Система доставки лекарственного средства для седации с сохранением сознания

008463 Ссылки на родственные заявки Заявители просят установить приоритет на основании предварительной заявки на патент США 60/330063, поданной 17 октября 2001 г., на изобретение "Система доставки лекарственного средства для седации с сохранением сознания", включенной в заявку в качестве ссылки. Область техники Настоящее изобретение относится к области анальгезии и седации с сохранением сознания. Более конкретно, в настоящем изобретении предложены устройство и способ доставки галогенсодержащих эфиров, вызывающих обезболивание у пациента. Описание известного уровня техники Седация/обезболивание при сохраненном сознании применяется для ослабления боли в стационарных и амбулаторных лечебных учреждениях с середины 1800-х годов. Первым ингаляционным препаратом, используемым для этой цели, была закись азота (N2O). В качестве альтернативы применялись также такие седативные снотворные препараты, как диазепам и мидазолам, а также многие барбитураты, опоиды и препараты агонисты/антагонисты. Седацию с сохранением сознания с помощью закиси азота впервые начали применять в стоматологии и челюстно-лицевой хирургии, и особенно широкое признание она получила после успешного лечения королевы Виктории. Впоследствии применение седации с сохранением сознания получило широкое распространение в стационарных лечебных учреждениях, пунктах скорой помощи, амбулаториях и других врачебных пунктах. Седация с сохранением сознания - это методика блокирования боли, которая позволяет пациенту частично сохранять внимание в течение инвазивной процедуры. При этом обеспечивается обезболивание, однако в отличие от анестезии пациент сохраняет сознание и память. Данный способ, в частности,уникален тем, что пациенты не чувствуют боли, но сохраняют при этом свои защитные рефлексы, способны независимо дышать и реагировать на стимулы. Это позволяет уменьшить риск возникновения затрудненного или прерванного дыхания, связанного с анестезией. Седация при сохраненном сознании обладает множеством преимуществ. В частности, она уменьшает беспокойство у людей, особенно у детей. При этом пациент легче переносит медицинские процедуры, а медицинскому работнику легче их выполнять, так как седация с сохранением сознания снижает напряженность пациента и его сопротивление выполняемым процедурам. Кроме того, данная методика обладает потенциалом для ее широкого применения. Исследования показали, что ее можно успешно применять для обезболивания, управляемого пациентом. Ингалируемые галогенсодержащие эфиры обеспечивают ряд преимуществ для критических категорий по сравнению с седацией при сохраненном сознании с помощью закиси азота или седативных снотворных препаратов. Некоторые сравнительные примеры для этих препаратов представлены в табл. 1. Таблица 1 Седативные снотворные препараты Комбинация этих признаков делает галогенсодержащие эфиры привлекательными кандидатами для седации с сохранением сознания. Однако существует потребность в безопасной, точной и недорогой системе доставки.-1 008463 В последнее время седация с сохранением сознания на основе закиси азота стала использоваться реже, так как существуют проблемы с профилем безопасности газа, включая перечисленные выше аспекты, а также из-за его влияния на синтез метионина при длительном воздействии. Эти факторы имеют особое значение для медицинских работников-женщин репродуктивного возраста, для которых повышается риск самопроизвольного аборта из-за тератогенного действия закиси азота.N2O имеет относительно низкую эффективность. Как отмечалось выше, эта низкая эффективность требует соблюдения предельных для процента норм поглощаемого N2O, чтобы гарантировать получение пациентами достаточного количества кислорода. Концентрация кислорода в атмосфере составляет приблизительно 21%. На этом основании большинство органов государственного регулирования, включая Управление США по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), установили нормативы для доставки кислорода во избежание гипоксии. Наиболее общепринятое соотношение 70% N2O/30% кислорода, хотя в некоторых системах добавки поддерживается уровень 50% кислорода. Применение смеси, содержащей 70% N2O, вызывает седацию с сохранением сознания у большинства пациентов. Смесь 70% N2O/30% кислорода, если ее поддерживать на данном уровне во время доставки,обеспечивает минимальную альвеолярную концентрацию (МАК) 0,636. В настоящее время применяется шесть ингаляционных эфиров: галотан, метоксифлюран, энфлюран, изофлюран, севофлюран и десфлюран. (Terrell, Airco, Inc., синтетический энфлюран, изофлюран и десфлюран). При разработке этих соединений основное внимание уделялось таким свойствам, как невоспламеняемость, отсутствие привыкания, высокая эффективность, быстрая индукция и кардиоваскулярная стабильность. Традиционно эти продукты отпускаются во флаконах из коричневого стекла по 100 и 250 мл, и их испаряют с помощью специфической для данного препарата системы с компенсацией температуры. Перечисленные лекарственные препараты были разработаны для анестезии. Ни один из этих ингаляционных эфиров не предназначался для использования в качестве ингаляционного анальгетика. Это можно объяснить либо отсутствием потребности в ингаляционном анальгетике,либо отсутствием недорогого специального оборудования для введения этих препаратов в качестве анальгетиков. Оборудование, разработанное для проведения анестезии в стационарных медицинских учреждениях, - сложное и дорогостоящее, его стоимость часто превышает 100 тыс. долларов. Известные системы для введения пациента в наркоз и поддержания анестезии раскрыты, в частности, в патентах США 6041777, 6131571 и 5771882. Однако данные системы обладают вышеуказанными недостатками и не предназначены для седации при сохраненном сознании. Таким образом, известное оборудование не позволяло использовать данные лекарственные средства в качестве препаратов для седации при сохраненном сознании, особенно в амбулаторных условиях. В противоположность предшествующему уровню техники указанная задача решается изобретением, основные признаки которого изложены ниже. Краткое изложение сущности изобретения Разработаны ингаляционные анестетики, обладающие рядом свойств, таких как быстрота наступления эффекта и восстановления, управляемость и, в идеале, широкий профиль безопасности. Эффективность этих препаратов измеряется их способностью вызывать анестезию (обезболивание, амнезию и потерю сознания) в совокупности с другими желательными свойствами. Изобретение сфокусировано на уровне дозировки, при которой наступает обезболивание, но не происходит амнезии или потери сознания. Кроме определения уровня дозировки, при которой сильно уменьшается или вообще снимается боль, но сохраняется сознание, предложена система для безопасной и эффективной доставки препарата. Данная система включает в себя:c) подающий трубопровод, имеющий пару вводов, подсоединенных к источнику кислорода и резервуару, соответственно, и имеющий выход, причем трубопровод подает смесь кислорода и вызывающего обезболивание газа, и выполнен с возможностью регулирования дозировки вызывающего обезболивание газа, обеспечивая его заданное процентное содержании в газовом потоке таким образом, чтобы смесь имела соотношение кислорода и вызывающего обезболивание газа, эффективное для обеспечения обезболивания у пациента;d) средство для передачи смеси от выхода подающего трубопровода к пациенту. В другом предпочтительном варианте осуществления система доставки пациенту газовой смеси содержит средство, обеспечивающее безопасное и эффективное применение летучих галогенсодержащих эфиров для седации с сохранением сознания, включая источник кислорода, резервуар с ингаляционным анальгетиком и расходомер-смеситель для смешивания кислорода и анальгетика для доставки пациенту. Галогенсодержащие эфиры, используемые в данном изобретении, выбирают из группы, включающей галотан, энфлюран, изофлюран, севофлюран и десфлюран. Разработаны также способы доставки пациенту смеси газов, эффективной для обеспечения обезболивания у пациента, включающие в себя:a) формирование смеси кислорода и галогенсодержащего эфира посредством смешивания кислорода с галогенсодержащим эфиром;b) регулирование пропорций кислорода и галогенсодержащего эфира в смеси таким образом, чтобы смесь имела соотношение кислорода и галогенсодержащего эфира, эффективное для обеспечения обезболивания у пациента;c) доставку смеси пациенту. Краткое описание чертежей Фиг. 1 представляет собой структурную схему варианта осуществления настоящего изобретения. Фиг. 2 схематически изображает перспективный вид другого варианта осуществления изобретения. Фиг. 3 схематически изображает перспективный вид, подобный фиг. 2, но повернутый на 180. Подробное описание изобретения Современные ингаляционные препараты представляют собой галогенсодержащие эфиры. Они в основном имеют удельную массу в диапазоне от 1,0 до 2,0, низкий молекулярный вес 165,0-200,0, низкую температуру кипения 22-104 С и достаточно высокую эффективность - 0,16-7,8% препарата в кислороде вызывает анестезию у 99% взрослых людей. Перечисленные переменные имеют большое значение для характеристики сущности изобретения, так как эти лекарственные препараты превращаются из жидкости в газ и подаются вместе с газом-носителем, обычно кислородом, а иногда с комбинацией кислорода и другого газа или газов, включающей кислород, закись азота и/или воздух. Однако эти препараты обладают различиями во многих важных аспектах. Известно, что некоторые препараты, включая метоксифлюран, галотан и севофлюран, вступают в реакцию с металлами. В некоторой степени эти же препараты разлагаются в присутствии натронной извести (гидроксида кальция) и/или ультрафиолетового света. В большей или меньшей степени все галогенсодержащие препараты являются растворителями. Система доставки для седации при сохраненном сознании должна быть совместима с используемым препаратом. Пример I Эффективность анестезирующих препаратов измеряется минимальной альвеолярной концентрацией (МАК) анестетика, вызывающей неподвижность у 50% пациентов, мужчин в возрасте 39 лет, подвергающихся хирургическому вмешательству. МАК эффективных ингаляторов колеблется в значительных пределах. МАК закиси азота как основного препарата для ингаляционной седации с сохранением сознания можно определить только в необычных условиях температуры и давления, например в барокамере,при которых можно вводить дополнительные дозы, не вызывая гипоксии. Исследования показали, что МАК закиси азота составляет 110%. Следовательно, при уровне, необходимом для анестезии, большинство пациентов будет испытывать удушье. И напротив, МАК метоксифлюрана, известного галогенсодержащего эфира, составляет всего 0,16%. В современных системах для ингаляционного обеспечения седативного эффекта с сохранением сознания закись азота подается вместе с минимум 30% кислорода,чтобы гарантировать достаточный уровень кислорода для пациента. В Соединенных Штатах Америки Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) установило предельную норму доставки - 70% закиси азота в аппарате для седации с сохранением сознания. В данном описании для сравнения с другими ингаляционными препаратами, представленными в табл. 2, будет использоваться МАК, эквивалентный 70% закиси азота. Таблица 2 Ингаляционные препараты МАК приведен при 100% кислорода для мужчин среднего возраста. МАК зависит от возраста и персональных привычек, включая прием алкоголя и наркотиков. СС - седация с сохранением сознания. Для пациентов, которым показаны более высокие уровни доставки кислорода, включая, например без ограничения, лиц, страдающих ишемической болезнью сердца (ИБС), замена закиси азота ингаляци-3 008463 онным обезболиванием может улучшить оксигенацию миокарда. Пример II Для доставки соответствующего препарата в концентрации, вызывающей обезболивание без потери сознания (или амнезии), требуется аппарат с точной калибровкой, через который можно подавать препарат при самом минимальном риске передозировки и доставки смеси, вызывающей гипоксию (фиг. 1). Чтобы такой аппарат можно было использовать в амбулаторных учреждениях, он должен быть недорогим, предпочтительно, чтобы его стоимость была меньше, чем стоимость машин для анестезии, составляющая в настоящее время 100 тыс. долларов и больше. По сравнению с седативными снотворными препаратами, барбитуратами, опоидами и агонистами/антагонистами, которые также можно использовать для седации, изобретение обеспечивает более быстрое наступление эффекта и восстановление, а также меньший риск возможного ошибочного применения. Изобретение содержит механизм для доставки кислорода, баллон(ы) с O2 и/или систему трубопровода, ведущую к хранилищу 16 кислорода ("источникуO2"), и резервуар 12 для анальгетика, например, но без ограничения только им, баллон, совместимый с препаратом; нагревательный элемент 14, подсоединенный к резервуару 12 с анальгетиком, например, но без ограничения только ею, нагревательную плиту, связанную с датчиком температуры окружающей среды, чтобы компенсировать температуру и давление окружающей среды. Нагрев резервуара 12 с анальгетиком нагревательным элементом 14 позволяет контролировать давление препарата в резервуаре,что позволяет соответствующим образом регулировать поток препарата независимо от изменения окружающей температуры. Система резервуаров содержит систему 10 сопряженной индексации, благодаря которой резервуар можно заполнять только определенным препаратом, и после заполнения его можно сопрягать только с системой доставки, специфической для данного препарата. Кислород из источникаO2 16 проходит через систему 22 подающего трубопровода, содержащую чувствительный регулятор 18 давления, в расходомер 20, аналоговый или электронный, где он смешивается в строгой пропорции с препаратом из резервуара 12, и доза препарата отмеряется с точностью до 0,1% газового потока или меньше. Хотя препарат можно сразу направлять в расходомер 20, можно также предусмотреть возможность его прохода через подающий трубопровод 22, чтобы регулировать поток и гарантировать срабатывание устройств безопасности, включающих в себя, но без ограничения только ею, автоматическую систему блокировки, если поток кислорода прекратится или станет недостаточным. Система 24 кислородной продувки позволяет медицинскому работнику быстро заполнить легкие пациента и вызвать у него выдох избытка препарата. Эта система выполнена таким образом, что при запуске системы 24 продувкиO2 поток анальгетика автоматически прекращается, потому что система продувки O2 соединена с резервуаром 12 с анальгетиком через трехходовой клапан 25, поэтому когда включена система 24 продувкиO2, резервуар 12 с анальгетиком выключен, и наоборот. Смесительная головка и/или система расходомера позволяет пользователю регулировать расход и концентрацию препарата до предельных норм для седации с сохранением сознания, установленных соответствующим нормирующим органом, и имеет достаточно точную калибровку, чтобы позволить потоку препарата достигать желаемых уровней седации с сохранением сознания (СС). Кроме того, регулируемый нагревательный элемент 14 и расходомер 20 могут работать во взаимодействии, чтобы регулировать поток анальгетика. На фиг. 2 и 3 проиллюстрирован вариант осуществления изобретения, выполненный в виде аппарата для отдельного лечебного пункта. На фиг. 2 показаны нагреватель 14, смесительная головка 28, регулятор 42 давления кислорода, регулятор 44 давления пара, регулятор 46 продувочного кислорода, выпускное отверстие 48 для носового катетера, выпускное отверстие 50 для ингалятора, манометр 52 кислорода, манометр 54 пара, необязательный монитор 56, регулятор 58 расхода, регулятор 60 концентрации анестетика, переключатель 62 "носовой катетер/выключить/ингалятор" и выключатель 64. На фиг. 3 показаны источник 10 кислорода, источник 12 анестетика, нагреватель 14, смесительная головка 28, электрические розетки 30, необязательный баллон 32 с воздухом и силовой кабель 40. Эти элементы можно дополнить другими элементами, которые бы позволили, но без ограничения только перечисленным, модифицировать аппарат в портативную форму для использования в скорой помощи и военно-полевых условиях, модифицировать аппарат для управляемого пациентом обезболивания (УПО),присоединить систему очистки для восстановления выдохнутого препарата и удаления его из среды, дополнить или сделать аппарат совместимым с физиологическим мониторингом, включающим, без ограничения, оксигемометрию, ЭКГ, контроль артериального давления, диоксида углерода и глубины сознания, обеспечить совместимость аппарата в одной или нескольких конфигурациях с аппаратами диагностической визуализации, включающими, но без ограничения только ими, приборы для ядерно-магнитнорезонансной (ЯМР) томографии, чтобы можно было вводить анальгетик пациентам, которым требуется седация или снятие боли во время ЯМР-томографии. Систему для седации с сохранением сознания можно использовать в клиниках в самых разнообразных процедурах, включающих, но не ограничиваясь только ими, стоматологические и челюстно-лицевые хирургические процедуры, обработку ожогов, снятие боли в чрезвычайных и травматических ситуациях,а также в отделениях интенсивной терапии, кардиологической помощи или реанимации, при обследованиях, в ортопедических процедурах, при родовспоможении, для снижения чувства тревоги у тех пациентов, которые испытывают страх перед инъекциями, а также в тех ситуациях, где длительная иммобили-4 008463 зация была бы затруднена без введения седативного препарата. Изобретение обеспечивает следующие дополнительные преимущества. Оно повышает оксигенацию крови, что важно для пациентов со слабой оксигенацией миокарда или головного мозга. Изобретение повышает безопасность трудовой деятельности при замене закиси азота на описанные анальгетики, что имеет большое значение для женщин репродуктивного возраста. Изобретение позволяет снизить беспокойство, вызванное клаустрофобией, и снимает боль у пациентов, которые должны оставаться неподвижными в течение длительного времени, например, во время ядерно-магнитно-резонансной томографии при использовании системы доставки с безопасным магнитно-резонансным (MP) уровнем (1,5 Тесла). Аналогично, изобретение можно использовать для седации в отделениях интенсивной терапии, реанимации, во время зондирования сердца, установки имплантируемого дефибриллятора или электрокардиостимулятора и для общего снятия боли. Устройство можно выполнить с альтернативными конфигурациями, например снабдить его стойкой или средством для установки мониторов наблюдения за пациентом, включая интеграцию мониторов в систему. Кроме того, устройство можно оснастить системой регуляции, которая определяет глубину вдоха пациента, чтобы обеспечить безопасный прием анальгетика,управляемый пациентом. Несмотря на то, что выше были описаны варианты осуществления изобретения, оно не ограничивается только этими вариантами. Изобретение охарактеризовано прилагаемой формулой изобретения, однако ее буквальная редакция не ограничивает его объем. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение галогенсодержащего эфира в качестве эффективного средства при приготовлении смеси газов, предназначенной для обеспечения обезболивания при их доставке пациенту. 2. Применение по п.1, в котором галогенсодержащий эфир выбран из группы, состоящей из галотана, энфлюрана, изофлюрана, севофлюрана и десфлюрана. 3. Применение по п.1 или 2, в котором смесь газов содержит кислород в дополнение к галогенсодержащему эфиру. 4. Применение по любому из пп.1-3 для уменьшения беспокойства, связанного с процедурами, клаустрофобией или психическим заболеванием, и для снятия боли у пациентов, которым необходимо в течение длительных периодов находиться в неподвижном состоянии, например, во время ядерномагнитно-резонансной томографии. 5. Способ обеспечения обезболивания у пациента, включающий доставку пациенту смеси газов, которая содержит галогенсодержащий эфир, выбранный из группы, состоящей из галотана, энфлюрана,изофлюрана, севофлюрана и десфлюрана. 6. Способ по п.5, где смесь газов содержит кислород в дополнение к галогенсодержащему эфиру. 7. Способ по п.5 или 6, в котором соотношение кислорода и галогенсодержащего эфира в смеси является эффективным для обеспечения обезболивания у пациента. 8. Способ по любому из пп.5-7, в котором пропорция кислорода в указанной смеси повышена для пациентов, имеющих плохую оксигенацию миокарда или головного мозга, или ишемическую болезнь сердца. 9. Система для приготовления смеси газов, эффективной для обеспечения обезболивания у пациента при доставке пациенту указанной смеси газов, включающая в себя:c) подающий трубопровод, имеющий пару вводов, подсоединенных к источнику кислорода и к резервуару соответственно, и имеющий выход, причем трубопровод подает смесь вызывающего обезболивание газа, включающего галогенсодержащий эфир и необязательно кислород, и выполнен с возможностью регулирования пропорций кислорода и галогенсодержащего эфира в составе вызывающего обезболивание газа;d) средство для передачи смеси от выхода подающего трубопровода к пациенту. 10. Система по п.9, в которой подающий трубопровод содержит регулятор давления и расходомер,сообщающиеся между собой по течению, причем расходомер сообщается по течению с выходом подающего трубопровода. 11. Система по п.9, в которой регулятор давления сообщается по течению с входом подающего трубопровода, подсоединенным к источнику кислорода, а расходомер сообщается по течению с входом подающего трубопровода, подсоединенным к резервуару, содержащему вызывающий обезболивание газ. 12. Система по любому из пп.9-11, дополнительно содержащая нагревательное средство, оперативно связанное с резервуаром, содержащим вызывающий обезболивание газ, и средство для определения температуры окружающей среды, связанное с возможностью регулировки с нагревательным средством для компенсации изменений в температурных условиях окружающей среды. 13. Система по любому из пп.9-12, дополнительно содержащая устройство для продувки кислородом, оперативно включенное между источником кислорода и пациентом.-5 008463 14. Система по любому из пп.9-13, в которой источник кислорода представляет собой баллон и/или резервуар с газом представляет собой баллон. 15. Система по любому из пп.9-14, в которой резервуар с газом имеет систему сопряженной индексации. 16. Система по любому из пп.9-15, в которой регулятор давления является цифровым или аналоговым. 17. Система по любому из пп.9-16, в которой предусмотрена система очистки газов, выдыхаемых пациентом. 18. Система по любому из пп.9-17, в которой галогенсодержащий эфир, используемый в качестве обезболивающего средства, вдыхаемого для седации с сохранением сознания, выбран из группы,состоящей из галотана, энфлюрана, изофлюрана, севофлюрана и десфлюрана. 19. Система по любому из пп.9-18, имеющая конфигурацию, выбранную из группы, состоящей из портативного варианта, предназначенного, в частности, для использования в военно-полевых условиях,конфигурации для настенного монтажа, конфигурации кабинетного формата и варианта в виде части системы доставки газа. 20. Система по любому из пп.9-19, дополнительно содержащая систему регулятора для определения глубины вдоха пациента, измеренной в единицах, выбранных из группы, состоящей из давления на квадратный дюйм и миллиметров ртутного столба. 21. Способ по любому из пп.5-8 для обеспечения обезболивания у пациента, где обезболивание достигают посредством использования системы, охарактеризованной в любом из пп.9-20. 22. Способ по п.21, в котором система, охарактеризованная в любом из пп.9-20, используется в ситуациях, когда у пациента присутствует беспокойство, связанное с клаустрофобией, или боль, в течение длительных периодов нахождения в неподвижном состоянии во время процедур ядерно-магнитнорезонансной томографии, где доставка, осуществляемая системой, характеризуется магнитнорезонансной безопасностью (1,5 Т). 23. Способ по п.21, в котором система, охарактеризованная в любом из пп.9-20, используется в оперативной связи с отделением интенсивной терапии, реанимации или лабораторией для зондирования сердца, в связи с такими ситуациями, как продолжительная интубация, измерение глубины сознания,обработка пациента, например замена перевязки, а также установка имплантируемого сердечного дефибриллятора или кардиостимулятора, и общее снятие боли. 24. Способ по п.21, в котором система, охарактеризованная в любом из пп.9-20, используется в оперативной связи со средством, содержащим мониторы для контроля за пациентами, выбранные из группы,состоящей из устройств для контроля кислорода, оксигемометрии, контроля ЭКГ, контроля артериального давления, контроля диоксида углерода и контроля глубины сознания; или объединенная с мониторами для контроля за пациентами, выбранными из группы, состоящей из устройств для контроля кислорода,оксигемометрии, контроля ЭКГ, контроля артериального давления, контроля диоксида углерода и контроля глубины сознания. 25. Способ приготовления смеси газов, эффективной для обеспечения обезболивания у пациента при доставке пациенту указанной смеси газов, включающий:a) получение смеси кислорода и галогенсодержащего эфира посредством смешивания кислорода с галогенсодержащим эфиром;b) регулирование пропорций кислорода и галогенсодержащего эфира в смеси таким образом, чтобы смесь имела соотношение кислорода и галогенсодержащего эфира, эффективное для обеспечения обезболивания у пациента при доставке указанной смеси пациенту. 26. Способ по п.25, в котором галогенсодержащий эфир, используемый в качестве обезболивающего средства, вдыхаемого для седации с сохранением сознания, выбран из группы, состоящей из галотана,энфлюрана, изофлюрана, севофлюрана и десфлюрана. 27. Способ по п.25 или 26, в котором обеспечивается повышенная концентрация кислорода для использования у пациентов, имеющих плохую оксигенацию миокарда или головного мозга или ишемическую болезнь сердца.