Система доставки лекарственного средства со стабилизирующим эффектом

СИСТЕМА ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА СО СТАБИЛИЗИРУЮЩИМ ЭФФЕКТОМ В изобретении представлена система доставки лекарственного средства, также предполагаемая для использования в качестве единичной дозированной формы, включающая матрикс тонкой водорастворимой пленки, где матрикс пленки включает a) привитый сополимер поливинилового спирта-полиэтиленгликоля в качестве водорастворимого матриксного сополимера; b) активный ингредиент, который представляет собой стероидный эстроген, выбранный из группы 9-винилэстра-1,3,5(10)-триен-3,16-диол,17-фтор-9-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,16-диол,18 гомо-9-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,16-диол, 16-фтор-8-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 диол, 16-фтор-8-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17-диол, 16-фтор-8-винил-эстра-1,3,5(10)триен-3,17-диол, 8-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17-диол; и матрикс пленки имеет толщину менее 300 мкм.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: БАЙЕР ИНТЕЛЛЕКЧУАЛ ПРОПЕРТИ ГМБХ (DE) Область, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к системам доставки лекарственного средства в форме тонких водорастворимых пленок (пластинок), которые содержат в качестве активного ингредиента, по крайней мере, стероид, в котором положения 6 и 7 стероидного скелета, оба, представляют собой -СН 2- остаток, в частности указанный по крайней мере один стероид является эстрогеном. Настоящее изобретение дополнительно относится к системе доставки лекарственного средства, включающей эстроген, прогестин или их комбинацию в качестве активных ингредиентов и в которой по крайней мере один из указанных активных ингредиентов представляет собой стероид, в котором положения 6 и 7 стероидного скелета, оба,представляют собой -СН 2- остаток. Системы доставки лекарственного средства в соответствии с настоящим изобретением также относятся к капсулам, включающим эстроген в качестве активного ингредиента, подобный, например, эстрадиолу, этинилэстрадиолу или селективному агонисту рецептора эстрогена(ER), в частности 8- или 9-замещенному эстра-1,3,5(10)-триену в качестве селективного агонистаER, в котором указанный эстроген представляет собой стероид, в котором положения 6 и 7 стероидного скелета, оба, представляют собой -СН 2- остаток. Системы доставки лекарственного средства в соответствии с изобретением также относятся к пластинкам, включающим эстроген или прогестин либо их комбинацию, которые могут благоприятным образом использоваться в качестве лекарственного средства. Системы доставки в соответствии с изобретением, также предназначенные представлять собой единичные дозированные формы, включают привитый сополимер поливинилового спирта-полиэтиленгликоля(PVA-PEG привитый сополимер, или просто PVA-PEG сополимер) в качестве водорастворимого матриксного сополимера. Системы доставки, к которым относится настоящее изобретение, обеспечивают улучшенную стабильность одному или более активным ингредиентам, включенным в них. Настоящее изобретение также относится к системе доставки лекарственного средства в форме тонкой водорастворимой пленки (пластинки) с улучшенными ощущениями во рту. Пластинки в соответствии с настоящим изобретением, в частности, используются для рецептирования стероидных гормонов, в частности стероидных половых гормонов, подобных эстрогенам, прогестинам или их комбинациям. Предпосылки создания изобретения Некоторые активные ингредиенты являются известными как такие, которые обладают ограниченной стабильностью к процессам окисления при комнатных условиях (таких как 25 С/60% относительной влажности) или условиях ускоренного старения (таких как 40 С/75% относительной влажности) и подвергаются трансформации, которая может вызвать изменение эффективного количества активного ингредиента и чувствительным образом повлиять на их профиль биоэквивалентности. Гормоны обычно рецептируют в очень малых количествах, по этой причине также очень небольшие вариации в количестве активного ингредиента в фармацевтической композиции могут оказать существенное влияние на желаемый эффект для указанных фармацевтических продуктов. Окислительное разложение эстрогенов и прогестинов является хорошо известным в области техники и представляет собой типичную проблему в отношении сохраняемости связанных с этим твердых препаратов (Т. Hurley и др. "Norethindrone acetate(Levo)norgestrel Tablets", Pharmaceutical Research, том 4 (1987), с. 54-58). В WO 96/02277A1 раскрываются способ и фармацевтические композиции для снижения окислительного разложения 17 альфаэтинилэстрадиола, включающие соединение эстрадиола с эффективным количеством циклодекстрина,таким образом образуется циклодекстрин клатрат стероида. Указанный выше патентный документ, в частности, относится к твердым дозированным формам, которые содержат стероидные половые гормоны. Было подтверждено, что природные и особенно синтетические половые гормоны представляют собой в общем случае высокоэффективные активные ингредиенты фармацевтических агентов. Таким образом, в большинстве случаев твердые дозированные формы содержат эти активные ингредиенты в очень низких дозировках; такие обычно являются значительно ниже 1 мг на единичную дозированную форму. Это означает, что как получение и стабильность при хранении, так и применение этих дозированных форм часто являются проблематичными по природе. Как обсуждалось выше, при получении таких форм с низкой дозировкой почти неизбежно возникают сильные флуктуации концентраций активного ингредиента в единичной дозированной форме (неадекватная однородность состава), что проявляется более сильно при меньшем количестве активного ингредиента. При хранении таких препаратов с низкой дозировкой, кроме того, часто дополнительно наблюдают снижение концентрации активного ингредиента, что в большинстве случаев является результатом реакций окислительного разложения активного ингредиента. Кроме того, при такой низкой дозировке биодоступность активного ингредиента представляет собой объект выраженного эффекта первого прохождения и демонстрирует огромные флуктуации между индивидуумами и у самого индивидуума. Однако, несмотря на то, что лекарственные средства, такие как эстрогены, могут быть включены в традиционные стандартные композиции пероральных таблеток или капсул для обеспечения точной и однородной дозы, такие формы доставки обладают некоторыми недостатками как в отношении введения,-1 018330 так и получения лекарственного средства. Например, было оценено, что приблизительно 50% популяции имеют проблемы с рассасыванием таблеток (смотри Seager в J. Pharmacol. Pharm., 1998; 50; 375-382), и пациенты, такие как дети или пожилые люди, которые не будут или не могут рассасывать таблетки или капсулы, представляют собой проблему для фармацевтической промышленности. Фармацевтическая промышленность старалась решить эту проблему путем развития ряда различных систем доставки лекарственного средства, включая таблетки, которые подвергаются быстрой дезинтеграции во рту, таблетки, которые до проглатывания подвергают дезинтеграции в жидкости, жидкости и сиропы, жевачки и даже трансдермальные пластыри. Однако каждая из этих систем доставки лекарственного средства обладает своими собственными проблемами. Таблетки, которые быстро дезинтегрируют, такие как жевательные или самодезинтегрирующие таблетки, предполагают огромное удобство. Однако жевательные или самодезинтегрирующие таблетки часто имеют проблемы с маскированием реального вкуса, поскольку процесс жевания может разрушить защитные покрытия. Кроме того, жевательные или самодезинтегрирующие таблетки часто ассоциируются с неприятным вкусом во рту. Более того, боязнь рассасывания, разжевывания или боязнь поперхнуться такими твердыми сформованными продуктами все еще существует в определенной популяции. Кроме того, хрупкость/рассыпчатость таких пористых и сформованных под низким давлением таблеток делает их проблематичными для ношения, обработки и введения пациентам, в частности детям и пожилым людям. Разжевываемые фармацевтические композиции с маскированным вкусом описываются, например, вUS 4800087. Пероральные дезинтегрирующие таблетки с маскированным вкусом (ODT) описываются вUS 2006/0105038. Системы покрытия с маскированием вкуса описываются в WO 00/30617. Пластинки с маскированием вкуса описываются в WO 03/030883. Дезинтегрирующие таблетки для медленного растворения в щчном кармане, которые содержат физиологически активный материал и привитый сополимер винилового спирта/полиэтиленгликоля, описываются в патентном документе WO 2006/029787A1; вместе со способом получения дезинтегрирующих таблеток для медленного растворения в щчном кармане, который характеризуется тем, что после гранулирования композиции, которая содержит физиологически активный материал и привитый сополимер винилового спирта/полиэтиленгликоля, осуществляют таблетирование. Документ WO 2005/039499A2 описывает способные к дезинтеграции пленки, содержащие смесь водорастворимых компонентов с высоким молекулярным весом и низким молекулярным весом; и фармацевтически или косметически активный ингредиент. Необязательно, эти пленки содержат крахмальный компонент, компонент на основе глюкозы, наполнитель, пластификатор и/или увлажнитель. Пленки предпочтительно находятся в форме мукоадгезивного монослоя, имеющего толщину, достаточную для быстрой дезинтеграции в полости рта, и высвобождают активный ингредиент без нежелательного дискомфорта для слизистой оболочки рта. Монослой может быть раскроен до любого желательного размера или формы для обеспечения удобства использования единичных дозированных форм для применения к слизистой оболочке рта или другим слизистым оболочкам для фармацевтических, косметических или ветеринарных применений у человека. WO 2005/039499 также описывает способы введения пленочных композиций путем помещения композиции, например, в ротовую полость на достаточный период времени для того, чтобы обеспечить дезинтеграцию и высвобождение активного ингредиента. Не было специфически раскрыто никакого подробного примера с использованием сополимера поливинилового спиртаполиэтиленгликоля.WO 2005/009386A2 описывает препараты быстро растворяющейся оральной пленки для быстрого высвобождения активного агента в полости рта, в частности здесь описываются быстро растворяющиеся оральные пленки, включающие активный агент на основе никотина, который достигает хорошей трансбуккальной абсорбции и обеспечивает утоление тяги к никотину у индивидуума. Описываются примеры растворяющихся пленок, включающих привитый сополимер поливинилового спирта-полиэтиленгликоля. Однако не приводится никаких ссылок на стабильность такой композиции в отношении активного ингредиента. В завершение, WO 2007/115381A2 описывает применение привитого сополимера поливинилового спирта-полиэтиленгликоля (PVA-PEG привитый сополимер), такого как Kollicoat IR, в композиции твердых дисперсий с низкой растворимостью в воде и скоростью растворения биоактивного соединения и, в частности, описывается система и способ улучшения растворимости и скорости растворения таких дисперсий с низкой растворимостью и скоростью растворения биоактивного соединения, в частности лекарственного средства с низкой растворимостью в воде, такое как лекарственные соединения BCS класса II или класса IV. В отношении активных ингредиентов, которые могут представлять собой часть системы доставки лекарственного средства в соответствии с настоящим изобретением, и, в частности, в случае, когда указанный ингредиент представляет собой селективные стероидные эстрогены, внимание фиксируется на том факте, что селективные эстрогены представляют более новую альтернативу комбинационным продуктам на основе эстрогена/прогестина. Под селективными эстрогенами на сегодняшний день понимают соединения, обладающие эстрогеноподобными эффектами на мозг, костную и сосудистую системы, бла-2 018330 годаря их антиутеротрофному (то есть антиэстрогенному) частичному эффекту, но не обладающие пролиферативным эффектом на эндометрий. Модуляторы рецептора эстрогена с предпочтением для ER, в частности ER селективных агонистов, могут также обладать выгодным эффектом на функции мозга, желчного и мочевого пузыря, кишечника и сердечно-сосудистой системы при отсутствии в том же интервале доз эстрогенного эффекта на печень или стимулирующего эффекта на эндометрий и молочные железы. ER агонисты, таким образом,представляют новую возможность для терапии на основе селективных эстрогенов и для лечения приливов жара и перепадов настроения. Частота возникновения приливов жара, по-видимому, происходит вследствие нестабильности гипоталамического заданного режима терморегуляции, вызванного снижением количества эстрогенов и началом менопаузы (Stearns V., Ullmer L., Loepez J.F., Smith Y., Isaacs C.,Hayes D.F. (2002) Hot flushes. The Lancet 360: 1851-1861).WO 01/77139A1 описывает 8-замещенные эстратриены, в которых R8 означает неразветвленную цепь или разветвленную цепь, необязательно, частично или полностью галогенированный алкильный или алкенильный радикал, содержащий вплоть до 5 атомов углерода, этинильный либо проп-1-инильный радикал, в качестве фармацевтически активных ингредиентов, которые обладают in vitro более высокой аффинностью по отношению к препаратам рецептора эстрогена предстательных желез крыс, чем по отношению к препаратам рецептора эстрогена матки крыс, их получение, их терапевтическое применение и формы фармацевтического распределения, которые содержат указанные соединения.WO 03/104253A2 относится к новым 9-замещенным эстратриенам, в которых R9 представляет собой линейную или разветвленную цепь, необязательно частично или полностью галогенированный алкенильный радикал, включающий от 2 до 6 атомов углерода, или этинильный радикал или проп-1 инильный радикал, в качестве фармацевтических активных ингредиентов, которые обладают in vitro,более высокой аффинностью по отношению к препаратам рецептора эстрогена из предстательных желез крыс, чем по отношению к препаратам рецептора эстрогена матки крыс, и in vivo предпочтительным воздействием на яичники по сравнению с маткой. РСТ/ЕР 2008/059115 относится к производным 8-замещенного эстра-1,3,5(10)-триена общей формулы I, их применению в качестве фармацевтических активных ингредиентов, которые обладают in vitro более высокой аффинностью по отношению к препаратам рецептора эстрогена из предстательных желез крыс, чем по отношению к препаратам рецептора эстрогена матки крыс, и in vivo предпочтительным воздействием на яичники по сравнению с маткой, их получению, их терапевтическому применению и формам фармацевтического распределения, которые содержат новые соединения. Указанные выше документы относятся, в частности, к эстрогенам, селективным для ER. Обычные тесты для идентификации селективной ER активности in vitro и in vivo являются описанными в документах, процитированных выше, например, на с. 18-23 WO 03/104253A2. Дополнительный обычный тест для идентификации соединения с селективной ER активностью является следующим. Клеточный in vitro анализ для определения эстрогенной активности по отношению к рецепторам и -. Сокращения.DMEM - модифицированная Дюлбекко среда Игла ДНК - дезоксинуклеиновая кислотаHEPES - 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота ПЦР - полимеразная цепная реакция Модуляторы человеческих рецепторов эстрогенаи(ER и ER) являются идентифицированными, и активность веществ, описанных в данном изобретении, количественно оценивается при использовании рекомбинантных линий клеток. Такие клетки исходно получают из эпителиальной клетки яичника хомячка (яичника китайского хомячка, СНО K1, ATCC: Американская коллекция типовых культур,VA 20108, USA). В этой СНО K1 линии клеток используется установленная химерная система, в которой связывающие лиганд домены рецепторов стероидного гормона человека сливаются со связывающим ДНК доменом фактора транскрипции дрожжей GAL4. Химеры GAL4-рецептор стероидного гормона, полученные таким образом, совместно трансфицируют и стабильно экспрессируют с репортерной конструкцией в СНО клетках. Клонирование. Для получения химер GAL4-рецептор стероидного гормона связывающий ДНК домен GAL4 (аминокислоты 1-147) из вектора pFC2-dbd (получен от Stratagene) подвергали клонированию с ПЦРамплифицированными связывающими лиганд доменами рецептора эстрогена(ER, Genbank депозитный номер NM00125, аминокислоты 282-595) и рецептора эстрогена(ER, Genbank депозитный номер АВ 006590, аминокислоты 223-530) в вектор pIRES2 (полученный от Clontech). Репортерная конструкция,которая включает пять копий GAL4 сайта связывания выше промотора тимидинкиназы, приводит к экс-3 018330 прессии флюоресцирующей люциферазы (Photinus pyralis) после активации и связывания с химерамиCAL4-рецептор эстрогена с помощью специфических агонистов. Процедура анализа: исходные культуры ER и ER клеток обычным образом культивировали вDMEM/F12 среде, 10% FCS, 1% Hepes, 1% пенициллин/стрептомицин, 1 мг/мл G418 и 5 мкг/мл пуромицина. За день до анализа ER и ER клетки высаживали на Opti-MEM среду (Optimem, полученная отInvitrogen, 2,5% активированной очищенной на угле FCS, полученной от Hyclone, 1% Hepes) в микропланшетах на 96- (или 384) ячейки и выдерживали в термостате (96% влажность, 5% об./об. СО 2, 37 С). В день анализа вещества, которые подвергаются анализу, переносили в указанную выше среду и прибавляли к клеткам. Если анализ предназначен для оценки возможных антагонистических свойств исследуемых веществ, то агонист рецептора эстрогена 17- эстрадиола (полученный от Sigma) прибавляли через 10-30 мин после прибавления исследуемых веществ, но никакого дополнительного прибавления 17 эстрадиола не осуществляли при оценке агонистических свойств. После истечения дополнительного времени инкубации, которое составляет 5-6 ч, клетки подвергали лизису с помощью буфера люциферин/Тритон и измеряли люциферазную активность с помощью видеокамеры. Измеренные относительные световые единицы в качестве функции концентрации вещества приводили к получению сигмоидальной кривой стимуляции. ЕС 50 и средние значения подсчитывали с помощью компьютерной программыGraphPad PRISM (версия 3.02). Подобный анализ также описан у Peekhaus Norbert Т. и др., ASSAY and Drug Development Technologies, т. 1,6, 2003 "A -Lactamase-Dependent Gal4-Estrogen Receptor b Transactivation Assay for the UltraHigh Throughput Screening of Estrogen ReceptorAgonists in a 3,456-Well Format". Патентные документы WO 01/77139A1, WO 03/104253A2 и PCT/EP 2008/059115 введены в данное изобретение в качестве ссылки. В данной области техники существует четкая потребность в фармацевтических композициях систем доставки лекарственного средства в форме тонких водорастворимых пленок (пластинок), способных обеспечить улучшенную стабильность активному ингредиенту, содержащемуся в них, например, в случае активных ингредиентов, которые подвергаются окислительному разложению. Помимо этого фармацевтические композиции, направленные на ротовую полость, и, в частности,пластинка, обладающая улучшенным вкусом во рту, являются в высшей степени желательными в области фармацевтики, в частности, в отношении более высокой приемлемости при долгосрочном применении. Краткое изложение сущности изобретения В первом аспекте настоящее изобретение относится к единичной дозированной форме, включающей матрикс тонкой водорастворимой пленки, где матрикс пленки включает:a) привитый сополимер поливинилового спирта-полиэтиленгликоля (PVA-PEG привитый сополимер) в качестве водорастворимого матриксного сополимера;b) активный ингредиент, представляющий собой стероидный эстроген; и матрикс пленки имеет толщину менее 300 мкм. В частности, стероидный эстроген, как определено выше, может быть выбран из группы, включающей этинилэстрадиол, эстрадиол, эстрон, местранол, эстриол, эстриол сукцинат, эстрон сульфат, 17 эстрадиол сульфат, 17-эстрадиол сульфат, эстрадиол валерат, включая терапевтически приемлемые производные. Кроме того, в другом воплощении единичной дозированной формы в соответствии с изобретением указанный стероидный эстроген представляет собой 8- или 9-замещенный эстра-1,3,5(10)-триен, который является ER селективным агонистом. Частные примеры для указанного ER селективного агониста, который является частью пластинки в соответствии с изобретением, представляют собой 9-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,16-диол,17-фтор-9-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,16-диол,18-гомо-9-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,16-диол,16-фтор-8-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17-диол,16-фтор-8-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17-диол,16-фтор-8-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17-диол,8-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17-диол или их производные. В другом аспекте настоящего изобретения указанный матрикс пленки включает стероидный эстроген в качестве активного ингредиента и представляет собой 17-фтор-9-винил-эстра-1,3,5(10)-триен 3,16-диол; представляет собой стероид, в котором положения 6 и 7 стероидного скелета, оба, представляют собой -СН 2- остаток. В соответствии с особой формой воплощения в пластинке в соответствии с изобретением стероидный эстроген, в котором положения 6 и 7 стероидного скелета, оба, представляют собой -СН 2- остаток,-4 018330 соединяют с прогестином, который представляет собой производную 16,17-карболактона, например дроспиренон. В другом аспекте настоящее изобретение относится к единичной дозированной форме для применения в качестве лекарственного средства. В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к единичной дозированной форме для использования в гормонозаместительной терапии (HRT) и, в частности, для лечения, облегчения или предотвращения физического состояния у самок млекопитающих, вызванного недостаточными эндогенными уровнями эстрогена. Примеры таких физических состояний включают, но без ограничения, остеопороз, головную боль, тошноту, депрессию, вазомоторные симптомы, симптомы атрофии мочеполового тракта, снижение минеральной плотности костей и повышенный риск или возникновение переломов костей. Системы доставки лекарственного средства в форме тонких водорастворимых пленок (пластинок) в соответствии с настоящим изобретением могут также благоприятным образом использоваться для контрацепции. Другие аспекты настоящего изобретения будут понятными из приведенного ниже описания и приложенных пунктов формулы изобретения. Подробное описание изобретения В данном изобретении термин "активный ингредиент", "лекарственное вещество", "активное лекарственное вещество" или просто "лекарственное средство" предназначаются для понимания любого фармацевтически активного соединения, содержащегося в дозированной форме в соответствии с настоящим изобретением. Термин "системы доставки лекарственного средства" в соответствии с изобретением также является предназначенным для понимания "единичных дозированных форм" и наоборот. Системы доставки лекарственного средства в форме тонких водорастворимых пленок (пластинок) в соответствии с изобретением включают, в частности, по крайней мере один стероид в качестве активного соединения, в котором положения 6 и 7 стероидного скелета, оба, представляют собой -СН 2- остаток, это означает, что положения 6 и 7 не являются замещенными. В этой связи термин "стероидный скелет" относится к системе из 4 колец Пластинки в соответствии с изобретением, в частности, включают стероиды, которые представляют собой 8- или 9-замещенные эстра-1,3,5(10)-триены. Скелет для указанных замещенных стероидов может быть представлен так, как приведено ниже В данном контексте термин "прогестин" (также иногда называется "гестаген" или "прогестоген") охватывает синтетические гормональные соединения, которые представляют собой агонисты прогестеронового рецептора. Термин дополнительно понимается как такой, который охватывает все изомерные и физические формы прогестинов, включая гидраты, сольваты, соли и комплексы, такие как комплексы с циклодекстринами. Типичные примеры прогестинов включают, но без ограничения, прогестины, выбранные из группы, состоящей из производных 16,17-карболактона (например, дроспиренону) и левонгестрела, норгестрела, норэтиндрона (норэтистерона), диеногеста, норэтиндрона (норэтистерона) ацетата,этинодиола диацетата, дидрогестерона, медроксипрогестерона-ацетата, норэтинодрела, аллилэстренола,линэстренола, квингестанола ацетата, медрогестона, норгестриенона, диметистерона, этистерона, хлормадинона ацетата, мегестрола, промегестона, дезогестрела, 3-кетодезогестрела, норгестимата, гестодена,тиболона и ципротерона ацетата. В частности, предпочтительные прогестины представляют собой производные 16,17-карболактона-СН 2- остаток, включают, но без ограничения, соединения, выбранные из группы, состоящей из левонгестрела, норгестрела, норэтиндрона (норэтистерона), диеногеста, норэтиндрона (норэтистерона) ацетата,этинодиола диацетата, норэтинодрела, аллилэстренола, линэстренола, норгестриенона, этистерона, промегестона, дезогестрела, 3-кето-дезогестрела, норгестимата, гестодена, включая терапевтически приемлемые производные. Как обсуждалось выше, прогестин может образовывать комплекс с циклодекстрином и/или соче-5 018330 таться с защитным агентом. Термин "эстроген" подразумевается для того, чтобы охватывать все природные или синтетические стероидные соединения, которые демонстрируют эстрогенную активность. Такие соединения охватывают, среди прочих, конъюгированные эстрогены и фитоэстрогены. Термин также предназначен для того,чтобы охватывать все изомерные и физические формы эстрогенов, включая гидраты, сольваты, соли и комплексы, такие как комплексы с циклодекстринами. В частности, стероидные эстрогены, в которых положения 6 и 7 стероидного скелета, оба, представляют собой -СН 2- остаток, включают эстрогены, выбранные из группы, состоящей из этинилэстрадиола, эстрадиола, включая терапевтически приемлемые производные (включая эстеры) эстрадиола, эстрона, местранола, эстриола, эстриола сукцината и конъюгированных эстрогенов, включая конъюгированные лошадиные эстрогены, такие как эстрон сульфат, 17-эстрадиол сульфат, 17-эстрадиол сульфат. Особый интерес представляют эстрогены, выбранные из группы, состоящей из сульфаматов этинилэстрадиола, эстрадиола, эстрадиола валерата, эстрадиола бензоата, эстрона, местранола и эстрона сульфата. Более предпочтительно, когда эстроген представляет собой этинилэстрадиол или эстрадиол. Наиболее предпочтительный эстроген представляет собой этинилэстрадиол. В соответствии с частным воплощением настоящего изобретения 8- или 9-замещенный эстра 1,3,5(10)-триен в качестве ER селективного агониста, в частности соединение, выбранное из группы,включающей 9-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,16-диол,17-фтор-9-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,16-диол,18-гомо-9-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,16-диол,16-фтор-8-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17-диол,16-фтор-8-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17-диол,16-фтор-8-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17-диол,8-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17-диол или их производные,считается таким, которое подпадает под определение эстрогена. Кроме того, как используется в данном изобретении, термин "его производные" относится, в частности, к таким эстерам 8- или 9-замещенного эстра-1,3,5(10)-триена, которые будут очевидными для специалиста в области фармацевтической химии, то есть к таким, которые являются существенно нетоксическими, и таким, которые могут благоприятным образом влиять на фармакокинетические свойства идентифицированных соединений, таких как приятный вкус, абсорбция, распределение, метаболизм и выведение. Является типичным, когда эстер соединений, относящихся к настоящему изобретению, находится в 3-положении или 17-положении 8- или 9-замещенного эстра-1,3,5(10)-триена, определенного выше. Характерные примеры фармацевтически приемлемых эстеров включают валератные, ацетатные,пропионатные, энантатные, ундецилатные, бензоатные, ципиноатные, сульфатные и сульфаматные эстеры. Как используется в данном изобретении, термин "терапевтически приемлемая производная эстрадиола" относится к эстерам эстрадиола; солям, таким как соли натрия эстрадиола, и эстеров эстрадиола; а также к другим производным, известным в области техники. Типично, эстер эстрадиола находится в 3 положении или 17-положении эстрадиола. Специфические примеры типичных эстеров эстрадиола включают эстрадиол валерат, эстрадиол ацетат, эстрадиол пропионат, эстрадиол энантат, эстрадиол ундецилат, эстрадиол бензоат, эстрадиол ципиноат, эстрадиол сульфат, эстрадиол сульфамат, а также их соли. Эстрадиол валерат является, в частности, предпочтительным среди эстеров эстрадиола. Термин "эстрадиол" предназначен для понимания того, что эстрадиол может быть в форме 17-эстрадиола или 17 эстрадиола. Является предпочтительным, когда эстрадиол находится в форме 17-эстрадиола. Термин "эстрадиол" также охватывает гидратированные формы эстрадиола, в частности эстрадиол гемигидрат. Как обсуждается ниже, эстроген может образовывать комплекс с циклодекстрином и/или может быть соединен с защитным агентом. Термин "матрикс водорастворимой пленки", когда используется в данном изобретении, относится к тонкой пленке, которая включает или состоит из водорастворимого полимера и активных ингредиентов,а также других вспомогательных компонентов, растворенных или дисперигированных в водорастворимом полимере. В предпочтительном воплощении по крайней мере один активный ингредиент является полностью растворенным в водорастворимом полимере. Как используется в данном изобретении, термин "водорастворимый полимер" относится к полимеру, который является, по крайней мере, частично растворимым в воде и предпочтительно полностью или существенно растворимым в воде, или абсорбирует воду. Полимеры, которые абсорбируют воду, часто называются "разбухающими в воде полимерами". Материалы, которые являются полезными для настоящего изобретения, могут быть водорастворимыми или такими, которые набухают в воде при комнатной температуре (приблизительно при 20 С) и других температурах, таких как температуры, превышающие комнатную температуру. Кроме того, материалы могут быть водорастворимыми или такими, которые разбухают в воде, при давлениях меньших, чем атмосферное давление. Является желательным, когда водорастворимые полимеры являются растворимыми в воде, или такими, которые набухают в воде, и имеют поглощение воды, которое составляет по крайней мере 20% от веса. Набухающие в воде полимеры, имеющие поглощение по крайней мере 25 вес.% или более, также являются полезными. Единичные дозированные формы в соответствии с настоящим изобретением, образованные из таких водорастворимых полимеров, являются желательным образом в достаточной мере водорастворимыми для того, чтобы быть водорастворимыми при контакте с жидкостями организма, в частности слюной. В предпочтительном воплощении изобретения водорастворимый полимер представляет собой мукоадгезивный полимер. Это будет позволять осуществлять трансмукозальную доставку активного ингредиента, например ER селективного агониста, в случае стероидного эстрогена и обеспечивать эффективное поглощение молекулы при избежании метаболизма первого прохождения. Водорастворимый полимер типично составляет от 50 до 99,99 вес.%, например от 75 до 99,9 вес.%, матрикса водорастворимой пленки. Водорастворимый матриксный сополимер (составляющий основную часть матрикса водорастворимой пленки) в соответствии с настоящим изобретением включает привитые сополимеры поливинилового спирта-полиэтиленгликоля (PVA-PEG сополимеры), которые являются коммерчески доступными в различных марках под торговым названием Kollicoat IR. Указанные PVA-PEG сополимеры составляют по крайней мере более чем 50, или 60, или 70, или 80, или 90 вес.% водорастворимого матрикса пленки в соответствии с изобретением. Предпочтительно, когда PVA-PEG сополимеры составляют более чем 90 вес.%, наиболее предпочтительно более чем 95%. Предпочтительный PVA-PEG сополимер представляется на рынке как Kollicoat IR компанией БАСФ, Германия, который включает 75% единиц поливинилового спирта и 25% единиц полиэтиленгликоля. Водорастворимый матриксный сополимер может дополнительно включать другие водорастворимые матриксные сополимеры, такие как те, что выбранные из группы, состоящей из целлюлозного материала, синтетического полимера, смолы, белка, крахмала, глюкана и их смесей. Указанные другие водорастворимые матриксные сополимеры типично составляют менее 40, или 30, или 20, или 10% матрикса водорастворимой пленки. Предпочтительно, когда указанные другие водорастворимые матриксные сополимеры составляют менее 30% матрикса водорастворимой пленки. Примеры целлюлозных материалов, приемлемые для целей, описанных в данном изобретении,включают карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиметилпропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и их комбинации. В частности, предпочтительные целлюлозные материалы представляют собой гидроксипропилметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу, в частности гидроксипропилметилцеллюлозу. Примеры других синтетических полимеров, которые могут использоваться в комбинации с PVAPEG сополимерами, включают полимеры, такие как полиакриловая кислота и производные полиакриловой кислоты. Примеры водорастворимых смол включают аравийскую камедь, ксантановую смолу, трагакант,гуммиарабик, каррагинан, гуаровую камедь, камедь бобов рожкового дерева, пектин, альгинаты и их комбинации. Полезные водорастворимые белковые полимеры включают желатин, зеин, глютен, соевый белок,изолят соевого белка, сывороточный белок молока, изолят сывороточного белка молока, казеин, левин,коллаген и их комбинации. Примеры полезных крахмалов включают желатинизированный, модифицированный или немодифицированный крахмалы. Источник таких крахмалов может варьировать и включает пуллулан, тапиоку,рис, кукурузу, картофель, пшеницу и их комбинации. Дополнительные водорастворимые полимеры, которые могут использоваться в соответствии с настоящим изобретением, включают декстрин, декстран и их комбинации, а также хитин, хитозан и их комбинации, олигомеры полидекстрозы и фруктозы. Как указано выше, единичная дозированная форма в соответствии с изобретением включает в своей частной форме воплощения низкую дозу стероидного эстрогена, в котором положения 6 и 7 стероидного скелета, оба, представляют собой -СН 2- остаток, в частности дозу, которая составляет 5-5000 мкг. В интересном воплощении изобретения матрикс пленки включает 10-3000 мкг указанного стероидного эстрогена, например 25-1500 мкг стероидного эстрогена. Стероидный эстроген, в котором положения 6 и 7 стероидного скелета, оба, представляют собой-СН 2- остаток, могут быть выбраны из группы, состоящей из этинилэстрадиола, эстрадиола, эстрона, местранола, эстриола, эстриола сукцината, эстрона сульфата, 17-эстрадиола сульфата, 17-эстрадиола сульфата, эстрадиола валерата, включая их терапевтически приемлемые производные. В весьма предпочтительных воплощениях изобретения эстроген представляет собой этинилэстрадиол или эстрадиол, в частности этинилэстрадиол. Если эстрадиол представляет собой выбранный стероидный эстроген частной формы воплощения изобретения, то его количество, включаемое в матрикс пленки, составляет приблизительно 25-400 мкг, в частности 30-300 мкг эстрадиола. Единичная дозированная форма может содержать эстрадиол в "ультранизком" количестве, то есть в количестве 25-60 мкг эстрадиола, таком как 30-50 мкг эстрадиола, предпочтительно 40-50 мкг эстрадиола, например приблизительно 40 мкг, приблизительно 45 мкг или приблизительно 50 мкг эстрадиола. Единичная дозированная форма может также содержать эстрадиол в"очень низком" количестве, то есть в количестве 60-200 мкг эстрадиола, таком как 70-160 мкг эстрадиола, предпочтительно 80-150 мкг эстрадиола, в таком как приблизительно 80, 85, 90, 100, 115, 120, 150 или приблизительно 160 мкг эстрадиола. Если этинилэстрадиол вводится в единичную дозированную форму в соответствии с этим частным воплощением изобретения, то единичная дозированная форма типично содержит 10-30 мкг этинилэстрадиола, например приблизительно 15 мкг или приблизительно 20 мкг этинилэстрадиола. Специфические примеры доз 8- или 9-замещенного эстра-1,3,5(10)-триена, как определено выше,в частности соединения, выбранного из группы, которая включает 9-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,16 а-диол,17-фтор-9-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,16-диол,18-гомо-9-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,16-диол,16-фтор-8-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17-диол,16-фтор-8-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17-диол,16-фтор-8-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17-диол,8-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17-диол или их производные; в частности, для 17-фтор-9-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,16-диола или его производных, которые могут быть включены в матрикс пленки, включают дозы приблизительно 10, 12,5, 15, 20, 25, 30, 40,50, 60, 62.5, 70, 80, 90, 100, 120, 150, 180, 200, 250, 270, 300, 350, 360, 400, 450, 500, 540, 600, 625, 700,800, 875, 900, 1000, 1100, 1250, 1500, 1750, 2000, 2500 или 3000 мкг ER селективного агониста. Особые примеры доз ER селективного агониста, которые могут быть включены в матрикс пленки, представляют собой дозы, составляющие приблизительно 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 62.5, 70, 75, 80, 90, 100, 120, 150,180, 200, 250, 270, 300, 500, 625, 875 или 1000 мкг ER селективного агониста. Упомянутые выше дозы предпочтительно соответствуют суточной дозе. При этом является понятным, что упомянутые выше дозы являются указанными в отношении эстрадиола этинилэстрадиола илиER селективного агониста, как определено выше, которые не являются эстерифицированными в положении 3 или 7 стероидного скелета. Если используется фармацевтический приемлемый эстер указанных активных ингредиентов, то будет понятно, что будет использоваться доза, которая является терапевтически эквивалентной указанной дозе неэстерифицированных указанных активных ингредиентов. Для специалиста в данной области техники не является сложным определить фармакологически/терапевтически эквивалентные дозы таких других форм, когда является известной эффективная доза указанного активного ингредиента. Иными словами, если используется фармацевтически приемлемый эстер эстрадиола этинилэстрадиола или ER селективного агониста, как определено выше, будет понятно, что будет использоваться доза, которая является эквимолярной указанной дозе, эстерифицированных активных ингредиентов, при условии, что абсорбция эстерифицированного активного ингредиента и его производной являются одинаковыми, смотри ниже. Таким образом, "терапевтически эквивалентное количество производной X активного ингредиента (AI)" может быть подсчитана в соответствии со следующей формулой: где MB обозначает молекулярный вес рассматриваемого активного ингредиента. При этом будет понятно, что все указанные выше интервалы и дозы эстрогена в качестве активного ингредиента будут преобразовываться на соответствующие интервалы и дозы (при использовании указанной выше формулы), если эстроген используется в качестве производной. Однако при этом будет понятно, что приведенная выше формула может использоваться только в том случае, если биодоступность и площадь под кривой (AUC) являются идентичными для эстрогена и рассматриваемой производной. Таким образом, если абсорбция рассматриваемой производной эстрогена отличается от абсорбции эстрогена как таковой, то количество производной эстрогена, которое является необходимым для достижения уровня в плазме крови данной дозы агониста эстрогена, является решающим для определения терапевтически эквивалентного количества. Работа Timmer и Geurts обеспечивает руководство, как могут быть определены эквивалентные дозы в случае эстрогена (смотри "Bioequivalence assessment of three different estradiol formulations in postmenopausal women in an open, randomized, single-dose, 3-way cross-over" в European Journal of Drug Metabolism В соответствии с дополнительной формой воплощения настоящего изобретения единичная дозированная форма включает прогестин в качестве активного ингредиента. Количество прогестина, введенное в единичную дозированную форму в соответствии с изобретением, является, конечно, также зависимым от эффективности выбранного прогестина, но будет в общем случае находиться в интервале от 0,1 до 30% (вес./вес.), подсчитанном на основе единичной дозированной формы. Типично, количество прогестина, введенное в единичную дозированную форму в соответствии с изобретением, составляет 0,1-25%(вес./вес.), например 0,2-20% (вес./вес.). В частности, единичная дозированная форма может включать дезогестрел в количестве от 0,05 до 0,5 мг, предпочтительно от 0,075 до 0,25 мг, например 0,1, 0,125 или 0,15 мг; этинодиол диацетат в количестве от 0,25 до 2 мг, предпочтительно 0,75-1,5 мг, например 1 мг; левоноргестрел в количестве от 0,025 до 0,3 мг, предпочтительно от 0,075 до 0,25 мг, например 0,1 или 0,15 мг; норэтиндрон (норэтистерон) в количестве от 0,2 до 1,5 мг, предпочтительно 0,3-1,25 мг, например 0,4, 0,5 или 1 мг; норэтиндрон (норэтистерон) ацетат в количестве от 0,5 до 2 мг, предпочтительно 1-1,5 мг, например 1 или 1,5 мг; норгестрел в количестве от 0,1 до 1 мг, предпочтительно от 0,25 до 0,75 мг, например 0,3 или 0,5 мг; норгестимат в количестве от 0,1 до 0,5 мг, предпочтительно 0,15-0,3 мг, например 0,18, 0,215 или 0,25 мг; ципротерон ацетат в количестве от 1 до 2 мг, предпочтительно 2 мг; диеногест в количестве от 2 до 3 мг, предпочтительно 2 мг; гестоден в количестве от 0,05 до 0,1 мг, предпочтительно от 0,06 до 0,075 мг, например 0,075 мг; и тиболон в количестве от 2 до 3 мг, например 2,5 мг. Если единичная дозированная форма содержит дроспиренон в качестве прогестинового компонента, то единичная дозированная форма типично содержит 0,25-4 мг дроспиренона, например 1-4 мг дроспиренона, например приблизительно 1, приблизительно 2 или приблизительно 3 мг дроспиренона. Как обсуждалось выше, по крайней мере один активный ингредиент может образовывать комплекс с циклодекстрином и/или может быть соединен с защитным агентом. В одном воплощении изобретения единичная дозированная форма содержит активный ингредиент,предпочтительно дроспиренон, взятый вместе с катионным полиметакрилатным сополимером на основе ди-C1-4-алкиламино-С 1-4-алкил метакрилатов и C1-6-алкиловых эстеров нейтральной метакриловой кислоты в качестве защитного агента. В более предпочтительном воплощении изобретения катионный полиметакрилат представляет собой сополимер на основе диметиламиноэтил метакрилата и C1-6-алкиловых эстеров нейтральной метакриловой кислоты, такой как сополимер на основе диметиламиноэтил метакрилата, метилового эстера метакриловой кислоты и бутилового эстера метакриловой кислоты. Особенно предпочтительный катионный полиметакрилат представляет собой поли(бутилметакрилат, (2 диметиаминоэтил)метакрилат, метилметакрилат) 1:2:1. Катионные полиметакрилаты, упомянутые выше,типично обладают средней молекулярной массой в интервале от 100000 до 500000 Да, такой как средняя молекулярная масса в интервале от 100000 до 300000 Да, например средней молекулярной массой в интервале от 100000 до 250000 Да, предпочтительно средней молекулярной массой в интервале от 100000 до 200000, такой как средняя молекулярная масса в интервале от 125000 до 175000 Да, например средней молекулярной массой приблизительно 150000 Да. Такие полиметакрилаты являются доступными от Degussa, Германия, под торговым наименованием Eudragit E. В частности, Eudragit E 100 является предпочтительным. В другом воплощении изобретения единичная дозированная форма содержит активный ингредиент,предпочтительно дроспиренон, в сочетании с воском в качестве защитного агента. Примеры восков включают животные воски, такие как пчелиный воск, китайский воск, шеллачный воск, спермацетовый воск и шерстяной воск (ланолин); растительные воски, такие как карнаубский воск, воск гвоздичного перца, канделильский воск, касторовый воск, воск из эспарто, воск урикури, воск рисовых отрубей, соевый воск; минеральные воски, такие как церезиновый воск, монтановый воск, озокеритовый воск и торфяной воск; нефтяные воски, такие как парафиновый воск и микрокристаллический воск; и синтетические воски, такие как полиэтиленовые воски, воски Фишера-Тропша, эстерифицированные и/или сапонифицированные воски, замещенные амидные воски и полимеризованные -олефины. Особенно предпочтительный воск представляет собой карнаубский воск. Если активный ингредиент соединяют с защитным агентом, то он предпочтительно обеспечивается в форме частиц, включающих активный ингредиент и защитный агент. Указанные частицы будут высвобождать настолько мало активных ингредиентов, насколько это возможно во рту, в то же время настолько много активных ингредиентов, насколько это возможно будет для растворения в желудке и/или кишечнике. Этого можно достигнуть, например, с помощью заключения активного ингредиента в защитный агент, например, таким образом, что активный ингредиент является присутствующим в твердой дисперсии защитного агента. Это воплощение является, в частности, предпочтительным тогда, когда защитный агент представляет собой катионный полиметакрилат. Альтернативно, активный ингредиент может быть покрыт с помощью защитного агента. Это воплощение является, в частности, предпочтительным тогда, когда защитный агент представляет собой воск. Частицы, включающие активный ингредиент и защитный агент, имеют d90 размер частиц 200 мкм. В одном интересном воплощении изобретения частицы имеют d90 размер частиц 175 мкм, такой как d90 размер частиц 150 мкм. Как можно увидеть из примеров, которые обеспечиваются в данном изобретении, размер частиц для частиц, включающих активный ингредиент и защитный агент, является, по крайней мере, до некоторой степени зависимым от используемого защитного агента. Например, если защитный агент представляет собой катионный полиметакрилатный сополимер, то частицы, включающие активный ингредиент и защитный агент, типично имеют d90 размер частиц в интервале от 50 до 200 мкм,более типично в интервале от 50 до 150 мкм, например в интервале от 75 до 150 мкм. Специфические примеры d90 размера частиц включают значения приблизительно 50 мкм, приблизительно 60 мкм, приблизительно 70 мкм, приблизительно 80 мкм, приблизительно 90 мкм, приблизительно 100 мкм, приблизительно 110 мкм, приблизительно 120 мкм, приблизительно 130 мкм, приблизительно 140 мкм и приблизительно 150 мкм. Аналогично, d50 размер частиц типично находится в интервале от 5 до 80 мкм, более типично в интервале от 10 до 75 мкм, например в интервале от 25 до 60 мкм. Специфические примеры d50 размера частиц включают значения приблизительно 5 мкм, приблизительно 10 мкм, приблизительно 20 мкм, приблизительно 30 мкм, приблизительно 40 мкм, приблизительно 50 мкм, приблизительно 60 мкм, приблизительно 70 мкм и приблизительно 80 мкм. С другой стороны, если защитный агент представляет собой воск, то размер частиц является существенно меньше. Таким образом, в соответствии с этим воплощением изобретения частицы, включающие активный ингредиент и защитный агент, типично имеют d90 размер частиц в интервале от 0,1 до 40 мкм, например 0,2-30 мкм, например 0,4-25 мкм,предпочтительно 0,5-20 мкм, например 0,75-15 мкм, например 1-10 мкм. Специфические примеры d90 размера частиц включают значения приблизительно 1 мкм, приблизительно 2 мкм, приблизительно 3 мкм, приблизительно 4 мкм, приблизительно 5 мкм, приблизительно 6 мкм, приблизительно 7 мкм, приблизительно 8 мкм, приблизительно 9 мкм, приблизительно 10 мкм, приблизительно 15 мкм, приблизительно 20 мкм и приблизительно 30 мкм. Аналогично, d50 размер частиц типично находится в интервале от 0,1 до 10 мкм, более типично в интервале от 0,5 до 7,5 мкм, например в интервале от 1 до 6 мкм. Специфические примеры d50 размера частиц включают значения приблизительно 0,5 мкм, приблизительно 1 мкм, приблизительно 2 мкм, приблизительно 3 мкм, приблизительно 4 мкм, приблизительно 5 мкм, приблизительно 6 мкм, приблизительно 7 мкм, приблизительно 8 мкм, приблизительно 9 мкм и приблизительно 10 мкм. Как используется в данном изобретении, термин "d90 размер частиц" предназначен для понимания того, что распределение размера частиц является таким, что по крайней мере 90% частицы имеют диаметр частицы меньший, чем указанное значение, подсчитанное из кривой объемного распределения при использовании предположения, что частицы являются сферическими. Подобным образом, термин "d50 размер частиц" предназначен для понимания того, что распределение размера частиц является таковым,что по крайней мере 50% частиц имеют диаметр частицы меньший, чем указанное значение, подсчитанное из кривой объемного распределения при использовании предположения, что частицы являются сферическими. Таким образом, является важным отметить, что всякий раз, когда термины "размер частиц", "распределение размера частиц", "диаметр частицы", "d90", "d50" и т.д. используются в данном изобретении для понимания того, что специфические значения и интервалы, используемые в связи с этим, всегда подразумеваются определенными из кривой объемного распределения при использовании предположения,что частицы являются сферическими. Распределение размера частиц может быть определено с помощью различных методик, например с помощью лазерной дифракции, и будет известным квалифицированному специалисту в данной области техники. Частицы могут быть сферическими, существенно сферическими или несферическими, такими как частицы неправильной формы или частицы элипсоидальной формы. Частицы элипсоидальной формы или в форме элипса являются желательными благодаря их способности поддерживать однородность в матриксе, образующем пленку, поскольку они обладают тенденцией к осаждению в меньшей степени по сравнению со сферическими частицами. Распределение размера частиц для частиц, включающих активный ингредиент и защитный агент, при введении в пластинку может быть определено путем растворения матрикса, образующего пленку, отделения защищенной частицы и высушивания защищенной частицы. Распределение размера частиц полученной частицы может быть определено так, как описано выше, например, с помощью лазерной дифракции. Единичная дозированная форма в соответствии с изобретением наиболее предпочтительно находится в форме тонкой пленки, которая быстро растворяется благодаря большой площади поверхности пленки, которая увлажняется быстрее, когда подвергается воздействию влаги ротовой полости. В отличие от этого, быстро растворяющиеся таблетки, которые обычно являются мягкими, ломкими и/или хрупкими, пленка является твердой и крепкой, но все же остается гибкой. Как указано выше, пленка является тонкой, и пациент может носить ее в кармане, бумажнике, футляре или записной книжке. Пленка может применяться под язык или на язык, к нижнему небу, внутренней части щек или к любой ткани слизистой оболочки ротовой полости самок млекопитающих. Пленка может быть прямоугольной, овальной, круглой или, если это является желательным, специфической формы, приспособленной под форму языка, неба или внутренней поверхности щек. Пленка подвергается быстрой гидратации и будет прилипать к сайту применения. Потом она подвергается быстрой дезинтеграции и растворению. Активный ингредиент может, например, высвобождаться для абсорбции слизистой оболочкой ротовой полости. В отношении размеров единичной дозированной формы в соответствии с изобретением нужно сказать, что матрикс, образующий водорастворимую пленку, формуется в виде сухой пленки, которая типично имеет толщину менее чем 300 мкм, в частности менее чем 250 мкм, предпочтительно менее чем 200 мкм, например менее чем 150 мкм. Более предпочтительно, когда толщина составляет менее чем 125 мкм, например менее чем 100 мкм. Другими словами, толщина типично лежит в интервале от 10 до 300 мкм, в частности в интервале от 15 до 250 мкм, предпочтительно в интервале от 20 до 200 мкм, например в интервале от 25 до 150 мкм. Более предпочтительно толщина лежит в интервале от 25 до 125 мкм, например в интервале от 25 до 100 мкм, например в интервале от 30 до 90 мкм, в частности в интервале от 40 до 80 мкм. Специфические и предпочтительные примеры включают толщину приблизительно 30 мкм,приблизительно 40 мкм, приблизительно 50 мкм, приблизительно 60 мкм, приблизительно 70 мкм, приблизительно 80 мкм, приблизительно 90 мкм или приблизительно 100 мкм. Специфические и особенно предпочтительные примеры включают толщину приблизительно 40 мкм, приблизительно 50 мкм, приблизительно 60 мкм, приблизительно 70 мкм или приблизительно 80 мкм. Протяженность поверхности (площадь поверхности) пленочного матрикса типично лежит в интервале от 2 до 10 см 2, например в интервале от 3 до 9 см 2, например в интервале от 3 до 8 см 2, более предпочтительно в интервале от 3 до 7 см 2, в частности в интервале от 4 до 6 см 2. Специфические и предпочтительные примеры площади поверхности составляют приблизительно 2, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5 или 7 см 2. Общий вес пленочного матрикса будет типично находиться в интервале от 5 до 200 мг, например в интервале от 5 до 150 мг, например в интервале от 10 до 100 мг. Более предпочтительно, когда общий вес матриксной пленки лежит в интервале от 10 до 75 мг, например в интервале от 10 до 55 мг. Примеры веса матриксной пленки включают величины веса приблизительно 15 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 25 мг, приблизительно 30 мг, приблизительно 40 мг, приблизительно 50 мг или приблизительно 55 мг. В интересном воплощении изобретения единичная дозированная форма дополнительно включает агент, усиливающий абсорбцию. Агенты, усиливающие абсорбцию, продемонстрировали свою эффективность в доставке, например, лекарственных средств с высокой молекулярной массой, таких как пептиды, которые обычно демонстрируют низкие скорости буккальной абсорбции. Такие агенты, усиливающие абсорбцию, могут действовать посредством ряда механизмов, таких как текучесть клеточных мембран, экстрагируя межклеточные/внутриклеточные липиды, изменяя клеточные белки или изменяя поверхностный муцин. Наиболее часто используемые агенты, усиливающие абсорбцию, включают озон,жирные кислоты, соли желчной кислоты и поверхностно-активные вещества, такие как додецил сульфат натрия. Специфические примеры агентов, усиливающих абсорбцию, включают, но без ограничения, 2,3 лауриловый этер, апротинин, озон, бензалконий хлорид, цетилпиридиний хлорид, цетилтриметил аммоний бромид, циклодекстрин, декстран сульфат, гликоль, лауриновую кислоту, лизофосфатидилхолин,ментол, фосфатидилхолин, полиоксиэтилен, полисорбат 80, полиоксиэтилен, фосфатидилхолин, ЭДТА натрия, гликохолат натрия, гликодезоксихолат натрия, лаурил сульфат натрия, додецилсульфат натрия,салицилат натрия, таурохолат натрия и тауродезоксихолат натрия, сульфоксиды. Агент, усиливающий абсорбцию, типично встраивают в матриксные пленки в количестве, соответствующем 0,1-50 вес.% пленочного матрикса, таком как 1-20 вес.% пленочного матрикса, например 1-10 вес.% пленочного матрикса. Агент, усиливающий абсорбцию, типично является включенным в пленочный матрикс, то есть агент,усиливающий абсорбцию, типично растворяют или диспергируют в пленочном матриксе. Предпочтительно не включают никакого агента, усиливающего абсорбцию. В дополнение к водорастворимому матриксному сополимеру и активному ингредиенту (и, необязательно, одному или более агенту(ам), усиливающему(им) абсорбцию) единичная дозированная форма в соответствии с изобретением может включать множество различных вспомогательных агентов, таких как агенты, маскирующие вкус; органолептические агенты, такие как подсластители и вкусовые добавки,антивспенивающие агенты и агенты для удаления пены; пластифицирующие агенты; поверхностноактивные вещества; эмульгаторы; загустители; связывающие агенты; охлаждающие агенты; агенты, стимулирующие выделение слюны, такие как ментол; антимикробные агенты; красители и т.д. Такие различные вспомогательные компоненты включаются в пленочный матрикс и типично растворяются или диспергируются в пленочном матриксе. Приемлемые подсластители включают как природные, так и искусственные подсластители. Специфические примеры приемлемых подсластителей включают, например:a) водорастворимые подслащивающие агенты, такие как спирты сахара, моносахариды, дисахариды, олигосахариды и полисахариды, такие как мальтит, ксилит, маннит, сорбит, ксилоза, рибоза, глюкозаb) водорастворимые синтетические подсластители, такие как растворимые соли сахарина, то есть натриевые или кальциевые соли сахарина, соли цикламата, натриевая, аммонийная или кальциевая соль 3,4-дигидро-6-метил-1,2,3-оксатиазин-4-он-2,2-диоксида, кальциевая соль 3,4-дигидро-6-метил-1,2,3 оксатиазин-4-он-2,2-диоксида (ацесульфам-K), форма свободной кислоты сахарина, и т.п.;c) подсластители на основе дипептидов, такие как посластители на основе L-аспарагиновой кислоты, такие как метиловый эстер L-аспартил-L-фенилаланина (аспартам), L-альфа-аспартил-N-(2,2,4,4,5 тетраметил-3-тиетанил)-D-аланинамид гидрат, метиловые эстеры L-аспартил-L фенилглицерина и Lаспартил-L-2,5,дигидрофенилглицина,L-аспартил-2,5-дигидро-L-фенилаланина,L-аспартил-L-(1 циклогексиен)аланин, и подобные им;d) водорастворимые подсластители, полученные из существующих в природе водорастворимых подсластителей, таких как хлорированные производные простого сахара (сахарозы), известные, например, под описанием продукта под названием Сукралоза; иe) подсластители на основе белков, такие как таурнатоккус Даниелли (Таурнатин I и II). В общем случае эффективное количество подсластителя используется для обеспечения уровня сладости, желаемого для конкретной композиции, и это количество будет варьировать в зависимости от выбранного подсластителя. Это количество будет в норме составлять от приблизительно 0,01 до приблизительно 20 вес.%, предпочтительно от приблизительно 0,05 до приблизительно 10 вес.% пленочного матрикса. Эти количества могут использоваться для достижения желаемого уровня сладости, вне зависимости от уровня вкуса, достигаемого при использовании любого необязательного ароматического масла. Полезные ароматизаторы (или ароматические агенты) включают природные и синтетические ароматизаторы. Такие ароматизаторы могут быть выбраны из синтетических ароматических масел и ароматических специй и/или масел, живицы и экстрактов, полученных из растений, листьев, цветов, плодов и т.д., и их комбинаций. Неограничивающие примеры ароматических масел включают масло мяты кудрявой, коричное мало, масло мяты перечной, гвоздичное масло, лавровое масло, тимьяновое масло, американское можжевеловое масло, масло мускатного ореха, масло далматского шалфея и масло из горького миндаля. Также полезными являются искусственные, природные или синтетические фруктовые ароматизаторы, такие как ваниль, шоколад, кофе, какао, цитрусовое масло, включая лимон, апельсин, виноград,лайм и грейпфрут, и фруктовые эссенции, включая яблочную, грушевую, персиковую, клубничную, малиновую, вишневую, сливовую, ананасовую, абрикосовую и т.п. Эти ароматизаторы могут использоваться индивидуально или в комбинации. Традиционно используемые ароматизаторы включают мятные, такие как перечной мяты, искусственную ваниль, производные корицы, и различные фруктовые ароматизаторы, используемые индивидуально или в комбинации. Ароматизаторы, такие как альдегиды и эстеры,включая циннамилацетат, циннамилальдегид, цитраль, диэтиацеталь, дигидрокарвил ацетат, эвгенил формиат, п-метиланизол, и тому подобные также могут использоваться. Дополнительные примеры альдегидных ароматизаторов включают, но без ограничения, ацетальдегид (яблоко); бензальдегид (вишня,миндаль); коричный альдегид (циннамон); цитраль, то есть альфа цитраль (лимон, лайм); нераль, то есть бета цитраль (лимон, лайм); деканаль (апельсин, лимон); этил ваниллин (ваниль, сливки); гелиотропин,то есть пиперональ (ваниль, сливки); ваниллин (ваниль, сливки); альфа-амил циннамальдегид (пряные фруктовые ароматизаторы); бутиральдегид (масло, сыр); валеральдегид (масло, сыр); цитронеллаль (модифицированный, много типов); деканаль (цитрусовые плоды); альдегид С-8 (цитрусовые плоды); альдегид С-9 (цитрусовые плоды); альдегид С-12 (цитрусовые плоды); 2-этил бутиральдегид (ягодные плоды); гексаналь, то есть транс-2 (ягодные плоды); толил альдегид (вишня, миндаль); вератральдегид (ваниль); 12,6-диметил-5-гептаналь, то есть мелональ (дыня); 2-диметилоктаналь (зеленые фрукты) и 2-додеканаль(цитрусовые, мандарин); вишня; виноград; эфирные масла, подобные ментолу; их смеси; и т.п. Количество используемого ароматизатора в норме представляет собой вопрос предпочтения, предмет таких факторов, как желаемый тип ароматизатора, индивидуальный ароматизатор и сила ароматизатора. Количество можно подвергать вариации для получения желаемого результата в заключительном продукте. Такие вариации находятся в пределах способностей квалифицированного специалиста в данной области техники при отсутствии необходимости излишних экспериментов. В общем случае используются количества от приблизительно 0,01% до приблизительно 10 вес.% матрикса пленки. Как обсуждалось выше, единичная дозированная форма может также включать противовспенивающий и/или пеноудаляющий агент, такой как симетикон, который представляет собой комбинацию полиметилсилоксана и диоксида кремния. Симетикон действует либо как противовспенивающий агент,либо как пеноудаляющий агент, который снижает количество или устраняет воздух из композиции. Противовспенивающие агенты оказывают помощь в предотвращении попадания воздуха в композицию, в то время как пеноудаляющие агенты будут оказывать помощь в удалении воздуха из композиции. Предпочтительным является, когда не включают никакого противовспенивающего или пеноудаляющего агента. Единичная дозированная форма может быть получена и прикреплена ко второму слою, то есть подложке или защитному слою (наружному слою), который удаляется перед применением, то есть перед введением в ротовую полость. Предпочтительно подложка или защитный материал не является водорастворимым и может предпочтительно состоять из полиэтилентерефталата или других приемлемых материалов, хорошо известных квалифицированному специалисту в данной области техники. Если используется адгезив, то он должен предпочтительно быть адгезивом пищевого стандарта, который не поглощается и не изменяет свойств активного(ых) ингредиента(ов). В частной форме воплощения изобретения стероидный эстроген, как определено выше, в частностиER селективный агонист или его производная, представляет собой только одно или единственное терапевтически активное лекарственное вещество, которое присутствует в единичной дозированной форме. В другом воплощении изобретения единичная дозированная форма изобретения включает более чем одно лекарственное вещество, в частности, по крайней мере, эстроген и, по крайней мере, прогестин. В частности, предпочтительные прогестины представляют собой производные 16,17-карболактона (например, дроспиренон) и левонгестрел, диеногест, гестоден и ципротерон ацетат. Другие специфические примеры прогестинов, которые могут быть включены в пластинку в соответствии с изобретением, были исчерпывающим образом упомянуты выше. По крайней мере одно активное лекарственное вещество является включенным в пленочный матрикс. Несмотря на то что настоящее раскрытие в основном касается пластинок, содержащих ER селективный агонист или его производные, предполагается, что изобретение может также использоваться с другими соединениями, которые демонстрируют эстрогенную активность, такими как эстрадиол, этинилэстрадиол, эстрон, эстрадиол, эстрадиол валерат, 17-эстрадиол сульфат, 17-эстрадиол сульфат, местранол, эстриол, эстриол сукцинат, включая терапевтически приемлемые производные или соединения,которые демонстрируют прогестиновую активность, такие как левонгестрел, норгестрел, норэтиндрон(норэтистерон), диеногест, норэтиндрон (норэтистерон) ацетат, этинодиол диацетат, норэтинодрел, аллилэстренол, линэстренол, норгестриенон, этистерон, промегестон, дезогестрел, 3-кето-дезогестрел, норгестимат, гестоден, включая терапевтически приемлемые производные. В общем случае настоящее изобретение может использоваться с активным ингредиентом, который представляет собой стероид, в котором положения 6 и 7 стероидного скелета, оба, представляют собой -СН 2- остаток. В соответствии с этим в одном аспекте настоящее изобретение относится к единичной дозированной форме, включающей матрикс тонкой водорастворимой пленки, где указанный пленочный матрикс включает:a) привитый сополимер поливинилового спирта-полиэтиленгликоля (PVA-PEG привитый сополимер) в качестве водорастворимого матриксного сополимера;b) 8- или 9-замещенный эстра-1,3,5(10)-триен в качестве селективного агониста рецептора эстрогена бета (ER), в частности ER селективный агонист, выбранный из соединений 9-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,16-диола,17-фтор-9-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,16-диола,18-гомо-9-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,16-диола,16-фтор-8-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17-диола,16-фтор-8-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17-диола,16-фтор-8-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17-диола,8-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17-диола или их производных; и указанный пленочный матрикс имеет толщину менее чем 300 мкм. Терапевтическое применение и введение Является понятным, что единичная дозированная форма изобретения вводится интраорально, то есть единичная дозированная форма вводится в ротовую полость и активное лекарственное вещество последовательно абсорбируется через одну или более слизистых оболочек ротовой полости. Таким образом, активное лекарственное вещество является приемлемым для лингвального введения, сублингвального введения, буккального введения и небного введения. Таким образом, в другом аспекте настоящее изобретение относится к единичной дозированной форме в соответствии с изобретением для применения в качестве лекарственного средства. Еще в одном аспекте настоящее изобретение относится к единичной дозированной форме, которая используется в гормонозаместительной терапии (HRT) и, в частности, для лечения, облегчения или предотвращения физического состояния у самок млекопитающих, вызванных недостаточными эндогенными уровнями эстрогена. Примеры таких физических состояний включают, но без ограничения, остеопороз,головную боль, тошноту, депрессию, вазомоторные симптомы, симптомы атрофии мочеполового тракта,снижение минеральной плотности костей и повышенный риск или возникновение переломов костей. Системы доставки лекарственного средства в форме тонких водорастворимых пленок (пластинок) в соответствии с настоящим изобретением могут благоприятным образом использоваться для контрацепции. Единичные дозированные формы в соответствии с настоящим изобретением обладают значительно более высокой биодоступностью, чем вводимые перорально таблетки, в частности, по отношению к стероидным эстрогенам. Таким образом, биодоступность, которая составляет более 30%, будет типично достигаться для та- 13018330 кого эстрогена. В частности, будет типично достигаться биодоступность в интервале от 30-100%, такая как 40-90%. В интересном воплощении изобретения будет типично достигаться биодоступность, которая составляет более 50%, в частности более 60%. Это, в свою очередь, последовательно приводит к тому, что терапевтически эффективные уровни активного ингредиента в сыворотке крови могут быть достигнуты, несмотря на введение значительно более низкой дозы указанного активного ингредиента по сравнению с пероральным введением. Это получают, например, для случая, когда ER селективный агонист в качестве стероидного эстрогена в соответствии с изобретением представляет собой активный ингредиент. Является очевидным, что достигаемая биодоступность, а также уровень активного ингредиента в сыворотке крови, будут зависеть от существующей модели единичной дозированной формы, а также от нагрузки лекарственного средства используемым активным ингредиентом. Производство Система доставки лекарственного средства, адекватно определенная как единичная дозированная форма в соответствии с настоящим изобретением, может быть получена с помощью стандартных способов, хорошо известных технологу в области фармацевтической промышленности. Типично, раствор лекарственного средства получают путем растворения активного ингредиента или его производной в приемлемом растворителе. Растворитель предпочтительно является относительно летучим растворителем, таким как спирт, в частности этанол. Раствор матриксного полимера, включающий PVA-PEG сополимер, потом получают путем прибавления водорастворимого матриксного сополимера к приемлемому растворителю, такому как вода или спирт или смесь спирта и воды. Предпочтительно, когда растворитель представляет собой смесь этанол/вода. Как будет понятно, время и условия, необходимые для растворения водорастворимого матриксного сополимера, будут зависеть от используемого полимера и растворителя. Таким образом, в некоторых случаях водорастворимый матриксный сополимер может легко растворяться при комнатной температуре и при использовании только слабого перемешивания, в то время как в других случаях будет необходимым применять тепло и интенсивное перемешивание к системе. В типичном воплощении смеси перемешивают в течение 1-4 ч, предпочтительно в течение приблизительно 2 ч или до получения раствора. Раствор типично перемешивают при температуре 6080 С, такой как, например, приблизительно 70 С. После охлаждения до комнатной температуры раствор лекарственного средства выливают в раствор матриксного полимера и тщательно перемешивают. Полученный раствор (раствор для покрытия) может использоваться для немедленного покрытия или для его осуществления в течение нескольких дней. Различные количества растворителя, матриксного полимера и т.д. доводятся до достижения содержания твердого вещества в растворе покрытия, которое составляет приблизительно 5-50 вес.%, предпочтительно 10-40 вес.%, в частности 20-35 вес.%. В альтернативном воплощении пленкообразующий раствор может быть получен путем непосредственного прибавления активного ингредиента или его производной к приемлемому растворителю, предпочтительно спирту, в частности этанолу, после чего осуществляют прибавление воды и последующее прибавление матриксного полимера. Потом смесь обрабатывают так, как описано выше, для получения раствора. Полученный раствор (раствор для покрытия) может использоваться для немедленного покрытия или для его осуществления в течение нескольких дней. Различные количества растворителя, матриксного полимера и т.д. доводятся до достижения содержания твердого вещества в растворе покрытия,которое составляет приблизительно 5-50 вес.%, предпочтительно 10-40 вес.%, в частности 20-35 вес.%. В альтернативном воплощении пленкообразующий раствор может быть получен путем непосредственного прибавления активного ингредиента или его производной к приемлемому раствору полимера и растворения в нем лекарственного средства. В этом случае раствор полимера готовят заранее путем растворения полимера в смеси растворитель/вода в соответствии с описанным выше процессом. После растворения активного ингредиента в растворе полимера полученный раствор (раствор для покрытия) может использоваться для немедленного покрытия или для его осуществления в течение нескольких дней. Различные количества растворителя, матриксного полимера и т.д. доводятся до достижения содержания твердого вещества в растворе покрытия, которое составляет приблизительно 5-50 вес.%, предпочтительно 10-40 вес.%, в частности 20-35 вес.%. Другие наполнители, вспомогательные компоненты и/или активные лекарственные вещества могут прибавляться во время любого из упомянутых выше этапов. Если это является необходимым, то пленкообразующий раствор подвергают дегазации перед его нанесением на приемлемую основу или антиадгезионный материал (покровную пленку). Примеры приемлемых покровных пленок включают, но без ограничения, полиэтилентерефталатные (PET) покровные пленки, такие как Perlasic LF75 (является доступным от Perlen Converting), Loparex LF2000 (является доступным от Loparex BV) и Scotchpack 9742 (является доступным от 3M Drug Delivery Systems). В одном воплощении изобретения пленкообразующий раствор наносят с помощью распределительного бункера на приемлемую покровную пленку и высушивают в течение 12-24 ч при комнатной температуре. Потом получают тонкую прозрачную пленку толщиной 30-100 мкм, предпочтительно толщиной 40-80 мкм, которую последовательно разрезают на куски желаемого размера и формы. Альтернативно, пленко- 14018330 образующий раствор наносят в виде тонкой пленки на приемлемую покровную пленку и последовательно высушивают при использовании автоматизированного оборудования для покрытия и высушивания(например, с помощью Coatema Coating Machinery GmbH, Dormagen, Германия) при использовании температуры высушивания 40-120 С. Потом получают тонкую прозрачную пленку, которую последовательно разрезают на куски желаемого размера и формы. В соответствии с описанными выше процедурами производства получали как системы доставки лекарственного средства, включающие PVA-PEG сополимер в соответствии с изобретением, так и системы доставки лекарственного средства без указанного полимера, как описывается в примерах, приведенных ниже. А. Пластинки в соответствии с изобретением и их получение. Приведенные ниже примеры (1-4) единичных дозированных форм, включающих матрикс тонкой водорастворимой пленки (пластинка), а также способов их получения, предназначены в качестве примеров иллюстрации, но не ограничения, единичных дозированных форм и способа их получения в соответствии с изобретением. Для следующих примеров облаток, включающих ER селективный агонист в качестве активного ингредиента, использовали соединение 17-фтор-9-винил-эстра-1,3,5(10)-триен 3,16-диол. Пластинки, описанные ниже, могут считаться неограничивающими примерами единичных дозированных форм в соответствии с изобретением, включающих активный ингредиент, представляющий собой стероид, в котором положения 6 и 7 стероидного скелета, оба, представляют собой -СН 2- группу. В данном изобретении любое количество, которое приводится в процентах (%), будет подразумеваться как процент по весу (% вес./вес.), если иное специально не указано. Пример 1. Производство пластинок. Получение пленкообразующего раствора. Вариант А. Раствор лекарственного средства, содержащий 0,725 г ER селективного агониста, готовили путем растворения лекарственного средства в 236,7 г этанола (96%) при перемешивании. Полимерный раствор получали путем распыления (разбрызгивания) 289,275 г PVA-PEG-сополимера (Macrogol привитый сополимер поливинилового спирта) на 710 г смеси вода/этанол в соотношении 2:1 или 289,275 г гидроксипропилцеллюлозы (НРС) или гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС) на 710 г смеси вода/этанол в соотношении 1:2. Полимер растворяли после перемешивания в течение 1-2 ч при 70 С. После охлаждения до комнатной температуры раствор лекарственного средства выливали в раствор полимера и тщательно перемешивали. Полученный раствор (пленкообразующий раствор) может использоваться для немедленного покрытия или для его осуществления в течение нескольких дней. Вариант В. Пленкообразующий раствор готовили путем растворения 0,725 г ER селективного агониста в этаноле (96%) при перемешивании. После перемешивания с водой прибавляли 289,275 г соответствующего полимера. 236,7 г этанола и 473,3 г воды использовали в случае PVA-PEG-сополимера (Macrogol привитый сополимер поливинилового спирта) в качестве матриксного полимера. 473,3 г этанола и 236,7 г воды использовали в случае гидроксипропилцеллюлозы (НРС) или гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС) в качестве матриксного полимера. Прибавляли полимер и растворяли после перемешивания в течение 2 ч при 70 С. Полученный раствор (пленкообразующий раствор) может использоваться для немедленного покрытия или для его осуществления в течение нескольких дней. Получение пластинок. Вариант 1. Пленкообразующий раствор подвергали дегазации и распыляли (разбрызгивали) с помощью распределительного бункера на полиэтилентерафталатную (PET) покровную пленку (например, Scotchpak 9742 или Perlasic LF75) и высушивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Получали тонкую пленку, которая имеет толщину приблизительно 40-70 мкм. Пластинки получали путем штамповки образцов размером 2-7 см 2. Вариант 2. Пленкообразующий раствор подвергали дегазации и наносили в виде покрытия из тонкой пленки на полиэтилентерафталатную (PET) покровную пленку (например, Scotchpak 9742 или Perlasic LF75) и высушивали в развернутом виде при использовании автоматизированного оборудования для покрытия и высушивания (например, с помощью Coatema Coating Machinery GmbH, Dormagen, Германия). Использовали температуру высушивания 40-120 С. Получали тонкую пленку, которая имеет толщину приблизительно 40-70 мкм. Пластинки получали путем штамповки образцов размером 2-7 см 2. При использовании упомянутых выше способов производства получали пластинки, имеющие следующий состав (примеры 1a-f, 2a-b, 3 а-b и 4). Система доставки лекарственного средства (пластинка), включающая PVA-PEG-сополимер в соответствии с изобретением. Пример 1 а. Пластинка ER селективного агониста, 25 мкг (с матриксом из PVA-PEG-сополимера), 2 см 2, концентрация активного ингредиента 0,25% Пример 1b. Пластинка ER селективного агониста, 150 мкг (с матриксом из PVA-PEG-сополимера), 3 см 2, концентрация активного ингредиента 1% Пример 1 с. Пластинка ER селективного агониста, 62,5 мкг (с матриксом из PVA-PEG-сополимера), 5 см 2, концентрация активного ингредиента 0,25% Пример 1d. Пластинка ER селективного агониста, 250 мкг (с матриксом из PVA-PEG-сополимера), 5 см 2, концентрация активного ингредиента 1% Пример 1 е. Пластинка ER селективного агониста, 625 мкг (с матриксом из PVA-PEG-сополимера), 5 см 2, концентрация активного ингредиента 2,5% Пример 1f. Пластинка ER селективного агониста, 875 мкг (с матриксом из PVA-PEG-сополимера), 7 см 2, концентрация активного ингредиента 2,5% Как будет понятно, аналогичные пластинки, которые содержат другие количества ER селективного агониста, могут быть легко изготовлены при использовании процедур, описанных в данном изобретении. Пример 2 а. Эстрадиол, 150 мкг (с матриксом из PVA-PEG-сополимера), 5 см 2, концентрация активного ингредиента 0,6% Пример 2b. Эстрадиол, 80 мкг (с матриксом из PVA-PEG-сополимера), 5 см 2, концентрация активного ингредиента 0,3% Пример 3 а. Этинил эстрадиол, 15 мкг (с матриксом из PVA-PEG-сополимера), 5 см 2, концентрация активного ингредиента 0,06% Пример 3b. Этинил эстрадиол, 20 мкг (с матриксом из PVA-PEG-сополимера), 5 см 2, концентрация активного ингредиента 0,08% Пример 4. Левонгестрел, 125 мкг (с матриксом из PVA-PEG-сополимера), 5 см 2, концентрация активного ингредиента 0,5% Как будет понятно, аналогичные пластинки, которые содержат другие количества активного ингредиента, представляющего собой стероид, в котором положения 6 и 7 стероидного скелета, оба, представляют собой -СН 2-, могут быть легко изготовлены при использовании процедур, описанных в данном изобретении.PVA-PEG сополимер, используемый в указанных выше композициях, приведенных в качестве иллюстративного примера, является Kollicoat IR, который включает 75% единиц поливинилового спирта и 25% единиц полиэтиленгликоля. В. Получение пластинок, включающих, по крайней мере, активный ингредиент, комплексированный с циклодекстрином, и/или соединенный с защитным агентом в соответствии с изобретением. Ниже представлены дополнительные примеры (5-7) единичных дозированных форм, включающих матрикс тонкой водорастворимой пленки (пластинка), где, по крайней мере, активный ингредиент является комплексированным с циклодекстрином, и/или соединенным с защитным агентом, а также способ их получения. Указанные примеры являются иллюстративными примерами, которые не ограничивают единичные дозированные формы в соответствии с изобретением. Пример 5. Получение частиц, включающих дроспиренон в качестве активного ингредиента и защитный агент. Пример 5 а. Дроспиренон/карнаубский воск. 80 г карнаубского воска (фармацевтической марки) растворяли в 1 кг н-гептана при 60 С в 2 литровом аналитическом стакане с двойными стенками при перемешивании 400 об/мин до получения прозрачного раствора. 80 г тонкодисперсного дроспиренона медленно прибавляли к раствору для избежания образования комков, в то время как скорость перемешивания доводили до значения 600 об/мин. Смесь охлаждали до 20 С при скорости охлаждения 20 С/ч для получения лекарственного средства, содержащего микрочастицы, покрытые карнаубским воском. Микрочастицы, содержащие дроспиренон, фильтровали при использовании фильтровальной мем- 18018330 браны из ацетата целлюлозы и стеклянной фильтровальной установки. Микрочастицы последовательно промывали с помощью 300 мл этанола (96%) для удаления остатков н-гептана и неинкапсулированного дроспиренона. Отфильтрованные микрочастицы переносили в стеклянный резервуар и высушивали в течение 2 ч при 30 С. Полученные защищенные частицы, в которых дроспиренон является покрытым защитным агентом, имели d50 размер частиц 2,2 мкм и d90 размер частиц 4,8 мкм. Пример 5b. Дроспиренон/Eudraqit Е 100, полученный путем измельчения. 20 г дроспиренона и 80 г Eudragit E 100 растворяли в 200 мл смеси этанола и ацетона 7+23(вес.+вес.) в 300-мл стеклянном стакане при перемешивании со скоростью 200 об/мин при комнатной температуре в течение 1 ч. Получали прозрачный раствор. Потом раствор переносили в силиконизированную форму. Высушивали раствор при комнатных условиях под крышкой в течение 3 дней для удаления ацетона. Использовали сенсуальный анализ для определения отсутствия ацетона. Полученная, таким образом, плотная пленка имела толщину несколько миллиметров, ее вручную разрывали на части размером приблизительно 10 см 2. Эти части последовательно измельчали при использовании роторного измельчителя (Retsch ультрацентрифужная мельницаZM200) при охлаждении с помощью сухого льда. Полученные защищенные частицы, в которых присутствует дроспиренон в твердой дисперсии в защитном агенте, имели d50 размер частиц 20-50 мкм и d90 размер частиц 80-100 мкм. Защищенные частицы хранили в условиях защиты от тепла (например, в морозильной камере) до последующего использования. Пример 5 с. Дроспиренон/Eudragit Е 100, полученный с помощью распылительной сушки. 20 г дроспиренона и 80 г Eudragit E 100 растворяли в 200 мл этанола 96% в стеклянном аналитическом стакане на 300 мл при перемешивании при 200 об/мин при комнатной температуре в течение 1 ч. Получали прозрачный раствор. Раствор подвергали распылительной сушке при приблизительно 35 С. Полученные защищенные частицы, в которых присутствует дроспиренон в твердой дисперсии в защитном агенте, имели d50 размер частиц 5-50 мкм и d90 размер частиц 100 мкм. Защищенные частицы хранили в условиях защиты от тепла (например, в морозильной камере) до последующего использования. Пример 6. Получение пленкообразующего раствора, включающего эстроген, в котором положения 6 и 7 стероидного скелета, оба, представляют собой -СН 2- группу, и частицы, содержащие дроспиренон и защитный агент. Пример 6 а. Частицы Kollicoat IR матрикс/этинилэстрадиол/дроспиренон. 43,985 г Kollicoat IR растворяли в 78 мл очищенной воды в стеклянном аналитическом стакане при 60-80 С при перемешивании при 100 об/мин в течение 2 ч. Получали прозрачный раствор (раствор полимера). После охлаждения заменяли испарившуюся воду. 15 мг этинилэстрадиола растворяли в 2 мл этанола (96%) при перемешивании в условиях комнатной температуры (этанольный раствор). 6 г частиц, приготовленных в примере 5 а, диспергировали в смеси 8 мл этанола и 12 мл воды и потом прибавляли к раствору полимера при перемешивании. Скорость перемешивания и время подбирали так, чтобы получить гомогенную дисперсию (пленкообразующий раствор). Впоследствии прибавляли этанольный раствор (пленкообразующий раствор). Пример 6b. Частицы Kollicoat IR матрикс/эстрадиол/дроспиренон 43,907 г Kollicoat IR растворяли в 78 мл очищенной воды в стеклянном аналитическом стакане при 60-80 С при перемешивании при 100 об/мин в течение 2 ч. Получали прозрачный раствор (раствор полимера). После охлаждения заменяли испарившуюся воду. 93 мг эстрадиол гемигидрата растворяли в 2 мл этанола (96%) при перемешивании в условиях комнатной температуры (этанольный раствор). 6 г частиц, приготовленных в примере 5 а, диспергировали в смеси 8 мл этанола и 12 мл воды и потом прибавляли к раствору полимера при перемешивании. Скорость перемешивания и время подбирали так, чтобы получить гомогенную дисперсию (пленкообразующий раствор). Впоследствии прибавляли этанольный раствор (пленкообразующий раствор). Пример 7. Получение пластинок. Получение пластинок из пленкообразующих растворов в соответствии с примером 6 осуществляли в соответствии с примером 1, вариант 2 (смотри выше). Система доставки лекарственного средства (пластинка), включающая PVA-PEG-сополимер и, по крайней мере, активный ингредиент, комплексированный с циклодекстрином и/или соединенный с защитным агентом. Приведенные ниже примеры (7j, 7k, 7l, 7o и 7p) получали путем приготовления частиц в соответствии с примером 5, после чего осуществляли получение пленкообразующих растворов в соответствии с примером 6 и получение пластинок в соответствии с примером 1, вариант 2, как описано выше. бета-циклодекстрин клатрат; соответствует 0,015 мг этинилэстрадиола; таким образом, является понятным, что этинилэстрадиол не соединяется с защитным агентом С. Система доставки лекарственного средства (пластинка) без PVA-PEG-сополимера для сравнительных анализов. Следующие примеры (8a-f) пластинок без PVA-PEG-сополимера получали при использовании пленкообразующего раствора в соответствии с примером 1, вариант А или В и получения указанной пластинки в соответствии с примером 1, вариант 1 или 2, как описано выше. Пример 8 а. Пластинка ER селективного агониста, 87,5 мкг (с матриксом из гидроксипропилцеллюлозы), 7 см 2,концентрация активного ингредиента 0,25% Пример 8 е. Дополнительные композиции получали с другими полимерами, такими как поливинилпирролидон(PVP) или поливиниловый спирт (PVA) (марка: 4-88), при использовании таких же процедур, что и те,которые описаны выше. В некоторых композициях прибавляли также добавки, такие как пластификатор (например, пропиленгликоль (PG), триэтилцитрат (ТЕС, или стабилизаторы (например, различные марки циклодекстринов (CD), такие как гамма-циклодекстрин), или антиоксиданты (например, бутилгидрокситолуол (ВНТ) или пропилгаллат), в указанных количествах. Пример 8f. Плацебо пластинки производили, исходя из растворения полимеров и добавок в смеси этанол/вода 2:1 для получения пленкообразующего раствора. Из этих пленкообразующих растворов пластинки получали в соответствии с примером 1, вариант 1 так, как описано выше. Стабилизирующее влияние системы доставки лекарственного средства (пластинка) на активный ингредиент. Стабилизирующее влияние системы доставки лекарственного средства в соответствии с изобретением на вещество лекарственного средства, которое входит в его состав, подвергали изучению при условиях комнатной температуры и условиях ускоренного старения (40 С/75% отн. влажность). Количество вещества лекарственного средства, которое входит в состав единичной дозированной формы, находилось в интервале 0,25-2,5 вес.%. Соединение 17-фтор-9-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,16-диола использовали в исследуемых единичных дозированных формах и считали в качестве неограничивающего примера стероида, в котором положения 6 и 7 стероидного скелета, оба, представляют собой -СН 2-. Несмотря на то что НРМС представляет собой наиболее часто используемый полимер пленочного матрикса, при тех же условиях исследовали некоторые другие полимеры, в частности НРС (Klucel EF);PVP (Kollidon 30) и PVA (4-88). В НРМС пластинках при концентрации лекарственного средства 0,25% в полимерном матриксе в соответствии с примером, приведенным выше, 21,8% лекарственного средства подвергалось деградации через 1 месяц хранения при условиях ускоренного старения (40 С/75% отн. влаж.) Кроме того, общеизвестные методики стабилизации (антиоксиданты циклодекстрины (CD, которые являются известными для улучшения стабильности стероидов, также подвергали анализу. Однако ни одна из известных методик не позволяла достичь улучшенной стабильности стероидного ER селективного агониста 17-фтор-9-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,16-диола. Даже циклодекстрины, которые обычно обеспечивают выраженное стабилизирующее влияние настероидные гормоны, не выявили никакого влияния на стабильность указанного соединения в НРМСматриксе. Неожиданно было обнаружено, что стабильность выбранного стероида была наилучшей в пластинках, включающих PVA-PEG-сополимер. Содержание лекарственного средства на основе ER селективного агониста в различных матриксных полимерах при наличии или при отсутствии стабилизаторов до и после открытого хранения (конц. лекарственного средства в полимерном матриксе: 0,25%) по сравнению с содержанием лекарственного средства в единичной дозированной форме в соответствии с настоящим изобретением, включающим PVA-PEGсополимер Как ясно видно из приведенных выше результатов (0,25% концентрация лекарственного средства в полимерном матриксе), большинство полимеров продемонстрировало потерю активного вещества приблизительно на уровне 20% через 1 месяц хранения при условиях ускоренного старения.PVP выявил уже изначально более сильную деградацию активного соединения по сравнению с другими полимерами даже при добавлении стабилизаторов (например, бутилгидрокситолуола (ВНТ. Однако неожиданно PVA-PEG-сополимер в соответствии с настоящим изобретением выявил более низкую степень деградации (16,5% потеря активного соединения) по сравнению с другими полимерами( 20% потеря активного соединения) при концентрации лекарственного средства 0,25% в полимерном матриксе. Это также подтверждается более высокой концентрацией лекарственного средства и более длительными периодами хранения, как представлено в таблицах, приведенных ниже. Содержание лекарственного средства на основе ER селективного агониста в различных матриксных полимерах при наличии или при отсутствии стабилизаторов до и после открытого хранения (конц. лекарственного средства в полимерном матриксе: 1%) по сравнению с содержанием лекарственного средства в единичной дозированной форме в соответствии с настоящим изобретением, включающим PVA-PEGсополимер Может использоваться непроницаемая первичная упаковка (например, пакеты из алюминиевого слоя) для защиты пластинки от влаги. В этом случае стабильность, как правило, повышается. Однако стабилизирующий эффект PVA-PEG-сополимера был подтвержден в непроницаемой первичной упаковке даже при высоких концентрациях лекарственного средства, как представлено в таблице, приведенной ниже. Содержание примесей и лекарственного средства на основе ER селективного агониста в НРМС в качестве матриксного полимера, содержащего ВНТ (0,01%) как стабилизатор до и после хранения в течение 1 месяца в непроницаемой первичной упаковке (конц. лекарственного средства в полимерном матриксе: 2,5%) по сравнению с единичной дозированной формой в соответствии с настоящим изобретением,включающей PVA-PEG-сополимер Системы доставки лекарственного средства в форме тонких водорастворимых пленок (пластинок),включающие PVA-PEG-сополимер, обеспечивают превосходную стабильность активного ингредиента, в частности, в случае, когда указанный активный ингредиент представляет собой стероид, в котором положения 6 и 7 стероидного скелета, оба, представляют собой -СН 2-. Это позволяет обеспечить более длительный период хранения и более высокую надежность дозированной формы. Приемлемость системы доставки лекарственного средства (пластинка) в соответствии с изобретением. Приемлемость пластинки в соответствии с изобретением анализировали независимо от активного ингредиента. Этот подход позволяет осуществить оценку дозированной формы по параметрам, которые,таким образом, полностью являются независимыми от тех, которые связаны с введением активных ингредиентов, что позволяет осуществлять общий отбор предпочтительной формы. Фармацевтические композиции, предназначенные для ротовой полости, и, в частности, пластинки с улучшенными ощущениями во рту обладают первостепенной важностью для длительного срока использования и требуют высокой приемлемости. Пластинки получали в соответствии с примером 8f. Приемлемость плацебо композиций для пластинки оценивали в человеческой испытательной панели (n=8) в отношении обращения и введения. Для обоих свойств оценивали следующие характеристики: В частности, ощущения в ротовой полости, в первую очередь, представленные вкусом и временем дезинтеграции, оказались соответствующими параметрам для приемлемости композиции для долгосрочного применения. Толщину пленки и гибкость дополнительно подвергали количественной оценке и согласовывали сin vivo оценкой. Толщину пленки измеряли с помощью MiniTest 600, Erichsen, Hemer, Германия. Механические свойства количественно оценивали путем измерения предела прочности и растяжения (Zwick Material Testing, Ulm, Германия) и подсчета модуля упругости, Е, с помощью следующего уравнения:A - исходная площадь поперечного сечения, через которую проходит применяемая сила;L - количество, на которое изменяется длина объекта;L0 - исходная длина объекта. Оценка гибкости плацебо композиции пластинки Определение толщины пленки, механических свойств и модуля упругости плацебо композиции пластинки При использовании НРС или PVA-PEG-сополимера в качестве полимерного матрикса полученные пластинки были намного более гибкими, чем пластинки, содержащие НРМС в качестве полимерного матрикса, даже те, которые содержали высокие количества пластификаторов (например, пропиленгликоль (PG) или триэтилцитрат (ТЕС) в количестве вплоть до 20%). Измерение механических свойств подтвердило, что модуль упругости был значительно снижен, а % растяжения (L/L0) в значительной мере увеличивался для пластинок из НРС и PVA-PEG-сополимера по сравнению с другими композициями. Время дезинтеграции плацебо композиции пластинки после введения (является нормализованным по отношению к толщине пластинки 50 мкм) Среднее значение времени до полной дезинтеграции пластинки составляло 20,3 с (среднее квадратическое отклонение: 5,3 с). Прибавление соответствующих количеств жидких добавок (например, пластификаторов) приводило к снижению времени дезинтеграции (например, НРМС против HMPC+PG). Однако некоторые полимеры также продлевали время дезинтеграции в значительной степени (например,НРС). В соответствии с результатами, установленными в человеческой испытательной панели, время дезинтеграции, составляющее приблизительно 15-25 с, предпочтительно приблизительно 20 с, воспринимается как приемлемое. Прилипание к небу плацебо композиции пластинки после введения Вкус плацебо композиции пластинки после введения В общем случае вкус композиции был связан с полимерным матриксом. Большинство добавок в значительной степени изменяют вкус композиций, так что вкус превращается в плохой или даже неприемлемый (например, триэтилцитрат (ТЕС), гамма-циклодекстрин (гамма CD. Обзор результатов in vivo оценки плацебо композиций пластинки Общая оценка результатов неожиданно выявила корреляцию ощущаемого вкуса композиций с их гибкостью, как наблюдается для НРС и PVA-PEG-сополимера. Таким образом, гибкость пленки оказывается таким показателем, который обладает принципиальным влиянием на ощущаемый вкус. Кроме того, прилипание к небу также улучшалось с улучшением гибкости композиций. Можно сделать вывод, что гибкие пленки будут приводить, таким образом, к получению пластинок с более высокой приемлемостью для пациентов благодаря более высокому уровню комфорта при введении, связанному с улучшенным вкусом и прилипанием к слизистой оболочке. Пластинки в соответствии с настоящим изобретением, демонстрирующие улучшенное ощущение во рту и улучшенный вкус путем определения благоприятной толщины и эластичности, являются способными обеспечить улучшенную приемлемость для пациента. Таким образом, единичные дозированные формы (пластинки) с улучшенной пригодностью в соответствии с изобретением характеризуются толщиной, которая предпочтительно находится в интервале приблизительно от 45 до 80 мкм, и обладают модулем упругости 200 МПа или, в частности,150 МПа и/или % растяжения 15% или, в частности,20%. Предпочтительно модуль упругости должен находиться в интервале 20-200 МПа, в частности 40-150 МПа, и/или % растяжения должен находиться в интервале 15-100%, в частности 20-50%. Время дезинтеграции для единичных дозированных форм (пластинок) с улучшенной приемлемостью, как определено выше, и с толщиной, нормализованной до приблизительно 50 мкм, предпочтительно находится в интервале приблизительно 15-25 с. Как показано выше, приемлемость единичных дозированных форм (пластинок) в соответствии с изобретением подвергали анализу независимо от активных ингредиентов, которые входят в ее состав, для оценки параметров, которые являются независимыми от введения активных ингредиентов. Несмотря на это, единичные дозированные формы (пластинки), включающие активные ингредиенты иPVA-PEG-сополимер в соответствии с примерами 1-7, как описывается выше, изготавливаются также таким образом, что они соответствуют всем требованиям толщины, времени дезинтеграции, упругости, растяжения и другим механическим и органолептическим свойствам, придающим улучшенную приемлемость, как определено выше. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Единичная дозированная форма, включающая матрикс тонкой водорастворимой пленки, где матрикс пленки включает:a) привитый сополимер поливинилового спирта-полиэтиленгликоля в качестве водорастворимого матриксного сополимера;b) активный ингредиент, который представляет собой стероидный эстроген, выбранный из группы 9-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,16-диол,17-фтор-9-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,16-диол,18-гомо-9-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,16-диол,16-фтор-8-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17-диол,16-фтор-8-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17-диол,16-фтор-8-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17-диол,8-винил-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17-диол; и матрикс пленки имеет толщину менее 300 мкм. 2. Дозированная форма по п.1, где стероидный эстроген представляет собой 17-фтор-9-винилэстра-1,3,5(10)-триен-3,16-диол. 3. Дозированная форма по п.1, где привитый сополимер поливинилового спирта-полиэтиленгликоля составляет более 50, или 60, или 70, или 80, или 90% от веса дозированной формы. 4. Дозированная форма по п.1, где матрикс пленки включает дополнительно водорастворимый матриксный сополимер, выбранный из группы, включающей целлюлозный материал, синтетический полимер, смолу, белок, крахмал, глюкан и их смеси. 5. Дозированная форма по п.1, включающая 1-5000 мкг стероидного эстрогена. 6. Дозированная форма по любому из предыдущих пунктов, где матрикс пленки имеет толщину менее 200 или менее 100 мкм. 7. Дозированная форма по любому из предыдущих пунктов, где матрикс пленки имеет площадь поверхности 2-10, или 3-7, или 4-6 см 2. 8. Дозированная форма по любому из предыдущих пунктов, которая имеет вес в интервале от 5 до 200 мг, или в интервале от 10 до 100 мг, или в интервале от 10 до 50 мг. 9. Дозированная форма по любому из предыдущих пунктов, имеющая модуль упругости 200 МПа,или 150 МПа, или 100 МПа. 10. Дозированная форма по любому из предыдущих пунктов, имеющая процент растяжения 15% или 20%. 11. Дозированная форма по любому из предыдущих пунктов, которая включает агент, способствующий абсорбции. 12. Дозированная форма по п.11, где агент, способствующий абсорбции, растворяется или диспергируется в пленочном матриксе. 13. Применение единичной дозированной формы по любому из пп.1-12 в качестве лекарственного средства. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2