прохождении его через пору, которое снижает энергию активации для трансбарьерного транспорта. Фиг. 5. Схематическое изображение влияния, которое оказывает(ют) мембраностабилизирующий(ие) агент(ы) на адаптогенность липидного бислоя. Эффект соответствующей концентрации второго мембранодестабилизирующего компонента показан на вставке. Адаптогенность бислоя везикулы как функция абсолютной концентрации мембранодестабилизирующих компонентв (сурфактантов; MDC1+MDC2) и соответствующая концентрация этих компонентов в смеси, трехкомпонентный бислой, основанный на липиде (MFC) в качестве мембраноформирующего компонента. Присутствие второго мембранодестабилизирующего компонента может повысить адаптогенность бислоя диспропорционально, вероятно, путем повышения деформируемости липидного бислоя и проницаемости. Это предположительно происходит благодаря MDC1-MDC2 сопряжению/взаимодействию, которое здесь пропорционально параметру m; хотя и не представленное здесь сопряжение/взаимодействие MFC-MDC1 или MFC-MDC2 также является очень важным. Абсолютно значение адаптогенности и определенная форма кривой зависят от специфического выбора модельных параметров и могут отличаться от заданных.- 15010407 Фиг. 6. Эффект второго мембранодестабилизирующего амфипата (SDS, MDC2) в смешанных фосфолипдных (SPC, MFC) Твин 80 (первый мембранодестабилизирующий амфипат, MDC1) бислоях с увеличенной соответствующей концентрацией последнего на транспортное сопротивление барьера, измеренное с помощью простого экспериментального метода (SEM). Кривые изображены единственно для наглядности. Показан эффект, основанный на изменении молярного отношения второго (Твин 80=) и третьего (сурфактант, SDS) амфипатических компонентов системы относительно первого амфипатического компонента системы (фосфолипид, SPS), влияющий на устойчивость конечной смешанной липидной суспензии при фильтрации ее через барьер с диаметром поры 0,2 мкм (левая панель). Начальный и конечный диаметр везикулы был значительно больше, чем средний диаметр поры. Фиг. 7. Зависимость давления и проницаемости барьера к трем различным смешанным суспензиям двухслойных везикул, пропускаемым через узкие поры, как функция концентрации второго сурфактанта. Проиллюстрирован эффект заряженного биосурфактанта, холата натрия, в смесях с другим сурфактантом (Твин 80), содержащим фосфолипидные бислои, на способность конечных суспензий липидных везикул проходить через полупроницаемые барьеры под влиянием трансбарьерного гидростатического давления. Зависимость давления и проницаемости барьера к трем различным смешанным суспензиям двухслойных везикул, пропускаемым через узкие поры, как функция концентрации второго сурфактанта. Фиг. 8. Демонстрирует проницаемость суспензий, приготовленных, как описано в примерах 143 и 144 . Кривые были рассчитаны в пределах модели распределения энергии Максвелла с помощью формулы . Фиг. 9. Кривые проницаемости для различных SPC/KT смесей: =2,5/1 SPC/KT, =3/1 SPC/KT,=4/1 SPC/KT, =SPC/Твин 1/1 Трансферсомы в качестве контрольной суспензии. Кривые были рассчитаны в пределах данных, укладывающихся в модельные системы, описанные выше с использованиемeq. . Фиг. 10. Кривые проницаемости для композиции SPC/KT 3/1 моль/моль без , но с 10 отн.мол.% Твина 80. Контрольные Твин-Трансферсомы. Кривые подогнаны в соответствии с данными с использованием eq. . Фиг. 11. Площадь под кривой (AUC), которая отражает общую биодоступность лекарственного средства, рассчитанная на основе данных фармакокинетики, измеренных для различных композиций кетопрофена (KT) и протестированных на свиньях (n=4). Детальное описание изобретения Изобретение относится к суспензиям комплексных ESAs с по крайней мере тремя амфипатическими соединениями, одно из которых является мемраноформирующим, а два оставшихся являются мембранодестабилизирующими, которые могут быть растворены в подходящей, например фармацевтически доступной, полярной жидкой среде и нагружены по крайней мере одним биологически активным компонентом, которое может соответствовать одному из этих амфипатов. Основной характеристикой этих сравнительно больших агрегатов, является их способность проникать через поры в полупроницаемых барьерах, даже если радиус поры значительно, то есть по крайней мере на 25, и даже на 40, или даже, что является предпочтительным, на 50, или даже, что является еще более предпочтительным, на 70% меньше, чем средний радиус агрегата перед прохождением его через барьер. Другой важной характеристикой агрегатов, описанных в данном документе, является сравнительно низкая концентрация в них одного или двух мембранодестабилизирующих компонентов, которая ниже, чем концентрация, необходимая для достижения высокой способности формы агрегата к деформации, когда эти компоненты используются в своих обычных целях. Высокая деформируемость агрегата является необходимым условием для достижения практически приемлемого, то есть значительно более сильного тока суспензии через барьер, такого, который достигается, в свою очередь, величиной потока суспендируемой среды. Другим необходимым условием является значительная стабильность агрегата, которая способствует тому, что радиус агрегата после прохождения последнего через барьер по-прежнему на 40, более часто на 50 и обычно на 100% превышает радиус поры. Высокая деформируемость и значительная стабильность агрегатов, способных проникать через полупроницаемые барьеры, объединены в единый термин"адаптогенность агрегатов", которая обозначается символом aa. Обладающие высокой адаптогенностью агрегаты значительно выделяются по своей способности транспортировать активные ингредиенты через полупроницаемые барьеры, такие как кожа млекопитающих. Настоящее изобретение относится к выбору одного мембранодестабилизирующего компонента системы таким образом, чтобы происходило повышение деформируемости смешанных агрегатов, дополненное также тщательным выбором других компонентов системы, с целью увеличения способности этих агрегатов проходить через барьер. В изобретении также оговаривается, как правильно подобрать общую концентрацию амфипатов и, если требуется, ионизацию амфипатов в конечных смешанных суспензиях. Изобретение также относится к приготовлению и применению конечных суспензий в фармацевтических композициях с целью аппликации их на кожу или, менее часто, введения в кожу теплокровных животных. Заявителями было неожиданно обнаружено, что объединение дополнительного подходящего амфипатического мембранодестабилизирующего компонента (MDC2) в вышеупомянутые двухкомпонентные(MFC+MDC1) агрегаты может способствовать увеличению адаптогенности aa конечного трехкомпонентного (MFC+MDC1+MDC2) агрегата и, таким образом, усиливать деформируемость формы конечных агрегатов. Это приводит к снижению давления р, необходимого для направления движения потока основной суспензии через барьер: р(MFC+MDC1+MDC2)p(MFC+MDC1). Способность указанных трехкомпонентных агрегатов проходить через полупроницаемый барьер, таким образом, увеличивается. Неожиданность данного открытия заключается в том, что капельки, покрытые двухкомпонентной двухслойной мембраной, имеют существенно большую способность проникать через барьеры по сравнению с капельками, заключенными в обычную липидную двухслойную мембрану: аа(MFC+MDC1)aa(MFC). Очевидно, третий компонент агрегата, который выступает в качестве второго мембранодестабилизирующего агента, может усиливать или поддерживать адаптогенность агрегатов по отношению к транспорту через барьер сверх ожидаемого в норме: аа(MFC+MDC1+MDC2)aa(MFC+MDC1) иaa(MFC+MDC1+MDC2)aa(MFC+MDC2). Это проиллюстрировано на фиг. 5. Трехкомпонентная двухслойная мембрана, содержащая липид (MFC), подходящий первый сурфактант/амфипатическое лекарственное средство (MDC1) и подходящий второй сурфактант/амфипатическое лекарственное средство (MDC2), может также требовать низкого направляющего давления для достижения трансбарьерного транспорта: р(MFC+MDC1+MDC2)p(MFC+MDC2). Кроме того или альтернативно, общее низкое количество второго дестабилизирующего бислой амфипата может быть достаточным для получения полностью адптогенных агрегатов, таких, которые способны проникать через полупроницаемый барьер. Роли обоих мембранодестабилизирующих компонентов потенциально, но не обязательно количественно, взаимозаменяемы (см. фиг. 5). Конкретно заявителями было обнаружено, что относительная концентрация указанного третьего компонента, который действует как мембранодестабилизирующий амфипат в суспензии, имеющей по крайней мере четыре составляющих (жидкая суспендирующая среда+MFC+MDC1+MDC2, предпочтительно вода+липид+лекарственное средство+сурфактант) и содержащей агрегаты с высокой адаптогенностью, может быть ниже необходимой концентрации MDC2, предпочтительно сурфактанта, в суспензии, имеющей по крайней мере три составляющих (жидкая суспендирующая среда+MFC+MDC2, предпочтительно вода+липид+сурфактант) и содержащей агрегаты с такой же адаптогенностью: аа(MFC+MDC1+MDC2)аа(MFC+MDC2) и [МВС 2]трехкомпонентной суспензии[MDC2]двухкомпонентной суспензии или аа(MFC+MDC1+MDC2)аа(MFC+MDC1) и [MDC1]трехкомпонентной суспензии[MDC1]двухкомпонентной суспензии, величины в квадратных скобках обозначают молярные концентрации компонентов мембраны. В практических примерах приведено несколько подтверждений этому. По мнению заявителей, этот феномен отражает синергизм в действии обоих двухслойных компонентов, например в действии обоих мембранодестабилизирующих составляющих (предпочтительно амфипатических лекарств, сурфактантов; MDC1,MDC2). Зависимость кривой адптогенности от сопряженного параметра m, приведенная на фиг. 5, подтверждает это утверждение. Также заявители предположили, что взаимодействие двух мембранодестабилизирующих компонентов делает указанные трехкомпонентные липидные бислои более проницаемьми и/или более гибкими по сравнению с двухкомпонентными двухслойными мембранами, в которых отсутствует один компонент MDC. Это означает что аа([MFC]+[MDC1]+[MDC2])аа([MFC]+[MDC1]) и аа([MFC]+[MDC1]+[MDC2])аа([MFC']+[MDC2']), одинаковые символы концентрации означают идентичные концентрации компонентов мембраны. Соответствующие величины р обычно отражают обратные значения величин aa. Предпочтительно адаптогенность агрегата удовлетворяет условию аа([MFC]+[MDC1]+[MDC2]) аа([MFC]+[MDC]+[MDC1]) и/или aa([MFC]+[MDC1]+[MDC2])aa([MFC]+[MDC2]), где общая молярная концентрация обоих мембранодестабилизирующих соединений [MDC1]+[MDC2] в агрегатах, включающих три амфипата (MFC+MDC1+MDC2), равна или меньше, чем молярная концентрация [MDC1] в агрегатах, которые включают только два амфипата (MFC+MDC1), и/или меньше, чем молярная концентрация[MDC2] в агрегатах, включающих только два амфипата (MFC+MDC)2, при такой же молярной концентрации MFC; или адаптогенность агрегата удовлетворяет условию аа([MFC]+[MDC1]+[MDC2])aa([MFC]+[MDC1]) и/или аа([MFC]+[MDC1]+[MDC2])aa([MFC]+[MDC2]), где общая молярная концентрация [MDC1]+[MDC2] в агрегатах, включающих три амфипата (MFC+MDC1+MDC2), меньше, чем молярная концентрация [MDC1] в агрегатах, включающих только два амфипата (MFC+MDC1), и/или меньше, чем молярная концентрация [MDC2] в агрегатах, включающих только два амфипата (MFC+MDC2),при такой же молярной концентрации MFC. Соответствующие величины р обычно отражают обратные значения величин aa. Кроме того, второе мембранодестабилизирующее соединение может быть использовано для формирования агрегатов, включающих три амфипата (MFC+2 различных MDCs), и, таким образом, повышения адаптогенности агрегата aa, которая превосходит адаптогенность агрегата, включающего только два амфипата (MFC+MDC). Соответственно, MDC1 может быть использован для повышения адаптогенностиaa агрегата, содержащего MFC и MDC2; и MDC2 может быть использован для повышения адптогенностиaa агрегата, содержащего MFC и MDC1, путем создания трехкомпонентного агрегата (MFC+2 различныхMDCs). Таким же образом мембранодестабилизирующее соединение может быть использовано для сни- 17010407 жения количества первого мембранодестабилизирующего соединения, которое используется из-за необходимости создания определенной адаптогенности аа, когда применяется в агрегатах, включающих два амфипата. Соответственно, MDC1 может использоваться для формирования агрегатов, включающих три амфипата (MFC+MDC1+MDC2) для снижения количества MDC2, необходимого для достижения определенной адаптогенности аа агрегата, содержащего MFC и MDC2; и/или MDC2 может использоваться для создания агрегата, содержащего три амфипата (MFC+MDC1+MDC2) для снижения количества MDC1,необходимого для достижения определенной адаптогенности аа агрегата, включающего MFC и MDC1. Предпочтительно второе мембранодестабилизирующее соединение MDC1 или MDC2 используемые для формирования агрегатов, содержащих три амфипата (MFC+MDC1+MDC2), в которых общее молярное количество дестабилизирующих соединений, необходимых для достижения определенной адаптогенности агрегата с двумя амфипатами, одним мембраноформирующим соединением и соответствующим другим мембранодестабилизирующим соединением (MFC+MDC1) или (MFC+MDC2), снижено, таким образом, [MDC1]+[MDC2] в агрегатах, включающих [MFC]+[MDC1]+[MDC2], меньше, чем [MDC1] в агрегатах, включающих [MFC]+[MDC1], и/или [MDC2] в агрегатах, включающих [MFC]+[MDC2]. Заявителями было замечено, что характеристики, приведенные в предыдущем параграфе, благоприятно влияют на транспорт указанных многокомпонентных смешанных липидных везикул через кожу. Присутствие одновременно по крайней мере двух дестабилизирующих бислой амфипатов в суспензии агрегатов, основанной на липидах, которые формируют стабильные бислои, также в данном случае является выгодным для аппликации соответствующих фармацевтических композиций на полупроницаемые барьеры, такие как, например, кожа. Таким образом, заявители открыли до того неизвестный феномен, имеющий большой практический и коммерческий потенциал. Примером может служить транспорт лекарственных средств через различные биологические барьеры, опосредованный трехкомпонентными агрегатами (обычно везикулами, содержащими два мембранодестабилизирующих амфипата) в указанных четырехкомпонентных суспензиях. Основным необходимым условием для этого транспорта является способность комплексных агрегатов проходить через поры, имеющие радиус по крайней мере на 25% меньший, чем средний радиус агрегата перед его прохождением через эти поры. Поры также могут являться составной частью того маршрута, который проделывают через кожу указанные смеси, содержащие по крайней мере четыре компонента и подходящие для трансдермальной доставки лекарственных средств. Четырехкомпонентные смеси, содержащие по крайней мере один полярный, но плохо растворимый липид (который сам по себе формирует протяженные агрегаты) и по крайней мере два относительно хорошо растворимых амфипата(сурфактанты/лекарственные средства, которые стремятся дестабилизировать упомянутый липидный бислой), соответственно, могут улучшить транспорт лекарственных средств в тело теплокровных созданий. Большинство лекарственных средств является амфипатами. Многие такие молекулы, особенно в ионизированном состоянии, также являются поверхностно-активными и, следовательно, притягиваются гидрофильно-гидрофобными границами. Некоторые лекарственные средства могут самоагрегироваться или, по крайней мере, стремятся адсорбироваться на поверхности раздела двух сред, например воздухвода или липид-вода; это, в основном, происходит благодаря гидрофобным, ионным или Н-связанным взаимодействиям между лекарственным средством и липидом (агрегатом), которые могут привести к формированию слабых ассоциаций лекарственное средство-липид. Растворимость и/или амфипатичность таких ассоциаций обычно выше, чем таковая вовлеченных лекарственного средства и липида по отдельности. Это является причиной того, что амфипатические лекарственные средства в определенных условиях могут дестабилизировать или даже повреждать и растворять двухслойные липидные мембраны. Такие лекарственные средства в соответствии с настоящим изобретением действуют как мембранодестабилизирующие компоненты (MDC), но это не является необходимым при всех возможных условиях. Обычно достаточно высокая растворимость лекарственных средств и достаточно высокий коэффициент распределения или константа связывания к двухслойной мембране являются необходимыми для этого эффекта. Специфическое, подходящее значение этих двух параметров зависит от подбора других характеристик системы (рН, наличие соли и ее концентрация, концентрация липидов, водная активность и т.д.). Основным правилом является то, что более высокие по сравнению с традиционными мембранные концентрации наиболее растворимых в воде лекарственных средств будут действовать активнее, обеспечивая сохранение стабильности. Это условие также выполняется для лекарственных средств с растворяющей способностью, используемых для создания мини-капелек, в соответствии с европейским патентом ЕР 0475160. Для решения вышеупомянутых задач в данном изобретении предлагаются композиции, основанные на комбинации по крайней мере одного первого, по крайней мере одного второго и по крайней мере одного третьего амфипатического компонента, суспендированных в подходящей жидкой среде, в форме соответствующих смешанных амфипатических агрегатов с одним или несколькими смешанными амфипатическими оболочками, подобными двухслойным, в которых комбинация указанных трех компонентов формирует протяженные поверхности при контакте с указанной жидкой средой, которые по крайней мере на 50% более протяженные, в среднем, чем обычные поверхности агрегатов, содержащих только один указанный второй или один указанный третий амфипатический компонент; и адаптогенность агрегатов с- 18010407 протяженной поверхностью, содержащих три указанных амфипатических компонента, к внешнему стрессу, по крайней мере на 20% или по крайней мере в 2 раза превышает стандартное отклонение от обычных значений (которые, как бы то ни было, являются меньшими) адаптогенности агрегатов с протяженной поверхностью, содержащих по крайней мере один первый и по крайней мере один второй амфипатический компонент, используемые в соответствующих концентрациях, или адаптогенности агрегатов с протяженной поверхностью, содержащих по крайней мере один первый и по крайней мере один третий амфипатический компонент в соответствующих концентрациях, которые, как бы то ни было, являются меньшими; композиции предназначены для аппликации, введения или транспорта активных ингредиентов, которые могут быть одним из трех упомянутых амфипатических компонентов, в особенности для биологических, медицинских, иммунологических или косметологических целей, в или через поры в полупроницаемых барьерах или других структурах, например через кожу теплокровных животных и т.п. Альтернативным решением вышеупомянутой задачи является использование комбинации по крайней мере одного первого, по крайней мере одного второго и по крайней мере одного третьего амфипатического компонентов, суспендированных в подходящей жидкой среде, в форме смешанных амфипатических агрегатов с одной или несколькими смешанными амфипатическими оболочками, подобными двухслойным, в которых указанный по крайней мере один первый амфипатический компонент, с одной стороны, и по крайней мере один второй и один третий компонент, с другой стороны, имеют значения растворимости в указанной жидкой среде, различающиеся по крайней мере в 2 раза, и по крайней мере одно указанное первое соединение имеет тенденцию к самоагрегации и является по крайней мере в 10 раз менее растворимым в указанной жидкой среде, чем по крайней мере одно второе или по крайней мере одно третье соединения, позволяющие первому формировать протяженные поверхности; кроме того, указанное по крайней мере одно второе соединение является по крайней мере в 10 раз более растворимым в указанной жидкой среде и само по себе способно формировать или поддерживать формирование поверхностей, которые являются по крайней мере в 2 раза менее протяженными, чем поверхности, содержащие только одно упомянутое первое соединение, и указанное третье соединение также является по крайней мере в 10 раз более растворимым в указанной жидкой среде, чем первое, и также способно, но не обязательно, к самоагрегации с агрегационным числом, по крайней мере в 10 раз меньшим, чем таковое для агрегатов, сформированных путем самоагрегации первого соединения; и указанные протяженные поверхности, содержащие по крайней мере одно указанное первое соединение, по крайней мере одно второе соединение и по крайней мере одно третье соединение в равновесии, являются по крайней мере на 50% более протяженными, чем поверхности, сформированные только одним вторым или одним третьим соединениями по отдельности и/или вместе, и предпочтительно агрегаты с протяженной поверхностью,включающие все три перечисленных амфипатических компонента, имеют значение адаптогенности к внешнему стрессу, которое достигает по крайней мере 20% или по крайней мере в 2 раза превышает стандартное отклонение от обычных значений (которые, как бы то ни было, являются меньшими) адаптогенности агрегатов с протяженной поверхностью, содержащих по крайней мере один первый и по крайней мере один второй амфипатические компоненты, используемые в соответствующих концентрациях, или адаптогенности агрегатов с протяженной поверхностью, содержащих по крайней мере один первый и по крайней мере один третий амфипатические компоненты в соответствующих концентрациях,которые, как бы то ни было, являются меньшими; все агрегаты отвечают целям настоящего изобретения введение или транспорт активных ингредиентов, которые могут быть одним из трех упомянутых амфипатических компонентов, в особенности для биологических и медицинских целей, в или через поры в полупроницаемых барьерах или других структурах, например через кожу теплокровных животных и т.п. Оптимальное решение этой задачи основано на применении указанных протяженных поверхностей в форме мембранных поверхностей. Подходящие комбинации также соответствуют условиям, изложенным в предыдущих параграфах,одновременно обеспечивая то, что применение указанного по крайней мере одного второго компонента повышает гибкость протяженных поверхностей, содержащих указанные по крайней мере один первый,по крайней мере один второй и по крайней мере один третий компоненты, по сравнению с поверхностями, сформированными единственно только одним первым соединением, или по сравнению с поверхностями, сформированными только одним третьим и одним первым соединениями. Другие подходящие комбинации также соответствуют условиям, обеспечивая то, что применение по крайней мере одного указанного второго и по крайней мере одного третьего соединений вместе повышает проницаемость указанных протяженных поверхностей, содержащих по крайней мере один первый, по крайней мере один второй и по крайней мере один третий компоненты, по сравнению с поверхностями, сформированными единственно только одним первым соединением, или по сравнению с поверхностями, сформированными только одним первым или одним третьим соединением. Комбинации, которые также удовлетворяют приведенным условиям, содержат по крайней мере одно второе соединение, такое которое увеличивает способность толерировать высокую кривизну поверхности, как определено относительной стабильностью указанных агрегатов с протяженной поверхностью,содержащих указанное одно первое, указанное одно второе и указанное одно третье соединения, в процессе усиления повышения кривизны поверхности во время прохождения через структуру с максималь- 19010407 ным диаметром по крайней мере в 1,4 раза меньшим, чем средний диаметр протяженной поверхности,сформированной только одним первым соединением. В том случае, если использовать параметры относительной растворимости различных компонентов,комбинации, заявленные в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно содержат по крайней мере одно первое соединение и по крайней мере одно второе соединение, которые различаются по растворимости в указанной жидкой среде по крайней мере в 10 раз. Предпочтительно и/или альтернативно, по крайней мере одно второе соединение и по крайней мере одно третье соединение различаются по растворимости в суспендирующей среде, в среднем, в 2 раза. Кроме того, рекомендуется использовать комбинации, как описано в предыдущих параграфах, характеризующиеся тем, что концентрация указанного по крайней мере одного второго соединения, используемого в комбинации с указанными первым и третьим соединениями, на 80% ниже той концентрации, которая необходима для придания агрегатам, включающим только одно указанное первое соединение или только одно указанное второе соединение, достаточной адаптогенности для противостояния внешнему стрессу. В предпочтительных комбинациях в соответствии с описанием, приведенным в предыдущем параграфе, концентрация указанного одного второго соединения составляет по крайней мере 0,1% относительной утвержденной концентрации. В более предпочтительных комбинациях концентрация указанного второго соединения составляет 0-80% относительной утвержденной концентрации. Также возможно определить комбинацию, подходящую для решения задач, описанных в данной заявке, путем выбора относительной концентрации указанного по крайней мере одного третьего компонента, используемого в комбинации с указанным одним первым и одним вторым компонентами, которая составляет 0,1% максимально возможной концентрации указанного по крайней мере одного третьего компонента системы, а) как определено в терминах растворимости для указанного третьего компонента системы или для указанных, по крайней мере, трехкомпонентных агрегатов или также б) как определено отрицательным действием указанного по крайней мере одного третьего компонента на стабильность указанных, по крайней мере, трехкомпонентных агрегатов. Это означает, что более чем 0,1% от насыщающей концентрации указанного по крайней мере одного третьего соединения в, по крайней мере, трехкомпонентных агрегатах является предпочтительно используемым, или то, что 0,1% лимит приводит к максимально возможной концентрации указанного третьего соединения, с тем результатом, что, по крайней мере, трехкомпонентные агрегаты не могут удовлетворять необходимому критерию стабильности агрегата, описанному выше. Кроме того, является возможным определить подходящие комбинации путем подбора относительных концентраций указанного по крайней мере одного третьего соединения, используемого в комбинации с указанным одним первым и указанным одним вторым соединениями, в пределах от 1 до 99%, более предпочтительно от 10 до 95% и более предпочтительно от 25 до 90% максимально возможной концентрации указанного по крайней мере одного третьего соединения, а) как определено в терминах растворимости указанного третьего компонента системы или указанных трехкомпонентных агрегатов или также б) как определено отрицательным действием указанного по крайней мере одного третьего компонента на стабильность указанных, по крайней мере, трехкомпонентных агрегатов; количественное значение этих определений подробно описано в предыдущем параграфе. Удовлетворяющая условиям изобретения комбинация предпочтительно содержит от 0,01 до 50 вес.% сухой массы как общей массы всех трех амфипатических соединений, которые вместе формируют высоко адаптогенные агрегаты с протяженной поверхностью. В более предпочтительных композициях эта масса составляет от 0,1 до 40 вес.%, даже более предпочтительно от 0,5 до 30 вес.% и еще более предпочтительно от 1 до 15 вес.%. Амфипатические комбинации, смоделированные в соответствии с настоящей заявкой, формируют протяженные поверхности с высокой адаптогенностью, включающие указанные по крайней мере три соединения, предпочтительно со средней кривизной поверхности, соответствующей среднему радиусу,от 15 до 5000 нм. С практической точки зрения, наиболее предпочтительным выбором являются системы с протяженными высоко адаптогенными поверхностями, которые содержат указанные по крайней мере три соединения, со средней кривизной, соответствующей среднему радиусу, от 30 до 1000 нм, предпочтительно от 40 до 300 нм и более предпочтительно от 50 до 150 нм. Электролитные композиции и концентрации влияют на желаемые свойства указанных амфипатических комбинаций. В данном случае является предпочтительным подбирать эти характеристики электролитов, в которых растворены протяженные поверхности с по крайней мере одним первым, по крайней мере одним вторым и по крайней мере одним третьим соединением и которые содержат моно- и/или олиговалентные ионы, таким образом, что ионная сила I составляет от I=0,001 до I=1. Более препочтительными являются значения ионной силы от I=0,02 до I=0,5 и даже более предпочтительно от I=0,1 до I=0,3. Концентрация протонов в выбранном электролите также является очень важным параметром в случае ионизируемых систем. Значение pH суспендирующего электролита в данном случае должно подбираться: а) в соответствии логарифмом явной константы ионизации (pKa) указанного по крайней мере одного второго соединения, если последнее является моноионизируемым, или в соответствии с таким значением pKa, которое способствует максимальной растворимости указанного по крайней мере одного- 20010407 второго соединения, если последнее имеет несколько ионизируемых групп, или б) в соответствии с оптимумом рН для быстропортящегося или наиболее чувствительного из указанных трех соединений, если указанное по крайней мере одно второе соединение не является ионизируемым. Более детально, значениеpH полярной среды, в которой растворены протяженные поверхности, содержащие по крайней мере одно первое, по крайней мере одно втрое и по крайней мере одно третье соединения, должно находиться в пределах от pH pKa-3 до pH pKa+3, на конечное значение pH также влияют указанные значения стабильности. Когда желательным является широкий выбор, рекомендуется, чтобы фиксирующий электролит имел значения: а) pH pKa от -1,5 до pH pKa+2, если указанное по крайней мере одно третье соединение является более растворимым при высоких значениях pH, и б) pH pKa от -2 до pH pKa+1,5, если указанное по крайней мере одно третье соединение является более растворимым при низких значениях pH; конечное значение pH также зависит от значений стабильности. Предпочтительным решением задач, описанных в данной заявке, является использование указанных комбинаций, характеризующихся тем, что указанное по крайней мере одно первое соединение, которое менее растворимо в подходящей жидкой среде и/или является веществом, формирующим поверхность системы, представляет собой липид, предпочтительно фосфолипид (например, описанный здесь выше в разделе терминологии), а по крайней мере одно второе соединение, которое является более растворимым в жидкой среде и/или повышает толерантность кривизны поверхности или адаптогенность указанных протяженных поверхностей, представляет собой мембранодестабилизирующий амфипат и обычно сурфактант и по крайней мере одно третье соединение также является биологически активным амфипатическим ингредиентом, который сам по себе обладает способностью увеличивать толерантность кривизны поверхности или адаптогенность указанных протяженных поверхностей или еще представляет собой другой сурфактант, отличный от того, которым является указанное по крайней мере одно второе соединение. Второе и третье соединения могут быть взаимозаменяемыми. Некоторые предпочтительные амфипатические комбинации, которые могут быть подходящими для решения поставленных задач, предпочтительно представлены в форме мельчайших жидких капелек, растворимых или дисперсно распределяемых в жидкой среде и окруженных оболочками из одного или нескольких слоев, состоящих из по крайней мере одного первого соединения, которое способно к самоагрегации, по крайней мере одного второго и по крайней мере одного третьего соединений, которые оба являются амфипатами; также предусмотрено, что: а) формирующее соединение и последние два соединения различаются по растворимости в подходящей жидкой суспендирующей среде по крайней мере в 10 раз,кроме того, предусмотрено, что: б) средний радиус гомоагрегатов, сформированных из наиболее растворимых из по крайней мере одного втрого и по крайней мере одного третьего соединений, или средний радиус гетероагрегатов, сформированных из по крайней мере одного первого, одного второго и одного третьего соединений, меньше радиуса гомоагрегатов, сформированных из по крайней мере одного первого соединения, которое является наименее растворимым из указанных трех соединений. В соответствии с настоящим изобретением предпочтительным и наиболее практически приемлемым является использование в качестве по крайней мере одного первого соединения полярного или неполярного формирующего поверхность липида. Этот липид чаще всего обладает способностью формировать двухслойные мембраны и предпочтительно формирует бислои сам по себе. Если рассматривать этот липид с позиции его растворимости, то этот формирующий поверхность липид может быть растворен в жидкой суспендирующей среде, например поддерживающей суспензию полярной жидкой среде,предпочтительно в концентрации от 10-12 до 10-7 М. В соответствии с настоящим изобретением для биологического применения рекомендуется выбрать указанное по крайней мере одно первое соединение, формирующее протяженные поверхности, из группы липидов, липоидов биологического происхождения, соответствующих синтетических липидов и биохимических или химических модификаций, то есть производных этих липидов. В соответствии с настоящим изобретением приемлемой с практической точки зрения и наиболее подходящей является группа, включающая глицериды, гликолипиды, глицерофосфолипиды, изопреноидлипиды, сфинголипиды, стероиды, стерины или стеролы, содержащие серу липиды, липиды, содержащие по крайней мере один углеводородный остаток, или другие полярные жирные производные, которые являются подходящими для использования в качестве указанного первого соединения, которое формирует указанные протяженные поверхности. Более конкретно, выбор осуществляется среди фосфатидилхолинов, фосфатидилэтаноламинов, фосфатидилглицеролов, фосфатидилиноситолов, фосфатидных кислот,фосфатидилсеринов, сфингомиелинов, сфингофосфолипидов, гликосфинголипидов, цереброзидов, церамидполигексозидов, сульфатидов, сфингоплазмалогенов или ганглиозидов. Указанные соединения, формирующие протяженные поверхности, которые отвечают условиям настоящего изобретения, выбираются из группы липидов или липоидов с одной или двумя, обычно различными, жирными цепями, в особенности с ацил-, алканоил-, алкил-, алкилен-, алкеноил-, алкокси-цепями или с омега-, циклогексил-, циклопропан-, изо- или антеизоразветвленными сегментами, или любой другой практически подходящей цепью. Есть некоторое преимущество в использовании липидов с n-децил,n-додецил (лаурил), n-тетрадецил (миристил), n-гексадецил (цетил), n-октадецил (стеарил), n-эйкозил(арахинил), n-докозил (бехенил), n-тетракозил (лигносерил), 9-цис-додеценил (лауролеил), 9-цис-тетра- 21010407 деценил (миристолеил), 9-цис-гексадеценил (палмитолеинил), 9-цис-октадеценил (петроселинил), 6 транс-октадеценил (петроселаидинил), 9-цис-октадеценил (олеил), 9-транс-октадеценил (элаидинил), 9 цис-эйкосенил (гадолеинил), 9-цис-докосенил (цетолеинил) или 9-цис-тетракозоил (нервонил), n-децилокси, n-додецилокси (лаурилокси), n-тетрадецилокси (миристилокси), n-гексадецилокси (цетилокси), nоктадецилокси (стеарилокси), n-эйкозилокси (арахинилокси), n-докосоилокси (бехенилокси) или n-тетракозоилокси (лигноцерилокси), 9-цис-додеценилокси (лауролеилокси), 9-цис-тетрадеценилокси (миристолеилокси), 9-цис-гексадеценилокси (палмитолеинилокси), 6-цис-октадеценилокси (петроселинилокси), 6 транс-октадеценилокси (петроселаидинилокси), 9-цис-октадеценилокси (олеоилокси), 9-транс-октадеценилокси (элаидинилокси) и 9-цис-эйкосенилокси (гадолеинилокси), 9-цис-докосенил (цетолеинилокси) или 9-цис-тетракозоил (нервонилокси), n-деканоилокси, n-додеканоилокси (лауроилокси), n-тетрадеканоилокси (миристилокси), n-гексадеканоилокси (палмитоилокси), n-октадеканоилокси (стеароилокси), nэйкозаноилокси (арахиноилокси), n-n-докозоанилокси (бехеноилокси) и n-тетракозаноилокси (лигноцероилокси), 9-цис-додеценилокси (лауролеоилокси), 9-цис-тетрадеценилокси (миристолеоилокси), 9-цисгексадеценилокси (палмитолеинокси), 6-цис-октадеценоилокси (петроселиноилокси), 6-транс-октадеценоилокси (петроселаидиноилокси), 9-цис-октадеценоилокси (олеоилокси), 9-транс-октадеценоилоксиэлаидиноилокси) и 9-цис-эйкосеноилокси (гадолеиноилокси), 9-цис-докосеноилокси (цетолеиноилокси) и 9 цис-тетракосеноилокси (нервоноилокси) цепями или соответствующими цепями, являющимися производными сфингозина. Для решения задач, поставленных в настоящем изобретении, является предпочтительным использовать комбинации амфипатов, в которых указанное по крайней мере одно второе соединение представляет собой поверхностно-активное вещество, такое как сурфактант/детергент. Последнее предпочтительно выбирается из группы, включающей неионные, цвиттерионные, анионные или катионные сурфактанты. Предпочтительно использовать сурфактанты с растворимостью в жидкой суспендирующей среде,такой как полярная жидкость, в которой формируются протяженные поверхности, от 510-7 до 10-2 М. Длинный перечень сурфактантов, которые могут быть использованы в указанных четырехкомпонентных суспензиях, приведен здесь выше в разделе терминологии. Для решения задач, описанных в настоящей заявке, могут оказаться важными заряд-заряд или заряд-полярные взаимодействия между главными группами используемых амфипатов. Если это так, возможно сделать следующие заключения: если по крайней мере одно второе соединение имеет заряд, то по крайней мере одно третье соединение должно быть незаряженным, и если по крайней мере одно второе соединение не имеет заряда, то по крайней мере одно третье соединение, в идеале, должно быть заряженным; такие же условия предпочтительны для по крайней мере одного первого и по крайней мере одного второго соединений и также для по крайней мере одного первого и по крайней мере одного третьего соединений, используемых в композициях, соответственно. В том случае, когда для получения агрегатов используется по крайней мере один заряженный амфипат вместе с по крайней мере тремя различными компонентами, протяженная поверхность агрегата, сформированная по крайней мере одним первым, одним вторым и одним третьим соединениями, по крайней мере одно из которых имеет заряд, предпочтительно содержит от 1 до 75% заряженных компонентов. Более предпочтительным является использовать комбинации по крайней мере одного первого, одного второго и одного третьего соединений, по крайней мере один из которых является заряженным, содержащие от 5 до 50% заряженных компонентов и более предпочтительно от 10 до 30% заряженных компонентов. В некоторых случаях в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно использовать комбинации, которые содержат фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин-N-моно- или N-диметил, фосфатидную кислоту или ее метиловый эфир, фосфатидилсерин и/или фосфатидилглицерол в качестве поддерживающего поверхность по крайней мере одного первого соединения и лизофосфолипид, в особенности лизофосфатидную кислоту, лизометилфосфатидную кислоту, лизофосфатидилглицерол, лизофосфатидилхолин, частично N-метилированный лизофосфатидилэтаноламин или другие моновалентные соли холата, деоксихолат, гликохолат, гликодеоксихолат, или подходящие полярные производные стерола, или подходящие соли лаурата, миристата, палмитата, олеата, палмитолеата, элаидата, или некоторые другие фармацевтически приемлемые соли жирных кислот с длинными цепями, и/или Твин-, Myrj- илиBrij-сурфактант с указанными алифатическими цепями, или Тритон, или сульфонат-, сульфобетаин-, -Nглюкамид или сорбитан- (Арлакел или Спан) сурфактант с длинными жирными цепями, каждый из которых может выполнять функции по крайней мере одного второго или по крайней мере одного третьего соединения, в зависимости от обстоятельств, эти второе/третье соединения сами по себе формируют менее протяженные поверхности, чем поверхности, сформированные одним первым соединением. Подходящие комбинации, соответствующие условиям настоящего изобретения, могут альтернативно содержать биологически активный амфипат, который может дестабилизировать липидные мембраны,такой как по крайней один второй или один третий компонент, в зависимости от обстоятельств, кроме сурфактанта, отличного от по крайней мере одного второго и одного третьего компонента, но, напротив,выбранного из сходных классов сурфактантов. Основным правилом, которым следует руководствоваться в выборе подходящего по крайней мере одного третьего или одного второго соединения, является подбор соединений, имеющих растворимость в- 22010407 жидкой суспендирующей среде, такой как полярная жидкость, варьирующую в пределах от 10-6 до 1 М. Для некоторых вариантов настоящего изобретения является предпочтительным подобрать такие молекулы для роли по крайней мере одного третьего амфипата, которые адсорбируются на поверхности липидных бислоев, но также хорошо смешиваются или достаточно хорошо растворяются в полярной жидкой среде, в которой формируются указанные двухслойные протяженные липидные поверхности. Также является предпочтительным и практически приемлемым использовать такие лекарственные средства или лекарственные формы, которые могут выполнять функции по крайней мере одного третьего или второго соединения, в зависимости от обстоятельств, особенно в том случае, когда эту функцию не могут взять на себя по крайней мере одно первое и/или по крайней мере одно второе или третье соединения, соответственно. В таком случае для решения этой задачи необходимо подобрать наилучшую ионизированную форму или соль лекарственного средства. Для наилучшего эффекта необходим тщательный подбор pH объема, электролитной композиции и значений концентрации и, в случае необходимости,также сорастворителей, включая различные спирты с короткими цепями или другие полярные амфипаты с короткими цепями. Лекарственные средства, подходящие для решения задач, поставленных в настоящем изобретении,могут принадлежать к классу замещенных аммониевых соединений, имеющих формулу в которой: a) Ra представляет собой гидрофобную группу, a Rb, Rc и Rd, независимо друг от друга, каждый представляет собой водород, С 1-С 4-алкил, 2-гидроксиэтил, аллил или цикло-С 3-С 6-алкил-С 1-С 3 алкил, или два из радикалов Rb, Rc, Rd вместе представляют собой С 4- или С 5-алкилен, факультативно прерванный -NH-, -N-(С 1-С 4-алкил)-, -N-(2-гидроксиэтил)- или кислородом, или b) Ra и Rb являются двумя гидрофобными группами или вместе представляют собой гидрофобные группы и Rc и Rd, независимо друг от друга, каждый представляет собой водород, С 1-С 4-алкил, 2-гидроксиэтил, аллил или циклоС 3-С 6-алкил-С 1-С 3-алкил, или с) Ra, Rb и Rc вместе представляют собой гидрофобную группу и Rd представляет собой водород или С 1-С 4-алкил, и А- представляет собой анион фармацевтически доступной кислоты, такой как карбоксильная кислота, имеющая следующую формулу:Ra представляет собой гидрофобную группу и Y+ представляет собой катион фармацевтически доступного основания, такого как альфа-аминокислота, имеющая формулу В представленной выше формуле 3 Ra представляет собой гидрофобную группу, a Rb и Rc, независимо друг от друга, каждый представляет собой водород или С 1-С 4-алкил, например как сложный эфир монофосфорной кислоты, имеющий формулу где Ra представляет собой гидрофобную группу и Y+ представляет собой катион фармацевтически доступного основания или аддитивную соль кислоты соединения, имеющего гидрофобную группу Ra и имидазолиновую, имидазолидиновую или гидразиновую группу в качестве гидрофильной группы. Замещенное аммониевое соединение формулы 1 может быть использовано в качестве лекарствен- 23010407 ного средства, если: а) гидрофобная группа Ra представляет собой алифатический углеводородный радикал, который может быть прерван атомом кислорода или атомом серы, и может содержать группы-СО(=О)-, -О-С(=О)-, -С(=О)-NH-, -O-C(=O)-NH- или гидрокси-, и может быть замещен 1 или 3 факультативно замещенными, моноциклическими, алифатическими или ароматическими углеводородными радикалами, факультативно замещенными би- или трициклическими, ароматическими или частично насыщенными углеводородными радикалами, факультативно замещенными моноциклическими, ароматическими, частично насыщенными или насыщенными гетероциклами или факультативно замещенными, биили трициклическими, ароматическими, частично насыщенными или бензонасыщенными гетероциклами. Гидрофобная группа Ra также может представлять собой факультативно замещенный, моноциклический, алифатический или ароматический углеводородный радикал или бициклический, алифатический или бензонасыщенный углеводородный радикал. Гидрофильная группа может представлять собой, например, группу, имеющую формулу где Rb, Rc и Rd, независимо друг от друга, каждый представляет собой водород, С 1-С 4-алкил, например метил, этил, изопропил, или n-пропил, или 2-гидроксиэтил; или где Rb, Rc и Rd вместе представляют собой пиперидино, пиперазинил, 1-метилпиперазинил, 1-(2-гидрксиэтил)пиперазинил или морфолино и другой радикал представляет водород. Замещенное аммониевое соединение формулы 1 может быть использовано в качестве лекарственного средства, если: b) Ra и Rb представляют собой две гидрофобные группы, например два алифатических углеводородных радикала, которые могут быть замещены одним или двумя факультативно замещенными, моноциклическими, алифатическими или ароматическими углеводородными радикалами или факультативно замещенными моноциклическими, ароматическими, частично насыщенными или насыщенными гетероциклами, или Ra и Rb вместе представляют собой факультативно замещенный, моноциклический, ароматический, насыщенный или бензонасыщенный гетероцикл. Гидрофильная группа имеет формулу в которой Rc и Rd, независимо друг от друга, каждый представляет собой водород или С 1-С 4-алкил,предпочтительно метил. Замещенное аммониевое соединение формулы 1 может быть использовано в качестве лекарственного средства, если: с) Ra, Rb и Rc формируют гидрофобную группу и вместе представляют собой факультативно замещенный, ароматический, частично насыщенный или бензонасыщенный гетероцикл. Гидрофильная группа имеет формулу в которой Rd представляет собой водород или С 1-С 4-алкил, предпочтительно метил. А- - это анион фармацевтически доступной кислоты, например минеральной кислоты, например хлоридный, водородный сульфатный или диводородный фосфатный ион, ион брома или иода, или анион органической кислоты, например низшей алканкарбоксильной кислоты, например ацетатный ион, ион ненасыщенной карбоксильной кислоты, например фумаратный или малеатный ион, ион оксикислоты,например лактатный, тартратный или цитратный ион, или ион ароматической кислоты, например салицилатный ион. В соли карбоксильной кислоты формулы 2, которая может быть использована в качестве лекарственного средства, гидрофобная группа Ra представляет собой алифатический углеводородный радикал,который может быть замещен факультативно замещенным моноциклическим, ароматическим углеводородным радикалом или факультативно замещенным, би- или трициклическим, ароматическим или частично насыщенным углеводородным радикалом, факультативно замещенным, моноциклическим, ароматическим или частично насыщенным гетероциклом или факультативно замещенным, би- или трициклическим, ароматическим, частично насыщенным или бензонасыщенным гетероциклом или стероидным радикалом, или Ra представляет собой факультативно замещенный, моноциклический, ароматический углеводородный радикал, факультативно замещенный би- или трициклический, ароматический или частично насыщенный углеводородный радикал, факультативно замещенный моноциклический, ароматиче- 24010407 ский или частично насыщенный гетероцикл или насыщенный или бензонасыщенный гетероцикл. Катион Y+ фармацевтически доступного основания представляет собой, например, ион щелочного металла, например лития, натрия или калия, ион щелочно-земельного металла, например магния или кальция, или аммониевый или моно-, ди- или три-С 1-С 4-алкиламмониевый ион, например триметил-,этил-, диэтил- или триэтиламмониевый ион, 2-гидроксиэтил-три-С 1-С 4-алкиламмониевый ион, например холинил, или катион основной аминокислоты, например лизина или аргинина. Соль карбоксильной кислоты формулы 2, имеющая биологическую активность, или карбоксильные кислоты, которые могут быть преобразованы в соли, могут представлять собой, например, соли глюкокортикоидов, этерифицированных в позиции 21 дикарбоксильной кислотой, например метилпреднизолона натрий сукцинат, преднизолона натрий сукцинат; наркотики короткого действия типа 3,20-диоксо-5 прегнана, которые могут быть этерифицированы янтарной кислотой, например гидроксидиона сукцинат натрий или 11,20-диоксо-3-альфа-гидрокси-5-альфа-прегнан, например альфаксолон, или 21-соединение,например альфадолон; соли холеретиков, например соли холевой или деоксихолевой кислот; анальгетики, например соли, или замещенные фенилуксусные кислоты, или 2-фенилпропионовые кислоты, например аклофенак, ибуфенак, ибупрофен, клинданак, фенклорак, кетопрофен, фенопрофен, индопрофен,фенклофенак, диклофенак, флурбипрофен, пипрофен, напроксен, беноксапрофен, карпрофен или циклопрофен; производные о-аминобензойной кислоты с анальгезирующей активностью, например факультативно замещенные би- или трициклические, ароматические соединения, имеющие формулу в которой R1, R2 и R3, независимо друг от друга, каждый представляет собой водород, метил, хлорин или трифтрометил, например мефенамовую кислоту, флуфенамовую кислоту или меклофенамовую кислоту; анилинозамещенные производные никотиновой кислоты с анальгезирующей активностью, например мифлумовую кислоту, клониксин или флуниксин; гетероциклические кислоты с анальгезирующей активностью или 2-гетероарилпропионовые кислоты, имеющие 2-индол-3-ил или пиррол-2-ил радикалы,например индометацин, оксметацин, интразол, ацеметазин, цинметацин, зомепирак, толметин, колпирак или тиапрофеновую кислоту; гетероарилоксиуксусные кислоты с анальгезирующей активностью, например бензадак, простаноевые кислоты, стимулирующие гладкую мускулатуру, например PGE2 (динопростон),PGF2 альфа (динопрост), 15(S)-15-метил-PGE2, 15(S)-15-метил-PGF2 альфа (карбопрост), 15(Xi)-15-метил 13,14-дигидро-11-деокси-PGE1 (депростил), 15(S)-15-метил-11-деокси-PGE1 (доксапрост), 16,16-диметилPGE2, 17-фенил-18,19,20-тринор-PGF2 альфа, 16-фенокси-17,18,19,20-тетранор-PGF2 альфа, например клопростенол или флупростенол, или N-метилсульфонил-15-фенокси-17,18,19,20-тетранор-PGF2 альфа(сульпростон); бактериостатики, например соли производных наликсидиксовой кислоты, например соли наликсидиксовой кислоты, циноксацин, оксолиновую кислоту, пиронидиковую кислоту или пипенидиковую кислоту, пенициллановую кислоту и производные цефалоспорановой кислоты, обладающие антибиотической активностью с 16- или 7-ациламиногруппами, которые представлены в виде полученных ферментативным, полусинтетическим или синтетическим путем производных 6-ациламинопенициллановых кислот или 7-ациламиноцефалоспорановых кислот или производных 7-ациламиноцефалоспорановых кислот, модифицированных в 3 позиции, например производные пенициллановой кислоты, которые стали известны под названиями пенициллин G или V, фенетициллин, пропициллин, нафциллин, оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, циклациллин, эпициллин, мециллинам,метициллин, азлоциллин, сульбенициллин, тикарциллин, мезлоциллин, пиперациллин, кариндациллин,азидоциллин или циклазиллин, или производные цефалоспорина, которые стали известны под названиями цефаклор, цефуроксим, цефазлур, цефацетрил, цефазолин, цефалексин, цефадроксил, цефалоглицин,цефокситин, цефалоридин, цефсулодин, цефотиам, цефтразидин, цефоницид, цефотаксим, цефменоксим,цефтизоксим, цефалотин, цефрадин, цефамандол, цефанон, цефапирин, цефроксадин, цефатризин, цефазедон, цефтриксон или цефоранид, и другие -лактмные антибиотики, например моксалактам, кловулановую кислоту, нокардицин А, сульбактам, азтреонам или тиенамицин; или противоопухолевые средства, имеющие структуру 4-[бис(2-хлорэтил)аминофенил]масляной кислоты, например хлорамбуцил, или противоопухолевые средства, имеющие две карбоксигруппы, например метотрексат. Соединения формулы 3, обладающие биологической активностью, представляют собой, например,нейротрансмиттеры, в которых гидрофобная группа представляет собой метил, замещенный гидроксифенилом, например L-тирозин, L-допа, альфа-метилдопа или метирозин; тиреоидные гормоны, имеющие- 25010407 иодзамещенные радикалы фенила, например левотирозин, дииодтирозин или лиодтиронин; или противоопухолевые средства, имеющие аминокислотную структуру, например мелфален. В соединении формулы 4, обладающем биологической активностью, неполярная гидрофобная группа Ra является глюкокортикоидным радикалом, а А- представляет собой натрий, например бетаметазона динатриевый фосфат, гидрокортизона фосфат, преднизолона натриевый фосфат или параметазон 21-динатриевый фосфат; солеподобные соединения, имеющие гидрофобную группу и имидазолиновую,имидазолидиновую или гидразиновую группу в качестве гидрофильной группы представляют собой,например, соли гидразиновых производных, обладающих антидепрессивной активностью, например ипрониазид, ниаламид, изокарбоксазид, фенелзин, фенипразин, мебаназин или феноксипропазин; симпатомиметики, имеющие имидазолиновую структуру, например нафазолин, тетризолин, трамазолин, ксилометазолин или оксинетазолин; n-симпатолитики, имеющие имидазолиновую структуру, например фентоламин или толазолин, или антигипертензивные средства центрального действия, имеющие имидазолиновую структуру, например клонидин, толонидин или флутонидин; вазодилататоры, имеющие гидразиновую группу, например дигидралазин, гидралазин или пикодралазин. Указанное по крайней мере одно третье амфипатическое соединение в указанных комбинациях, которое действует как лекарство, может представлять собой адренокортикостатик, -адренолитик, андроген, антиандроген, антипаразитарное средство, анаболик, анестетик, анальгетик, аналептик, антиаллергическое средство, антиаритмическое средство, антиатеросклеротическое средство, антиастматическое средство, бронхоспазмолитик, антибиотик, антидепрессант, антипсихотик, антидиабетическое средство,антидот, противорвотное средство, противоэпилептическое средство, антифибринолитическое средство,антиконвульсант, антихолинергическое средство, фермент, кофермент или соответствующий ингибитор,антигистаминное средство, антигипертензивное средство, биологический ингибитор лекарственной активности, антигипотензивное средство, антикоагулянт, антимикотик, антимиастеническое средство, лекарственное средство для лечения болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера, противовоспалительное средство, антипиретик, противоревматическое средство, антисептик, дыхательный аналептик или дыхательный стимулянт, бронхолитик, кардиотоник, хемотерапевтическое средство, средство, расширяющее коронарные сосуды, цитостатик, диуретик, гинглиоблокатор, глюкокортикоид, средство против простуды, гемостатическое средство, средство для наркоза, иммуноглобулин или его фрагмент, иммунологически активное соединение, биоактивный углеводород, биоактивное производное углеводорода, контрацептив, средство против мигрени, минералокортикоид, антагонист морфина, мышечный релаксант, наркотик, нейротерапевтическое средство, нейролептик, нейротрансмиттер или его антагонист, малый пептид, производное малого пептида, офтальмическое средство, симпатомиметик или симпатолитик, парасимпатомиметическое средство или парасимпатолитическое средство, средство для лечения псориаза,нейродермита, мидриатик, психостимулянт, средство для применения в ринологии, снотворное средство или его антагонист, седативное средство, спазмолитик, средство для лечения туберкулеза, средство для применения в урологии, сосудосуживающее или сосудорасширяющее средство, вирусостатическое средство, ранозаживляющее средство или комбинацию перечисленных средств. В том случае, когда в качестве лекарственного средства используется указанное по крайней мере одно второе или одно третье соединение, его содержание подбирается таким образом, чтобы оно предпочтительно находилось в пределах от 0,1 до 60 отн.% по сравнению с общей массой всех трех соединений, формирующих указанные протяженные поверхности. Более предпочтительно содержание указанного соединения составляет от 0,5 до 50 отн.%, более предпочтительно от 1 до 40 отн.% по сравнению с общей массой всех трех соединений, формирующих указанные протяженные поверхности. Указанное по крайней мере одно третье соединение из амфипатической комбинации, подходящее для решения поставленных задач, может представлять собой иммуномодулятор с низким молекулярным весом, биокатализатор, кофермент, гормон или низкомолекулярный агонист или антагонист некоторых биологически значимых активных соединений. Любой полипептид с низким или промежуточным молекулярным весом с мембранодестабилизирующими средствами также является подходящим для данного изобретения, если его включить в указанные комбинации в приемлемой форме и концентрации. В соответствии с одним очень важным аспектом настоящего изобретения, описанным выше, одно из по крайней мере одного второго или по крайней мере одного третьего амфипатического соединения представляет собой нестероидное противовоспалительное средство (НПВС). В соответствии с одним очень важным аспектом настоящего изобретения настоящее изобретение относится к композициям, основанным на суспензии агрегатов с протяженной поверхностью в жидкой среде, содержащей по крайней мере один первый амфипатический компонент, по крайней мере один второй амфипатический компонент, по крайней мере один третий амфипатический компонент; первый амфипатический компонент представляет собой липид, формирующий мембрану везикулы, второй и третий компоненты представляют собой мембранодестабилизирующие агенты, при этом третий компонент представляет собой нестероидное противовоспалительное средство (НПВС), и такие суспензии обладают способностью проникать через полупроницаемые барьеры с порами, диаметр которых по крайней мере на 50% меньше, чем средний диаметр агрегата до его прохождения через барьер без изменения- 26010407 диаметра агрегата более чем на 25%. Кроме того, настоящее изобретение относится к суспензиям агрегатов с протяженной поверхностью в жидкой среде, содержащим по крайней мере один первый амфипатический компонент, по крайней мере один второй амфипатический компонент, по крайней мере один третий компонент; первый амфипатический компонент представляет собой мембраноформирующий липидный агент; второй и третий компоненты представляют собой мембранодестабилизирующие агенты; при этом третий компонент является НПВС, таким образом, протяженные поверхности, сформированные только одним первым и одним вторым компонентами или только одним первым и одним третьим компонентами, вторым и третьим компонентами, соответственно, присутствующими в относительной концентрации X, имеют меньшую способность преодолевать барьеры с порами, имеющими диаметр по крайней мере на 50% меньший, чем средний диаметр агрегата перед его прохождением через пору, по сравнению с протяженными поверхностями, сформированными первым, вторым и третьим компонентами вместе, в том случае, если второй и третий компоненты присутствуют в концентрации, равной или ниже комбинированной относительной концентрации X. Более детально, это, например, означает, что: а) указанные протяженные поверхности,сформированные одним первым и одним вторым компонентами, при этом второй компонент присутствует в относительной концентрации X, имеют меньшую способность преодолевать барьеры с порами, по крайней мере на 50% меньшими, чем средний диаметр агрегата перед его прохождением через пору, по сравнению с протяженными поверхностями, сформированными первым, вторым и третьим компонентами, в том случае если второй и третий компоненты присутствуют в концентрации, равной или меньшей концентрации X по сравнению с концентрацией первого компонента; а также b) такие протяженные поверхности, сформированные только первым и третьим компонентами, при этом третий компонент присутствует в относительной концентрации X, имеют меньшую способность преодолевать барьеры с порами, по крайней мере на 50% меньшими, чем средний диаметр агрегатов перед их прохождением через пору, по сравнению с протяженными поверхностями, сформированными первым, вторым и третьим компонентами, при этом второй и третий компоненты вместе представлены в концентрации, равной или меньшей концентрации X по сравнению с концентрацией первого компонента. В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения агрегаты с протяженными поверхностями, суспендированные в жидкой среде, содержат по крайней мере один первый амфипатический компонент, по крайней мере один второй амфипатический компонент, по крайней мере один третий амфипатический компонент; первый амфипатический компонент является мембраноформирующим агентом,второй и третий компоненты являются мембранодестабилизирующими агентами, третий компонент представляет собой НПВС; и при этом включение второго и третьего компонентов в смеси двух амфипатических компонентов увеличивает поток суспензии (при заданном трансбарьерном давлении, р) через поры, по крайней мере на 50% меньшие, чем средний диаметр агрегата перед его прохождением через поры, по сравнению с потоком суспензии, содержащей агрегаты, включающие только одно первое и одно второе соединения или только одно первое и одно третье соединения, соответственно. Более конкретно, включение третьего компонента увеличивает поток указанной суспензии по сравнению с потоком суспензии, содержащей простые агрегаты, состоящие только из одного первого и одного второго компонентов, или же включение второго соединения увеличивает поток указанных суспензий по сравнению с потоком суспензии, содержащей простые агрегаты, состоящие только из одного первого и одного третьего компонентов. В соответствии еще с одним аспектом настоящего изобретения агрегаты с протяженной поверхностью, суспендированные в жидкой среде, содержат по крайней мере один первый амфипатический компонент; первый амфипатический компонент является мембраноформирующим липидным компонентом; второй и третий амфипатические компоненты, являющиеся мембранодестабилизирующими компонентами, при этом третий компонент представляет собой НПВС, при этом добавление второго и третьего компонентов к оригинальной двухкомпонентной смеси повышает адаптогенность конечных агрегатов с протяженной поверхностью, включающих все три компонента, по сравнению с агрегатами, включающими соответствующие комбинации первого и третьего компонентов или первого и второго компонентов. Более конкретно, включение третьего компонента увеличивает адаптогенность агрегатов с протяженной поверхностью, содержащих только первое и второе соединения, или включение второго компонента увеличивает адаптогенность агрегатов с протяженной поверхностью по сравнению с адаптогенностью агрегатов, содержащих только первое и третье соединения. В соответствии еще с одним аспектом настоящего изобретения агрегаты с протяженной поверхностью, суспендированные в жидкой среде, содержат по крайней мере один первый амфипатический компонент, по крайней мере один второй амфипатический компонент, по крайней мере один третий амфипатический компонент; первый амфипатический компонент является мембраноформирующим липидным компонентом; второй и третий компоненты являются агрегатдестабилизирующими компонентами, при этом третий компонент представляет собой НПВС; и включение второго компонента или третьего компонента в другие двухкомпонентные смеси снижает направляющее давление, требуемое для прохождения агрегатов через поры, по крайней мере на 50% меньшие, чем средний диаметр агрегата перед его прохождением через поры, по сравнению с агрегатами, содержащими только первый и второй или пер- 27010407 вый или третий компоненты, соответственно. Более конкретно, включение второго компонента снижает направляющее давление, необходимое для прохождения агрегата через поры, по крайней мере на 50% меньшие, чем средний диаметр агрегата перед его прохождением через барьер, по сравнению с агрегатами, содержащими только первый и третий компоненты; альтернативно, включение третьего компонента снижает направляющее давление, необходимое для прохождения агрегата через поры, по крайней мере на 50% меньшие, чем средний диаметр агрегата перед его прохождением через барьер, по сравнению с агрегатами, содержащими только первый и второй компоненты. Кроме того, в соответствии еще с одним аспектом настоящего изобретения агрегаты с протяженной поверхностью, суспендированные а жидкой среде, содержат по крайней мере один первый амфипатический компонент, по крайней мере один второй амфипатический компонент, по крайней мере один третий амфипатический компонент; первый амфипатический компонент является мембраноформирующим липидным компонентом; второй и третий компоненты являются агрегатдестабилизирующими компонентами, при этом третий компонент представляет собой НПВС; и включение второго и третьего компонентов в другие двухкомпонентные амфипатические смеси увеличивает деформируемость агрегатов с протяженной поверхностью по сравнению с агрегатами, содержащими только первый и второй компоненты или первый и третий компоненты, соответственно. Более конкретно, включение третьего компонента увеличивает деформируемость агрегатов с протяженной поверхностью, содержащих только первое и второе соединения; альтернативно, включение второго компонента увеличивает деформируемость агрегатов с протяженной поверхностью по сравнению с адаптогенностью агрегатов, содержащих только первое и третье соединения. Изобретение также относится к получению и использованию указанных агрегатов с протяженной поверхностью в форме заключенных в мембрану, наполненных жидкостью везикул, в которых указанный первый компонент является мембраноформирующим липидом, а указанные второй и третий компоненты являются мембранодестабилизирующими агентами. Изобретение относится к суспензиям агрегатов с протяженной поверхностью в жидкой среде,включающим по крайней мере один первый амфипатический компонент, по крайней мере один второй амфипатический компонент, по крайней мере один третий амфипатический компонент; первый амфипатический компонент является мембраноформирующим липидным компонентом; второй и третий компоненты являются мембранодестабилизирующими компонентами, при этом третий компонент представляет собой нестероидное противовоспалительное средство (НПВС); при этом такие агрегаты с протяженной поверхностью обладают способностью проникать через неповрежденную кожу млекопитающих, что приводит к повышению концентрации НПВС в коже и/или улучшению распределения НПВС под кожей по сравнению с результатом, достигаемым после применения НПВС в растворе, наносимом на кожу. В специальных вариантах указанных суспензий указанные агрегаты с протяженной поверхностью представляют собой заключенные в мембрану, наполненные жидкостью везикулы, при этом первый компонент является мембраноформирующим липидом, а второй и третий компоненты являются мембранодестабилизирующими агентами. Кроме того, настоящее изобретение относится к указанным суспензиям, в которых третий компонент представляет собой НПВС, как определено выше, предпочтительно кетопрофен, ибупрофен, диклофенак, индометацин, напроксен или пироксикам. Для получения указанных суспензий с этими или другими НПВС первый, стабилизирующий мембрану компонент выбирается из группы, включающей липиды, липоиды натурального происхождения, соответствующие синтетические липиды или липоиды, а также их модификации. В данном случае предпочтительно выбирать среди глицеридов, гликолипидов,глицерофосфолипидов, изопренолипидов, сфинголипидов, стероидов, стеринов и стеролов, содержащих серу липидов, липидов, содержащих по крайней мере один углеводородный остаток, или других полярных производных жиров. Конкретно, наиболее предпочтительными являются группы фосфатидилхолинов, фосфатидилэтаноламинов, фосфатидилглицеролов, фосфатидилиноситолов, фосфатидных кислот,фосфатидилсеринов, сфингмиелинов, сфингофосфолипидов, гликосфинголипидов, цереброзидов, церамидполигексоидинов, сульфатидов, сфингоплазмалогенов или ганглиозидов. В процессе создания фармацевтической композиции является целесообразным или необходимым приготавливать продукт в несколько этапов, меняя температуру, рН, ионную силу, индивидуальные компоненты (например, мембранодестабилизатор, стабилизатор композиции или бактерицидное средство),или общую концентрацию липидов, или вязкость суспензии. Достаточно подробные рекомендации по приготовлению таких комбинаций приведены в европейском патенте ЕР 0475160 и патенте США 6165500, которые упоминаются здесь в качестве ссылки, с использованием для получения таких комбинаций фильтрующих материалов с диметром пор от 0,01 до 0,1 мкм,более предпочтительно с диаметром пор от 0,02 до 0,3 мкм, и более целесообразно использовать фильтры с диаметром пор от 0,05 до 0,15 мкм для гомогенизации конечной суспензии везикул. Другие способы механической гомогенизации или приготовления липидных везикул, хорошо известные из области техники, также являются подходящими. Перечень подходящих и практически применимых осаждающих агентов приведен, например, вPCT/EP98/08421, в которой также предлагаются множественные бактерицидные вещества и антиокси- 28010407 данты; соответствующие разделы РСТ/ЕР 98/08421 включены в настоящую заявку в качестве ссылок. Практические эксперименты подтвердили, что сульфиты, такие как сульфит натрия, сульфит калия, бисульфиты и метасульфиты, и потенциально водорастворимые другие антиоксиданты, которые также содержат серу или еще атом фосфора (например, пиросульфат, пирофосфат, полифосфат, эритробат, тартрат, глутамат и т.д., и даже L-триптофан, идеально со спектром активности таким же, как у сульфитов),придают некоторую антиоксидантную активность указанным комбинациям, при условии их тщательного подбора. Любой гидрофильный антиоксидант всегда должен комбинироваться с липофильным антиоксидантом, таким как ВНТ (бутилированный гидрокситолуол, от англ. butylated hydroxytoluene) или ВНА(бутулированный гидроксианизол, от англ. butylated hydroxytoluene). В соответствии с настоящим изобретением первый компонент суспензии предпочтительно должен выбираться из группы липидов с одной или двумя, необязательно идентичными, жирными цепями, в особенности с ацил-, алканоил-, алкил-, алкилен-, алкеноил-, алкокси-цепями или с омега-циклогексил-,циклопропан-, изо- или антеизоразветвленными сегментами, или с соответствующими комбинациями этих цепей. Подходящие цепи включают n-децил, n-додецил (лаурил), n-тетрадецил (миристил), n-гексадецил(бехеноилокси) и n-тетракозаноилокси (лигноцероилокси), 9-цис-додеценилокси (лауролеоилокси), 9-цистетрадеценилокси (миристолеоилокси), 9-цис-гексадеценилокси (палмитолеинокси), 6-цис-октадеценоилокси (петроселиноилокси), 6-транс-октадеценоилокси (петроселаидиноилокси), 9-цис-октадеценоилокси (олеоилокси), 9-транс-октадеценоилоксиэлаидиноилокси) и 9-цис-эйкосеноилокси (гадолеиноилокси),9-цис-докосеноилокси (цетолеиноилокси) и 9-цис-тетракосеноилокси (нервоноилокси), или соответствующие производные цепей сфингозина, или соответствующие комбинации с двойными связями, особенно в последовательностях 6,9-цис, 9,12-цис или 12,15-цис, а также соответствующие комбинации с тройными связями, особенно в последовательностях 6,9,12-цис или 9,12,15-цис, которые являются предпочтительными. Наилучшим выбором в случае использования фосфатидилхолина биологического, предпочтительно растительного происхождения является фосфатидилхолин, полученный из соевых бобов,кокосовых орехов, оливы, подсолнечника, льняного семени, вечерней примулы, примулы или касторового масла и т.п.; другие общедоступные биологические источники, такие как, например, яйца, также являются приемлемыми. В соответствии с настоящим изобретением второй компонент суспензии, который стремится дестабилизировать липидную мембрану, предпочтительно представляет собой сурфактант. Выбранный сурфактант может принадлежать к группе неионных, цвиттерионных, анионных и катионных сурфактантов. Предпочтительно каждый из этих сурфактантов подбирается таким образом, чтобы его растворимость в жидкой среде находилась в пределах от 510-7 до примерно 10-2 М. Другим подходящим критерием для отбора сурфактантов, приемлемых для использования в указанных суспензиях агрегатов с протяженной поверхностью, является соотношение гидрофильность-липофильность (HLB), которое должно находиться в пределах от 10 до 20, предпочтительно от 12 до 18 и более предпочтительно от 13 до 17. Хорошим выбором из группы неионных сурфактантов в соответствии с настоящим изобретением являются эфиры или сложные эфиры полиэтиленгликоля и сорбитана с длинноцепочечными жирными кислотами, от эфиров и сложных эфиров полиэтиленгликоля с длинноцепочечными жирными кислотами и от эфиров и сложных эфиров полигидроксиэтилена с длинноцепочечными жирными кислотами; предпочтительно число единиц этиленгликоля или гидроксиэтилена в таких сурфактантах должно находиться в пределах от 6 до 30, более предпочтительно от 8 до 25 и еще более предпочтительно от 12 до 20. Альтернативно, с тем же эффектом могут быть использованы неионные фосфолипиды, имеющие растворимость в воде такую же, как неионные сурфактанты. Примерами таких фосфолипидов являются лизофосфолипиды,определенные фосфатидилглицеролы, фосфолипиды с одной длинной и одной короткой (С 1-С 6) цепью и т.д. Для того, чтобы повысить текучесть конечных комплексных агрегатов с протяженной поверхностью,предпочтительно выбирают наиболее короткую или ненасыщенную гидрофобную цепь, прикрепляющуюся к таким полярным группам; полиэтиленгликольсорбитанмонолаурат и полиэтиленгликольсорбитанмоноолеат, полиэтиленгликольмонолаурат и полиэтиленгликольмоноолеат или эфиры полиэтиленглико- 29010407 ля и монолаурата или полиэтиленгликоля и моноолеата являются хорошим выбором в данной ситуации. Более конкретно, в соответствии с настоящим изобретением является предпочтительным использовать в качестве сурфактантов полиэтиленгликольсорбитанмоноолеат или монолаурат (например, Твин 80 или Твин 20) или также полиэтиленгликольолеат или лаурат (то есть РОЕ-лаурат или РОЕ-олеат), а также эфир полиэтиленгликоля и олеиновой кислоты или полиэтиленгликоля и лауриловой кислоты с количеством единиц этиленгликоля (или оксиэтилена или ОЕ) в сурфактанте от 6 до 30, предпочтительно от 8 до 15 и более предпочтительно от 12 до 20. Кроме того, в настоящем изобретении предлагается комбинировать в указанных суспензиях фосфатидилхолин в качестве первого компонента, кетопрофен, диклофенак, ибупрофен, индометацин, напроксен или пироксикам в качестве третьего компонента, то есть НПВС. Наилучшим вариантом является комбинация фосфатидилхолина соевых бобов в качестве первого компонента и кетопрофена, диклофенака, ибупрофена, индометацина, напроксена или пироксикама в качестве третьего компонента. В наиболее предпочтительном воплощении настоящего изобретения второй компонент представляет собой неионный сурфактант, такой как сложный эфир полиэтиленгликолясорбитана с длинноцепочечной жирной кислотой, сложный эфир полиэтиленгликоля с длинноцепочечной жирной кислотой, или простой эфир полиэтиленгликоля с длинноцепочечной жирной кислотой, или другой соответствующий сурфактант с полигидроксиэтиленовой полярной группой. Предпочтительным является использование в качестве второго компонента полиэтиленгликольсорбитанмоноолеата или лаурата, или полиэтиленгликольмоноолеата или лаурата, или эфира полиэтиленгликоля с олеиновой или лауриловой кислотой. Предпочтительно, чтобы в конечной суспензии второй компонент имел от 6 до 30 полярных главных групп полиэтиленгликоля (PEG или РОЕ), более предпочтительно от 8 до 15, более предпочтительно от 12 до 20 единиц этиленгликоля (то есть оксиэтилена или ОЕ) на 1 молекулу сурфактанта. Альтернативно,для тех же целей могут быть использованы неионные фосфолипиды, имеющие растворимость в воде такую же, как указанные неионные сурфактанты. Кроме того, гидрофобные цепи всегда подбираются так,чтобы они находились в жидком состоянии или, по крайней мере, таким образом, чтобы быть совместимыми с таким состоянием агрегата. Кроме того, предпочтительно настоящее изобретение относится к указанным суспензиям, которые содержат агрегаты со средним диаметром перед прохождением их через поры, по крайней мере на 40% большим, чем средний диаметр пор в барьере, представляющем интерес. В предпочтительном воплощении настоящего изобретения предполагается, что агрегаты с протяженной поверхностью имеют средний диаметр, по крайней мере на 50% больший перед их прохождением через поры или по крайней мере на 70% больший, более предпочтительно на 100% больший и еще более предпочтительно на 150% больший, чем средний диаметр пор. Другим аспектом настоящего изобретения являются суспензии, в которых первый компонент и второй компонент различаются по своей растворимости в жидкой среде по крайней мере, в среденем, в 10 раз. Предпочтительной разницей в растворимости второго и третьего компонента является разница в 2 раза. Кроме того, в предпочтительном варианте настоящего изобретения указанные суспензии имеют общую сухую массу по крайней мере трех амфипатических компонентов в пределах от 0,01 до 50 вес.%,более предпочтительно от 0,1 до 40 вес.%, еще более предпочтительно от 0,5 до 30 вес.%, и наилучшим вариантом является, чтобы общая сухая масса всех трех амфипатических компонентов составляла от 1 до 15 вес.% во время приготовления композиции или ее применения. Кроме того, настоящее изобретение относится к супензиям агрегатов с протяженной поверхностью,сформированным из трех компонентов, со средней кривизной поверхности, соответствующей среднему диаметру агрегата от 15 до 5000 нм, предпочтительно от 30 до 1000 нм, более предпочтительно от 40 до 300 нм и еще более предпочтительно от 50 до 150 нм. Кроме того, еще одним аспектом настоящего изобретения является использование суспензий агрегатов с протяженной поверхностью, которые содержат низший алифатический спирт с коэффициентом мембранной границы раздела и полярностью такими, что этот спирт, в качестве по крайней мере одного дополнительного второго компонента выполняет функцию мембранодестабилизирующего компонента. К спиртам, которые потенциально подходят для этой цели, относятся моноспирты, диолы или некоторые протяженные полиолы с низким углеводным числом (С 1-С 6) и их сложные эфиры, предпочтительно этанол, изопропанол, 1,2-пропандиол, пропиленгликоль, глицерол, этиленгликоль, моноэтиловый или монобутиловый сложный эфир этиленгликоля, монометиловый, моноэтиловый или монобутиловый сложный эфир пропиленгликоля, момнометиловый или моноэтиловый сложный эфир диэтиленгликоля и аналогичные соединения. Предпочтительным выбором являются простые спирты, короткоцепочечные диолы или короткоцепочечные триолы, предпочтительно с ОН-остатками, сгруппированными вместе; соответствующие метил-, этил- или бутилпроизводные также являются подходящими. К ним относятся в особенности n-пропанол, изопропанол или 2-пропанол, n-бутанол или 2-бутанол, 1,2-пропандиол; если используется этанол, общая концентрация спирта и липида подбирается таким образом, чтобы обеспечивать наиболее практически приемлемую комбинацию спирта с агрегатами, проникающими через поры. Особенно в том случае, когда для повышения адаптогенности агрегатов с протяженной поверхностью используется один этанол, n-пропанол, бутанол или бензиловый спирт, они предпочтительно применя- 30