Способы получения хинолиновых производных

СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ХИНОЛИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ Изобретение относится к способам получения соединения с формулой i(1) или фармацевтически приемлемой соли этого соединения, где R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членную гетероциклоалкильную группу; X1 представляет собой Н, Br, Cl или F; X2 представляет собой Н, Br, Cl или F; s равно 2-6; n1 равно 1-2; n2 равно 1-2. Предпосылки создания изобретения Перекрстные ссылки на родственные заявки Заявка на данное изобретение претендует на приоритет по предварительной заявке на патент США 61/199.088, поданной 13 ноября 2008 г., которая включена в настоящее описание во всей полноте посредством ссылки. Область применения изобретения Это раскрытие сущности изобретения имеет отношение к способам получения соединений, использующихся для модуляции активности фермента протеинкиназы. В частности, это раскрытие сущности изобретения имеет отношение к способам получения соединений, использующихся для модуляции таких видов клеточной активности, как пролиферация, дифференцировка, программируемая клеточная смерть,миграция и хемоинвазия. Краткое описание современного состояния проблемы модуляции активности протеинкиназы Повышение специфичности агентов, использующихся для лечения онкологических заболеваний,представляет для современной науки особый интерес, поскольку положительный терапевтический эффект может быть достигнут только в том случае, если удастся уменьшить выраженность связанных с применением этих агентов побочных эффектов. Традиционно сложилось так, что значительные улучшения в лечении онкологических заболеваний связаны с выявлением терапевтических агентов, действующих через новые механизмы. Протеинкиназы - это ферменты, которые катализируют фосфорилирование белков, в частности гидроксильных групп в тирозиновых, сериновых и треониновых остатках белков. Последствия этой, казалось бы, простой активности просто поразительны: эти ферменты оказывают влияние на пролиферацию и дифференцировку клеток, т.е. практически все аспекты жизни клетки, так или иначе, зависят от активности протеинкиназ. Более того, аномальная активность протеинкиназ связана со многими расстройствами: от относительно доброкачественных, не угрожающих жизни заболеваний, таких как псориаз, до чрезвычайно опасных болезней, таких как глиобластома (рак мозга). Терапевтическое применение модуляции протеинкиназ может проводиться по онкологическим показаниям. Например, модуляция активности протеинкиназы для лечения онкологических заболеваний была успешно продемонстрирована одобрением FDA (Управление по контролю за продуктами и лекарствами) препарата Гливек (иматиниба мезилата, выпускаемого компанией "Новартис Фармасьютикал Корпорейшн", Ист-Хановер, Нью-Джерси) для лечения хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) и желудочно-кишечных стромальных опухолей (GIST). Гливек является ингибитором протеинкиназ c-Kit и Abl. Модуляция (в особенности ингибирование) пролиферации клеток и ангиогенеза, двух ключевых клеточных процессов, необходимых для роста и выживания опухоли (Matter A. Drug Disc Technol. 2001,6, 1005-1024), является привлекательной целью для разработки низкомолекулярных противоопухолевых препаратов. Антиангиогенная терапия представляет собой потенциально важный подход к лечению солидных опухолей и других заболеваний, связанных с нарушением регуляции васкуляризации, в том числе ишемической болезни сердца, диабетической ретинопатии, псориаза и ревматоидного артрита. Кроме того, клеточные антипролиферативные агенты могут замедлять или останавливать рост опухолей. Важной мишенью для низкомолекулярных модуляторов с антиангиогенной и антипролиферативной активностью является протеинкиназа c-Met. Этот фермент является прототипичным членом подсемейства гетеродимерных рецепторных тирозинкиназ (РТК), которое включает ферменты Met, Ron и Sea. Фермент cMet экспрессируется в клетках различных типов: эпителиальных, эндотелиальных и мезенхимальных клетках; активация рецепторов этих клеток вызывает миграцию, инвазию, пролиферацию клеток и другие виды биологической активности, связанные с "инвазивным клеточным ростом". Передача сигналов через активацию рецептора с-Met отвечает за многие характерные особенности опухолевых клеток. Эндогенный лиганд для рецептора c-Met - это фактор роста гепатоцитов (ФРГ) - мощный индуктор ангиогенеза, также называемый фактором рассеивания (ФР). Связывание ФРГ с c-Met вызывает активацию рецептора путм аутофосфорилирования, что приводит к повышению рецептор-зависимой передачи сигналов, а это, в свою очередь, способствует росту и инвазии клеток. Было показано, что анти-ФРГантитела, или антагонисты ФРГ, подавляют метастазирование опухоли in vivo (см.: Maulik et al., CytokineGrowth Factor Reviews. 2002, 13, 41-59). Рост опухоли требует прорастания в опухоль новых сосудов из уже имеющихся, а также инвазии,адгезии и пролиферации злокачественных клеток. Соответственно, было показано, что избыточная экспрессия c-Met характерна для многих типов опухолевых клеток, таких как клетки опухолей молочной железы, толстой кишки, почек, лгких, плоскоклеточного миелоидного лейкоза, гемангиом, меланом,астроцитом и глиобластом. Кроме того, были выявлены дополнительные активирующие мутации в киназном домене c-Met, характерные для наследственных и спорадических форм почечной папилломы и плоскоклеточного рака (см.: Maulik et al., CytokineGrowth Factor Reviews. 2002, 13, 41-59; Longati et al.,Curr Drug Targets. 2001, 2, 41-55; Funakoshi et al., Clinica Chimica Acta. 2003, 1-23). Таким образом, модуляция с-Met весьма привлекательна как средство лечения онкологических заболеваний. Соответственно,существует потребность в новых методах получения соединений, являющихся модуляторами активности протеинкиназы. Краткое описание изобретения В одном аспекте настоящего изобретения оно имеет отношение к способам получения соединения с формулой i(1) или его фармацевтически приемлемой соли,где R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членную гетероциклоалкильную группу;n2 равно 1-2. Промежуточные вещества, использующиеся для получения указанных выше соединений, также описываются в данном изобретении. Соединения с формулой i(1) используются как модуляторы протеинкиназы; эти соединения ингибируют c-Met. Существует множество аспектов и вариантов реализации настоящего изобретения, которые описаны ниже; все аспекты и все варианты осуществления изобретения не являются ограничивающими объм настоящего изобретения. Термины "аспект", "вариант осуществления/реализации настоящего изобретения" не являются ограничивающими, независимо от того, где эти термины встречаются в настоящем описании. Переходный термин "состоящий", использующийся в настоящем документе, являющийся синонимом терминов "включающий", "содержащий" или "характеризующийся", является включающим, не окончательным и не исключает наличия дополнительных неупомянутых элементов. Подробное описание изобретения Аспект (1) настоящего изобретения имеет отношение к способу получения соединения с формулой или его фармацевтически приемлемой соли,где R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членную гетероциклоалкильную группу; Реакция, описанная в аспекте (1) настоящего изобретения, преимущественно проводится в подходящих условиях реакции. Неограничивающими примерами подходящих условий реакции, описанной в аспекте (1), являются основные условия. К неограничивающим примерам основных условий, которые могут быть использованы в аспекте (1) настоящего изобретения, относятся неорганические основания,такие как водные растворы KOH, NaOH, K2CO3, Na2CO3, K3PO4, Na3PO4, K2HPO4, Na2HPO4 и т.д. или их смеси. Другие неограничивающие примеры подходящих условий реакции, описанной в аспекте (1),включают подходящие растворители. К неограничивающим примерам подходящих растворителей, которые могут быть использованы в аспекте (1) настоящего изобретения, относятся смешиваемые с водой растворители, такие как ТГФ, ацетон, этанол и другие подобные соединения, а также их смеси. К неограничивающим примерам подходящих растворителей, которые могут быть использованы в аспекте (1) настоящего изобретения, относятся не смешиваемые с водой растворители, такие как МТБЭ, дихлорметан(ДХМ), изопропилацетат (iPAc), толуен и другие подобные соединения, а также их смеси. Другие неограничивающие примеры подходящих условий реакции, описанной в аспекте (1), включают подходящие температуры. Подходящие температуры, которые могут быть использованы для проведения реакции,описанной в аспекте (1), включают температуры в диапазоне от примерно 7 до примерно 30C, или в качестве альтернативы в диапазоне от примерно 10 до примерно 26C, или в качестве альтернативы в диапазоне от примерно 12 до примерно 21C. Продукт, образующийся в результате реакции, описанной в аспекте (1), находится в форме свободного основания; это свободное основание может превращаться в фармацевтически приемлемую соль с помощью методов, принятых в фармакологии. В одном примере соединение с формулой i(1) может превращаться в его бис-малеат путм добавления малеиновой кислоты в подходящем растворителе. В другом примере соединение с формулой i(1) может превращаться в его бис-фосфат путм добавления фосфорной кислоты в подходящем растворителе. Использование соединения с формулой I описывается в заявке на патент WO 2005/030140 А 2. Варианты осуществления аспекта (1) (часть А). В другом варианте реализации аспекта (1) X1 представляет собой Cl или F. В другом варианте реализации аспекта (1) X2 представляет собой Cl или F. В другом варианте реализации аспекта (1) X1 представляет собой F. В другом варианте реализации аспекта (1) X2 представляет собой F. В другом варианте реализации аспекта (1) X1 представляет собой H. В другом варианте реализации аспекта (1) X2 представляет собой H. В другом варианте реализации аспекта (1) n1 равно 1. В другом варианте реализации аспекта (1) n2 равно 1. В другом варианте реализации аспекта (1) n1 равно 2. В другом варианте реализации аспекта (1) n2 равно 2. В другом варианте реализации аспекта (1) s равно 2. В другом варианте реализации аспекта (1) s равно 3. В другом варианте реализации аспекта (1) s равно 4. В другом варианте реализации аспекта (1) s равно 5. В другом варианте реализации аспекта (1) s равно 6. В другом варианте реализации аспекта (1) R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, образуют пиперидинил, пиперазинил или морфолинил. В другом варианте реализации аспекта (1) R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, образуют морфолинил. Все соединения с формулой i(1), описанные выше для аспекта (1), включают также все альтернативные варианты реализации изобретения, приведенные в части А, в отношении каждой из следующих переменных: X1, X2, n1, n2 или s - в комбинации с другими альтернативными вариантами реализации изобретения, описанными в части А, в отношении каждой из следующих переменных: X1, X2, n1, n2 илиs, а также фармацевтически приемлемые соли любой такой комбинации. Варианты осуществления аспекта (1) (часть В). В другом варианте реализации аспекта (1) n1 и n2 равны 1. В другом варианте реализации аспекта (1) n1 и n2 равны 2. В другом варианте реализации аспекта (1) n1 равно 1, а n2 равно 2. В другом варианте реализации аспекта (1) n1 равно 2, а n2 равно 1. В другом варианте реализации аспекта (1) X1 представляет собой H; X2 представляет собой F. В другом варианте реализации аспекта (1) X1 представляет собой F; X2 представляет собой H. В другом варианте реализации аспекта (1) X1 и X2 представляют собой H. В другом варианте реализации аспекта (1) X1 и X2 представляют собой F. В другом варианте реализации аспекта (1) X1 представляет собой Cl; X2 представляет собой H. В другом варианте реализации аспекта (1) X1 представляет собой H; X2 представляет собой Cl. В другом варианте реализации аспекта (1) X1 и X2 представляет собой Cl. В другом варианте реализации аспекта (1) X1 представляет собой Cl; X2 представляет собой F. В другом варианте реализации аспекта (1) X1 представляет собой F; X2 представляет собой Cl. В другом варианте реализации аспекта (1) s равно 3, a R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, образуют морфолинил. В варианте (С) аспекта (1) соединение с формулой h(1) может быть получено путм восстановления соединения с формулой g(1) где все переменные (R1, R2, X2, s и n2) определены в аспекте (1) или в любом из вариантов осуществления аспекта (1) (часть А) настоящего изобретения. Реакция, описанная в варианте (С) аспекта (1) настоящего изобретения, преимущественно проводится в подходящих условиях реакции. К неограничивающим примерам подходящих условий реакции,описанной в варианте (С) аспекта (1), относится восстановление соединения с формулой g(1) до соединения с формулой h(1) в присутствии катализатора. К неограничивающим примерам такого катализатора, который может использоваться в варианте (С) аспекта (1), относятся металлы группы платины и другие подобные катализаторы. Неограничивающие примеры катализатора, относящегося к металлам группы платины, включают палладий, платину, родий, рутений и другие подобные металлы. Восстановление соединения с формулой g(1) также может проводиться без катализатора, например, с помощью дитионита, кислого раствора хлорида железа(III) или хлорида олова(II). В другом варианте реализации варианта(С) аспекта (1) реакция проводится в присутствии палладия на угле (Pd/C). В другом варианте реализации варианта (С) аспекта (1) реакция проводится в присутствии примерно 5-20% Pd/C. В другом варианте реализации варианта (С) аспекта (1) реакция проводится в присутствии примерно 7-15% Pd/C в этаноле. В другом варианте реализации варианта (С) аспекта (1) реакция проводится в присутствии примерно 10% Pd/C в этаноле. В другом варианте реализации варианта (С) аспекта (1) восстановление, для которого применяется такой катализатор, проводится путм трансферной гидрогенизации в присутствии реагента переноса водорода; к реагентам переноса водорода относятся любые известные в науке реагенты переноса водорода, которые опытный специалист сочтт пригодными для проведения этой реакции. В другом варианте реализации варианта (С) аспекта (1) восстановление - это реакция трансферной гидрогенизации, которая проводится в присутствии водного раствора муравьиной кислоты и формиата, такого как формиат аммония, формиат алкиламмония или формиат калия. Другие неограничивающие примеры подходящих условий реакции, которые могут применяться в варианте (С) аспекта (1), включают подходящие растворители, в которых может протекать реакция. К неограничивающим примерам подходящих растворителей, которые могут применяться в варианте (С) аспекта (1), относятся ТГФ, АсОН, этанол(EtOH), EtOAc и другие подобные растворители, а также их смеси. Другие неограничивающие примеры подходящих условий реакции, которые могут применяться в варианте (С) аспекта (1), включают газообразный водород под соответствующим давлением, которое может использоваться для проведения реакции. К соответствующему давлению, которое может применяться в варианте (С) аспекта (1), относится давление в примерном диапазоне от 10 до 50 фунтов/кв.дюйм. Другие неограничивающие примеры подходящих условий реакции, которые могут применяться в варианте (С) аспекта (1), включают соответствующие температуры, которые могут применяться для проведения реакции. Диапазон соответствующих температур для проведения реакции, описываемой в варианте (С) аспекта (1), включает температуры,обычно применяемые специалистами для проведения таких реакций. В другом варианте реализации варианта (С) аспекта (1) реакция восстановления может быть проведена в присутствии примерно 10% палладия на угле в смеси этанола и воды, содержащей концентрированную соляную кислоту, под давлением примерно 40 фунтов/кв.дюйм в атмосфере водорода. Реакция может проводиться при температуре, примерно равной комнатной. После завершения реакции восстановления катализатор, который мог использоваться для проведения реакции, может быть при необходимости удалн путм фильтрования реакционной смеси через слой Celite. Реакционная смесь, как вариант, может быть очищена, например, путм добавления основного раствора, такого как раствор карбоната калия, до рН результирующей суспензии примерно от 9 до 11. Получившаяся в результате суспензия перемешивается, и образовавшийся тврдый осадок может быть отделн путм фильтрования в стандартных условиях. В варианте (D) аспекта (1) соединение с формулой g(1) может быть получено в результате реакции соединения с формулой f(1) и реагента у(1): где LG - это уходящая группа, а все переменные (R1, R2, X2, s и n2) определены в аспекте (1) или в любом из вариантов осуществления аспекта (1) (часть А) настоящего изобретения. Неограничивающие примеры уходящей группы включают галогеновую группу (такую как Cl, Br или F). Различные соединения, выступающие в роли реагента у(1), доступны в продаже, как, например,2-фтор-4-нитрофенол. Кроме того, специалисты могут получить и другие варианты реагента у(1), используя коммерчески доступные исходные вещества и известные методики, позволяющие модифицировать эти коммерчески доступные исходные вещества и получить различные соединения, подходящие под определение реагента у(1). Реакция, описанная в варианте (D) аспекта (1) настоящего изобретения, преимущественно проводится в подходящих условиях реакции. К неограничивающим примерам подходящих условий реакции,описанной в варианте (D) аспекта (1), относятся основные условия, такие как, например,2,6-диметилпиридин (2,6-лютидин). К другим неограничивающим примерам подходящих условий реакции, описанной в варианте (D) аспекта (1), относятся подходящие температуры реакционной смеси во время добавления органического основания, которые, как правило, варьируют в диапазоне примерно от 120 до 180C. В другом варианте реализации изобретения температура реакционной смеси может варьировать примерно от 130 до 160C. В другом варианте реализации изобретения температура реакционной смеси может варьировать примерно от 140 до 150C. После завершения реакции к реакционной смеси может добавляться основание, такое как карбонат калия, что приведт к образованию тврдого осадка,который может отделяться от раствора путм фильтрования в стандартных условиях. В альтернативном варианте реализации вариантов (С) и (D) аспекта (1) соединение с формулой h(1) может быть получено в результате реакции соединения с формулой f(1) с реагентом u; переменные R1,R2, X1, Х 2, s и n2 описаны в аспекте (1) или в любом из вариантов реализации аспекта (1) (часть А) настоящего изобретения. где LG - это уходящая группа. Неограничивающие примеры уходящей группы включают галогеновую группу (такую как Cl, Br или F). Альтернативный этап для вариантов (С) и (D) аспекта (1) преимущественно проводится в подходящих условиях реакции. К неограничивающим примерам подходящих условий для этого альтернативного этапа вариантов (С) и (D) аспекта (1) относится подходящий растворитель. Неограничивающие примеры подходящего растворителя, который может использоваться на этом альтернативном этапе вариантов (С) и (D) аспекта (1), включают полярный растворитель, такой как диметилацетамид (ДМА), диме-5 019247 тилсульфоксид (ДМСО), диметилформамид (ДМФ), этилацетат, N-метилпирролидон (N-МП), пропиленкарбонат и другие подобные им соединения. К другим неограничивающим примерам подходящих условий для этого альтернативного этапа вариантов (С) и (D) аспекта (1) относится подходящее основание,такое как ненуклеофильное основание. Неограничивающие примеры ненуклеофильных оснований - это диизопирамид лития, тетраметилпиперидин и алкоксиды щелочных металлов, такие как трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия и другие подобные вещества и их смеси. К другим неограничивающим примерам подходящих условий относятся температуры в примерном диапазоне от 75 до 120C, или в качестве альтернативы от 85 до 110C, или в качестве альтернативы от 95 до 110C. Затем реакционная смесь может охлаждаться до температуры примерно 50C, и к ней может добавляться дополнительное количество основания и реагента u. После этого температура реакционной смеси может снова повышаться до соответствующих значений, приведенных выше, что позволит получить дополнительное количество продукта реакции, который выпадает в осадок и отделяется путм фильтрования. В варианте (Е) аспекта (1) настоящего изобретения соединение с формулой f(1) может быть получено из соединения с формулой е(1): где LG - это уходящая группа, а все переменные (s, R1 и R2) определены в аспекте (1) или в любом из вариантов осуществления аспекта (1) (часть А) настоящего изобретения. Неограничивающие примеры уходящей группы в варианте (Е) аспекта (1) включают галогеновую группу (такую как Cl, Br или F), которая может быть присоединена с помощью галогенирующих агентов. К неограничивающим примерам галогенирующих агентов, которые могут использоваться в варианте (Е) аспекта (1), относятся хлорирующие агенты, такие как SOCl2, SO2Cl2, COCl2, PCl5, POCl3 и другие подобные соединения. Реакция, описанная в варианте (Е) аспекта (1) настоящего изобретения, преимущественно проводится в подходящих условиях реакции. Неограничивающие примеры подходящих условий реакции, описанной в варианте (Е) аспекта (1), включают подходящие растворители. К неограничивающим примерам подходящих растворителей, которые могут быть использованы в варианте (Е) аспекта (1) при галогенировании соединения с формулой е(1), относятся полярные апротонные растворители, такие как АЦН(ацетонитрил), ДМФ и другие подобные соединения, а также их смеси. В других вариантах реализации изобретения хлорирование может проводиться с использованием POCl3 в ацетонитриле, COCl2 в ДМФ или SOCl2 в ДМФ. Добавление хлорирующего агента преимущественно проводится при температуре в примерном диапазоне от 35 до 75C. В другом варианте реализации изобретения добавление хлорирующего агента может проводиться при температуре в примерном диапазоне от 45 до 65C. В другом варианте реализации изобретения добавление хлорирующего агента может проводиться при температуре в примерном диапазоне от 50 до 60C. После протекания реакции хлорирования смесь может нагреваться под обратным холодильником до полного завершения реакции. Реакционная смесь затем может отфильтровываться для удаления тврдого остатка, а продукт реакции, находящийся в фильтрате, может экстрагироваться по стандартной методике. В варианте (F) аспекта (1) соединение с формулой е(1) может быть получено из соединения с формулой d(1) в присутствии алкилформиата, такого как метилформиат, этилформиат, н-пропилформиат или изопропилформиат. где все переменные (s, R1 и R2) определены в аспекте (1) или в любом из вариантов осуществления аспекта (1) (часть А) настоящего изобретения. Реакция, описанная в варианте (F) аспекта (1) настоящего изобретения, преимущественно проводится в подходящих условиях реакции. Неограничивающие примеры подходящих условий реакции, описанной в варианте (F) аспекта (1), включают подходящее основание. К неограничивающим примерам такого подходящего основания, которое может использоваться в варианте (F) аспекта (1), относятся сильные основания, такие как алкоксид натрия (например, этоксид натрия). Другие неограничивающие примеры подходящих условий реакции, описанной в варианте (F) аспекта (1), включают подходящие растворители. К неограничивающим примерам подходящих растворителей, которые могут быть использованы в варианте (F) аспекта (1) настоящего изобретения, относятся спирты в комбинации с эфирами,например этанол и этилформиат, а также другие подобные соединения и их смеси. Другие неограничивающие примеры подходящих условий реакции, описанной в варианте (F) аспекта (1), включают подходящую температуру. Реакция преимущественно проводится при подходящей температуре, находящейся в примерном диапазоне от 30 до 60C. В другом варианте реализации изобретения эта реакция может проводиться при температуре в примерном диапазоне от 40 до 50C. В другом варианте реализации изобретения эта реакция может проводиться при температуре примерно равной 44C. После окончания реакции продукт может выделяться в виде осадка с помощью добавления растворителя, вызывающего образование осадка, например метил-трет-бутилового эфира (МТБЭ). Затем продукт реакции может отделяться путм фильтрования и, как вариант, очищаться с помощью стандартных методик. В варианте (G) аспекта (1) соединение с формулой d(1) может быть получено путм восстановления соединения с формулой с(1): где все переменные (s, R1 и R2) определены в аспекте (1) или в любом из вариантов осуществления аспекта (1) (часть А) настоящего изобретения. Реакция, описанная в варианте (G) аспекта (1) настоящего изобретения, преимущественно проводится в подходящих условиях реакции. К неограничивающим примерам подходящих условий реакции,описанной в варианте (G) аспекта (1), относится восстановление соединения с формулой с(1) до соединения с формулой d(1) в присутствии катализатора. К неограничивающим примерам такого катализатора, который может использоваться в варианте (G) аспекта (1), относятся металлы группы платины и другие подобные катализаторы. Неограничивающие примеры катализатора, относящегося к металлам группы платины, включают палладий, платину, родий, рутений и другие подобные металлы. Восстановление соединения с формулой с(1) также может проводиться без катализатора, например, с помощью дитионита, кислого раствора хлорида железа(III) или хлорида олова(II). В другом варианте реализации варианта(G) аспекта (1) реакция проводится в присутствии палладия на угле (Pd/C). В другом варианте реализации варианта (G) аспекта (1) реакция проводится в присутствии примерно 5-20% Pd/C. В другом варианте реализации варианта (G) аспекта (1) реакция проводится в присутствии примерно 7-15% Pd/C в этаноле. В другом варианте реализации варианта (G) аспекта (1) реакция проводится в присутствии примерно 10% Pd/C в этаноле. В другом варианте реализации варианта (G) аспекта (1) восстановление проводится путм трансферной гидрогенизации в присутствии реагента переноса водорода; к реагентам переноса водорода относятся любые известные в науке реагенты переноса водорода, которые опытный специалист сочтт пригодными для проведения этой реакции. В другом варианте реализации варианта (G) аспекта(1) восстановление - это реакция трансферной гидрогенизации, которая проводится в присутствии водного раствора муравьиной кислоты и формиата калия. Другие неограничивающие примеры подходящих условий реакции, которые могут применяться в варианте (G) аспекта (1), включают подходящие растворители, в которых может протекать реакция. К неограничивающим примерам подходящих растворителей, которые могут применяться в варианте (G) аспекта (1), относятся тетрагидрофуран (ТГФ), уксусная кислота (АсОН), этанол (EtOH), EtOAc (этилацетат), изопропанол (IPA) и другие подобные растворители, а также их смеси. Другие неограничивающие примеры подходящих условий реакции, которые могут применяться в варианте (G) аспекта (1), включают соответствующее давление, которое может применяться для проведения реакции. К соответствующему давлению, которое может применяться в варианте(G) аспекта (1), относится давление в примерном диапазоне от 10 до 50 фунтов/кв.дюйм. В другом варианте реализации варианта (G) аспекта (1) восстановление проводится путм трансферной гидрогенизации в присутствии реагента переноса водорода; к реагентам переноса водорода относятся любые известные в науке реагенты переноса водорода, которые опытный специалист сочтт пригодными для проведения этой реакции. В другом варианте реализации варианта (G) аспекта (1) восстановление - это реакция трансферной гидрогенизации, которая проводится в присутствии водного раствора муравьиной кислоты и формиата, такого как формиат аммония, формиат аммония или формиат алкиламмония. Другие неограничивающие примеры подходящих условий реакции, которые могут применяться в варианте (G) аспекта (1), включают соответствующую температуру, которая может применяться для проведения реакции. Диапазон температур, подходящих для проведения реакции, описываемой в варианте (G) аспекта (1), включает температуры, обычно применяемые специалистами для проведения таких реакций. В другом варианте реализации варианта (G) аспекта (1) реакция восстановления может быть проведена в присутствии примерно 10% палладия на угле в смеси этанола и воды, содержащей концентрированную соляную кислоту, под давлением примерно 40 фунтов/кв.дюйм в атмосфере водорода. Реакция может проводиться при температуре, примерно равной комнатной. После завершения реакции катализатор может быть удалн из реакционной смеси, а продукт реакции выделен с помощью стандартных методик. В варианте (Н) аспекта (1) соединение с формулой с(1) может быть получено путм реакции соединения с формулой b(1) и где Xb представляет собой Br или Cl, а все переменные (s, R1 и R2) определены в аспекте (1) или в любом из вариантов осуществления аспекта (1) (часть А) настоящего изобретения. Реакция, описанная в варианте (Н) аспекта (1) настоящего изобретения, преимущественно проводится в подходящих условиях реакции. Неограничивающие примеры подходящих условий реакции, описанной в варианте (Н) аспекта (1), включают присутствие катализатора фазового переноса, что делает возможным протекание этой реакции. Неограничивающие примеры катализатора фазового переноса,который может быть использован в варианте (Н) аспекта (1), включают метилтрибутиламмония хлорид,метилтриэтиламмония хлорид, тетрабутиламмония бромид, тетрабутиламмония хлорида моногидрат,тетра-н-бутиламмония бромид (Bv4NBr), тетрабутиламмония гидросульфат, тетрабутиламмония гидроксид, тетраэтиламмония бромид, тетраметиламмония гидроксид и другие подобные соединения. В другом варианте реализации изобретения катализатор фазового переноса, использующийся в варианте (Н) аспекта (1), - это тетра-н-бутиламмония бромид (Bu4NBr). Другие неограничивающие примеры подходящих условий реакции, описанной в варианте (Н) аспекта (1), включают основные условия, в которых протекает эта реакция. К неограничивающим примерам оснований, которые могут использоваться в варианте (Н) аспекта (1), относятся Cs2CO3, K2CO3, Na2CO3 и другие подобные соединения или их смеси. В другом варианте реализации изобретения основание, которое используется в варианте (Н) аспекта (1), это K2CO3. Другие неограничивающие примеры подходящих условий реакции, описанной в варианте (Н) аспекта (1), включают подходящий растворитель, в котором протекает эта реакция. К неограничивающим примерам растворителей, которые могут использоваться в варианте (Н) аспекта (1), относятся диметоксиметан (ДМЭ), ТГФ, толуен, дихлорметан и другие подобные соединения или их смеси. В другом варианте реализации изобретения растворитель, который используется в варианте (Н) аспекта (1), - это толуен. В другом варианте реализации варианта (Н) аспекта (1) катализатор фазового переноса - это тетра-н-бутиламмония бромид (Bu4NBr), растворитель - это толуен, а основание - это K2CO3 (карбонат калия). Продукт реакции может экстрагироваться из реакционной смеси с помощью известной в науке методики. В варианте (I) аспекта (1) соединение с формулой b(1) может быть получено путм реакции соединения с формулой а(1) и HNO3: где Xb представляет собой Br или О, а все переменные (s, R1 и R2) определены в аспекте (1) или в любом из вариантов осуществления аспекта (1) (часть А) настоящего изобретения. Реакция, описанная в варианте (I) аспекта (1) настоящего изобретения, преимущественно проводится в подходящих условиях реакции. К неограничивающим примерам подходящих условий реакции, описанной в варианте (I) аспекта (1), относится проведение реакции соединения с формулой а(1) и HNO3 в кислом растворе, в таком, например, как раствор H2SO4. Другие неограничивающие примеры подходящих условий реакции, описанной в варианте (I) аспекта (1), включают проведение реакции при температуре в диапазоне от 0 до 15C, или в качестве альтернативы при температуре в диапазоне от 3 до 10C,или в качестве альтернативы при температуре в диапазоне от 5 до 10C. Продукт реакции b(1) может быть выделен путм экстрагирования по известным в науке методикам, например, с помощью метиленхлорида, воды и водного раствора бикарбоната калия. В варианте (J) аспекта (1) соединение с формулой z(1) может быть получено в результате реакции соединения с формулой z(1a) и хлорирующего агента:n1 равно 1-2. Соединения с формулой z(1a) могут быть получены по методике, описанной в примере 25 патента на изобретение WO 2005/030140 А 2. Опытный специалист сможет провести все необходимые реакции замещения, используя доступные в продаже исходные вещества, чтобы получить различные соединения,подходящие под определение реагента z(1a). Пример 25, описанный в патенте на изобретениеWO 2005/030140 А 2, включн в настоящий документ во всей полноте посредством ссылки. Реакция, описанная в варианте (J) аспекта (1) настоящего изобретения, преимущественно проводится в подходящих условиях реакции. К неограничивающим примерам подходящих условий реакции, описанной в варианте (J) аспекта (1), относятся хлорирующие агенты, такие как POCl3, оксалилхлорид и другие подобные соединения. В другом варианте реализации варианта (J) аспекта (1) в качестве хлорирующего агента используется оксалилхлорид. К неограничивающим примерам подходящих условий реакции, описанной в варианте (J) аспекта (1), относится проведение реакции при температуре в примерном диапазоне от 0 до 15C, или в качестве альтернативы при температуре в примерном диапазоне от 3 до 10C, или в качестве альтернативы при температуре в примерном диапазоне от 5 до 10C. Другие неограничивающие примеры подходящих условий реакции, описанной в варианте (J) аспекта (1), включают подходящие растворители. К неограничивающим примерам подходящих растворителей, которые могут быть использованы в варианте (J) аспекта (1) настоящего изобретения, относятся полярные апротонные растворители, такие как галогенированные углеводороды, т.е. дихлорметан, хлороформ, или эфиры,т.е. Et2O, диоксан, тетрагидрофуран (ТГФ), содержащий в качестве катализатора ДМФ, а также другие подобные растворители или их смеси. Для получения соединения с формулой i(1) в аспекте (1) настоящего изобретения возможно использование получающегося в результате раствора, содержащего реактивz(1), без дальнейшей переработки. В другом варианте реализации аспекта (1) настоящего изобретения соединение с формулой i(1) это соединение с формулой i(2): или фармацевтически приемлемой соли этого соединения,где X1 представляет собой H, Cl, Br или F;X2 представляет собой H, Cl, Br или F. Как указывалось выше для соединения с формулой i(1), соединение с формулой i(2) может находиться в форме свободного основания или может быть превращено в форму его фармацевтически приемлемой соли. В соответствии с этим соединение с формулой i(2) может быть превращено в форму бисмалеата путм добавления малеиновой кислоты в подходящем растворителе. Кроме того, соединение с формулой i(2) может быть превращено в форму бис-фосфата путм добавления фосфорной кислоты в подходящем растворителе. В другом варианте реализации аспекта (1) настоящего изобретения соединение с формулой i(2) это соединение, в котором X1 представляет собой F и X2 представляет собой F. В другом варианте реализации аспекта (1) настоящего изобретения соединение с формулой а(1) - это соединение с формулой а(2): где Xb представляет собой Br или Cl. В другом варианте реализации варианта (Н) аспекта (1) настоящего изобретения соединение с формулой b(1) - это соединение с формулой b(2)- это морфолин. В другом варианте реализации варианта (G) аспекта (1) настоящего изобретения соединение с формулой с(1) - это соединение с формулой с(2) В другом варианте реализации варианта (F) аспекта (1) настоящего изобретения соединение с формулой d(1) - это соединение с формулой d(2) В другом варианте реализации варианта (Е) аспекта (1) настоящего изобретения соединение с формулой е(1) - это соединение с формулой е(2) В другом варианте реализации варианта (D) аспекта (1) настоящего изобретения соединение с формулой f(1) - это соединение с формулой f(2) где X2 представляет собой хлор или фтор; и соединение с формулой g(1) - это соединение с формулой g(2) В другом варианте реализации варианта (С) аспекта (1) настоящего изобретения соединение с формулой g(1) - это соединение с формулой g(2)- 11019247 где X2 представляет собой хлор или фтор; соединение с формулой h(1) - это соединение с формулой h(2) В другом варианте реализации альтернативных вариантов (С) и (D) аспекта (1) настоящего изобретения соединение с формулой f(1) - это соединение с формулой f(3) В другом варианте реализации аспекта (1) настоящего изобретения соединение с формулой h(1) - это соединение с формулой h(2) где X2 представляет собой F; реагент z(1) представляет собой реагент z(2) В другом варианте реализации аспекта(1) настоящего изобретения X1 и Х 2 в каждой из формул h(2),i(2) и z(2) выбираются из Cl или F. В другом варианте реализации аспекта (1) настоящего изобретения X1 и X2 в каждой из формулh(2), i(2) и z(2) - это F. Аспект (2) настоящего изобретения имеет отношение к способу получения соединения с формулой или его фармацевтически приемлемой соли,включающему реакцию соединения с формулой а(2) где Ха представляет собой Cl или Br;Xb представляет собой Cl или Br. Соединение с формулой b(2) может находиться в форме свободного основания. Условия реакции,которые могут быть использованы в этом аспекте, включают любые условия реакции, описанные в варианте (I) аспекта (1). Аспект (3) настоящего изобретения имеет отношение к способу получения соединения с формулой с(1) или его фармацевтически приемлемой соли,включающему реакцию соединения с формулой b(2) и морфолина в основных условиях в присутствии катализатора фазового переноса (такого как тетра-н-бутиламмония бромид (Bu4NBr, в подходящем растворителе, в результате чего получается соединение с формулой с(2) Соединение с формулой с(2) может находиться в форме свободного основания или может быть превращено в форму фармацевтически приемлемой соли. Условия реакции, которые могут быть использованы в этом аспекте, включают любые условия реакции, описанные в варианте (Н) аспекта (1). Аспект (4) настоящего изобретения имеет отношение к способу получения соединения с формулой или его фармацевтически приемлемой соли,включающему гидрогенизацию соединения с формулой с(2) в присутствии катализатора, что приводит к получению соединения с формулой d(2) Соединение с формулой d(2) может находиться в форме свободного основания или может быть превращено в форму фармацевтически приемлемой соли. Условия реакции, которые могут быть использованы в этом аспекте, включают любые условия реакции, описанные в варианте (G) аспекта (1). Аспект (5) настоящего изобретения имеет отношение к способу получения соединения с формулой е(2) или его фармацевтически приемлемой соли,включающему превращение соединения с формулой d(2) в соединение с формулой е(2) с помощью этоксида натрия и алкилформиата, такого как этилформиат, в подходящем растворителе: Соединение с формулой е(2) может находиться в форме свободного основания или может быть превращено в форму фармацевтически приемлемой соли. Условия реакции, которые могут быть использованы в этом аспекте, включают любые условия реакции, описанные в варианте (F) аспекта (1). Аспект (6) настоящего изобретения имеет отношение к способу получения соединения с формулой или его фармацевтически приемлемой соли,включающему превращение соединения с формулой е(2) в соединение с формулой f(2) с помощью хлорирующего агента в подходящем растворителе: Соединение с формулой f(2) может находиться в форме свободного основания или может быть превращено в форму фармацевтически приемлемой соли. Условия реакции, которые могут быть использованы в этом аспекте, включают любые условия реакции, описанные в варианте (Е) аспекта (1). Аспект (7) настоящего изобретения имеет отношение к способу получения соединений с формулой или его фармацевтически приемлемой соли; включающему реакцию соединения с формулой f(2) и реагента у(2) в основных условиях и в соответствующем растворителе (в 2,6-лютидине, пространственно заторможенном мягком органическом основании), что приводит к получению соединения с формулой g(2) где X2 представляет собой H, Br, Cl или F. Соединение с формулой g(2) может быть превращено в форму фармацевтически приемлемой соли. Условия реакции, которые могут быть использованы в этом аспекте, включают любые условия реакции,описанные в варианте (D) аспекта (1). Аспект (8) настоящего изобретения имеет отношение к способу получения соединения с формулой или его фармацевтически приемлемой соли,включающему гидрогенизацию соединения с формулой g(2) в присутствии катализатора в подходящем растворителе, что приводит к получению соединения с формулой h(2) где X2 представляет собой H, Br, Cl или F. Соединение с формулой h(2) может находиться в форме свободного основания или может быть превращено в форму фармацевтически приемлемой соли. Условия реакции, которые могут быть использованы в этом аспекте, включают любые условия реакции, описанные в варианте (С) аспекта (1). Аспект (9) настоящего изобретения имеет отношение к способам получения соединения с формулой h(3) путм реакции соединения с формулой f(3) и реагента u2: Условия реакции, которые могут быть использованы в этом аспекте, включают любые условия реакции, описанные в альтернативных вариантах реализации вариантов (С) и (D) аспекта (1). Определения В настоящей спецификации используется ряд терминов и фраз, общие значения которых представлены ниже, за исключением использования этих терминов в определнном контексте, указывающем на иное значение, или за исключением тех случаев, когда терминам датся иное определение. Слово "может" употребляется в неограничивающем смысле, в противоположность слову "должен". Следовательно, например, во многих аспектах изобретения определнный элемент описывается как нечто, что "может" характеризоваться определнными отличительными чертами. Это означает, что конкретный элемент в данном изобретении, возможно, обладает этой отличительной чертой, но не должен обладать ею. Если указано, что группа "R" является "плавающим" заместителем кольцевой системы, то, если не указано иного, заместитель(и) "R" могут располагаться на любом атоме кольцевой системы, что предполагает замещение изображнного, подразумевающегося и явно указанного атома водорода на одном из атомов кольца, если в результате этого образуется стабильная структура. Если имеется несколько таких "плавающих" групп, как, например, в формулах, где имеется две группы, а именно "R" и связь, указывающая на прикрепление к основной структуре, тогда, если не указано иного, "плавающие" группы могут располагаться на любом атоме кольцевой системы, т.е. замещать любой изображнный, подразумеваемый или явно указанный атом водорода на кольце. Фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения кислоты."Фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты" - это соль, которая сохраняет биологическую активность свободного основания и не является биологически или каким-либо другим образом нежелательной, образуется в результате реакции с неорганической кислотой, такой как соляная, бромисто-водородная, серная, азотная, фосфорная и другие подобные кислоты или их смеси, а также с органической кислотой, такой как уксусная, трифторуксусная, пропионовая, гликолевая, пировиноградная, щавелевая, малеиновая, малоновая, янтарная, фумаровая, винная, лимонная, бензойная, коричная, миндальная, метансульфоновая, этансульфоновая, п-толуенсульфоновая, салициловая и другие подобные кислоты или их смеси. Настоящее раскрытие сущности изобретения проиллюстрировано примерами, которые не должны ограничивать объм настоящего изобретения отдельными процедурами, описанными в нм. Если не указано иного, исходные вещества и различные промежуточные продукты могут быть получены из коммерческих источников, получены из доступных в продаже органических соединений или получены по известным методикам синтеза. Экспериментальные процедуры Настоящее раскрытие сущности изобретения проиллюстрировано примерами в схеме 1 и их описанием; эти примеры не должны ограничивать объм настоящего изобретения отдельными процедурами,описанными в нм. Специалистам в данном разделе химии понятно, что исходные вещества могут быть различными, а для получения соединений, охватываемых настоящим изобретением, могут понадобиться дополнительные этапы, как это продемонстрировано в следующих примерах. Специалистам также будет понятно, что для проведения некоторых из описанных превращений может понадобиться использовать различные растворители или реагенты. Если не указано иного, все реагенты и растворители характеризуются стандартным товарным качеством и могут использоваться без дополнительной очистки. Специалистам также будет понятно, в какой атмосфере должна протекать та или иная реакция: в атмосфере воздуха, азота, водорода, аргона или другого газа. На схеме 1 Xb представляет собой Br или Cl. В названиях промежуточных веществ, описываемых ниже при объяснении схемы 1, Xb представляет собой галоген, а галогеновая группа в этих промежуточных веществах представляет собой Br или Cl. Это определение галогена, применимое только к промежуточным веществам в описании схемы 1, приведенном ниже, не меняет определения галогена, приведенное в разделе "Определения". Получение 1-[5-метокси-4-(3-галогенпропокси)-2-нитрофенил]этанона. В раствор 1-[4-(3-галогенпропокси)-3-метоксифенил]этанона (в продаже доступны соединения, содержащие в качестве галогена бром и хлор) добавлялась вода (70 л). Раствор охлаждался примерно до 4C. К раствору добавлялась концентрированная серная кислота (129,5 кг) с такой скоростью, чтобы температура всего раствора не превышала примерно 18C. Получившийся раствор охлаждался примерно до 5C и добавлялась 70% азотная кислота (75,8 кг) с такой скоростью, чтобы температура всего раствора не превышала примерно 10C. В отдельный реактор вносились метиленхлорид, вода и лд. Затем к этой смеси добавлялась кислая реакционная смесь. Метиленхлоридный слой отделялся, а водный слой подвергался обратному экстрагированию метиленхлоридом. Комбинированные метиленхлоридные слои промывались водным раствором бикарбоната калия и концентрировались путм вакуумной перегонки. Добавлялся 1-бутанол и смесь снова концентрировалась с помощью вакуумной перегонки. Получившийся в результате раствор перемешивался примерно при 20C, во время чего происходила кристаллизация продукта реакции. Тврдое вещество отделялось с помощью фильтрования, промывалось 1-бутанолом,что приводило к получению титульного соединения. Оно имело вид влажной массы в смеси с растворителем и непосредственно использовалось на следующем этапе. 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):7,69 (синглет, 1H), 7,24 (синглет, 1H), 4,23 (мультиплет, 2 Н), 3,94(синглет, 3 Н), 3,78 (триплет), 3,65 (триплет, 2 Н), 2,51 (синглет, 3 Н), 2,30-2,08 (мультиплет, 2 Н); ЖХ/МС: рассчитано для [М(Cl)+Н]+ 288,1, получено 288,0; рассчитано для [М(Br)+Н]+ 332,0, 334,0,получено 331,9, 334,0. Получение 1-[5-метокси-4-(3-морфолин-4-илпропокси)-2-нитрофенил]этанона. Влажная масса в смеси с растворителем, полученная на предыдущем этапе, растворялась в толуене. К этому раствору добавлялся раствор натрия йодида (67,9 кг) и карбоната калия (83,4 кг), а затем добавлялись тетрабутиламмония бромид (9,92 кг) и морфолин (83,4 кг). Полученная двухфазная смесь нагревалась примерно при 85C примерно в течение 9 ч. Затем смесь охлаждалась до комнатной температуры. Органический слой удалялся. Водный слой подвергался обратной экстракции толуеном. Комбинированные толуеновые слои промывались последовательно двумя порциями насыщенного водного раствора тиосульфата натрия, а затем двумя порциями воды. Получившийся раствор титульного соединения использовался на следующем этапе без дополнительной переработки. 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):7,64 (синглет, 1 Н), 7,22 (синглет, 1 Н), 4,15 (триплет, 2 Н), 3,93(синглет, 3 Н), 3,57 (триплет, 4 Н), 2,52 (синглет, 3 Н), 2,44-2,30 (мультиплет, 6 Н), 1,90 (квинтет, 2 Н); ЖХ/МС: рассчитано для [М+Н]+ 339,2, получено 339,2. Получение 1-[2-амино-5-метокси-4-(3-морфолин-4-илпропокси)фенил]этанона. Раствор, полученный на предыдущем этапе, концентрировался при пониженном давлении примерно до половины первоначального объма. В раствор добавлялся этанол и 10% Pd/C (влажная масса в смеси с водой, 50%, 5,02 кг). Полученная взвесь нагревалась примерно до 48C и к ней добавлялся водный раствор муравьиной кислоты (22,0 кг) и формиата калия (37,0 кг). После добавления этого раствора и завершения реакции (по данным тонкослойной хроматографии (ТСХ для растворения солей побочных продуктов добавлялась вода. Смесь отфильтровывалась для удаления нерастворимого катализатора. Фильтрат концентрировался при пониженном давлении, к нему добавлялся толуен. Смесь защелачивалась (до рН около 10) путм добавления водного раствора карбоната калия. Толуеновый слой отделялся,а водный слой подвергался обратному экстрагированию толуеном. Комбинированные толуеновые фазы высушивались над безводным сульфатом натрия. Сушильный агент удалялся путм фильтрования, получившийся в результате раствор использовался на следующем этапе без дополнительной переработки. 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):7,11 (синглет, 1 Н), 7,01 (уширенный синглет, 2 Н), 6,31 (синглет,1 Н), 3,97 (триплет, 2 Н), 3,69 (синглет, 3 Н), 3,57 (триплет, 4 Н), 2,42 (синглет, 3 Н), 2,44-2,30 (мультиплет,6 Н), 1,91 (квинтет, 2 Н); ЖХ/МС: рассчитано для [М+Н]+ 309,2, получено 309,1. Получение 6-метокси-7-(3-морфилин-4-илпропокси)хинолин-4-ола, натриевой соли. К раствору, полученному на предыдущем этапе, добавлялись раствор этоксида натрия (85,0 кг) в этаноле и этилформиат (70,0 кг). Смесь нагревалась примерно до 44C примерно в течение 3 ч. Реакционная смесь охлаждалась примерно до 25C. К ней добавлялся метил-трет-бутиловый эфир (МТБЭ), что вызывало образование осадка. Продукт реакции отделялся путм фильтрования, полученная влажная масса промывалась МТБЭ и высушивалась при пониженном давлении при комнатной температуре. Высушенный продукт реакции перемалывался, просеивался через сито, в результате чего получалось 60,2 кг титульного соединения. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):11,22 (уширенный синглет, 1 Н), 8,61 (дуплет, 1H), 7,55 (синглет,1H), 7,54 (синглет, 1H), 7,17 (дуплет, 1H), 4,29 (триплет, 2 Н), 3,99 (мультиплет, 2 Н), 3,96 (синглет, 3 Н),3,84 (триплет, 2 Н), 3,50 (дуплет, 2 Н), 3,30 (мультиплет, 2 Н), 3,11 (мультиплет, 2 Н), 2,35 (мультиплет,2 Н); ЖХ/МС: рассчитано для [М+Н]+ 319,2, получено 319,1. Получение 4-хлор-6-метокси-7-(3-морфолин-4-ил)хинолина. К раствору 6-метокси-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хинолина-4-ола (5,00 кг) в ацетонитриле при нагревании до 50-55C добавлялся оксихлорид фосфора (26,32 кг). После этого смесь нагревалась под обратным холодильником примерно до 82C при перемешивании в течение 18 ч, в течение которых из не забирались образцы для ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография). Реакция считалась завершнной, когда выявлялось не более 5% исходных веществ. Затем реакционная смесь охлаждалась до 20-25C и отфильтровывалась для удаления тврдых веществ. Фильтрат концентрировался до сухого остатка. К нему добавлялся ацетонитрил, а получившийся раствор концентрировался до сухого остатка. К остатку добавлялся метиленхлорид, и получившийся раствор гасился с помощью смеси метиленхлорида и водного раствора гидроксида аммония. Полученная двухфазная смесь разделялась, а водный слой подвергался обратному экстрагированию метиленхлоридом. Комбинированные растворы метиленхлорида высушивались над безводным сульфатом магния, отфильтровывались и концентрировались до тврдого остатка. Тврдый остаток высушивался при 30-40C при пониженном давлении, в результате чего получалось титульное соединение (1,480 кг). 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):8,61 (дуплет, 1H), 7,56 (дуплет, 1H), 7,45 (синглет, 1 Н), 7,38 (синглет, 1 Н), 4,21 (триплет, 2 Н), 3,97 (синглет, 3 Н), 3,58 (мультиплет, 2 Н), 2,50-2,30 (мультиплет, 6 Н), 1,97(2,005 кг,5,95 моль) и 2-фтор-4-нитрофенола (1,169 кг, 7,44 моль) в 2,6-лютидине нагревался до 140-145C при перемешивании в течение примерно 2 ч, в течение которых из раствора забирались образцы для ВЭЖХ. Реакция считалась завершнной, когда выявлялось не более 5% исходных веществ. Затем реакционная смесь охлаждалась до 75C и к ней добавлялась вода. К смеси добавлялся карбонат калия и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение ночи. Выделившийся тврдый остаток отделялся путм фильтрования,промывался водным раствором карбоната калия и высушивался при 55-60C при пониженном давлении,в результате чего получалось титульное соединение (1,7 кг). 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):8,54 (дуплет, 1 Н), 8,44 (двойной дуплет, 1 Н), 8,18 (мультиплет, 1 Н),7,60 (мультиплет, 1 Н), 7,43 (синглет, 1 Н), 7,42 (синглет, 1 Н), 6,75 (дуплет, 1 Н), 4,19 (триплет, 2 Н), 3,90(синглет, 3 Н), 3,56 (триплет, 4 Н), 2,44 (триплет, 2 Н), 2,36 (мультиплет, 4 Н), 1,96 (мультиплет, 2 Н); ЖХ/МС: рассчитано для [М+Н]+ 337,1, 339,1, получено 337,0, 339,0. Получение 3-фтор-4-[6-метокси-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хинолин-4-илокси]фениламина. В реакторе, содержащем 4-(2-фтор-4-нитрофенокси)-6-метокси-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хинолин (2,5 кг) и 10% палладия на угле (влажная масса в смеси с водой, 50%, 250 г) в смеси с этанола и воды, содержащей концентрированную соляную кислоту (1,5 L), в атмосфере водорода создавалось повышенное давление (примерно 40 фунтов/кв.дюйм). Смесь перемешивалась при комнатной температуре. После завершения реакции (обычно через 2 ч), на что указывал анализ с помощью ВЭЖХ, водород эвакуировался, а реактор заполнялся инертным газом аргоном. Реакционная смесь отфильтровывалась через слой Celite для удаления катализатора. К фильтрату добавлялся карбонат калия до рН около 10. Получившаяся в результате суспензия перемешивалась при 20-25C примерно в течение 1 ч. Выделившийся тврдый остаток отделялся путм фильтрования, промывался водой и высушивался при 50-60C при пониженном давлении, в результате чего получалось титульное соединение (1,164 кг). 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):8,45 (дуплет, 1H), 7,51 (синглет, 1 Н), 7,38 (синглет, 1 Н), 7,08 (триплет, 1 Н), 6,55 (двойной дуплет, 1 Н), 6,46 (двойной дуплет, 1 Н), 6,39 (двойной дуплет, 1 Н), 5,51 (уширенный синглет, 2 Н), 4,19 (триплет, 2 Н), 3,94 (синглет, 3 Н), 3,59 (триплет, 4 Н), 2,47 (триплет, 2 Н), 2,39(мультиплет, 4 Н), 1,98 (мультиплет, 2 Н); ЖХ/МС: рассчитано для [М+Н]+ 428,2, получено 428,1. Получение 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбоновой кислоты. К охлажднному (примерно 4C) раствору доступной в продаже циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты (9,95 кг) в ТГФ добавлялся триэтиламин (7,78 кг) с такой скоростью, чтобы температура получившегося раствора не превышала 10C. Раствор перемешивался в течение примерно 30 мин и к нему добавлялся тионилхлорид (9,14 кг) так, чтобы температура получившегося раствора была ниже 10C. После этого к смеси добавлялся раствор 4-фторанилина (9,4 кг) в ТГФ так, чтобы температура получившегося раствора не превышала 10C. Полученная смесь перемешивалась примерно в течение 4 ч, а затем разбавлялась изопропилацетатом. Разбавленный раствор промывался последовательно водным раствором гидроксида натрия, водой и водным раствором хлорида натрия. Органический раствор концентрировался путм вакуумной перегонки. К концентрату добавлялся гептан. Получившаяся взвесь после центрифугирования отфильтровывалась, полученный тврдый остаток высушивался примерно при 35C в вакууме, в результате чего получалось титульное соединение (10,2 кг). 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):13,06 (уширенный синглет, 1 Н), 10,58 (синглет, 1 Н), 7,65-7,60(мультиплет, 2 Н), 7,18-7,12 (мультиплет, 2 Н), 1,41 (синглет, 4 Н); ЖХ/МС: рассчитано для [М+Н]+ 224,1, получено 224,0. Получение 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонилхлорида. К охлажднному (примерно 5C) раствору 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбоновой кислоты в ТГФ медленно добавлялся оксалилхлорид (291 мл) так, чтобы температура получившегося раствора не превышала 10C. После этого раствор согревался до комнатной температуры и перемешивался в течение примерно 2 ч, в течение которых из него забирались пробы для ВЭЖХ с целью определения завершения реакции. Раствор использовался на следующем этапе без дополнительной переработки. Получение циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты 3-фтор-4-[6-метокси-7-(3-морфолин-4 илпропокси)хинолин-4-иламино]фениламид-(4-фторфенил)амида. Раствор, полученный на предыдущем этапе, добавлялся к смеси 3-фтор-4-[6-метокси-7-(3 морфолин-4-илпропокси)хинолин-4-илокси]фениламина (1160 кг) и карбоната калия (412,25 г) в ТГФ и воде так, чтобы температура получившегося раствора находилась в пределах примерно 15-21C. Когда добавление завершилось, смесь согревалась до температуры окружающего воздуха и с постоянным перемешиванием выдерживалась около 1 ч, в течение которого с помощью ВЭЖХ определялось окончание реакции. К полученной смеси добавлялись водный раствор карбоната калия и изопропилацетат. Получившаяся двухфазная смесь перемешивалась, а затем фазы разделялись. Водный слой подвергался обратной экстракции изопропилацетатом. Комбинированные слои изопропилацетата промывались водой, а затем водным раствором хлорида натрия, после чего смешивались со смесью сульфата магния и активированного угля. Полученная взвесь отфильтровывалась через Celite, а фильтрат концентрировался до масла при температуре примерно 30C в вакууме, в результате чего получалось титульное соединение,которое использовалось на следующем этапе без дополнительной переработки. 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):10,41 (синглет, 1H), 10,03 (синглет, 1H), 8,47 (дуплет, 1 Н), 7,91(мультиплет, 4 Н), 1,98 (мультиплет, 2 Н), 1,47 (мультиплет, 4 Н); ЖХ/МС: рассчитано для [М+Н]+ 633,2, получено 633,1. Получение бифосфата циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты 3-фтор-4-[6-метокси-7-(3 морфолин-4-илпропокси)хинолин-4-иламино]фениламид-(4-фторфенил)амида. Циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты 3-фтор-4-[6-метокси-7-(3-морфолин-4 илпропокси)хинолин-4-иламино]фениламид-(4-фторфенил)амид, полученный на предыдущем этапе,растворялся с ацетоне и воде. К раствору добавлялась фосфорная кислота (85%, 372,48 г) так, чтобы температура получившегося раствора не превышала 30C. Температура раствора поддерживалась в пределах около 15-30C на фоне перемешивания в течение примерно 1 ч, в результате чего образовывался осадок продукта реакции. Выделившийся тврдый остаток отделялся путм фильтрования, промывался ацетоном и высушивался примерно при 60C в вакууме, в результате чего получалось титульное соединение(1,533 кг). Титульное соединение характеризовалось значением ИК 50 для c-Met менее 50 нмоль. Бифосфат этого соединения на схеме 1 не показан. 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):(дифосфат) 10,41 (синглет, 1H), 10,02 (синглет, 1 Н), 8,48 (дуплет,1 Н), 7,93 (двойной дуплет, 1 Н), 7,65 (мультиплет, 2 Н), 7,53 (дуплет, 2 Н), 7,42 (мультиплет, 2 Н), 7,17 Тврдый трет-бутоксид натрия (1,20 г; 12,5 ммоль) добавлялся к суспензии хлорхинолина (3,37 г; 10 ммоль) в диметилацетамиде (35 мл), после чего добавлялся тврдый 2-фтор-4-гидроксианилин. Тмно-зелная реакционная смесь нагревалась до 95-100C в течение 18 ч. ВЭЖХ показала, что в реакционной смеси осталось примерно 18% исходного вещества и содержится 79% продукта реакции. Реакционная смесь охлаждалась до температуры ниже 50C и к ней добавлялось дополнительное количество трет-бутоксида натрия (300 мг; 3,125 ммоль) и анилина (300 мг; 2,36 ммоль); смесь снова нагревалась до 95-100C. ВЭЖХ, выполненная через 18 ч, показала, что в смеси осталось менее 3% исходного вещества. Реакционная смесь охлаждалась до температуры ниже 30C и к ней добавлялась ледяная вода (50 мл); температура поддерживалась на уровне менее 30C. После перемешивания смеси в течение 1 ч при комнатной температуре продукт реакции отделялся путм фильтрования, промывался водой (дважды по 10 мл) и высушивался под вакуумом в фильтр-воронке, в результате чего получалось 4,11 г продукта реакции сочетания, имеющего вид жлто-коричневого тврдого вещества (выход 96%; при коррекции на содержание воды - 89%). 1 Н ЯМР и МС: соответствуют продукту реакции; ЖХ, процент площади 97,8%; 7% воды по массе(по Карлу Фишеру). На этом примере были раскрыты некоторые детали изобретения, что поможет внести ясность и облегчить понимание сущности изобретения. Изобретение описывалось в виде ссылок на различные отдельные и предпочтительные варианты реализации и методики. Как бы то ни было, следует понимать,что возможны различные вариации и модификации, не выходящие, тем не менее, за пределы объма изобретения. Специалисту будет понятно, какие изменения и модификации возможны в пределах объма прилагаемых пунктов изобретения. Следовательно, следует понимать, что приведенное выше описание носит иллюстративный характер и не является ограничивающим. Объм изобретения, следовательно,должен определяться не исходя из его описания, а на основании прилагаемых пунктов изобретения, а также полного объма их эквивалентов. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения соединения формулы i(1) или его фармацевтически приемлемой соли,где R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членную гетероциклоалкильную группу;n2 равно 1-2,включающий контактирование соединения формулы h(1) и реагента z(1), что приводит к получению соединения формулы i(1) 2. Способ по п.1, где s равно 3, a R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил. 3. Способ по п.1, где соединение формулы h(1) получают восстановлением соединения формулы где все переменные (R1, R2, X2, s и n2) определены в п.1. 4. Способ по п.1, где соединение формулы h(1) получают взаимодействием соединения формулы где LG - это уходящая группа. 5. Способ по п.3, где соединение формулы g(1) получают взаимодействием соединения формулы где LG - это уходящая группа, все переменные (R1, R2, X2, s и n2) определены в п.1. 6. Способ по п.5, где соединение формулы f(1) получают из соединения формулы е(1) где LG - это уходящая группа, все переменные (s, R1, R2) определены в п.1. 7. Способ по п.6, где соединение формулы е(1) получают из соединения формулы d(1) в присутствии алкилформиата: где все переменные (s, R1, R2) определены в п.1. 8. Способ по п.7, где соединение формулы d(1) получают восстановлением соединения формулы с(1) где все переменные (s, R1, R2) определены в п.1. 9. Способ по п.8, где соединение формулы с(1) получают взаимодействием соединения формулы где Xb представляет собой Br или Cl, а все переменные (s, R1 и R2) определены в п.1. 10. Способ по п.9, где соединение формулы b(1) получают взаимодействием соединения формулы а(1) и HNO3: где Xb представляет собой Br или Cl, а все переменные (s, R1 и R2) определены в п.1. 11. Способ по п.1, где реагент z(1) получают в результате реакции реагента z(1a) и хлорирующего агента: где X1 представляет собой Br, Cl или F; n1 равно 1-2. 12. Способ по п.1, где соединение формулы i(1) представляет собой соединение формулы i(2) или его фармацевтически приемлемую соль,где X1 представляет собой H, Cl, Br или F;X2 представляет собой H, Cl, Br или F. 13. Способ по п.5, где соединение формулы f(1) представляет собой соединение формулы f(2) реагент у(1) представляет собой реагент у(2) где X2 представляет собой хлор или фтор; соединение формулы g(1) представляет собой соединение формулы g(2) 14. Способ по п.3, где соединение формулы g(1) представляет собой соединение формулы g(2) где X2 представляет собой хлор или фтор; и соединение формулы h(1) представляет собой соединение формулы h(2) 15. Способ по п.1, где соединение формулы h(1) представляет собой соединение формулы h(2) где X2 представляет собой F; реагент z(1) представляет собой реагент z(2) где X1 представляет собой F; соединение формулы i(1) представляет собой соединение формулы i(2) 16. Способ по п.15, где соединение формулы i(2) представляет собой или фармацевтически приемлемую соль этого соединения. 17. Способ по п.16, где соединение формулы i(2) представляет собой бис-фосфатную или бисмалеатную соль.