Фармацевтические композиции для координированной доставки нестероидных противовоспалительных лекарственных средств

006398 Область техники Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, обеспечивающим координированное (согласованное) высвобождение ингибитора кислоты и нестероидного противовоспалительного лекарственного средства (NSAID). Указанные композиции с меньшей степенью вероятности вызывают нежелательные побочные эффекты, особенно побочные эффекты в отношении желудочно-кишечного тракта при введении, при лечении боли, артрита и других состояний, подлежащих лечению нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами. Предпосылки изобретения Хотя нестероидные противовоспалительные лекарственные средства широко применяются в качестве эффективных агентов для лечения боли, их введение может вызывать заболевания желудка и двенадцатиперстной кишки, например язвы и эрозии, у субъектов с чувствительностью к ним. Основным фактором, способствующим возникновению указанных поражений, по-видимому, является наличие кислоты в желудке и верхнем отделе тонкой кишки субъектов. Такая точка зрения подтверждена клиническими исследованиями, результаты которых свидетельствуют о улучшении толерантности к NSAID при приеме пациентами независимых доз ингибиторов кислоты (Dig. Dis. 12:210-222 (1994); Drug Safety 21:503-512(1999); Aliment. Pharmacol. Ther. 12:135-140 (1998); Am. J. Med. 104(3 А):67S-74S (1998); Clin. Ther. 17:1159-1173 (1995. Другие основные факторы, способствующие возникновению NSAID-обусловленной гастропатии, включают местное токсическое действие NSAID и ингибирование защитных простагландинов(Can. J. Gastroenterol. 13:135-142 (1999) и Pract. Drug Safety 21:503-512, (1999, которые также могут усиливать чувствительность некоторых субъектов к ульцерогенным действиям других вредных стимулов. Считается, что более сильнодействующие ингибиторы кислоты более продолжительного действия,такие как ингибиторы протонного насоса, оказывают лучшее защитное действие при постоянном введенииNSAID, чем средства менее продолжительного действия, например антагонисты рецептора гистамина Н 2(блокаторы Н-2) (N. Eng. J. Med. 338:719-726 (1998); Am. J. Med. 104(3 А): 56S-61S (1998. Наиболее верным объяснением такого явления является то, что показатель рН желудка колеблется в широких пределах в промежутке времени между приемом ингибиторов кислоты кратковременного действия, в результате чего слизистая оболочка остается уязвимой в течение значительных периодов времени. В частности, в конце интервала между приемами лекарственного средства (наименьший уровень ингибирования кислоты) и в течение некоторого времени после приема последующей дозы ингибитора кислоты показатель рН находится на самом низком уровне, делая слизистую оболочку наиболее уязвимой. При одновременном введении кратковременно действующего ингибитора кислоты и NSAID повреждения слизистой оболочки от воздействия NSAID появляются до повышения показателя рН желудочно-кишечного тракта и после прекращения ингибирующего действия кислоты указанного кратковременно действующего ингибитора кислоты. Хотя лекарственные средства более продолжительного действия, такие как ингибиторы протонного насоса (PPI), обычно сохраняют более высокий показатель рН гастродуаденальной области на протяжении всего дня после приема таких лекарственных средств в течение нескольких дней, антисекреторное действие указанных средств может задерживаться в течение нескольких часов и не достигать полного эффекта в течение нескольких дней (Clin. Pharmacokinet. 20:38-49 (1991. Их эффект может снижаться в конце интервала между приемами лекарственного средства. Внутрижелудочный показатель рН особенно медленно повышается после приема первой дозы в процессе лечения, так как лекарственные средства данного класса имеют энтеросолюбильное покрытие, препятствующее их разрушению под действием кислоты в желудке. Из-за этого всасывание лекарственного средства является замедленным в течение нескольких часов. Даже тогда некоторые субъекты не способны должным образом воспринимать лекарственные средства указанного типа и страдают от "прорыва кислоты", в результате которого они снова оказываются уязвимы для NSAID-обусловленного поражения гастродуаденальной области (Aliment.Pharmacol. Ther. 14:709-714 (2000. Несмотря на значительное снижение поражения гастродуаденальной области при одновременном введении ингибитора протонного насоса на протяжении шестимесячного курса лечения NSAID, у вплоть до 16% пациентов все же возникает язва, что указывает на необходимость дальнейшего совершенствования существующих лекарственных средств (N. Eng. J. Med. 338:727734 (1998. Таким образом, нанесение рН-чувствительного энтеросолюбильного покрытия на NSAID может обеспечивать дополнительную защиту от поражения гастродуаденальной области, которую не обеспечивает отдельно вводимый блокатор Н 2 или PPI. Кроме того, хотя долговременно действующие ингибиторы кислоты могут уменьшать риск поражения желудочно-кишечного тракта у субъектов, постоянно принимающих NSAID, существуют проблемы, связанные с безопасным сохранением аномально повышенного показателя рН желудочно-кишечного тракта у субъектов в течение длительного периода времени (Scand. J. Gastroenterol. Suppl. 178:85-92 (1990. С учетом потенциальных преимуществ PPI для предотвращения NSAID-обусловленного поражения гастродуаденальной области были разработаны методы объединения двух активных средств для терапевтических целей. Однако данные методы не обеспечивают координированного высвобождения лекарственных средств или снижения уровней кислоты внутри желудка до нетоксичного уровня до высвобождения NSAID (патенты США 5204118, 5417980, 5466436 и 5037815). В некоторых случаях предлагае-1 006398 мые средства доставки будут подвергать желудочно-кишечный тракт воздействию NSAID до того, как начинает проявляться активность PPI (патент США 6365184). Попытки создания NSAID, менее токсичных для желудочно-кишечного тракта, увенчались лишь ограниченным успехом. Например, недавно созданные ингибиторы циклооксигеназы-2 (СОХ-2) показали сниженную тенденцию к образованию язв и эрозий в желудочно-кишечном тракте, но значительный риск все еще присутствует, особенно если нуждающийся субъект подвергается воздействию других ульцерогенов (JAMA 284:1247-1255 (2000); N. Eng. J. Med. 343:1520-1528 (2000. При этом оказывается, что даже низкие дозы аспирина будут сводить на нет большинство преимуществ, связанных с меньшими поражениями желудочно-кишечного тракта. Кроме того, ингибиторы СОХ-2 менее эффективно, чемNSAID, ослабляют некоторые типы болей и серьезно влияют на сердечно-сосудистую систему (JADA 131:1729-1737 (2000); SCRIP 2617, рд. 19, Feb. 14, 2001); NY Times, May 22, 2001, рg. С 1. Другие попытки лечения NSAID с меньшей токсичностью для желудочно-кишечного тракта предполагают одновременное введение цитозащитного средства. В 1998 г. фирма Searle начала производство лекарственного средства Arthrotec, предназначенного для лечения артрита у субъектов с риском возникновения язв желудочно-кишечного тракта. Данный продукт содержит мизопристол (цитозашитный простагландин) и нестероидное противовоспалительное лекарственное средство диклофенак. Хотя пациенты, принимающие Arthrotec, в меньшей степени подвержены риску возникновения язв, они могут испытывать ряд других серьезных побочных эффектов, таких как диарея, сильные судороги, а в случае беременности прием указанного средства может быть вреден для плода. Другим подходом к решению данной проблемы является создание продуктов NSAID с энтеросолюбильным покрытием. Однако, даже если указанные продукты показывают умеренное снижение поражения желудочно-кишечного тракта в ходе непродолжительных исследований (Scand. J. Gastroenterol. 20: 239-242 (1985) и Scand. J. Gastroenterol. 25: 231-234 (1990, не существует достоверных сведений о длительном преимуществе указанных средств при лечении хронических заболеваний. В конечном счете, можно сделать вывод о том, что риск возникновения язв желудочно-кишечного тракта является общепризнанной проблемой, связанной с введением NSAID, и, несмотря на значительные усилия, идеальное решение данной проблемы еще не найдено. Краткое изложение существа изобретения Настоящее изобретение основано на открытии нового способа уменьшения риска возникновения побочных эффектов в желудочно-кишечном тракте у людей, принимающих NSAID для ослабления боли и лечения других состояний, в частности во время длительного лечения. Данный способ включает введение одного координированного продукта в виде единичной дозы, который объединяет а) средство, которое активно повышает внутрижелудочный показатель рН до уровней, связанных с меньшим риском возникновения NSAID-обусловленных язв; и b) NSAID, форма которого обеспечивает координированное(согласованное) высвобождение, максимально уменьшающее вредное влияние, оказываемое NSAID на слизистую оболочку гастродуаденальной области. В указанных дозированных формах можно эффективно использовать ингибиторы кислоты кратковременного или долговременного действия. Дополнительным преимуществом указанного способа является возможность защиты пациентов от других желудочнокишечных ульцерогенов, действие которых в противном случае может быть усилено из-за разрушения защищающих желудок простагландинов вследствие лечения NSAID. Первым объектом данного изобретения является фармацевтическая композиция в единичной дозированной форме, подходящей для перорального введения нуждающемуся субъекту. Данная композиция содержит ингибитор кислоты, присутствующий в количестве, эффективном для повышения показателя рН желудка у пациента до по крайней мере 3,5, предпочтительно до по крайней мере 4 и более предпочтительно до по крайней мере 5 при введении одной или нескольких единичных дозированных форм. Показатель рН желудка не должен превышать 7,5, предпочтительно 7,0. Термин "ингибитор кислоты" относится к агентам (средствам), которые ингибируют секрецию желудочного сока и увеличивают показатель рН желудка. В отличие от решений уровня техники, отрицающих возможность использования блокаторов Н 2 для предотвращения возникновения NSAID-обусловленных язв (N. Еng. J. Med. 340: 1888-1899(1999, указанные агенты являются предпочтительными соединениями в настоящем изобретении. В частности, блокаторы Н 2, которые могут использоваться, включают циметидин, ранитидин, эбротидин,пабутидин, лафутидин, локстидин или фамотидин. Наиболее предпочтительным ингибитором кислоты является фамотидин, присутствующий в лекарственных формах в количестве от 5 до 100 мг. Другие агенты, которые можно эффективно использовать для указанной цели, включают ингибиторы протонного насоса, такие как омепразол, эзомепразол, пантопразол, ланзопразол или рабепразол. Фармацевтическая композиция содержит также нестероидное противовоспалительное лекарственное средство в количестве, эффективном для уменьшения или устранения боли или воспаления. NSAID может представлять ингибитор СОХ-2, такой как целекоксиб, рофекоксиб, мелоксикам, пироксикам,валдекоксиб, парекоксиб, эторикоксиб, CS-502, JTE-522, L-745337 или NS398. Альтернативно, в качестве-2 006398 количестве от 200 до 600 мг. Следует понимать, что, для целей настоящего изобретения, ссылка на ингибитор кислоты, NSAID или аналгезирующее средство будет включать все известные формы указанных соединений, и в частности их фармацевтически приемлемые соли. Количества NSAID, которые являются терапевтически эффективными, могут быть ниже в настоящем изобретении, чем применяемые в существующей практике благодаря потенциальному положительному кинетическому взаимодействию и всасыванию NSAID в присутствии ингибитора кислоты. Термин "единичная дозированная форма" в используемом здесь значении означает форму, содержащую однократную дозу вводимого лекарственного средства. Например, единичной дозированной формой является одна таблетка или капсула, объединяющая ингибитор кислоты и NSAID. Единичная дозированная форма по настоящему изобретению предпочтительно обеспечивает координированное высвобождение лекарственного средства, при котором повышается показатель рН желудка и уменьшается вредное воздействиеNSAID на слизистую оболочку гастродуаденальной области, то есть сначала происходит высвобождение ингибитора кислоты и только после повышения рН желудочно-кишечного тракта происходит замедленное высвобождение NSAID. В предпочтительном варианте осуществления изобретения единичная дозированная форма представляет многослойную таблетку, имеющую наружный слой, включающий ингибитор кислоты,и внутреннюю сердцевину, содержащую NSAID. В наиболее предпочтительной форме координированная доставка осуществляется благодаря наличию внутренней сердцевины, окруженной полимерным барьерным покрытием, которое не растворяется до тех пор, пока показатель рН окружающей среды не становится равным по крайней мере 3,5, предпочтительно по крайней мере 4 и более предпочтительно по крайней мере 5. Альтернативно, можно использовать барьерное покрытие, регулирующее высвобождение NSAID во времени в зависимости от рН, при этом высвобождение NSAID начинается только после того, как рН желудочно-кишечного тракта повысится по крайней мере до 3,5, предпочтительно по крайней мере до 4 и более предпочтительно по крайней мере до 5. Таким образом, препарат с регулируемым высвобождением активного компонента можно использовать для предотвращения попадания NSAID в желудок в период времени, когда ткань слизистой оболочки еще подвержена поражению из-за очень низкого показателя рН. Данное изобретение относится к способам лечения боли, воспаления и/или других состояний у нуждающегося субъекта путем введения вышеописанных фармацевтических композиций. Хотя указанный способ можно использовать для любого состояния, когда NSAID оказывает эффективное действие, предполагается, что такой способ будет особенно полезен для лечения больных остеоартритом или ревматоидным артритом. Другие состояния, которые можно лечить, включают, но не ограничиваются ими, все формы головной боли, включая мигрень; острые мышечно-скелетные боли; анкилозирующий спондилоартрит; дисменорею; миалгии и невралгии. В более широком понимании данное изобретение относится к способам лечения боли, воспаления и/или других состояний путем перорального введения ингибитора кислоты в дозе, эффективной для повышения рН желудка у нуждающегося субъекта по крайней мере до 3,5, предпочтительно по крайней мере до 4 и более предпочтительно по крайней мере до 5. Нуждающемуся субъекту вводят также NSAID,например, в виде координированной дозированной формы, на которую нанесено полимерное покрытие,растворяющееся только при рН, равном по крайней мере 3,5, предпочтительно по крайней мере 4 и более предпочтительно 5 или больше, или растворяющееся с достаточно медленной скоростью, предотвращающей высвобождение NSAID до повышения показателя рН. При введении ингибитора кислоты иNSAID в раздельных дозах, например в двух отдельных таблетках, их следует принимать одну за другой(то есть так, чтобы их биологические действия налагались), и они могут приниматься последовательно,то есть NSAID вводят через 1 ч после введения ингибитора кислоты. Ингибитор кислоты предпочтительно является блокатором Н 2, и в наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения ингибитор кислоты представляет фамотидин, используемый в дозе от 5 до 100 мг. При осуществлении данного способа можно использовать любой из вышеописанных NSAID, но наиболее предпочтительным является напроксен в дозе от 200 до 600 мг. Предполагается, что ингибитор и аналгетик будут доставляться как часть единичной дозированной формы, которая обеспечивает координированное высвобождение терапевтических агентов. Наиболее предпочтительной дозированной формой является многослойная таблетка,имеющая наружный слой, включающий блокатор Н 2, и внутреннюю сердцевину, содержащую NSAID. Данное изобретение относится также к способу, позволяющему улучшить схемы лечения больных при необходимости ежедневного введения NSAID путем обеспечения ингибитора кислоты и NSAID в одной удобной, предпочтительно координированной единичной дозированной форме, в результате чего уменьшается количество отдельных доз, вводимых в течение любого определенного периода времени. Краткое описание чертежей На фиг. 1 схематически изображена дозированная форма в виде четырехслойной таблетки. Сердцевина, содержащая напроксен, окружена барьерным слоем. Третий слой, представляющий энтеросолюбильное покрытие, задерживает высвобождение напроксен-натрия до тех пор, пока рН не достигнет требуемого уровня, например более 4. И, наконец, таблетка имеет наружный слой, из которого высвобождается ингибитор кислоты, такой как фамотидин. На фиг. 2 показана трехслойная дозированная форма. Ингибитор кислоты, например фамотидин,высвобождается сразу же после проглатывания таблетки нуждающимся субъектом для увеличения рН-3 006398 желудочно-кишечного тракта выше конкретного значения рН, например выше 4. Внутренний слой содержит напроксен. Таким образом, дозированная форма имеет сердцевину из напроксена, энтеросолюбильное пленочное покрытие и пленочное покрытие, содержащее ингибитор кислоты. На фиг. 3 показана гранула, содержащая напроксен-натрий, которая имеет подслой или барьерное покрытие до энтеросолюбильного пленочного покрытия. Подробное описание изобретения В основе настоящего изобретения лежит открытие усовершенствованных фармацевтических композиций, предназначенных для введения NSAID нуждающимся субъектам. Помимо одного или нескольких NSAID указанные композиции включают ингибиторы кислоты, способные повышать рН желудочнокишечного тракта нуждающихся субъектов. Все дозированные формы предназначены для пероральной доставки и обеспечивают координированное высвобождение терапевтических агентов, то есть последовательное высвобождение ингибитора кислоты предшествует высвобождению аналгетика. Используемые в препаратах NSAID могут быть кратковременного или долговременного действия. В используемом здесь значении термин "долговременно действующий" означает NSAID с фармакокинетическим периодом полувыведения, равным по крайней мере 2 ч, предпочтительно по крайней мере 4 ч и более предпочтительно по крайней мере 8-14 ч. В общем, продолжительность действия такого лекарственного средства будет равна или превышать примерно 6-8 ч. Примерами долговременно действующихNSAID являются флурбипрофен с периодом полувыведения около 6 ч; кетопрофен с периодом полувыведения около 2-4 ч; напроксен или напроксен-натрий с периодами полувыведения соответственно около 12-15 ч и около 12-13 ч; оксапрозин с периодом полувыведения около 42-50 ч; этодолак с периодом полувыведения около 7 ч; индометацин с периодом полувыведения около 4-6 ч; кеторолак с периодом полувыведения до около 8-9 ч; набуметон с периодом полувыведения около 22-30 ч; мефенаминовая кислота с периодом полувыведения до около 4 ч и пироксикам с периодом полувыведения около 4-6 ч. ЕслиNSAID изначально не имеет период полувыведения, достаточный для длительного действия, при желании, его можно сделать долговременно действующим при помощи соответствующего способа изготовления лекарственного средства. Например, такое NSAID, как ацетаминофен и аспирин, можно использовать для получения препарата с увеличенным периодом полувыведения или продолжительностью действия. Способы изготовления соответствующих препаратов хорошо известны в данной области (см., например. Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th ed., A. Oslo editor, Easton, PA (1980. Предполагается, что квалифицированный фармаколог способен определить количество лекарственного средства в фармацевтической композиции или вводимое нуждающемуся субъекту на основании стандартных методов, хорошо известных в данной области. Тем не менее, ниже приведены общие рекомендации. Индометацин является особенно полезным, когда содержится в таблетках или капсулах в количестве от около 25 до 75 мг. Обычная суточная доза индометацина при пероральном введении составляет три 25 мг дозы, принимаемые с интервалами в течение суток. Однако суточные дозы, назначаемые некоторым пациентам, могут составлять вплоть до около 150 мг. Аспирин обычно будет присутствовать в таблетках или капсулах в количестве от около 250 до 1000 мг. Обычные суточные дозы будут составлять от 500 мг до около 10 г. Ибупрофен может входить в состав таблеток или капсул в количестве 50, 100, 200, 300, 400, 600 или 800 мг. Суточные дозы не должны превышать 3200 мг. Указанное вещество может быть особенно полезным в дозе 200-800 мг при введении 3 или 4 раза в сутки. Флурбипрофен является полезным при использовании в таблетках в количестве около от 50 до 100 мг. Эффективное действие обычно оказывают суточные дозы около 100-500 мг, в частности около 200-300 мг. Кетопрофен является полезным при использовании в таблетках или капсулах в количестве около 25-75 мг. Обычные суточные дозы, составляющие от 100 до 500 мг, в частности около 100-300 мг, вводят в количестве около 25-50 мг через каждые 6-8 ч. Напроксен является особенно полезным при использовании в таблетках или капсулах в количестве от 250 до 500 мг. Таблетки напроксен-натрия обычно содержат около 275 или 550 мг последнего. Начальные дозы могут составлять от 100 до 1250 мг, в частности от 350 до 800 мг, причем обычно предпочтительны дозы, равные примерно 550 мг. Оксапрозин можно использовать в таблетках или капсулах в количестве от около 200 до 1200 мг,причем предпочтительная доза составляет примерно 600 мг. Особенно полезными считаются суточные дозы, равные 1200 мг, при этом суточные дозы не должны превышать 1800 мг или 26 мг/кг. Этодолак является полезным при использовании в капсулах с массой 200-300 мг или в таблетках с массой около 400 мг последнего. Полезные дозы для острой боли составляют 200-400 мг при введении через каждые 6-8 ч, но не должны превышать 1200 мг/сутки. Нуждающимся субъектам с массой тела менее 60 кг рекомендуется не превышать дозы, равные 20 мг/кг. Дозы, предназначенные для других целей, также ограничены 1200 мг/сутки и представляют разделенные дозы, в частности, вводимые 2, 3 или 4 раза в сутки. Кеторолак является полезным при использовании в таблетках в количестве 1-50 мг, обычно около 10 мг. Для облегчения боли можно использовать дозы вплоть до 40 мг, в частности 10-30 мг/сутки при пероральном введении.-4 006398 Набуметон можно использовать в таблетках или капсулах в количестве между 500 и 750 мг последнего. Обычно используют суточные дозы, равные 1500-2000 мг, назначаемые после введения начальной дозы, равной 100 мг. Мефенаминовая кислота является особенно полезной при использовании в таблетках или капсулах в количестве от 50 до 500 мг, обычно 250 мг. Для острой боли полезна начальная доза, равная 1-1000 мг,в частности около 500 мг, хотя некоторым пациентам могут потребоваться другие дозы. Лорноксикам содержится в таблетках в количестве 4 или 8 мг. Дозы, полезные для острой боли, составляют 8 или 16 мг в сутки и для лечения артрита составляют 12 мг в сутки. Одну конкретную группу долговременно действующих NSAID, которые можно использовать, составляют ингибиторы циклооксигеназы-2. Такие NSAID включают целекоксиб, рофекоксиб, мелоксикам,пироксикам, валдекоксиб, парекоксиб, эторикоксиб, CS-502, JTE-522, L-745337 или NS398. JTE-522, L745337 и NS398 описаны в публикациях Wakatani et al., Jpn. J. Pharmacol. 78:365-371 (1998) и Panara et al.,Br. J. Pharmacol. 116:2429-2434 (1995). Количество, присутствующее в таблетке или вводимое нуждающемуся субъекту, будет зависеть от конкретного используемого ингибитора СОХ-2. Например,целекоксиб можно вводить в виде таблетки или капсулы, содержащей от около 100 до около 500 мг или предпочтительно от около 100 до около 200 мг последнего; пироксикам можно использовать в таблетках или капсулах, содержащих около 10-20 мг; рофекоксиб обычно используют в таблетках или капсулах в количестве 12,5, 25 или 50 мг, рекомендуемая начальная суточная доза для устранение острой боли составляет 50 мг; мелоксикам используют в таблетках в количестве 7,5 мг, при этом рекомендуемая суточная доза для лечения остеоартрита составляет 7,5 или 15 мг; валдекоксиб используют в таблетках в количестве 10 или 20 мг, при этом рекомендуемая суточная доза составляет 10 мг для лечения артрита или 40 мг для лечения дисменореи. Что касается ингибиторов кислоты, то таблетки или капсулы могут содержать от 1 мг вплоть до 1 г. Блокаторы Н 2 обычно используют в нижеследующих количествах: циметидин - 100-800 мг/единичная доза; ранитидин - 50-300 мг/единичная доза; фамотидин - 5-100 мг/единичная доза; эбротидин - 400-800 мг/единичная доза; пабутидин - 40 мг/единичная доза; лафутидин - 5-20 мг/единичная доза и низатидин - 50-600 мг/единичная доза. Ингибиторы протонного насоса обычно присутствуют в количестве от около 5 до 600 мг на стандартную дозу. Например, ингибитор протонного насоса, представляющий омепразол, должен присутствовать в таблетках или капсулах в количестве от 5 до 50 мг, предпочтительно около 20 мг на единичную дозированную форму. Другие ингибиторы кислоты используют в нижеследующих количествах: эзомепразол - 5-100 мг, предпочтительно около 40 мг на единичную дозированную форму; ланзопразол 15-150 мг, предпочтительно около 30 мг на единичную дозированную форму; пантопразол - 10-200 мг,предпочтительно около 40 мг на единичную дозированную форму; и рабепразол - 5-100 мг, предпочтительно около 20 мг на единичную дозированную форму. Получение фармацевтических препаратов Фармацевтические композиции по данному изобретению включают таблетки, драже, жидкости и капсулы и могут быть изготовлены методами, стандартно применяемыми в данной области (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th ed., A Oslo editor, Easton, Pa. (1980. Лекарственные средства и комбинации лекарственных средств обычно получают в смеси с обычными эксципиентами. Приемлемые носители включают, не ограничиваясь ими, воду, солевые растворы, спирты, аравийскую камедь, растительные масла, бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, желатин, углеводы, такие как лактоза, амилоза или крахмал, стеарат магния, тальк, кремневую кислоту, парафин, парфюмерное масло,сложные эфиры жирных кислот, гидроксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и т.д. Фармацевтические препараты могут быть стерилизованы и, при желании, смешаны со вспомогательными веществами,такими как лубриканты, консерванты, дезинтегранты, стабилизаторы, смачивающие вещества, эмульгаторы, соли, буферы, красители, ароматизаторы или ароматические вещества. Слой(и) энтеросолюбильного покрытия может(гут) быть нанесен(ы) на сердцевину или барьерный слой сердцевины при помощи стандартных методов нанесения покрытия. Вещества энтеросолюбильного покрытия могут быть растворены или диспергированы в органических или водных растворителях или могут включать одно или несколько нижеследующих веществ: сополимеры метакриловой кислоты, шеллак, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетат-фталат, тримеллитат гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозу, ацетат-фталат целлюлозы или другие приемлемые полимеры для энтеросолюбильного покрытия. Показатель рН, при котором будет растворяться энтеросолюбильное покрытие, можно регулировать выбранным полимером или комбинацией полимеров и/или соотношением боковых групп. Например, характеристики растворимости полимерной пленки можно изменить соотношением свободных карбоксильных групп и сложноэфирных групп. Слои энтеросолюбильного покрытия содержат также фармацевтически приемлемые пластификаторы, такие как триэтилцитрат,дибутилфталат, триацетин, полиэтиленгликоли, полисорбаты или другие пластификаторы. Указанные слои могут также включать такие добавки, как диспергаторы, красители, антиадгезионные и противовспенивающие вещества.-5 006398 Изготовление дозированных форм в виде таблеток Комбинацию ингибитора кислоты и NSAID предпочтительно получают в форме двухслойной или многослойной таблетки. В двухслойной конфигурации одна часть таблетки содержит ингибитор кислоты в требуемой дозе вместе с приемлемыми эксципиентами, веществами, способствующими растворению,лубрикантами, наполнителями и т.д. Вторая часть таблетки содержит NSAID, предпочтительно напроксен, в требуемой дозе вместе с другими эксципиентами, растворяющими агентами, лубрикантами, наполнителями и т.д. В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения слой NSAID окружен полимерным покрытием, которое не растворяется при рН менее 4. Напроксен может быть гранулирован такими методами, как комкование, грануляция с низким или высоким сдвигом, мокрая грануляция или грануляция в псевдоожиженном слое из этих процессов. При комковании обычно образуются менее твердые и более рассыпчатые таблетки. При грануляции со слабым сдвигом, грануляции с большим сдвигом, мокрой грануляции и грануляции в псевдоожиженном слое обычно получают более твердые, менее рассыпчатые таблетки. Примеры Пример 1. Сердцевина из напроксен-натрия, имеющая энтеросолюбильное покрытие, и с фамотидин немедленным высвобождением. Схематическое изображение дозированной формы в виде четырехслойной таблетки показано на фиг. 1. Первый слой содержит напроксен-натрий, распределенный в матрице фармацевтически приемлемых наполнителей, эксципиентов, связующих веществ, дезинтегрантов и лубрикантов. Второй слой является барьерным слоем, защищающим первый слой, содержащий напроксеннатрий. Барьерное пленочное покрытие наносят обычным методом нанесения покрытия в ванне, при этом масса барьерного покрытия может изменяться от 1 до 3% от массы сердцевины таблетки. В конкретных вариантах осуществления изобретения на сердцевину таблетки из напроксен-натрия наносят покрытие, используя такие ингредиенты покрытия, как Opaspray К-1-4210 А или Opadry YS-1-7006(Colorcon, West Point, PA). В суспензии для покрытия могут также использоваться такие ингредиенты полимерного пленочного покрытия, как гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 и полиэтиленгликоль 8000. Функция третьего слоя состоит в том, чтобы препятствовать высвобождению напроксен-натрия до тех пор, пока дозированная форма не попадет в среду с показателем рН выше примерно 4 или 5. Энтеросолюбильное покрытие не растворяется в отделах желудочно-кишечного тракта, где показатель рН может быть ниже примерно 4 или 5, например в незащищенном желудке. В качестве ингредиентов энтеросолюбильного покрытия используют сополимеры метакриловой кислоты, в качестве пластификаторов используют триэтилцитрат и дибутилфталат и гидроксид аммония используют для доводки рН дисперсии. Данное покрытие растворяется только тогда, когда локальный показатель рН превышает, например,5,5, в результате чего происходит высвобождение напроксен-натрия. Наружный (самый дальний от середины) слой содержит "ингибитор кислоты" в эффективном количестве, которое высвобождается из дозированной формы сразу же после введения нуждающемуся субъекту. Ингибитором кислоты в данном примере является ингибитор протонного насоса или предпочтительно блокатор Н 2, представляющий фамотидин, который повышает показатель рН желудочнокишечного тракта до более 4. Типичное эффективное количество фамотидина в дозированной форме будет изменяться от 5 до 100 мг. В состав типичного пленочного покрытия входит Opadry Clear YS-17006, который способствует образованию пленки и равномерному распределению фамотидина в четвертом слое, не вызывая прилипания таблеток к ванне для нанесения покрытия или друг к другу во время нанесения пленочного покрытия. Другие ингредиенты могут включать пластификаторы, такие как триэтилцитрат, дибутилфталат и полиэтиленгликоль; антиадгезионные вещества, такие как тальк; лубриканты,такие как стеарат магния; и вещества, делающие материал непрозрачным, такие как диоксид титана. Кроме того, показатель рН раствора пленочного покрытия можно отрегулировать для лучшего растворения фамотидина. Пленочное покрытие является тонким и быстро высвобождает фамотидин для всасывания. Ингредиенты сердцевины таблетки Напроксен-натрий, фармакопея США (USP) Микрокристаллическая целлюлоза, национальная фармакопея (NF) Ингредиенты барьерного пленочного покрытия-6 006398 Ингредиенты дисперсии энтеросолюбильного покрытия Сополимер метакриловой кислоты, NF (Eudragit L-100-55) Сополимер метакриловой кислоты, NF (Eudragit L-100) Триэтилцитрат, NF Дибутилфталат, NF Гидроксид аммония (30%), NF Очищенная вода, USP Всего Ингредиенты дисперсии покрытия из фамотидина Фамотидин, USP Пример 2. Сердцевина из напроксена, имеющая энтеросолюбильное покрытие, и фамотидин с немедленным высвобождением. На фиг. 2 показана трехслойная дозированная форма, высвобождающая фамотидин сразу же после проглатывания таблетки нуждающимся субъектом для повышения рН желудочно-кишечного тракта до более примерно 4. Внутренний слой содержит напроксен, равномерно распределенный в матрице фармацевтически приемлемых эксципиентов. Указанные эксципиенты выполняют определенные функции и могут служить в качестве связующих веществ, дезинтегрантов или лубрикантов. Сердцевину из напроксена окружает фармацевтически приемлемое энтеросолюбильное покрытие. Данное энтеросолюбильное покрытие задерживает высвобождение напроксена до тех пор, пока дозированная форма не попадет в среду с показателем рН выше примерно 4. Указанное покрытие не растворяется в условиях сильно кислотного показателя рН незащищенного желудка. Данное покрытие включает сополимеры метакриловой кислоты, которые препятствуют высвобождению напроксена в незащищенном желудке. Указанное покрытие также включает пластификатор, представляющий триэтилцитрат; эмульсию симетикона, противовспенивающее вещество и гидроксид натрия, используемый для регулирования рН дисперсии. Наружный слой содержит "ингибитор кислоты" в эффективном количестве, который высвобождается из дозированной формы сразу же после введения нуждающемуся субъекту. Ингибитором кислоты в данном примере является ингибитор протонного насоса или предпочтительно блокатор Н 2, представляющий фамотидин, который повышает показатель рН желудка до более 4. В состав типичного пленочного покрытия входит Opadry Clear YS-1-7006, который способствует образованию пленки и равномерному распределению фамотидина в четвертом слое, не вызывая прилипания таблеток к ванне для нанесения покрытия или друг к другу во время нанесения пленочного покрытия. Другие ингредиенты включают пластификаторы, такие как полиэтиленгликоль 8000; антиадгезионные вещества, такие как тальк; лубриканты, такие как стеарат магния; и вещества, делающие материал непрозрачным, такие как диоксид титана. Кроме того, показатель рН раствора пленочного покрытия можно отрегулировать для лучшего растворения фамотидина. Пленочное покрытие является тонким и быстро высвобождает фамотидин для всасывания. Ингредиенты сердцевины таблетки Напроксен, фармакопея США (USP) Повидон К-90, USP Крахмал, USP Кроскармеллоза-натрий, USP Стеарат магния, NF Очищенная вода, USP Всего Ингредиенты дисперсии энтеросолюбильного покрытия Сополимер метакриловой кислоты типа С, NF (Eudragit L-100-55) Тальк, USP Гидроксид натрия, NF Триэтилцитрат, NF Эмульсия симетикона, USP Очищенная вода, USP Всего-7 006398 Ингредиенты дисперсии покрытия из фамотидина Фамотидин, USP Пример 3. Сердцевина из напроксена с регулируемым высвобождением и фамотидин с немедленным высвобождением. В соответствии с настоящим изобретением можно использовать трехслойную таблетку, в которой фамотидин, содержащийся в пленочном покрытии, отделен от напроксена с регулируемым высвобождением. Сердцевину таблетки из напроксена формируют с использованием эксципиентов, регулирующих высвобождение лекарственного средства для терапевтического ослабления боли и воспаления в течение 24 ч. На фиг. 2 показан пример соответствующей трехслойной таблетки. В данном конкретном примере напроксен смешивают с полимерным веществом гидроксипропилметилцеллюлозой и гранулируют с водой. Гранулы сушат, измельчают и смешивают с лубрикантом, таким как стеарат магния. Затем указанные гранулы прессуют в таблетки. Сердцевину таблетки из напроксена с регулируемым высвобождением покрывают пленкой фармацевтически приемлемого энтеросолюбильного покрытия. Энтеросолюбильное покрытие задерживает высвобождение напроксена до тех пор, пока дозированная форма не попадет в среду с показателем рН выше примерно 4. Указанное покрытие не растворяется в условиях сильнокислотного показателя рН незащищенного желудка. Сополимеры метакриловой кислоты препятствуют высвобождению напроксена до повышения показателя рН желудка. Триэтилцитрат является пластификатором; эмульсия симетикона представляет противовспенивающее вещество, и гидроксид натрия используют для регулирования показателя рН дисперсии. Наружный слой содержит "ингибитор кислоты", который высвобождается из дозированной формы сразу же после введения нуждающемуся субъекту. Ингибитором кислоты в данном примере является ингибитор протонного насоса или предпочтительно блокатор Н 2, представляющий фамотидин, который повышает показатель рН желудка до более 4. Обычное эффективное количество фамотидина в дозировке будет изменяться от 5 до 100 мг. В состав типичного пленочного покрытия входит Opadry Blue YS-14215, который является существенным для образования пленки и для равномерного нанесения фамотидина на сердцевину таблетки. Ингредиенты полимерного пленочного покрытия, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза или Opaspray K-1-4210A (Colorcon, West Point, PA), могут быть также использованы. Другими ингредиентами, способствующими образованию пленки и равномерному нанесению фамотидина на сердцевину таблетки, являются пластификаторы, такие как триэтилцитрат и дибутилфталат; антиадгезионные вещества, такие как тальк; лубриканты, такие как стеарат магния; и вещества, делающие материал непрозрачным, такие как диоксид титана. Кроме того, показатель рН раствора пленочного покрытия можно отрегулировать для лучшего растворения фамотидина. Пленочное покрытие является тонким и быстро высвобождает фамотидин для всасывания. Ингредиенты сердцевины таблетки Напроксен, фармакопея США (USP) Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208, USP (вязкость 15000 сП) Стеарат магния, NF Всего Ингредиенты дисперсии энтеросолюбильного покрытия Сополимер метакриловой кислоты типа С, NF (Eudragit L-100-55) Тальк, USP Гидроксид натрия, NF Триэтилцитрат, NF Эмульсия симетикона, USP Очищенная вода, USP Всего Ингредиенты дисперсии покрытия из фамотидина Фамотидин, USP 006398 Пример 4. Сердцевина из напроксена и фамотидина с регулируемым высвобождением и фамотидин с немедленным высвобождением. В соответствии с настоящим изобретением можно использовать трехслойную таблетку, в которой фамотидин, содержащийся в пленочном покрытии, отделен от напроксена и фамотидина с регулируемым высвобождением. Сердцевину таблетки из напроксена и фамотидина формируют с использованием эксципиентов, регулирующих высвобождение лекарственного средства для терапевтического ослабления боли и воспаления в течение 24 ч. На фиг. 2 показан пример соответствующей трехслойной таблетки. В данном конкретном примере напроксен и фамотидин смешивают с полимерным веществом, таким как гидроксипропилметилцеллюлоза, и гранулируют с водой. Гранулы сушат, измельчают и смешивают с лубрикантом, таким как стеарат магния. Затем указанные гранулы прессуют в таблетки. Сердцевину таблетки из напроксена и фамотидина с регулируемым высвобождением покрывают пленкой фармацевтически приемлемого энтеросолюбильного покрытия. Энтеросолюбильное покрытие задерживает высвобождение напроксена до тех пор, пока дозированная форма не попадет в среду с показателем рН выше примерно 4. Указанное покрытие не растворяется в условиях сильнокислотного показателя рН незащищенного желудка. Сополимеры метакриловой кислоты препятствуют высвобождению напроксена до повышения показателя рН желудка. Триэтилцитрат является пластификатором; эмульсия симетикона представляет противовспенивающее вещество, и гидроксид натрия используют для регулирования показателя рН дисперсии. Наружный слой содержит "ингибитор кислоты", который высвобождается из дозированной формы сразу же после введения нуждающемуся субъекту. Ингибитором кислоты в данном примере является ингибитор протонного насоса или предпочтительно блокатор Н 2, представляющий фамотидин, который повышает показатель рН желудка до более 4. Обычное эффективное количество фамотидина в дозировке будет изменяться от 5 до 100 мг. В состав типичного пленочного покрытия входит Opadry Blue YS-14215, который является существенным для образования пленки и для равномерного нанесения фамотидина на сердцевину таблетки. Ингредиенты полимерного пленочного покрытия, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза или Opaspray K-1-4210A (Colorcon, West Point, PA), могут быть использованы. Другие ингредиенты, способствующие образованию пленки и равномерному нанесению фамотидина на сердцевину таблетки, включают пластификаторы, такие как триэтилцитрат и дибутилфталат; антиадгезионные вещества, такие как тальк; лубриканты, такие как стеарат магния; и вещества, делающие материал непрозрачным, такие как диоксид титана. Кроме того, показатель рН раствора пленочного покрытия можно отрегулировать для лучшего растворения фамотидина. Пленочное покрытие является тонким и быстро высвобождает фамотидин для всасывания. Ингредиенты сердцевины таблетки Напроксен, фармакопея США (OSP) Фамотидин, USP Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208, USP (вязкость 15000 сП) Стеарат магния, NF Всего Ингредиенты дисперсии энтеросолюбильного покрытия Сополимер метакриловой кислоты типа С, NF (Eudragit L-100-55) Тальк, USP Гидроксид натрия, NF Триэтилцитрат, NF Эмульсия симетикона, USP Очищенная вода, USP Всего Ингредиенты дисперсии покрытия из фамотидина Фамотидин, USP Пример 5. Сердцевина из напроксен-натрия, имеющая энтеросолюбильное покрытие и пантопразол с немедленным высвобождением в пленочном покрытии. Схематическое изображение дозированной формы в виде четырехслойной таблетки показано на фиг. 1. Первый слой содержит напроксен-натрий, распределенный в матрице фармацевтически приемлемых наполнителей, эксципиентов, связующих веществ, дезинтегрантов и лубрикантов.-9 006398 Второй слой является барьерным слоем, защищающим первый слой, содержащий напроксеннатрий. Барьерное пленочное покрытие наносят обычным методом нанесения покрытия в ванне, при этом масса барьерного покрытия может изменяться от 1 до 3% от массы сердцевины таблетки. В конкретных вариантах осуществления изобретения на сердцевину таблетки из напроксен-натрия наносят покрытие, используя такие ингредиенты для покрытия, как Opaspray K-1-4210A или Opadry YS-1-7006(Colorcon, West Point, PA). В суспензии для покрытия могут также использоваться такие ингредиенты полимерного пленочного покрытия, как гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 и полиэтиленгликоль 8000. Третий слой представляет энтеросолюбильное пленочное покрытие. Данное покрытие не растворяется в отделах желудочно-кишечного тракта, где показатель рН может быть ниже 4, например в незащищенном желудке, но растворяется только тогда, когда локальный показатель рН равен выше примерно 4. Следовательно, третий слой препятствует высвобождению напроксен-натрия до тех пор, пока дозированная форма не попадет в среду с показателем рН выше 4. В данном примере, энтеросолюбильное покрытие содержит такие ингредиенты, как фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, цетиловый спирт в качестве пластификатора, и ацетон и спирт в качестве растворителей. Четвертый слой содержит "ингибитор кислоты" в эффективном количестве, который высвобождается из дозированной формы сразу же после растворения пленочного покрытия. Ингибитором кислоты в данном примере является ингибитор протонного насоса, представляющий пантопразол, который повышает показатель рН желудочно-кишечного тракта до более 4. Обычное эффективное количество пантопразола в дозированной форме может изменяться от 10 до 200 мг. Пленочное покрытие наносят обычным методом нанесения покрытия в ванне, при этом масса пленочного покрытия может изменяться от 4 до 8% от массы сердцевины таблетки. Другими ингредиентами являются пластификаторы, такие как триэтилцитрат и дибутилфталат; антиадгезионные вещества, такие как тальк; лубриканты, такие как стеарат магния; вещества, делающие материал непрозрачным, такие как диоксид титана; и гидроксид аммония,регулирующий показатель рН дисперсии. Пленочное покрытие является тонким и быстро высвобождает пантопразол для всасывания. Поэтому пантопразол высвобождается первым, после чего разрушается сердцевина таблетки и высвобождает напроксен-натрий. Ингредиенты сердцевины таблетки Напроксен-натрий, фармакопея США (USP) Микрокристаллическая целлюлоза, национальная фармакопея (NF) Напроксен-натрий, 50% микрокристаллической целлюлозы и повидон смешивают в сухом состоянии и подвергают мокрой грануляции в приемлемом грануляторе с достаточным количеством очищенной воды. Мокрые гранулы сушат, измельчают и смешивают с остальными 50% микрокристаллической целлюлозы, тальком и стеаратом магния. Из конечной гранулированной смеси прессуют таблетки. Ингредиенты барьерного пленочного покрытия Ингредиент Opadry Clear медленно добавляют к очищенной воде и перемешивают смесь до полного диспергирования указанного ингредиента. Полученный раствор напыляют на сердцевины таблеток в обычной ванне для нанесения покрытия до осаждения на таблетках требуемого количества ингредиента Opadry Clear. Ингредиенты энтеросолюбильного покрытия Фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, NF Цетиловый спирт, NF Ацетон, NF Спирт, USP Всего Фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и цетиловый спирт растворяют в смеси спирта и ацетона. Полученный раствор напыляют на таблеточный слой в соответствующем устройстве для нанесения покрытия. Образцы таблеток испытывают на устойчивость к воздействию желудочного сока и, если таблетки выдерживают данное испытание, процесс нанесения покрытия прекращают.- 10006398 Ингредиенты пленочного покрытия из пантопразола Пантопразол-натрий, USP Пантопразол-натрий растворяют в очищенной воде, содержащей раствор карбоната натрия. Раствор тщательно перемешивают, медленно добавляют ингредиент Opadry Clear и продолжают перемешивать смесь до полного диспергирования указанного ингредиента. Суспензию напыляют на сердцевины таблеток в обычной ванне для нанесения покрытия до осаждения требуемого количества пантопразол-натрия. Пример 6. Сердцевина из напроксен-натрия, имеющая энтеросолюбильное прокрытие и омепразол с немедленным высвобождением в пленочном покрытии. Схематическое изображение дозированной формы в виде четырехслойной таблетки показано на фиг. 1. Первый слой содержит напроксен-натрий, распределенный в матрице фармацевтически приемлемых наполнителей, эксципиентов, связующих веществ, дезинтегрантов и лубрикантов. Второй слой является барьерным слоем, защищающим первый слой, содержащий напроксеннатрий. Барьерное пленочное покрытие наносят обычным методом нанесения покрытия в ванне, при этом масса барьерного покрытия может изменяться от 1 до 3% от массы сердцевины таблетки. В конкретных вариантах осуществления изобретения на сердцевину таблетки из напроксен-натрия наносят покрытие, используя такие ингредиенты для покрытия, как Opaspray K-1-4210A или Opadry YS-1-7006(Colorcon, West Point, PA). В суспензии для покрытия могут также использоваться такие ингредиенты полимерного пленочного покрытия, как гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 и полиэтиленгликоль 8000. Третий слой представляет энтеросолюбильное пленочное покрытие. Данное покрытие не растворяется в отделах желудочно-кишечного тракта, где показатель рН ниже 4, например в незащищенном желудке, но растворяется только тогда, когда локальный показатель рН становится выше 4. Следовательно,третий слой препятствует высвобождению напроксен-натрия до тех пор, пока дозированная форма не попадет в среду с показателем рН выше примерно 4. В данном примере энтеросолюбильное покрытие содержит такие ингредиенты, как фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, цетиловый спирт в качестве пластификатора, а также ацетон и спирт в качестве растворителей. Четвертый слой содержит "ингибитор кислоты" в эффективном количестве, который высвобождается из дозированной формы сразу же после растворения пленочного покрытия. Ингибитором кислоты в данном примере является ингибитор протонного насоса, представляющий омепразол, который повышает показатель рН желудочно-кишечного тракта до более 4. Обычное эффективное количество омепразола в дозированной форме может изменяться от 5 до 50 мг. Пленочное покрытие наносят обычным методом нанесения покрытия в ванне, при этом масса пленочного покрытия может изменяться от 4 до 8% от массы сердцевины таблетки. Другие ингредиенты включают пластификаторы, такие как триэтилцитрат и дибутилфталат; антиадгезионные вещества, такие как тальк; лубриканты, такие как стеарат магния; вещества, делающие материал непрозрачным, такие как диоксид титана; и гидроксид аммония, регулирующий показатель рН дисперсии. Пленочное покрытие является тонким и быстро высвобождает омепразол для всасывания. Поэтому омепразол высвобождается первым, после чего разрушается сердцевина таблетки и высвобождает напроксен-натрий. Ингредиенты сердцевины таблетки Напроксен-натрий, фармакопея США (USP) Микрокристаллическая целлюлоза, национальная фармакопея (NF) Напроксен-натрий, 50% микрокристаллической целлюлозы и повидон смешивают в сухом состоянии и подвергают мокрой грануляции в приемлемом грануляторе с достаточным количеством очищенной воды. Мокрые гранулы сушат, измельчают и смешивают с остальными 50% микрокристаллической целлюлозы, тальком и стеаратом магния. Из конечной гранулированной смеси прессуют таблетки. Ингредиенты барьерного пленочного покрытия 006398 Ингредиент Opadry Clear медленно добавляют к очищенной воде и перемешивают смесь до полного диспергирования указанного ингредиента. Полученный раствор напыляют на сердцевины таблеток в обычной ванне для нанесения покрытия до осаждения на таблетках требуемого количества ингредиентаOpadry Clear. Ингредиенты энтеросолюбильного покрытия Сополимер метакриловой кислоты, NF (Eudragit L-100-55) Триэтилцитрат, NF Тальк, USP Очищенная вода, USP Изопропиловый спирт, USP Всего Сополимер метакриловой кислоты, триэтилцитрат и тальк растворяют в смеси изопропилового спирта и воды. Полученный раствор напыляют на таблеточный слой в соответствующем устройстве для нанесения покрытия. Образцы таблеток испытывают на устойчивость к воздействию желудочного сока и, если таблетки выдерживают данное испытание, процесс нанесения покрытия прекращают. Ингредиенты пленочного покрытия из омепразола Омепразол, USP Омепразол растворяют в смеси очищенной воды и изопропилового спирта. Раствор тщательно перемешивают, медленно добавляют ингредиент Opadry Clear и продолжают перемешивать смесь до полного диспергирования указанного ингредиента. Суспензию напыляют на сердцевины таблеток в обычной ванне для нанесения покрытия до осаждения на таблетках требуемого количества омепразола. Пример 7. Капсулы, содержащие напроксен-натрий с отсроченным высвобождением и омепразол с немедленным высвобождением. Дозированную форму для координированной доставки можно использовать для быстрого высвобождения ингибитора кислоты, ингибитора протонного насоса, омепразола, который повышает показатель рН желудочно-кишечного тракта до выше 4, и отсроченного высвобождения нестероидного противовоспалительного лекарственного средства, представляющего напроксен-натрий. Гранулы омепразола изменяют показатель рН желудка, благодаря чему лекарственное средство легко растворяется и всасывается желудком без существенного разрушения. Обычное эффективное количество омепразола в дозированной форме может изменяться от 5 до 50 мг. Высвобождение напроксен-натрия задерживается энтеросолюбильным покрытием. Гранулы омепразола содержат подщелачивающий эксципиент, такой как бикарбонат натрия. Можно также использовать другие растворимые подщелачивающие вещества, такие как бикарбонат калия,карбонат натрия, гидроксид натрия или их комбинации. Подщелачивающее вещество способствует солюбилизации и защищает омепразол от разрушения до его всасывания. Лаурилсульфат натрия улучшает смачивание омепразола. Для той же цели можно использовать другие поверхностно-активные вещества. В данном примере гидроксипропилметилцеллюлоза способствует образованию гранул, натрий крахмал гликолят является дезинтегрантом и стеарат магния является лубрикантом. Для выполнения указанных функций можно использовать другие эксципиенты. Гранулы напроксен-натрия, показанные на фиг. 3, получают методом мокрого смешивания, экструзии и сферообразования. Эксципиентами, используемыми для получения гранул, являются микрокристаллическая целлюлоза и повидон. Высушенные и рассортированные гранулы покрывают защитным подслоем, содержащим повидон. Можно также использовать другие ингредиенты для покрытия, такие как Opaspray K-1-4210A или Opadry YS-1-7006 (товарные знаки фирмы Colorcon, West Point, PA). В состав суспензии подслоя могут также альтернативно входить такие ингредиенты полимерного пленочного покрытия, как гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 и полиэтиленгликоль 8000. Другие ингредиенты включают пластификаторы, такие как триэтилцитрат и дибутилфталат; антиадгезионные вещества, такие как тальк; лубриканты, такие как стеарат магния; и вещества, делающие материал непрозрачным, такие как диоксид титана. На гранулы с подслоем наносят энтеросолюбильное покрытие, используя полимеры для энтеросолюбильного покрытия. В данном примере полимером для энтеросолюбильного покрытия является сополимер метакриловой кислоты и в качестве пластификатора используют дибутилфталат, который растворяют в смеси ацетона и спирта. Энтеросолюбильная пленка не растворяется в условиях кислотного пока- 12006398 зателя рН и растворяется только тогда, когда показатель рН кишечника становится выше примерно 6,высвобождая напроксен-натрий. Гранулы омепразола Омепразол, USP Бикарбонат натрия, USP Гидроксипропилметилцеллюлоза, USP Лаурилсульфат натрия, NF Натрий крахмал гликолят, NF Стеарат магния, NF Всего Гидроксипропилметилцеллюлозу растворяют в воде, добавляют лаурилсульфат натрия и раствор перемешивают. Омепразол, микрокристаллическую целлюлозу и бикарбонат натрия смешивают в сухом состоянии и гранулируют в гранулирующем растворе. Гранулят перемешивают до образования требуемых гранул. Затем гранулят сушат, измельчают и смешивают со стеаратом магния. Ингредиенты гранул Напроксен-натрий, USP Микрокристаллическая целлюлоза, NF (Avicel PH 200) Повидон (К 90), USP Всего Повидон растворяют в воде. Напроксен-натрий и микрокристаллическую целлюлозу смешивают в сухом состоянии и гранулируют в растворе повидона. Мокрую массу перемешивают до достижения требуемой консистенции. Затем мокрую массу прессуют через экструдер, придавая ей сферическую форму для образования гранул. Гранулы сушат и сортируют на частицы соответствующих размеров. Ингредиенты подслоя Повидон (К 29-32), USP Спирт, USP Всего На сердцевины гранул наносят покрытие, используя раствор повидона обычным методом нанесения покрытия в ванне до приращения массы на 1-2%. Ингредиенты энтеросолюбильного покрытия Сополимер метакриловой кислоты, NF (Eudragit L-100) Диэтилфталат, NF Ацетон, NF Изопропиловый спирт, USP Всего Ингредиент Eudragit L-100 растворяют в изопропаноле и ацетоне и растворяют диэтилфталат. Полученный раствор напыляют на сердцевины гранул при помощи соответствующего устройства для нанесения пленочного покрытия. Прежде чем прекратить процесс нанесения покрытия, образцы гранул испытывают на устойчивость к воздействию желудочного сока. Гранулы омепразола с быстрым высвобождением и гранулы напроксен-натрия с отсроченным высвобождением смешивают и полученной смесью наполняют капсулы соответствующего размера, чтобы они содержали 250 мг напроксен-натрия и 20 мг омепразола в одной капсуле. Пример 8. Капсулы, содержащие напроксен с отсроченным высвобождением и омепразол с немедленным высвобождением. В настоящем примере рассмотрена дозированная форма для координированной доставки лекарственного средства, содержащая омепразол и напроксен. Данный препарат содержит 10 мг омепразола,метилцеллюлозу в качестве связующего вещества и кроскармеллозу-натрий в качестве дезинтегранта. Гранулы напроксена, показанные на фиг. 3, не требуют подслоя, поэтому на них наносят энтеросолюбильное покрытие, используя водную дисперсию сополимера метакриловой кислоты. Необязательно указанные гранулы могут быть спрессованы с образованием сердцевины, на которую наносят пленочное покрытие, содержащее ингибитор кислоты, в результате чего образуется двухслойная таблетка. Метилцеллюлозу растворяют в воде, добавляют лаурилсульфат натрия и раствор перемешивают. Омепразол, микрокристаллическую целлюлозу и бикарбонат натрия смешивают в сухом состоянии и гранулируют в гранулирующем растворе. Гранулят перемешивают до образования требуемых гранул. Затем гранулят сушат, измельчают и смешивают со стеаратом магния. Ингредиенты гранул% мас./мас. мг/таблетку Напроксен, USP 76,22 250,00 Микрокристаллическая целлюлоза, NF (Avicel PH 200) 21,78 71,44 Повидон (К 90), USP 2,00 6,56 Всего 100,00 328,00 Повидон растворяют в воде. Напроксен и микрокристаллическую целлюлозу смешивают в сухом состоянии и гранулируют в растворе повидона. Мокрую массу перемешивают до достижения требуемой консистенции. Затем мокрую массу прессуют через экструдер, придавая ей сферическую форму для образования гранул. Гранулы сушат и сортируют на частицы соответствующих размеров. Ингредиенты энтеросолюбильного покрытия(силиконовая противовспенивающая эмульсия SE 2) 0,20 Очищенная вода, USP 74,80 Ингредиент Eudragit 30D диспергируют в очищенной воде и эмульсии симетикона. Затем диспергируют тальк и Триэтилцитрат. Полученную суспензию напыляют на сердцевины гранул в соответствующем устройстве для нанесения пленочного покрытия. Прежде чем прекратить процесс нанесения покрытия, образцы гранул испытывают на устойчивость к воздействию желудочного сока. Гранулы омепразола с быстрым высвобождением и гранулы напроксена с отсроченным высвобождением смешивают и полученной смесью наполняют капсулы соответствующего размера в количестве 250 мг напроксена и 10 мг омепразола в одной капсуле. Пример 9. Клиническое исследование взаимосвязи между показателем рН желудка и возникновением NSAID-обусловленных язв желудка. В клиническом исследовании участвовали 62 человека, которые были произвольно разделены на три группы. Три следующие группы участников эксперимента получали испытуемые лекарственные средства 2 раза в день в течение 5 дней: (а) 550 мг напроксен-натрия (n=10), (b) 40 мг фамотидина вместе с 550 мг напроксена или фамотидина и через 90 мин 550 мг напроксена (n=39) или (с) 20 мг омепразола и затем 550 мг напроксен-натрия (n=13). Показатель рН желудка измеряли каждый час, начиная со времени получения конечной суточной дозы испытуемого лекарственного средства и в течение 8-10 ч после указанного времени. Участникам эксперимента делали эндоскопию желудка в начале исследования и на 5-й день до введения утренней дозы испытуемого лекарственного средства для определения раздражения желудка и двенадцатиперстой кишки; к исследованию не были допущены лица с признаками раздражения желудка, обнаруженными при выполнении первоначальной эндоскопии. У пяти участников эксперимента, из которых трое (33%) входили в группу, получавшую только напроксен, и двое (5%) входили в группу, получавшую фамотидин/напроксен, были обнаружены изъязвления в гастродуоденальной области в конце исследования. В группе, получавшей только напроксен, показатель рН был выше 4 только в течение 4% указанного времени, и в группе, получавшей фаматидин/напроксен, показатель рН был выше 4 в течение 49% времени на протяжении 8-10 ч после введения напроксен-натрия. Кроме того, степень поражения 3 или 4 по шкале Ланза наблюдалась у 28% (n=11) участников эксперимента, получавших фамотидин/напроксен-натрия, и составляла 100% (n=10) в группе,получавшей напроксен-натрий. Результаты исследования кислотности желудочного сока, выполненного на 5-й день, показали, что участники эксперимента, которым были присвоены оценки по шкале Ланза выше 2, имели общую кислотность желудочного сока более 100 ммоль-ч/л. Только у 20-40% участников эксперимента с общей кислотностью желудочного сока менее 100 ммоль-ч/л наблюдалась патология же- 14006398 лудка, в то время как для всех участников эксперимента с общей кислотностью желудочного сока более 100 ммоль-ч/л была характерна указанная патология. Пример 10. Уменьшение поражения гастродуоденальной области при введении таблеток фамотидина и напроксена с энтеросолюбильным покрытием при лечении нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами. В исследовании, проводившемся в течение 1 недели, участвовали 40 человек, произвольно разделенных на две группы, которым 2 раза в день вводили 500 мг напроксена с энтеросолюбильным покрытием и 500 мг напроксена с энтеросолюбильным покрытием с предшествующим введением 40 мг фамотидина. Всем участникам эксперимента делали эндоскопию до введения первой дозы и в последний день исследования. Ни у одного из участников эксперимента не было обнаружено признаков поражения гастродуоденальной области в начале исследования (во время выполнения первой эндоскопии). После выполнения второй эндоскопии всем участникам эксперимента были присвоены оценки поражения гастродуоденальной области по шкале Ланза. Участники эксперимента в группе, получавшей 500 мг напроксена с энтеросолюбильным покрытием, имели меньшее количество оценок 3-4 поражения гастродуоденальной области по сравнению с участниками эксперимента, которым ранее вводили 500 мг дозы напроксена без энтеросолюбильного покрытия. Важно отметить, что участники эксперимента, которым вводили 500 мг напроксена с энтеросолюбильным покрытием и 40 мг фамотидина, имели значительно меньше оценок 3-4 поражения гастродуоденальной области по сравнению с участниками эксперимента, которым ранее вводили только напроксен (или без покрытия, или с энтеросолюбильным покрытием), что свидетельствует о необходимости и важности использования ингибитора кислоты вместе с энтеросолюбильным покрытием для максимального уменьшения поражения желудочно-кишечного тракта при лечении нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (NSAID). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция в виде единичной дозированной формы, подходящей для перорального введения нуждающемуся субъекту при лечении боли или воспалительных заболеваний, которая содержит(a) ингибитор кислоты, присутствующий в количестве, эффективном для повышения показателя рН желудка указанного субъекта по крайней мере до 3,5, при введении одной или нескольких из указанных единичных дозированных форм;(b) нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (NSAID) в количестве, эффективном для снижения или устранения боли или воспаления у указанного субъекта при введении одной или нескольких из указанных единичных дозированных форм; и где указанная единичная дозированная форма обеспечивает координированное высвобождение указанного ингибитора кислоты с последующим высвобождением указанного NSAID. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой указанный ингибитор кислоты выбирают из ингибитора протонного насоса и блокатора Н 2. 3. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой указанный ингибитор кислоты является блокатором Н 2, выбранным из группы, состоящей из циметидина, ранитидина, эбротидина, пабутидина, лафутидина, локстидина и фамотидина. 4. Фармацевтическая композиция по п.3, в которой указанный блокатор Н 2 представляет собой фамотидин, присутствующий в указанной единичной дозированной форме в количестве от 5 до 100 мг. 5. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой указанный ингибитор кислоты является ингибитором протонного насоса, выбранным из группы, состоящей из омепразола, эзомепразола, ланзопразола,пантопразола и рабепразола. 6. Фармацевтическая композиция по п.5, в которой указанный ингибитор протонного насоса представляет собой пантопразол, присутствующий в указанной единичной дозированной форме в количестве от 10 до 200 мг. 7. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой указанное NSAID представляет собой ингибитор циклооксигеназы-2 (СОХ-2). 8. Фармацевтическая композиция по п.7, в которой указанный ингибитор СОХ-2 выбирают из группы, состоящей из целекоксиба, рофекоксиба, мелоксикама, пироксикама, валдекоксиба, парекоксиба, эторикоксиба, CS-502, JTE-522, L-745337 и NS398. 9. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой указанное NSAID выбирают из группы, состоящей из аспирина, ацетаминофена, ибупрофена, флурбипрофена, кетопрофена, лорноксикама, напроксена,оксапрозина, этодолака, индометацина, кеторолака и набуметона. 10. Фармацевтическая композиция по п.9, в которой указанное NSAID представляет собой напроксен, присутствующий в количестве от 50 до 1500 мг. 11. Фармацевтическая композиция по п.10, в которой указанный напроксен присутствует в количестве от 200 до 600 мг.- 15006398 12. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой указанная единичная дозированная форма представляет собой многослойную таблетку. 13. Фармацевтическая композиция по п.12, в которой указанная единичная дозированная форма представляет собой трехслойную таблетку, имеющую наружный слой из указанного ингибитора кислоты и внутреннюю сердцевину из NSAID. 14. Фармацевтическая композиция по п.12, в которой указанная единичная дозированная форма представляет собой двухслойную таблетку, имеющую наружный слой из указанного ингибитора кислоты и внутреннюю сердцевину из указанного NSAID. 15. Фармацевтическая композиция по любому из пп.12-14, в которой указанная таблетка имеет внутреннюю сердцевину из указанного NSAID, окруженную барьерным покрытием, которое не растворяется до тех пор, пока показатель рН окружающей среды не станет равным 3,5 или выше. 16. Фармацевтическая композиция по любому из пп.12-14, в которой указанная таблетка имеет внутреннюю сердцевину из указанного NSAID, окруженную барьерным покрытием, которое не растворяется до тех пор, пока показатель рН окружающей среды не станет равным 4 или выше. 17. Фармацевтическая композиция по любому из пп.12-14, в которой указанная таблетка имеет внутреннюю сердцевину из указанного NSAID, окруженную барьерным покрытием, которое не растворяется до тех пор, пока показатель рН окружающей среды не станет равным 5 или выше. 18. Фармацевтическая композиция по любому из пп.12-14, в которой указанная таблетка имеет внутреннюю сердцевину из указанного NSAID, окруженную барьерным покрытием, которое растворяется с такой скоростью, что указанное NSAID не высвобождается до тех пор, пока показатель рН окружающей среды не станет равным 3,5 или выше. 19. Фармацевтическая композиция по любому из пп.12-14, в которой указанная таблетка имеет внутреннюю сердцевину из указанного NSAID, окруженную барьерным покрытием, которое растворяется с такой скоростью, что указанное NSAID не высвобождается до тех пор, пока показатель рН окружающей среды не станет равным 4 или выше. 20. Фармацевтическая композиция по любому из пп.12-14, в которой указанная таблетка имеет внутреннюю сердцевину из указанного NSAID, окруженную барьерным покрытием, которое растворяется с такой скоростью, что указанное NSAID не высвобождается до тех пор, пока показатель рН окружающей среды не станет равным 5 или выше. 21. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой указанная единичная дозированная форма представляет собой капсулу. 22. Способ лечения боли или воспаления у нуждающегося субъекта, который включает введение указанному субъекту фармацевтической композиции по любому из пп.1-14. 23. Способ по п.22, в котором подвергаемое лечению заболевание у нуждающегося субъекта представляет собой остеоартрит или ревматоидный артрит. 24. Способ лечения боли или воспаления у нуждающегося субъекта, который включает(a) пероральное введение указанному субъекту ингибитора кислоты в дозе, эффективной для повышения показателя рН желудка указанного субъекта по крайней мере до 3,5; и(b) пероральное введение указанному субъекту NSAID, имеющего полимерное покрытие, которое растворяется только при рН, равном 3,5 или выше. 25. Способ по п.24, в котором указанный ингибитор кислоты является блокатором Н 2. 26. Способ по п.25, в котором указанный блокатор Н 2 выбирают из группы, состоящей из циметидина, ранитидина, эбротидина, пабутидина, лафутидина, локстидина и фамотидина. 27. Способ по п.26, в котором указанный блокатор Н 2 представляет собой фамотидин, вводимый в дозе от 5 до 100 мг. 28. Способ по п.24, в котором указанный ингибитор кислоты является ингибитором протонного насоса. 29. Способ по п.28, в котором указанный ингибитор протонного насоса выбирают из группы, состоящей из омепразола, эзомепразола, ланзопразола, рабепразола и пантопразола. 30. Способ по п.29, в котором указанный ингибитор протонного насоса представляет собой пантопразол, вводимый в дозе от 10 до 200 мг. 31. Способ по любому из пп.24-30, в котором указанное NSAID представляет собой ингибитор СОХ-2, выбираемый из группы, состоящей из целекоксиба, рофекоксиба, мелоксикама, пироксикама,валдекоксиба, парекоксиба, эторикоксиба, CS-502, JTE-522, L-745337 и NS398. 32. Способ по любому из пп.24-30, в котором указанное NSAID выбирают из группы, состоящей из аспирина, ацетаминофена, ибупрофена, флурбипрофена, кетопрофена, лорноксикама, напроксена, оксапрозина, этодолака, индометацина, кеторолака и набуметона. 33. Способ по п.32, в котором указанное NSAID представляет собой напроксен, вводимый в дозе от 50 до 1500 мг. 34. Способ по п.33, в котором указанный напроксен вводят в дозе от 200 до 600 мг.- 16006398 35. Способ по п.24, в котором указанный ингибитор кислоты и указанное NSAID доставляют как часть единичной дозированной формы, обеспечивающей координированное высвобождение терапевтических агентов. 36. Способ по п.35, в котором указанная единичная дозированная форма представляет собой двухслойную таблетку, наружный слой которой содержит блокатор Н 2 и внутренняя сердцевина содержитNSAID. 37. Способ лечения боли или воспаления у нуждающегося субъекта, который включает(a) пероральное введение указанному субъекту ингибитора кислоты в дозе, эффективной для повышения показателя рН желудка указанного субъекта по крайней мере до 3,5; и(b) последовательное введение указанному субъекту NSAID, имеющего полимерное покрытие, которое растворяется с такой скоростью, что указанное NSAID не высвобождается до тех пор, пока показатель рН желудка не станет равным 3,5 или выше. 38. Способ по п.37, в котором указанный ингибитор кислоты является блокатором Н 2. 39. Способ по п.38, в котором указанный блокатор Н 2 выбирают из группы, состоящей из циметидина, ранитидина, эбротидина, пабутидина, лафутидина, локстидина и фамотидина. 40. Способ по п.39, в котором указанный блокатор Н 2 представляет собой фамотидин, вводимый в дозе от 5 до 100 мг. 41. Способ по п.37, в котором указанный ингибитор кислоты является ингибитором протонного насоса. 42. Способ по п.41, в котором указанный ингибитор протонного насоса выбирают из группы, состоящей из омепразола, эзомепразола, ланзопразола, рабепразола и пантопразола. 43. Способ по п.42, в котором указанный ингибитор протонного насоса представляет собой пантопразол, вводимый в дозе от 10 до 200 мг. 44. Способ по любому из пп.37-43, в котором указанное NSAID представляет собой ингибитор СОХ-2, выбираемый из группы, состоящей из целекоксиба, рофекоксиба, мелоксикама, пироксикама,валдекоксиба, парекоксиба, эторикоксиба, CS-502, JTE-522, L-745337 и NS398. 45. Способ по любому из пп.37-43, в котором указанное NSAID выбирают из группы, состоящей из аспирина, ацетаминофена, ибупрофена, флурбкпрофена, кетопрофена, лорноксикама, напроксена, оксапрозина, этодолака, индометацина, кеторолака и набуметона. 46. Способ по п.45, в котором указанное NSAID представляет собой напроксен, вводимый в дозе от 50 до 1500 мг. 47. Способ по п.46, в котором указанный напроксен вводят в дозе от 200 до 600 мг. 48. Способ по п.47, в котором указанный ингибитор кислоты и указанное NSAID доставляют как часть единичной дозированной формы, обеспечивающей координированное высвобождение терапевтических агентов. 49. Способ по п.48, в котором указанная единичная дозированная форма представляет собой двухслойную таблетку, наружный слой которой содержит блокатор Н 2 и внутренняя сердцевина содержит