Композиция конъюгированного лекарственного средства

009285 Область изобретения Настоящее изобретение относится к конъюгату, содержащему антитело, химически связанное с мейтансиноидом, и к способам использования такого конъюгата. Предыдущий уровень техники в данной области Достигнуты значительные успехи в лечении злокачественных заболеваний благодаря развитию фармацевтических препаратов, которые с большей эффективностью нацелены на злокачественные клетки и уничтожают их. Это связано с преимущественным использованием рецепторов и антигенов клеточной поверхности, избирательно экспрессируемых раковыми клетками, для разработки лекарственных средств на основе антител, которые связываются со специфическими для данной опухоли антигенами или опухолеассоциированными антигенами. В этой связи цитотоксические молекулы, такие как бактериальные и растительные токсины, радионуклиды и определенные химиотерапевтические лекарственные средства, подвергали связыванию посредством химических связей с моноклональными антителами, которые связываются с опухолеспецифическими или опухолеассоциированными антигенами поверхности клетки (см., например, международные (РСТ) заявки на патентыWO 00/02587, WO 02/060955 и WO 02/092127, патенты США 5475092, 6340701, 6171586, публикацию патентной заявки 2003/0004210 А 1 и публикацию Ghetie et al., J. Immunol. Methods, 112, 267-277 (1988. Такие соединения обычно относят к токсину, радионуклиду и лекарственным "конъюгатам", соответственно. Часто такие соединения относят к иммуноконъюгатам, радиоиммуноконъюгатам и иммунотоксинам. Уничтожение опухолевой клетки происходит при связывании конъюгированного лекарственного средства с опухолевой клеткой и при активации цитотоксической активности мейтансиноида. Избирательность, обусловленная конъюгированным лекарственным средством, снижает до минимума токсичность в отношении нормальных клеток,что повышает способность больных переносить лекарственное средство. Несмотря на избирательность в отношении опухолевых клеток, обусловленную конъюгированными лекарственными средствами, использование конъюгированных лекарственных средств в клинической практике ограничивается рядом факторов. В этом отношении препараты конъюгированных лекарственных средств основаны на известном препарате антитела, из которого производят конъюгированное лекарственное средство, не рассматривая того, какой эффект может оказывать конъюгированная цитотоксическая молекула на устойчивость антитела. Как таковые, современные композиции на основе конъюгированного лекарственного средства являются менее устойчивыми, чем композиции, содержащие только опухолеспецифическое антитело. Таким образом, из вышесказанного следует, что в настоящее время сохраняется потребность в композициях конъюгированных лекарственных средств, содержащих высокоцитотоксические лекарственные средства, которые являются более устойчивыми, чем доступные теперь композиции конъюгированных лекарственных средств. Кроме того, в настоящее время существует необходимость в способах использования таких композиций конъюгированных лекарственных средств с целью лечения заболеваний человека, связанных с клеточной пролиферацией, такой как при злокачественной опухоли. Настоящее изобретение предоставляет такую композицию и такой способ. Эти и другие преимущества изобретения, а также дополнительные характеристики изобретения будут очевидны из дальнейшего описания. Сущность изобретения Изобретение относится к композиции, включающей в себя (i) терапевтически эффективное количество конъюгата, содержащего антитело, химически связанное с мейтансиноидом, (ii) буферный реагент,(iii) обеспечивающее тоничность раствора количество хлорида натрия, (iv) воду и, возможно, (v) поверхностно-активное вещество, причем композиция имеет рН приблизительно 5-6. Изобретение также относится к лиофилизированной композиции, включающей в себя (i) терапевтически эффективное количество конъюгата, содержащего антитело, химически связанное с мейтансиноидом, (ii) буферный реагент,(iii) криозащитное вещество, (iv) наполнитель и, возможно, (v) поверхностно-активное вещество, причем композиция имеет рН приблизительно 5-6, когда ее реконструируют с помощью воды. Изобретение также относится к способу уничтожения клетки у человека, включающему в себя введение человеку любой из вышеописанных композиций, так что антитело связывается с поверхностью клетки, и цитотоксичность мейтансиноида активируется, и вследствие этого клетка уничтожается. Подробное описание изобретения Изобретение относится к композиции, включающей в себя (i) терапевтически эффективное количество конъюгата, содержащего антитело, химически связанное с мейтансиноидом, (ii) буферный реагент,(iii) возможно, поверхностно-активное вещество, (iv) обеспечивающее тоничность раствора количество хлорида натрия и (v) воду, причем композиция имеет рН приблизительно 5-6. Композиция согласно изобретению имеет в своем составе конъюгат, который содержит антитело,химически связанное с мейтансиноидом. Употребляемый здесь термин "антитело" относится к любому иммуноглобулину, любому фрагменту иммуноглобулина, такому как Fab, F(ab')2, dsFv, sFv, ди-антитела и три-антитела, или иммуноглобулиновой химере, которая может связываться с антигеном на поверхности клетки (например, которая содержит участок, определяющий комплементарность (CDR. Любое подходящее антитело может быть использовано в композиции согласно изобретению. Специалисту в-1 009285 данной области должно быть понятно, что выбор соответствующего антитела будет зависеть от клеточной популяции, которая является мишенью. В этой связи выбор и число молекул клеточной поверхности(т.е. антигенов), которые избирательно экспрессируются в отдельной клеточной популяции (обычно и предпочтительно патологическая клеточная популяция), будут обусловливать выбор соответствующего антитела для его использования в композиции согласно изобретению. Профили экспрессии клеточной поверхности известны для широкого ряда типов клеток, включая типы опухолевых клеток, или, если они не известны, то могут быть определены методами, общепринятыми в молекулярной биологии и гистохимии. Антитело может быть поликлональным или моноклональным, но наиболее предпочтительным является моноклональное антитело. Употребляемый в тексте термин "поликлональные" антитела относится к гетерогенным популяциям антител, обычно содержащимся в сыворотках иммунизированных животных."Моноклональные" антитела относятся к гомогенным популяциям молекул антитела, которые являются специфическими в отношении отдельного антигена. Моноклональные антитела обычно продуцируются В-лимфоцитами одного клона ("В-клетки"). Моноклональные антитела могут быть получены рядом методов, известных специалистам в данной области, включая стандартный метод гибридом (см.,например, Khler and Milstein, Eur. J. Immunol., 5, 511-519 (1976), Harlow and Lane (eds.), Antibodies: ALaboratory Manual, CSH Press (1988) and C.A. Janeway et al. (eds.), Immunobiology, 5th Ed., Garland Publishing,New York, NY (2001. Кратко, метод гибридом, посредством которого получают моноклональные антитела, обычно включает в себя введение любому подходящему животному, обычно и предпочтительно мыши, антигена (т.е. "иммуногена"). Потом животное убивают и из его селезенки выделяют В-клетки и объединяют с миеломными клетками человека. В результате образуется гибридная клетка (т.е. "гибридома"), которая неограниченно пролиферирует и постоянно секретирует высокие титры антитела с желаемой специфичностью in vitro. Соответствующий метод, известный в данной области, может быть использован для идентификации гибридомных клеток, которые продуцируют антитело с желаемой специфичностью. Такие методы включают в себя, например, твердофазный иммуноферментный анализ(ELISA), вестерн-блоттинг и радиоиммуноанализ. Популяцию гибридом подвергают скринингу, чтобы выделить индивидуальные клоны, каждый из которых секретирует один вид антитела к антигену. Поскольку каждая гибридома является клоном, полученным в результате слияния с одной В-клеткой, все молекулы антитела, которые она продуцирует, идентичны по структуре, включая их антигенсвязывающий участок и изотип. Моноклональные антитела также могут быть получены другими подходящими методами, включая метод EBV-гибридом (см., например, Haskard and Archer, J. Immunol. Methods, 74(2),361-67 (1984) и Roder et al., Methods Enzymol., 121, 140-67 (1986 или системы экспрессирующих векторов бактериофагов (см., например, Huse et al., Science, 246, 1275-81 (1989. Для получения фрагментов моноклональных антител обычно используют рекомбинантные методы. Моноклональное антитело может быть выделено из любого подходящего животного или может быть продуцировано любым подходящим животным, но предпочтительно, когда моноклональное антитело продуцируется млекопитающим, более предпочтительно мышью, и наиболее предпочтительно человеком. Способы продуцирования антитела мышами хорошо известны специалистам в данной области и описаны в тексте. Что касается антител человека, специалист в данной области будет признавать, что поликлональные антитела могут быть выделены из сывороток человеческих субъектов, вакцинированных или иммунизированных соответствующим антигеном. В качестве альтернативы антитела человека могут быть получены путем приспособления известных методов продуцирования антител человека животными, отличными от человека, такими как мыши (см., например, патенты США 5545806, 5569825 и 5714352 и публикацию патентной заявки США 2002/0197266 A1). Хотя идеальным выбором для терапевтического использования человеком являются антитела человека, особенно моноклональные антитела человека, обычно их труднее производить, чем мышиные моноклональные антитела. Однако мышиные моноклональные антитела вызывают быстрый гуморальный иммунный ответ хозяина при введении человеку, который может снизить терапевтический или диагностический потенциал нагруженного лекарственным средством антитела. Чтобы обойти указанные осложнения, требуется, чтобы моноклональное антитело предпочтительно не распознавалось как "чужеродное" иммунной системой человека. Для получения антитела может быть использован метод фагового дисплея. Для этого библиотеки фагов, кодирующих антигенсвязывающие вариабельные (V) домены антител, могут быть получены стандартными методами молекулярной биологии и рекомбинантной ДНКLaboratory Press, New York (2001. Фаг, кодирующий вариабельную область с желаемой специфичностью, выбирают для специфического связывания с желаемым антигеном и подвергают реконституции полное антитело человека, которое содержит выбранный вариабельный домен. Последовательности нуклеиновых кислот, кодирующие реконструированное антитело, вносят в подходящую линию клеток, такую как миеломные клетки, используемые для получения гибридомы, таким образом, антитела человека,имеющие характеристики моноклональных антител, секретируются клеткой (см., например, Janeway etal., выше, Huse et al., выше, и патент США 6265150). В качестве альтернативы моноклональные антитела могут быть получены из организма мышей, которые являются трансгенными для специфических генов тяжелой и легкой цепи иммуноглобулинов человека. Такие методы известны в данной области и описа-2 009285 ны, например, в патентах США 5545806 и 5569825 и Janeway et al., выше. Наиболее предпочтительным антителом является гуманизированное антитело. Употребляемый в тексте термин "гуманизированное" антитело относится к антителу, в котором определяющие комплементарность участки (CDR) мышиного моноклонального антитела, которые образуют антигенсвязывающие петли антитела, перенесены в структуру молекулы антитела человека. Благодаря сходству структур антител мыши и человека в данной области принято считать, что такой подход способствует продуцированию моноклонального антитела, которое по антигенным свойствам идентично антителу человека, но связывает тот же антиген, что и моноклональное антитело мыши, из которого получены CDR-последовательности. Методы получения гуманизированных антител хорошо известны в данной области и подробно описаны, например, в публикацииJaneway et al., выше, патентах США 5225539, 5585089 и 5693761, европейском патенте 0239400 В 1 и патенте Объединенного Королевства 2188638. Гуманизированные антитела также могут быть получены с помощью "resurfacing-технологии антител, описанной в патенте США 5639641 и публикацииPedersen et al., J. Mol. Biol. 235, 959-973 (1994). Хотя наиболее предпочтительным антителом, используемым в конъюгате композиции согласно изобретению, является гуманизированное моноклональное антитело, моноклональное антитело человека или моноклональное антитело мыши, которое описано в тексте,также входит в объем настоящего изобретения. Фрагменты антитела, которые имеют по меньшей мере один антигенсвязывающий участок и, таким образом, распознают и связываются по меньшей мере с одним антигеном или рецептором, находящимся на поверхности клетки-мишени, также входят в объем изобретения. В этом отношении протеолитическое расщепление интактной молекулы антитела может производить ряд фрагментов антитела, которые сохраняют способность распознавать и связывать антигены. Например, частичное расщепление молекулы антитела протеазой папаином обычно производит три фрагмента, два из которых являются идентичными, и их называют Fab-фрагментами, так как они сохраняют антигенсвязывающую активность родительской молекулы антитела. Расщепление молекулы антитела ферментом пепсином обычно производит два фрагмента антитела, один из которых сохраняет обе антигенсвязывающие области молекулы антитела, и поэтому его называют F(ab')-фрагментом. Фрагмент антитела, представляющий собой одноцепочечный фрагмент вариабельной области (sFv), который состоит из усеченного Fab-фрагмента, включающего в себя вариабельный (V) домен тяжелой цепи антитела, связанный с V-доменом легкой цепи антитела через синтетический пептид, может быть получен с помощью обычной технологии рекомбинантных ДНК(см., например, Janeway et al., выше). Подобным образом, стабилизируемые дисульфидом фрагменты вариабельной области (dsFv) могут быть получены с помощью технологии рекомбинантных ДНК (см.,например, Reiter et al., Protein Engineering, 7, 697-704 (1994. Однако фрагменты антитела согласно настоящему изобретению не ограничиваются этими примерами типов фрагментов антитела. Любой подходящий фрагмент антитела, который распознает и связывается с желаемым рецептором или антигеном поверхности клетки, может быть использован. Связывание антиген-антитело можно анализировать любым подходящим способом, известным в данной области, таким, например, как радиоиммуноанализ(RIA), ELISA, вестерн-блоттинг, иммунопреципитация и конкурентный ингибиторный анализ (см., например, Janeway et al., выше и публикацию патентной заявки США 2002/0197266 A1). Кроме того, антитело может быть химерным антителом. Под "химерным" подразумевают антитело,которое включает в себя по меньшей мере два иммуноглобулина или их фрагменты, полученные или произведенные по меньшей мере из двух различных видов (например, двух различных иммуноглобулинов, константной области иммуноглобулина человека, объединенной с вариабельной областью иммуноглобулина мыши). Любое подходящее антитело может быть использовано в композиции согласно изобретению. Наиболее предпочтительными антителами являются гуманизированные моноклональные антитела, примеры которых включают в себя huN901, huMy9-6, huB4, huC242, транстузумаб, биватузумаб, зибротузумаб и ритуксимаб (см., например, патент США 5639641, предварительную патентную заявку США 60/424332,международную патентную заявку (РСТ)WO 02/16401, Pedersen et al., J. Mol. Biol., 235, 959-973(2001), Heider et al., Eur. J. Cancer, 31A, 2385-2391 (1995), Welt et al., J. Clin. Oncol., 12, 1193-1203 (1994),Maloney et al., Blood, 90, 2188-2195 (1997) и патент США 5665357). Наиболее предпочтительным антителом является гуманизированное моноклональное антитело huN901 или гуманизированное моноклональное антитело huMy9-6. Другие гуманизированные моноклональные антитела известны в данной области и могут быть использованы в связи с композицией согласно изобретению. В соответствии с изобретением вышеописанное антитело является химически связанным с подходящим цитотоксическим средством, особенно цитотоксическим средством, которое вызывает цитотоксичность опухолевых клеток, с образованием конъюгата, как описано выше. В результате нормальных фармакологических механизмов клиренса антитело, используемое в конъюгате с лекарственным средством, соприкасается с клетками-мишенями и связывается с ними только в ограниченных количествах. Поэтому цитотоксическое средство, используемое в конъюгате, должно быть высокотоксическим, чтобы-3 009285 в достаточной степени осуществлялось уничтожение клеток и достигался терапевтический эффект. Примеры таких цитотоксических средств включают в себя новые таксаны (см., например, международные патентные заявки (РСТ)WO 01/38318 и PCT/US03/02675), ДНК-алкилирующие реагенты, ауристатин Е и цитотоксические средства, содержащие реактивный фрагмент полиэтиленгликоля (см., например, Sasse et al., J. Antibiot. (Tokyo), 53, 879-85 (2000), Suzawa et al., Bioorg. Med. Chem., 8, 2175-84 (2000),Ichimura et al., J. Antibiot. (Tokyo), 44, 1045-53 (1991), Francisco et al., Blood (2003) (электронная публикация до печатной публикации), патенты США 5475092, 6340701, 6372738 и 6436931, публикацию патентной заявки США 2001/0036923 A1, находящиеся на рассмотрении патентные заявки США 10/024290 и 10/116053 и международную (РСТ) патентную заявкуWO 01/49698). В качестве альтернативы и наиболее предпочтительно, когда антитело химически связывается с мейтансиноидом с образованием конъюгата композиции согласно изобретению. Первоначально мейтансиноиды были выделены из восточно-африканского кустарника, принадлежащего роду Maytenus, но впоследствии были обнаружены как метаболиты почвенных бактерий, таких как Actinosynnema pretiosum (см., например, патент США 38 96111). Мейтансиноиды вызывают цитотоксичность посредством ингибирования митоза. Исходя из экспериментальных данных, предположили, что мейтансиноиды ингибируют митоз путем ингибирования полимеризации белка микротрубочек тубулина,тем самым предотвращая образование микротрубочек (см., например, патент США 6441163 и публикацию Remillard et al., Science, 189, 1002-1005 (1975. Было показано, что мейтансиноиды ингибируют рост опухолевых клеток in vitro при использовании моделей клеточных культур и in vivo при использовании систем лабораторных животных. Кроме того, цитотоксичность мейтансиноидов в 1000 раз больше цитотоксичности стандартных химиотерапевтических средств, таких, например, как метотрексат, даунорубицин и винкристин (см., например, патент США 5208020). Известные в данной области мейтансиноиды включают в себя мейтансин, мейтансинол, С-3 сложные эфиры мейтансинола и другие аналоги и производные мейтансинола (см., например, патенты США 5208020 и 6441163). С-3 сложные эфиры мейтансинола могут быть либо природными, либо полученными синтетическим путем. Кроме того, как природные, так и синтетические С-3 сложные эфиры мейтансинола могут быть классифицированы как С-3 сложный эфир, образованный с простыми карбоновыми кислотами, или С-3 сложный эфир, образованный с производными N-метил-L-аланина, причем последний является более цитотоксичным, чем первый. Синтетические аналоги мейтансиноидов также известны в данной области и описаны, например, в публикации Kupchan et al., J. Med. Chem., 21, 31-37 (1978). Способы получения мейтансинола и его аналогов и производных описаны, например, в патенте США 4151042. Подходящие для использования в композиции согласно изобретению мейтансиноиды могут быть выделены из природных источников, получены синтетическим путем или полусинтетическим путем с использованием известных в данной области способов. Кроме того, мейтансиноид может быть модифицирован любым подходящим образом, при условии, что его цитотоксичность сохраняется в конечном конъюгате. По этой причине у мейтансиноидов отсутствуют подходящие функциональные группы, с которыми могут связываться антитела. Желательно использовать связывающий фрагмент для связывания мейтансиноида с антителом с образованием конъюгата. Связывающий фрагмент содержит химическую связь, которая способствует активации цитотоксичности мейтансиноида на отдельном участке. Подходящие химические связи хорошо известны в данной области и включают в себя дисульфидные связи, лабильные при действии кислоты связи, лабильные при действии света связи, лабильные при действии пептидазы связи, тиоэфирные связи, образованные между сульфгидрильными и малеимидными группами, и лабильные при действии эстеразы связи. Наиболее предпочтительно, когда связывающий фрагмент содержит дисульфидную связь или тиоэфирную связь. В соответствии с изобретением предпочтительно, когда связывающий фрагмент содержит реактивную химическую группу. Особенно предпочтительными реактивными химическими группами являются N-сукцинимидиловые сложные эфиры иN-сульфосукцинимидиловые сложные эфиры. В предпочтительном аспекте реактивная химическая группа может быть ковалентно связана с мейтансиноидом посредством дисульфидного связывания между тиоловыми группами. Таким образом, мейтансиноид, модифицированный, как здесь описано, предпочтительно содержит тиоловую группу. Специалист в данной области должен знать, что тиоловая группа содержит атом серы, связанный с атомом водорода, и в данной области ее обычно называют сульфгидрильной группой, которую можно обозначить как "-SH" или "RSH". Наиболее предпочтительными мейтансиноидами, включающими в себя связывающий фрагмент,который содержит реактивную химическую группу, являются С-3 сложные эфиры мейтансинола и его аналоги, где связывающий фрагмент содержит дисульфидную связь и химическая реактивная группа содержит N-сукцинимидиловый или N-сульфосукцинимидиловый сложный эфир. Многие положения у мейтансиноидов могут служить в качестве положений для химического связывания со связывающим фрагментом. Например, С-3-положение, имеющее гидроксильную группу, С-14-положение, модифицированное гидроксиметилом, С-15-положение, модифицированное гидрокси, и С-20-положение, имеющее гидроксигруппу, - все эти положения используются. Наиболее предпочтительно, когда связывающий фрагмент связывается с С-3-положением мейтансинола. Наиболее предпочтительно, когда мейтансиноид, используемый в связи с композицией согласно изобретению, представляет собой N2'-деацетил-N2'-(3-4 009285 меркапто-1-оксопропил)мейтансин (DM1) или N2'-деацетил-N2'-(4-меркапто-4-метил-1-оксопентил)мейтансин (DM4). Связывающие фрагменты с другими химическими связями, так же, как и другие мейтансиноиды,могут быть использованы в контексте изобретения. Специфические примеры других химических связей включают в себя лабильные при действии кислоты связи, тиоэфирные связи, лабильные при действии света связи, лабильные при действии пептидазы связи и лабильные при действии эстеразы связи. Способы получения мейтансиноидов со связывающими фрагментами описаны, например, в патентах США 5208020, 5416064 и 6333410. Связывающий фрагмент мейтансиноида обычно и предпочтительно является частью большей молекулы-линкера, которую используют для связывания антитела с мейтансиноидом. Любая подходящая молекула-линкер может быть использована в связи с изобретением при условии, что молекула-линкер способствует сохранению свойств мейтансиноида и антитела осуществлять цитотоксичность и таргетировать клетки, соответственно. Молекула-линкер связывает мейтансиноид с антителом посредством химических связей (как описано выше), так что мейтансиноид и антитело оказываются химически связанными (например, ковалентно связанными) друг с другом. Желательно, когда молекула-линкер химически связывает мейтансиноид с антителом через дисульфидные связи или тиоэфирные связи. Наиболее предпочтительно, когда антитело химически связано с мейтансиноидом через дисульфидные связи. Наиболее предпочтительные молекулы-линкеры включают в себя, например, N-сукцинимидиловый эфир 3-(2-пиридилдитио)пропионовой кислоты (SPDP) (см., например, Carlsson et al., Biochem. J., 173,723-737 (1978, N-сукцинимидиловый эфир 4-(2-пиридилдитио)масляной кислоты (SPDB) (см., например, патент США 4563304), N-сукцинимидиловый эфир 4-(2-пиридилдитио)валериановой кислоты (SPP)(см., например, CAS регистрационный номер 341498-08-6), N-сукцинимидиловый эфир 4-(N-малеимидометил)циклогексан-1-карбоновой кислоты (SMCC) (см., например, Yoshitake et al., Eur. J. Biochem., 101,395-399 (1979, и N-сукцинимидиловый эфир 4-метил-4-[2-(5-нитропиридил)дитио]валериановой кислоты (SMNP) (см., например, патент США 4563304). Наиболее предпочтительными молекулами-линкерами для использования в композиции согласно изобретению являются SPP, SMCC и SPDB. Композиция согласно изобретению содержит терапевтически эффективное количество конъюгата,содержащего химически связанное с мейтансиноидом антитело. "Терапевтически эффективное количество" означает количество, достаточное для оказания существенной пользы индивидууму, например для содействия по меньшей мере одному аспекту цитотоксичности в отношении опухолевой клетки, или для лечения, исправления, предотвращения или улучшения другого значимого медицинского состояния(й),связанного с отдельным раковым заболеванием. Терапевтически эффективные количества могут варьировать в зависимости от желательного для индивида биологического эффекта, состояния, которое подвергается лечению, и/или определенных свойств конъюгата, а также особенностей индивида. Таким образом, в соответствии с описанными здесь способами лечащий врач (или другой медицинский работник,ответственный за введение композиции) обычно решает вопрос о количестве композиции, с помощью которой осуществляется лечение каждого индивидуального больного. Концентрация конъюгата в композиции согласно изобретению желательно составляет приблизительно от 0,1 до 5 мг/мл (например, приблизительно 0,5, приблизительно 2 или приблизительно 5 мг/мл). В предпочтительном аспекте концентрация конъюгата в композиции согласно изобретению составляет приблизительно 1 мг/мл или выше(например, приблизительно 2 мг/мл или выше, приблизительно 3 мг/мл или выше или приблизительно 4 мг/мл или выше). Наиболее предпочтительно, когда концентрация конъюгата в композиции согласно изобретению составляет 5 мг/мл. Хотя концентрации, составляющие по меньшей мере 1 мг/мл конъюгата, являются наиболее предпочтительными, концентрации конъюгата менее чем 1 мг/мл (например, концентрации приблизительно от 0,1 до 0,9 мг/мл) также могут устойчиво сохраняться в композиции согласно изобретению и, таким образом, также входят в объем данного изобретения. Композиции, содержащие более чем 1 мг/мл конъюгата, являются благоприятными для клинического и коммерческого использования, так как такие концентрации делают возможным приготовление разовых доз композиции в более подходящем (т.е. меньшем) объеме для введения. Желательно приготовить композицию согласно изобретению, приемлемую для фармацевтического использования, например для введения человеку при необходимости такой композиции. С этой целью молекулу конъюгата предпочтительно приготовляют в виде композиции, содержащей физиологически приемлемый носитель (например, наполнитель или разбавитель). Физиологически приемлемые носители хорошо известны и легко доступны и включают в себя буферные реагенты, антиоксиданты, бактериостатические факторы, соли и растворы, которые делают препарат изотоничным с кровью или другой жидкостью организма больного человека, и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать в себя суспендирующие реагенты, солюбилизирующие реагенты, загустители, стабилизаторы (например, поверхностно-активные вещества) и консерванты. Выбор носителя будет определяться, по меньшей мере частично, локализацией ткани-мишени и/или клеток и отдельным способом, используемым для введения композиции. Примеры подходящих носителей и наполнителей для использования в препаратах конъюгированного лекарственного средства описаны, например, в международных патентных заявках(РСТ)WO 00/02587, WO 02/060955 и WO 02/092127 и публикации Ghetie et al., J. Immunol. Methods,-5 009285 112, 267-277 (1988). Наиболее предпочтительно, когда композиция согласно изобретению содержит буферный реагент, поверхностно-активное вещество, повышающее тонус количество хлорида натрия и воду. Любой подходящий фармацевтически приемлемый буферный реагент может быть использован в связи с рассматриваемой композицией. Примеры наиболее предпочтительных буферных реагентов включают в себя цитрат, ацетат, сукцинат, фосфат и гистидин. Композиция согласно изобретению, однако, не ограничивается указанными примерами буферных реагентов. Буферный реагент может присутствовать в композиции согласно изобретению в любой подходящей концентрации, при условии, что достаточная устойчивость композиции достигается при желаемых условиях. В связи с этим концентрация буферного реагента в композиции предпочтительно составляет приблизительно от 2 до 50 мМ (например, приблизительно 2-10 мМ, приблизительно 10-20 мМ, приблизительно 20-30 мМ, приблизительно 30-40 мМ или приблизительно 40-50 мМ). Наиболее предпочтительно, когда концентрация буферного реагента в композиции составляет приблизительно 5-15 мМ (например, 10 мМ). Желательно, если буферным реагентом является сукцинат натрия или ацетат натрия, но наиболее предпочтительным является цитрат натрия. Буферный реагент обычно присутствует в композиции согласно изобретению, так что рН поддерживается в желаемой области. Композиция согласно изобретению имеет рН приблизительно 5-6 (например,приблизительно 5, 5,5 или 6). Полагают, что композиции с более высоким значением рН (например, приблизительно рН 6 или выше) являются менее устойчивыми, чем композиции с меньшим значением рН(т.е. приблизительно рН 6 или менее). Таким образом, композиция согласно изобретению предпочтительно имеет рН приблизительно 5,5. Кроме обсуждаемого выше буферного реагента, композиция согласно изобретению также, возможно, содержит поверхностно-активное вещество. Любое подходящее поверхностно-активное вещество может быть использовано в связи с изобретением. Подходящие поверхностно-активные вещества хорошо известны специалистам в данной области. В соответствии с рассматриваемой композицией желательно, когда поверхностно-активным веществом является полисорбат, предпочтительно полисорбат 20 или полисорбат 80. Наиболее предпочтительным поверхностно-активным веществом является полисорбат 20. Поверхностно-активное вещество может присутствовать в композиции согласно изобретению в любой подходящей концентрации при условии, что достаточная устойчивость композиции достигается при желаемых условиях. В этой связи, концентрация поверхностно-активного вещества в композиции предпочтительно составляет приблизительно от 0,002 до 0,1% мас./об. (например, приблизительно 0,002-0,01,приблизительно 0,005-0,02 или приблизительно 0,01-0,1% мас./об.) от общего объема композиции. Наиболее предпочтительно, когда концентрация поверхностно-активного вещества в композиции составляет приблизительно 0,005-0,02% мас./об. (например, приблизительно 0,01% мас./об.) от общего объема композиции. Хотя композиции, приготовленные с поверхностно-активными веществами, являются предпочтительными, композиции, приготовленные без поверхностно-активных веществ, также входят в объем изобретения. В качестве дополнительного стабилизирующего реагента добавляют хлорид натрия к композиции согласно изобретению. В этой связи, композиция согласно изобретению содержит подходящее количество, предпочтительно обеспечивающее тоничность раствора количество хлорида натрия (NaCl). Под фразой "обеспечивающее тоничность раствора количество хлорида натрия" подразумевают, что концентрация NaCl в композиции такова, что тоничность композиции и крови человека одинаковы (т.е. они изотоничны). В этой связи, NaCl может присутствовать в композиции согласно изобретению в любой подходящей концентрации при условии, что в композиции согласно изобретению достигаются достаточная тоничность и устойчивость. Желательно, чтобы концентрация хлорида натрия в композиции составляла приблизительно от 50 до 500 мМ (например, приблизительно 50-100 мМ, приблизительно 100-150 мМ,приблизительно 150-250 мМ, приблизительно 250-350 мМ или приблизительно 350-450 мМ). Хотя более высокие концентрации хлорида натрия (например, приблизительно 150 мМ или выше) могут сделать композицию согласно изобретению гипертонической, а не изотонической, разбавление таких композиций любым подходящим изотоническим растворителем, предпочтительно таким, как 5% декстроза в воде("D5W") или нормальный физиологический раствор ("NS"), до введения человеку должно сделать такие композиции только слегка гипертоническими и подходящими для использования в изобретении. Предпочтительно, чтобы концентрация хлорида натрия в композиции составляла приблизительно от 100 до 200 мМ (например, приблизительно 100-140 мМ, приблизительно 130-170 мМ или приблизительно 160200 мМ). Наиболее предпочтительно, чтобы концентрация хлорида натрия в композиции составляла приблизительно 110-150 мМ (например, приблизительно 110-130 мМ или приблизительно 120 мМ). В отдельном предпочтительном аспекте изобретения композиция содержит (i) приблизительно 5 мг/мл конъюгата, включающего в себя антитело huN901, химически связанное с DM1, (ii) приблизительно 10 мМ натрийцитратного буфера, (iii) приблизительно 0,01% полисорбата 20, (iv) приблизительно 120 мМ хлорида натрия и (v) воду (предпочтительно вода является подходящей для инъекции (WFI, причем рН композиции составляет приблизительно 5,5. В другом предпочтительном аспекте композиция содержит(i) приблизительно 1 мг/мл или более (например, приблизительно 1 мг/мл, приблизительно 2 мг/мл, 3 мг/мл,приблизительно 5 мг/мл или значения между ними) конъюгата, включающего в себя антитело huMy9-6,-6 009285 химически связанное с DM1, (ii) приблизительно 10 мМ натрийцитратного буфера, (iii) возможно, приблизительно 0,01% полисорбата 20, (iv) приблизительно 135 мМ хлорида натрия и (v) воду, где рН композиции составляет приблизительно 5,5. Еще в другом предпочтительном аспекте композиция содержит(i) приблизительно 1 мг/мл или более (например, приблизительно 1 мг/мл, приблизительно 2 мг/мл, 3 мг/мл,приблизительно 5 мг/мл или значения между ними) конъюгата, включающего в себя антитело huMy9-6,химически связанное с DM4, (ii) приблизительно 10 мМ натрийцитратного буфера, (iii) возможно, приблизительно 0,01% полисорбата 20, (iv) приблизительно 135 мМ хлорида натрия и (v) воду, где рН композиции составляет приблизительно 5,5. В дополнительном предпочтительном аспекте композиция содержит (i) приблизительно 1 мг/мл или более (например, приблизительно 1 мг/мл, приблизительно 2 мг/мл,3 мг/мл, приблизительно 5 мг/мл или значения между ними) конъюгата, включающего в себя антителоhuN901, химически связанное с DM1 через SMCC-линкер, (ii) приблизительно 10 мМ натрийцитратного буфера, (iii) возможно, приблизительно 0,01% полисорбата 20, (iv) приблизительно 130 мМ хлорида натрия и (v) воду, где рН композиции составляет приблизительно 5,5. Композиции, содержащие антитела (или вообще белки), оказываются нестабильными при окислении. Таким образом, в другом аспекте изобретения композиция также содержит антиоксидант. Любой подходящий антиоксидант может быть использован в композиции согласно изобретению. Подходящие антиоксиданты известны в данной области и включают в себя, например, супероксиддисмутазу, глутатионпероксидазу, токотриенолы, полифенолы, цинк, марганец, селен, витамин С, витамин Е, бета-каротин,цистеин и метионин. Наиболее предпочтительным антиокисдантом, используемым в связи с рассматриваемой композицией, является метионин. Антиоксидант может присутствовать в композиции в любой подходящей концентрации. Желательно, когда концентрация антиоксиданта в композиции составляет приблизительно от 100 мкМ до 100 мМ (например, приблизительно 0,25-1 мМ, приблизительно 0,5-2 мМ,приблизительно 5-15 мМ, приблизительно 20-70 мМ или приблизительно 60-90 мМ). Наиболее предпочтительно, когда концентрация антиоксиданта в композиции составляет приблизительно 5-15 мМ (например, приблизительно 10 мМ). Кроме антиоксидантов, композиция согласно изобретению также может быть стабилизирована путем добавления сахарозы. Применение сахарозы для стабилизации препаратов антител известно специалистам в данной области. Любое подходящее количество сахарозы может быть использовано в композиции согласно изобретению, однако, желательно, чтобы концентрация сахарозы в композиции была приблизительно от 0,1 до 10% мас./об. (например, приблизительно 0,1-1, приблизительно 2-5 или приблизительно 7-10% мас./об.) от общего объема композиции. Наиболее предпочтительно, когда концентрация сахарозы в композиции составляет приблизительно 4-6% мас./об. (например, приблизительно 5% мас./об.) от общего объема композиции. Изобретение также предоставляет упакованную композицию, включающую герметизированный контейнер, содержащий распределенную в нем рассматриваемую композицию и над ней инертный газ. Упакованная композиция может быть заполнена сверху подходящим инертным газом при условии, что рассматриваемая композиция остается стабильной в упаковке для композиции. Предпочтительно инертным газом является азот или аргон. Упакованная композиция может быть представлена в виде герметизированных контейнеров с единичной дозой или с множеством доз, таких как ампулы или пузырьки. Кроме описанной здесь водосодержащей композиции (также называемой "жидкой" или "водной" композицией), изобретение также относится к лиофилизированной композиции, включающей в себя (i) терапевтически эффективное количество конъюгата, содержащего антитело, химически связанное с мейтансиноидом, (ii) буферный реагент, (iii) поверхностно-активное вещество, (iv) криозащитное вещество и(v) наполнитель, причем композиция имеет рН приблизительно 5-6 при реконструировании посредством воды. Под "лиофилизированной" подразумевают композицию, которая была высушена при температуре ниже 0 С в вакууме. Лиофилизация обычно сопровождается замораживанием отдельного препарата, так что растворенные вещества отделяются от растворителя(ей). Затем растворитель удаляется путем сублимации (т.е. первичной сушки) и далее десорбции (т.е. вторичной сушки). Описания конъюгата (т.е. антитела, химически связанного с мейтансиноидом), буферного реагента, поверхностно-активного вещества и их компонентов, представленные выше в связи с другими аспектами изобретения, также применимы к тем же самым аспектам вышеупомянутой лиофилизированной композиции. До реконструирования лиофилизированной композиции относительные количества каждого компонента, содержащегося в лиофилизированной композиции согласно изобретению, могут быть выражены в мг носителя (например, буфера, поверхностно-активного вещества, наполнителя, криозащитного вещества) на мг конъюгата. Хотя любой подходящий буферный реагент, описанный в тексте, может быть использован в связи с рассматриваемой лиофилизированной композицией, указанная рассматриваемая лиофилизированная композиция предпочтительно содержит натрийсукцинатный буфер. Буферный реагент может присутствовать в рассматриваемой лиофилизированной композиции в любом подходящем количестве. В частности, желательно, чтобы лиофилизированная композиция содержала приблизительно от 0,1 до 2 мг буферного реагента на мг конъюгата (например, приблизительно от 0,1 до 0,5 мг буферного реагента на мг конъюгата, приблизительно от 0,5 до 1 мг буферного реагента на мг конъюгата или приблизительно от 1 до 2 мг буферного реагента на мг конъюгата). Наиболее предпочтительно, когда лиофилизированная-7 009285 композиция содержит приблизительно 0,3 мг натрийсукцинатного буфера на мг конъюгата. Хотя любое описанное здесь поверхностно-активное вещество может быть использовано в связи с рассматриваемой лиофилизированной композицией, желательно, если поверхностно-активным веществом является полисорбат, и предпочтительно полисорбат 20 или полисорбат 80. Наиболее предпочтительно, когда поверхностно-активным веществом является полисорбат 20. Поверхностно-активное вещество может присутствовать в лиофилизированной композиции согласно изобретению в любом подходящем количестве при условии, что достаточная стабильность лиофилизированной композиции достигается при желаемых условиях. В этом смысле желательно, если лиофилизированная композиция содержит приблизительно от 0,005 до 0,1 мг поверхностно-активного вещества на мг конъюгата (например, приблизительно от 0,005 до 0,01 мг поверхностно-активного вещества на мг конъюгата, приблизительно от 0,01 до 0,05 мг поверхностно-активного вещества на мг конъюгата или приблизительно от 0,05 до 0,1 мг поверхностно-активного вещества на мг конъюгата). Когда поверхностно-активным веществом является полисорбат 20, лиофилизированная композиция предпочтительно содержит приблизительно 0,02 мг полисорбата 20 на мг конъюгата. Чтобы предотвратить деградацию активных ингредиентов композиции в процессе замораживания и высушивания, рассматриваемая лиофилизированная композиция содержит также криозащитное вещество, предпочтительно аморфное криозащитное вещество. Употребляемый здесь термин "криозащитное вещество" относится к наполнителю, который защищает нестабильные молекулы в процессе замораживания. Подходящие криозащитные вещества для использования в композиции согласно изобретению известны специалистам в данной области и включают в себя, например, глицерин, диметилсульфоксид(DMSO), полиэтиленгликоль (PEG), декстран, глюкозу, трегалозу и сахарозу. Наиболее предпочтительно, когда криозащитным веществом является сахароза. Криозащитное вещество может присутствовать в рассматриваемой лиофилизированной композиции в любом подходящем количестве. Желательно, чтобы лиофилизированная композиция содержала приблизительно от 0,5 до 5 мг (например, приблизительно от 0,5 до 2 мг) криозащитного вещества на мг конъюгата (например, приблизительно 0,8 мг криозащитного вещества на мг конъюгата, приблизительно 2 мг криозащитного вещества на мг конъюгата или приблизительно 4 мг криозащитного вещества на мг конъюгата). Когда криозащитным веществом является сахароза, лиофилизированная композиция предпочтительно содержит приблизительно от 0,5 до 2 мг (например, приблизительно 1 мг) сахарозы на мг конъюгата. Лиофилизированная композиция согласно изобретению также может содержать наполнитель, предпочтительно кристаллизующийся наполнитель. Обычно наполнители используют в данной области для придания структуры и веса "спекшемуся материалу", образованному в результате лиофилизации. Любой подходящий наполнитель, известный в данной области, может быть использован в связи с рассматриваемой лиофилизированной композицией. Подходящие наполнители включают в себя, например, маннит,декстран и глицин. Наиболее предпочтительным наполнителем, используемым в композиции согласно изобретению, является глицин. Лиофилизированная композиция может включать в себя любое подходящее количество наполнителя, но предпочтительно, когда лиофилизированная композиция содержит приблизительно от 2 до 20 мг наполнителя на мг конъюгата (например, приблизительно от 2 до 10 мг наполнителя на мг конъюгата,приблизительно от 5 до 10 мг наполнителя на мг конъюгата, приблизительно от 10 до 15 мг наполнителя на мг конъюгата или приблизительно от 15 до 20 мг наполнителя на мг конъюгата). Когда наполнителем является глицин, лиофилизированная композиция предпочтительно содержит приблизительно 3,8 мг глицина на мг конъюгата. Таким образом, согласно изобретению содержимое лиофилизированной композиции, которая должна быть реконструирована, чтобы содержать 5 мг/мл конъюгата (например, предпочтительно конъюгата, включающего в себя антитело huN901, химически связанное с DM1), предпочтительно составляет(i) приблизительно 0,3 мг натрийсукцинатного буфера на мг конъюгата, (ii) приблизительно 0,02 мг полисорбата 20 на мг конъюгата, (iii) приблизительно 1 мг сахарозы на мг конъюгата и (iv) приблизительно 3,8 мг глицина на мг конъюгата. После реконструирования водой такая лиофилизированная композиция предпочтительно имеет рН приблизительно 5,5. Кроме того, когда лиофилизированную композицию подвергают реконструированию путем добавления воды, описания относительных концентраций конъюгата, буферного реагента и поверхностно-активного вещества, данные выше в связи с жидкой композицией согласно изобретению, также применимы к вышеупомянутой лиофилизированной композиции. Способы лиофилизации хорошо известны в данной области и описаны, например, в публикацииWang, W., Int. J. Pharm., 203, 1-60 (2000). Например, рассматриваемая лиофилизированная композиция может быть получена с помощью цикла лиофилизации, включающего в себя следующие стадии:(1) предварительное охлаждение при температуре 4 С и давлении окружающей среды в камере в течение 2,5 ч, (2) замораживание при температуре на полке -50 С и давлении окружающей среды в камере в течение 14 ч, (3) перекристаллизация глицина при температуре на полке -20 С и давлении окружающей среды в камере в течение 6 ч, (4) повторное замораживание при температуре на полке -50 С и давлении окружающей среды в камере в течение 16 ч, (5) первичная сушка при температуре на полке -13 С и давлении 100 мТорр в течение 24 ч, (6) вторичная сушка при температуре на полке 24 С и давлении 100 мТорр в-8 009285 течение 10 ч и (7) окончательная фаза при температуре на полке 24 С и давлении окружающей среды в камере. Лиофилизированная композиция согласно изобретению, однако, не ограничивается композициями, полученными вышеуказанным способом. Действительно, любой подходящий способ лиофилизации может быть использован для получения рассматриваемой лиофилизированной композиции, и специалисту в данной области будет очевидно, что выбранные параметры лиофилизации (например, время сушки) будут изменяться в зависимости от ряда факторов, включая объем раствора, который подвергают лиофилизации. Кроме предпочтительных аспектов, описанных в тексте, композиция согласно изобретению (в жидком или лиофилизированном виде) может включать в себя дополнительные терапевтические или биологически активные средства. Например, могут присутствовать терапевтические факторы, используемые в лечении отдельного показания (например, рак). Факторы, которые осуществляют контроль воспаления,такие как ибупрофен или стероиды, могут быть частью композиции, чтобы снизить отек и воспаление,связанные с введением in vivo композиции и физиологическим дистрессом. Усилители иммунной системы могут быть включены в композицию, чтобы усилить защиту организма против заболевания. Витамины и минералы, антиоксиданты и питательные микроэлементы могут быть введены совместно с композицией. Антибиотики, т.е. бактерициды и фунгициды, могут присутствовать, чтобы снизить риск инфекции в связи с процедурами, связанными с введением композиции, или другими расстройствами. Изобретение также относится к способу уничтожения клетки у человека, включающему в себя введение человеку композиции, содержащей (i) терапевтически эффективное количество конъюгата, имеющего в своем составе антитело, химически связанное с мейтансиноидом, (ii) буферный реагент, (iii) поверхностно-активное вещество, (iv) обеспечивающее тоничность раствора количество хлорида натрия и(v) воду, причем композиция имеет рН приблизительно 5-6, так что антитело связывается с поверхностью клетки, и цитотоксичность мейтансиноида повышается, и в результате клетка уничтожается. Описания конъюгата (т.е. антитела, химически связанного с мейтансиноидом), наполнителей (например, буферного реагента, поверхностно-активного вещества, хлорида натрия и т.д.) и их компонентов, перечисленных выше в связи с другими аспектами изобретения, также применимы к таким же аспектам вышеупомянутого способа согласно изобретению. Рассматриваемый способ включает в себя введение человеку композиции согласно изобретению. В идеале, рассматриваемый способ используют для нацеливания и уничтожения клеток, пораженных болезнью, особенно болезнью, ассоциированной с повышенными уровнями клеточной пролиферации, такой как раковое заболевание. Таким образом, способ согласно изобретению предпочтительно используют для уничтожения опухолевых клеток у человека, что приводит к предотвращению, ослаблению и/или излечению от ракового заболевания. Хотя любые подходящие пути введения человеку композиции могут быть использованы в контексте изобретения, обычно и предпочтительно рассматриваемую композицию вводят человеку посредством инъекции и наиболее предпочтительно посредством инфузии. Под термином "инъекция" подразумевают то, что композиция вводится человеку в область ткани-мишени. Под термином "инфузия" подразумевают то, что композиция вводится в ткань, обычно и предпочтительно в вену человека. Композиция может быть введена человеку любым подходящим путем, однако, ее предпочтительно вводить человеку внутривенно или внутрибрюшинно. В случае, когда способ согласно изобретению используют для уничтожения опухолевых клеток, внутриопухолевое введение рассматриваемой композиции является особенно предпочтительным. В случае, когда композицию согласно изобретению вводят путем инъекции, любое подходящее инъекционное устройство может быть использовано для введения композиции непосредственно в опухоль. Например, обычный медицинский шприц может быть использован для прямого введения композиции в подкожную опухоль. В качестве альтернативы композицию можно местно наносить на опухоль путем промывания опухоли жидкой композицией согласно изобретению. Также композиция согласно изобретению может быть доставлена к опухоли путем длительной перфузии с помощью любого подходящего устройства для доставки, например катетера. Хотя и менее предпочтительные, но другие способы введения могут быть использованы для доставки композиции человеку. Действительно,хотя более одного способа можно использовать для введения рассматриваемой композиции, один путь может обеспечить незамедлительное и более эффективное воздействие, чем другой путь. Например, хотя и не особенно предпочтительно рассматриваемую композицию можно внедрять или вливать в полости тела, она может поглощаться через кожу, ее можно вдыхать или вводить парентерально путем, например,внутримышечного или внутриартериального введения. Предпочтительно, когда рассматриваемая композиция, парентерально введенная человеку, специфически нацелена на отдельные клетки, например раковые клетки. Как описано в тексте, конъюгат содержит антитело, которое предпочтительно является гуманизированным моноклональным антителом, таким как huN901, huMy9-6, huB4 или huC242. Другие подходящие антитела включают в себя, например, транстузумаб, биватузумаб, зибротузумаб и ритуксимаб. Когда композиции, содержащие такие конъюгаты, используют в способе согласно изобретению, антитело направляет конъюгат к желаемой клетке (например, опухолевой клетке) посредством взаимодействий с антигенами (например, опухолеспецифическими антигенами), экспрессированными на поверхности-9 009285 клетки (например, опухолевой клетки). Специфические для опухоли антигены были широко описаны на предшествующем уровне техники для ряда опухолей, включая, например, эпителиальные опухоли (например, MUC1) и опухоль молочной железы и яичника (например, HER2/neu) (см., например, Bartnes,Tidsskr. Nor. Laegeforen., 121, 2941-5 (2001) и von Mensdorff-Pouilly et al., Int. J. Biol. Markers, 15, 343-356(2000. В предпочтительном аспекте изобретения антитело (например, huMy9-6) связывается с антигеномCD33, который экспрессируется клетками острого миелоидного лейкоза. В другом предпочтительном аспекте антитело (например, huB4) связывается с антигеном CD19, который экспрессируется, например,клетками В-клеточной лимфомы человека. В качестве альтернативы антитело (например, huC242) связывается с антигеном CanAg, который экспрессируется клетками рядов типов опухолей, включая, например, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак желудка и другие типы рака желудочно-кишечного тракта и большинство немелкоклеточных опухолей легких. Наиболее предпочтительно, когда антитело (например, huN901) связывается с антигеном NCAM/CD56, который экспрессируется, например, клетками мелкоклеточной карциномы легких (SCLC) и клетками других опухолей нейроэндокринного происхождения. Другие предпочтительные антигены, с которыми могут связываться антитела,включают в себя антиген GD3, PSMA, альфа-фолат-рецептор, Her2/neu, CD44v6, фетоацинарный панкреатический антиген (FAP), Cripto-1-антиген, СА 6 антиген, CD20, СА 55,1, MN/CA IX и хондроитинсульфатсодержащий протеогликан (см., например, Chang et al., Cancer Res., 55,3192-98 (1999), Miotti etal., Blood, 87, 1134-39 (1996) и патент США 5665357). При связывании конъюгата с клеткой-мишенью(т.е. опухолевой клеткой) посредством каких-либо опухолеспецифических антигенов или рецепторов,описанных в тексте, цитотоксичность мейтансиноида повышается. Примеры механизмов, посредством которых повышается цитотоксичность мейтансиноида, включают в себя высвобождение свободного мейтансиноида внутрь клетки путем расщепления дисульфидной связи между антителом и мейтансиноидом, деградацию антитела в клетке и повышение цитотоксичности мейтансиноида у поверхности клетки. Способ согласно изобретению, однако, не ограничивается указанными примерами путей активации мейтансиноида. Действительно, любой механизм, посредством которого повышается цитотоксичность мейтансиноида, входит в объем защиты способа согласно изобретению. Что касается введения человеку, рассматриваемая жидкая композиция, описанная в тексте, может быть введена (например, путем инфузии) прямо человеку или разбавлена подходящим разбавителем непосредственно перед введением. Подходящие разбавители известны в данной области и включают в себяD5W и нормальный физиологический раствор (NS). Разбавления 1:1, 1:2, 1:3 или более (например, 1:5,1:10 или даже 1:50) подходящими разбавителями являются возможными. Желательно, если разбавления рассматриваемой композиции не снижают концентрацию молекулы конъюгата в композиции ниже приблизительно 0,1 мг/мл. При разбавлении рассматриваемой жидкой композиции предварительно описанные концентрации каждого из компонентов (например, буферного реагента, поверхностно-активного вещества и хлорида натрия) композиции, соответственно, снижаются. Когда лиофилизированную композицию согласно изобретению, описанную в тексте, вводят человеку, композиция должна быть сначала реконструирована путем добавления стерильного жидкого наполнителя, например воды, подходящей для инъекции, D5W или NS немедленно перед использованием. Таким образом, изобретение также относится к способу уничтожения клетки у человека, включающему в себя (а) получение лиофилизированной композиции, как описано в тексте, (b) добавление воды к лиофилизированной композиции для получения реконструированной композиции и (с) введение реконструированной композиции человеку, так что антитело связывается с поверхностью клетки и мейтансиноид поглощается клеткой, в результате чего клетка уничтожается. Описания лиофилизированной композиции,путей введения, опухолеспецифических антигенов и их компонентов, представленные выше в связи с другими аспектами изобретения, также применимы к таким же аспектам вышеупомянутого способа согласно изобретению. Кроме того, как описано в тексте, после того, как композицию подвергают реконструированию водой, описания относительных концентраций конъюгата и носителей (например, буферного реагента, поверхностно-активного вещества, криозащитного вещества и наполнителя), описанных выше в связи с рассматриваемой жидкой композицией, также применимы к таким же аспектам вышеупомянутого способа согласно изобретению. Как обсуждается в настоящем описании, способ согласно изобретению с использованием жидкой композиции или лиофилизированной композиции предпочтительно используют в связи с лечением опухолей. Способ согласно изобретению может быть использован для лечения рака любого типа, включая,например, рак легкого, рак молочной железы, рак ободочной кишки, рак простаты, рак почки, рак поджелудочной железы, рак яичника, рак крови и лимфатических органов. Хотя и менее предпочтительно,композиция согласно изобретению может быть использована для лечения других заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией, включая аутоиммунные заболевания (например, системная красная волчанка, ревматоидный артрит и рассеянный склероз), отторжения трансплантата (например, отторже- 10009285 ния почечного трансплантата, отторжение трансплантата печени, отторжения легочного трансплантата,отторжения сердечного трансплантата и отторжения трансплантата костного мозга), "трансплантат против хозяина", вирусные инфекции (например, CMV-инфекция, ВИЧ-инфекция, СПИД и т.д.) и паразитарные инфекции (например, гиардиоз, амебиаз, шистосомоз) и другие. Следующие примеры также иллюстрируют изобретение, но ни в коем случае не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения. Пример 1. Данный пример демонстрирует получение композиции, включающей в себя конъюгат, содержащий антитело, химически связанное с мейтансиноидом, буферный реагент, поверхностно-активное вещество,обеспечивающее тоничность количество хлорида натрия и воду. Получение конъюгата, содержащего моноклональное антитело huN901, связанное с мейтансиноидом DM1 через дисульфидные связи ("HuN901:DM1"), было описано ранее (см., например, патент США 6441163). Препараты, содержащие или 1, или 5 мг/мл конъюгата huN901:DM1 в присутствии каждого из вышеописанных наполнителей, были приготовлены отдельно. Стабильность каждого из препаратов исследовали следующими методами: визуальной проверкой с целью обнаружения макрочастиц, хроматографическим методом для измерения родственных свободному лекарственному средству видов и гельфильтрационной ВЭЖХ (ГФ-ВЭЖХ) для обнаружения высокомолекулярных и низкомолекулярных конъюгат-родственных видов. Что касается визуальной проверки, то присутствие макрочастиц является показателем нестабильности и поэтому рассматривается как нежелательное явление, в то время как прозрачный раствор является показателем стабильности препарата. Хроматографический анализ использовали для определения количества свободного лекарственного средства при 4 и 25 С. На основании каждого из указанных анализов было сделано предположение, что препарат, содержащий приблизительно 5 мг/мл конъюгата huN901:DM1, приблизительно 10 мМ цитрата натрия, приблизительно 0,01% полисорбата и хлорид натрия при рН 5,5 (т.е. жидкая композиция согласно изобретению), должен обладать превосходной стабильностью. Чтобы подтвердить стабильность вышеописанного препарата в отношении образования димера, который также является признаком нестабильности, конъюгат huN901:DM1 концентрировали и приготовляли в забуференном фосфатом физиологическом растворе (PBS), рН 6,5 (препараты 1 А-1 С), или 10 мМ цитрате натрия, 0,01% полисорбате 20, 60 мМ NaCl, рН 5,5 (препарат 1D). Через 6 месяцев при 4 или 25 С образцы анализировали посредством ГФ-ВЭЖХ. Результаты данного анализа приведены в табл. 1. Таблица 1 Полученные результаты показывают, что композиции согласно изобретению (представленные препаратом 1D) защищены от образования димеров конъюгата. Таким образом, объединенные результаты визуальной проверки, хроматографического анализа и анализа ГФ-ВЭЖХ указывают на то, что рассматриваемая композиция была самой стабильной из испытуемых препаратов. Пример 2. Данный пример демонстрирует получение композиции, включающей в себя конъюгат, содержащий антитело, химически связанное с мейтансиноидом, буферный реагент, поверхностно-активное вещество или сахарозу, обеспечивающее тоничность количество хлорида натрия и воду. Конъюгат, содержащий моноклональное антитело huN901, химически связанное с мейтансиноидом("huN901-SPP-DM1"), получали способами, описанными в тексте и известными в данной области (см.,например, патент США 6441163). Конъюгат huN901-SPP-DM1 приготовляли в (a) PBS, рН 6,5 (препараты 2 А и 2 В) или (b) 10 мМ цитрате натрия, 0,01% полисорбате 20, 135 мМ NaCl, рН 5,5 (препарат 2 С) при различных концентрациях. Образцы каждого из препаратов инкубировали при 4 и 25 С в течение- 11009285 6 месяцев, после чего препараты исследовали на предмет наличия свободного лекарственного средства и димеров конъюгата с помощью хроматографических анализов. Результаты проведенных анализов приведены в табл. 2. Таблица 2 Помимо результатов, представленных в табл. 2, препараты были визуально проверены на предмет наличия макрочастиц. Препарат согласно изобретению (препарат 2 С) был визуально прозрачным после 6 месяцев хранения при 4 С, в то время как частицы и осадок наблюдали в сравнительных препаратах (представленных препаратами 2 А и 2 В). Полученные результаты свидетельствуют о повышенной стабильности композиций согласно изобретению. Пример 3. Данный пример демонстрирует получение композиции, включающей в себя конъюгат, содержащий антитело, химически связанное с мейтансиноидом, буферный реагент, поверхностно-активное вещество,обеспечивающее тоничность количество хлорида натрия, антиоксидант и воду. Конъюгат, содержащий моноклональное антитело huN901, химически связанное с мейтансиноидомDM1 через линкер N-сукцинимидиловый эфир 4-(N-малеимидометил)циклогексан-1-карбоновой кислоты (SMCC) ("huN901-SMCC-DMl"), получали описанными здесь и известными в данной области способами (см., например, патент США 6441163). Конъюгат huN901-SMCC-DM1 1 мг/мл был приготовлен в(а) забуференном фосфатом физиологическом растворе (PBS), рН 6,5 (препарат 3 А), (b) 10 мМ цитрате натрия, 0,01% полисорбате 20, 130 мМ NaCl, рН 5,5 (препарат 3 В) или (с) 10 мМ цитрате натрия, 0,01% полисорбате 20, 130 мМ NaCl, 10 мМ метионине, рН 5,5 (препарат 3 С). Через 3,5 месяца инкубации при 25 и 37 С образцы каждого из препаратов проверяли на предмет наличия димеров конъюгата посредством хроматографического анализа. Результаты анализа приведены в табл. 3. Таблица 3 Полученные результаты показывают, что композиции согласно изобретению (представленные препаратами 3 В и 3 С) обладают повышенной стабильностью. Пример 4. Данный пример демонстрирует получение композиции, включающей в себя конъюгат, содержащий моноклональное антитело huMy9-6, химически связанное с мейтансиноидом DM1, буферный реагент,обеспечивающее тоничность количество хлорида натрия и воду, с добавлением и без добавления поверхностно-активного вещества и сахарозы. Конъюгат, содержащий моноклональное антитело huMy9-6, химически связанное с мейтансинои- 12009285 дом DM1 через линкер N-сукцинимидиловый эфир 4-(2-пиридилдитио)валериановой кислоты (SPP)("huMy9-6-SPP-DM1"), получали, описанными здесь и известными в данной области способами (см., например, патент США 6441163). Конъюгат huMy9-6-SPP-DM1 1 мг/мл был приготовлен в (а) забуференном фосфатом физиологическом растворе (PBS), рН 6,5 (препарат 4 А), (b) 10 мМ цитрате натрия, 135 мМNaCl, рН 5,5 (препарат 4 В), (с) 10 мМ цитрате натрия, 0,01% полисорбате 20, 135 мМ NaCl, рН 5,5 (препарат 4 С) или (d) 10 мМ цитрате натрия, 5% сахарозе, 60 мМ NaCl, рН 5,5 (препарат 4D). Через 3 месяца инкубации при 4 или 25 С образцы каждого из препаратов анализировали посредством ГФ-ВЭЖХ для определения высокомолекулярных (HMW) частиц и посредством хроматографического анализа для определения препаратов свободного лекарственного средства. Результаты анализа приведены в табл. 4. Таблица 4 Кроме того, образцы препаратов 4 А и 4 В инкубировали при 4 и 25 С в течение 3 месяцев и затем проверяли на предмет образования димеров конъюгата, как описано выше. Результаты данного анализа приведены в табл. 5. Таблица 5 Полученные результаты показывают, что композиции согласно изобретению (представленные препаратами 4 В, 4 С и 4D) обладают повышенной стабильностью и что добавление сахарозы приводит к дополнительному стабилизирующему эффекту. Пример 5. Данный пример демонстрирует получение композиции, включающей в себя конъюгат, содержащий моноклональное антитело huMy9-6, химически связанное с мейтансиноидом DM4, буферный реагент,обеспечивающее тоничность количество хлорида натрия и воду, с добавлением или без добавления поверхностно-активного вещества. Конъюгат, содержащий моноклональное антитело huMy9-6, химически связанное с мейтансиноидомDM4 через линкер N-сукцинимидиловый эфир 4-(2-пиридилдитио)масляной кислоты (SPDB) ("huMy9-6SPDB-DM4"), получали описанными здесь и известными в данной области способами (см., например,патент США 6441163). Конъюгат huMy9-6-SPDB-DM4 1 мг/мл был приготовлен в (а) забуференном фосфатом физиологическом растворе (PBS), рН 6,5, (b) 10 мМ цитрате натрия, 135 мМ NaCl, рН 5,5 или(с) 10 мМ цитрате натрия, 0,01% полисорбате 20, 135 мМ NaCl, рН 5,5. Для того, чтобы подтвердить стабильность вышеописанных препаратов, образцы каждого из препаратов проверяли на присутствие частиц, используя счетчик частиц HIAC, после шестимесячной инкубации при -80 С. Образцы каждого из препаратов проверяли на присутствие свободного лекарственного средства, как описано выше после шестимесячной инкубации при 4 или 25 С. Результаты указанных анализов приведены в табл. 6. Полученные результаты показывают, что композиции согласно изобретению (представленные препаратами 5 В и 5 С) защищены от образования свободного лекарственного средства и макрочастиц и что присутствие полисорбата создает дополнительную стабильность в защите от образования частиц. Пример 6. Данный пример демонстрирует получение лиофилизированной композиции, включающей в себя конъюгат, содержащий моноклональное антитело huN901, химически связанное с мейтансиноидом DM1. Образование конъюгата, содержащего моноклональное антитело человека huN901, химически связанное с мейтансиноидом DM1 через дисульфидные связи ("huN901:DM1"), было описано ранее (см.,например, патент США 6441163). Было получено четыре препарата, обозначенных как препараты 6A-6D. Каждый препарат содержал (а) 1 мг/мл huN901-DM1, (b) или 10 мМ цитрата натрия, или 10 мМ сукцината натрия, (с) 0,5% мас./об. сахарозы, (d) 250 мМ глицина и (е) воду, с добавлением или без добавления 0,01% мас./об. полисорбата 20, при рН 5,5, как представлено в табл. 7. Таблица 7 Образцы в количестве 1 мл каждого из препаратов 6A-6D подвергали лиофилизации в пузырьках объемом 1 мл согласно схеме лиофилизации, стадии которой перечислены в табл. 8. После лиофилизации образцы каждого из препаратов 6A-6D приобретали вид твердых, однородных спекшихся материалов белого цвета, и образцы всех препаратов быстро ресуспендировали (т.е. менее чем за 20 с, до полного растворения), когда их реконструировали в дистиллированной воде. Реконструированные образцы анализировали визуально и на наличие высокомолекулярных частиц посредством гель-фильтрационной ВЭЖХ (ГФ-ВЭЖХ)(SEC-HPLC). Присутствие частиц и/или высокомолекулярных видов является показателем нестабильности и поэтому рассматривается как нежелательное явление, в то время, как прозрачный раствор является показателем стабильности препарата. Результаты данного анализа представлены в табл. 9. Таблица 9 Из полученных результатов следует, что лиофилизированная композиция согласно изобретению(т.е. препарат 6D) была единственной композицией, которая эффективно предотвращала образование макрочастиц и высокомолекулярных частиц при лиофилизации. Лиофилизированная композиция согласно изобретению оказалась самой стабильной из испытуемых препаратов.- 15009285 Пример 7. Данный пример демонстрирует стабильность лиофилизированной композиции, включающей в себя конъюгат, содержащий моноклональное антитело huN901, химически связанное с мейтансиноидом DM1. Конъюгат, содержащий моноклональное антитело huN901, химически связанное с мейтансиноидомDM1 через линкер N-сукцинимидиловый эфир 4-(2-пиридилдитио)валериановой кислоты (SPP) ("huN901SPP-DM1"), получали, как описано. Конъюгат huN901-SPP-DM1 5 мг/мл приготовляли или в (a) PBS, рН 6,5 и хранили как жидкость, или в (b) 10 мМ сукцинате натрия, 0,5% сахарозе, 0,01% полисорбате 20, 250 мМ глицине, рН 5,5 и лиофилизировали, как описано в примере 6. Образцы инкубировали при 4 и 25 С в течение 6 месяцев, после чего их проверяли, как описано, на присутствие частиц, димеров конъюгата и свободного лекарственного средства, как описано в тексте. Результаты указанных анализов приведены в табл. 10. Таблица 10 Полученные результаты указывают на стабильность лиофилизированной композиции согласно изобретению, доказательством чего является уменьшение количества частиц, димеров конъюгата и свободного лекарственного средства по сравнению с жидкими композициями, приготовленными в PBS. Все цитируемые здесь ссылки, включая публикации, заявки на патенты и патенты, включены в настоящее описание посредством ссылки в такой же степени, как если бы потребовалось включить индивидуально и особо каждую ссылку, т.е. в полном объеме. Использование единственного числа может относиться также и ко множественному числу, если не указано особо или не противоречит контексту. Термины "включающий", "имеющий", "включающий в себя" и "содержащий" следует рассматривать как неограничивающие термины (т.е. означающие "включают в себя, но не ограничены"), если не указано особо. Указание порядков величин предназначено лишь для краткости, чтобы не перечислять индивидуально каждую величину отдельно, попадающую в эту область, если не указано особо, и каждая отдельная величина включена в описание, как если бы она была индивидуально перечислена в тексте. Все описанные здесь способы могут быть выполнены в любом подходящем порядке, если не указано особо или не противоречит контексту. Использование любого примера и всех примеров или характерного языка (например, "такой как") в тексте предназначено исключительно для того, чтобы лучше разъяснить изобретение и не ограничивать объема изобретения, если не заявлено иное. Ничто в описании не должно рассматриваться как выходящее за рамки настоящего изобретения. Здесь описаны предпочтительные аспекты данного изобретения, включая наилучший способ, известный изобретателям для осуществления изобретения. Варианты указанных предпочтительных аспектов могут стать очевидными для специалистов в данной области при чтении вышеупомянутого описания. Изобретатели надеятся на то, что квалифицированные специалисты смогут использовать подходящие варианты, и изобретатели полагают, что изобретение можно осуществлять на практике иначе, чем особо описано в тексте. Таким образом, данное изобретение включает в себя все модификации и эквиваленты предмета обсуждения, перечисленные в формуле изобретения, приложенной к описанию, как разрешенные применяемой правовой нормой. Кроме того, любая комбинация вышеописанных элементов во всех возможных ее вариантах охватывается изобретением, если не указано особо или не противоречит контексту. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Композиция, включающая в себя (i) терапевтически эффективное количество конъюгата, содержащего антитело, химически связанное с мейтансиноидом, (ii) буферный агент, выбранный из группы,состоящей из цитратного буфера, ацетатного буфера, сукцинатного буфера и гистидинового буфера, (iii) поверхностно-активное вещество, (iv) обеспечивающее тоничность количество хлорида натрия и (v) воду, причем композиция имеет рН приблизительно 5-6, где антитело выбрано из группы, состоящей изhuN901, huMy9-6, huB4, huC242, трастузумаба, биватузумаба, зибротузумаба и ритуксимаба. 2. Композиция по п.1, где поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из поли- 16009285 сорбата 20 и полисорбата 80. 3. Композиция по любому из пп.1-2, где концентрация конъюгата в композиции составляет приблизительно от 0,1 до 5 мг/мл. 4. Композиция по п.3, где концентрация конъюгата в композиции составляет приблизительно 1 мг/мл или более. 5. Композиция по п.3, где концентрация конъюгата в композиции составляет приблизительно 5 мг/мл. 6. Композиция по любому из пп.1-5, где концентрация буферного агента в композиции составляет приблизительно от 2 до 50 мМ. 7. Композиция по п.6, включающая в себя натрийцитратный буфер в концентрации приблизительно 10 мМ, при этом рН композиции составляет приблизительно 5,5. 8. Композиция по любому из пп.1-7, где концентрация поверхностно-активного вещества в композиции составляет приблизительно от 0,002 до 0,1% от общего объема композиции. 9. Композиция по любому из пп.1-8, где поверхностно-активным веществом является полисорбат 20. 10. Композиция по п.9, где концентрация полисорбата 20 в композиции составляет приблизительно 0,01% от общего объема композиции. 11. Композиция по любому из пп.1-10, где концентрация хлорида натрия в композиции составляет приблизительно от 50 до 500 мМ. 12. Композиция по п.11, где концентрация хлорида натрия в композиции составляет приблизительно от 100 до 200 мМ. 13. Композиция по п.12, где концентрация хлорида натрия в композиции составляет приблизительно 120 мМ. 14. Композиция по п.1, включающая в себя (i) приблизительно 5 мг/мл конъюгата, содержащего антитело huN901, химически связанное с DM1, (ii) приблизительно 10 мМ натрийцитратного буфера, (iii) приблизительно 0,01% полисорбата 20, (iv) приблизительно 120 мМ хлорида натрия и (v) воду, причем рН композиции составляет приблизительно 5,5. 15. Композиция по п.1, включающая в себя (i) приблизительно 1 мг/мл или более конъюгата, содержащего антитело huMy9-6, химически связанное с DM1, (ii) приблизительно 10 мМ натрийцитратного буфера, (iii) приблизительно 0,01% полисорбата 20, (iv) приблизительно 135 мМ хлорида натрия и (v) воду, причем рН композиции составляет приблизительно 5,5. 16. Композиция по п.1, включающая в себя (i) приблизительно 1 мг/мл или более конъюгата, содержащего антитело huMy9-6, химически связанное с DM4, (ii) приблизительно 10 мМ натрийцитратного буфера, (iii) приблизительно 0,01% полисорбата 20, (iv) приблизительно 135 мМ хлорида натрия и (v) воду, причем рН композиции составляет приблизительно 5,5. 17. Композиция по любому из пп.1-16, дополнительно включающая в себя антиоксидант. 18. Композиция по п.17, где концентрация антиоксиданта в композиции составляет приблизительно от 100 мкМ до 100 мМ. 19. Композиция по п.18, где антиоксидант выбран из группы, состоящей из супероксиддисмутазы,глутатоинпероксидазы, токотриенолов, полифенолов, цинка, марганца, селена, витамина С, витамина Е,бета-каротина, цистеина и метионина. 20. Композиция по п.19, где антиоксидантом является метионин. 21. Композиция по п.20, где концентрация метионина в композиции составляет приблизительно 10 мМ. 22. Композиция по любому из пп.1-21, включающая в себя сахарозу. 23. Композиция по п.22, где концентрация сахарозы в композиции составляет приблизительно от 0,1 до 10% от общего объема композиции. 24. Композиция по п.23, где концентрация сахарозы в композиции составляет приблизительно 5% от общего объема композиции. 25. Упакованная композиция, включающая в себя герметизированный контейнер и распределенную в нем композицию по любому из пп.1-24 и над ней инертный газ. 26. Упакованная композиция по п.25, где инертным газом является азот или аргон. 27. Способ уничтожения клетки у человека, включающий в себя введение человеку композиции,включающей в себя (i) терапевтически эффективное количество конъюгата, содержащего антитело, химически связанное с мейтансиноидом, где антитело выбрано из группы, состоящей из huN901, huMy9-6,huB4, huC242, трастузумаба, биватузумаба, зибротузумаба и ритуксимаба, (ii) буферный агент, выбранный из группы, состоящей из цитратного буфера, ацетатного буфера, сукцинатного буфера и гистидинового буфера, (iii) поверхностно-активное вещество, (iv) обеспечивающее тоничность количество хлорида натрия и (v) воду, где композиция имеет рН приблизительно 5-6, так что антитело связывается с поверхностью клетки и цитотоксичность мейтансиноида повышается, в результате чего клетка уничтожается. 28. Способ по п.27, где поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из полисорбата 20 и полисорбата 80. 29. Способ по п.28, где концентрация конъюгата в композиции составляет приблизительно от 0,1 до 5 мг/мл. 30. Способ по п.29, где концентрация конъюгата в композиции составляет приблизительно 1 мг/мл- 17009285 или более. 31. Способ по любому из пп.28-29, где концентрация конъюгата в композиции составляет приблизительно 5 мг/мл. 32. Способ по любому из пп.28-29, где поверхностно-активным веществом является полисорбат 20. 33. Способ по любому из пп.27-32, где композиция дополнительно включает в себя антиоксидант. 34. Способ по п.33, где антиоксидант выбран из группы, состоящей из супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы, токотриенов, полифенолов, цинка, марганца, селена, витамина С, витамина Е, бета-каротина, цистеина и метионина. 35. Способ по п.34, где антиоксидантом является метионин. 36. Способ по любому из пп.23-35, где композиция включает в себя сахарозу. 37. Лиофилизированная композиция, включающая в себя (i) терапевтически эффективное количество конъюгата, содержащего антитело, химически связанное с мейтансиноидом, где антитело выбрано из группы, состоящей из huN901, huMy9-6, huB4, huC242, трастузумаба, биватузумаба, зибротузумаба и ритуксимаба, (ii) буферный агент, выбранный из группы, состоящей из цитратного буфера, ацетатного буфера, сукцинатного буфера и гистидинового буфера, (iii) поверхностно-активное вещество, (iv) криозащитное вещество и (v) наполнитель, причем композиция имеет рН приблизительно 5-6, когда ее реконструируют с помощью воды. 38. Композиция по п.37, где поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из полисорбата 20 и полисорбата 80. 39. Композиция по любому из пп.1-13 или 37-38, где мейтансиноид содержит тиоловую группу. 40. Композиция по п.39, где мейтансиноидом является DM1. 41. Композиция по п.39, где мейтансиноидом является DM4. 42. Композиция по любому из пп.1-13 или 37-41, где антитело является химически связанным с мейтансиноидом посредством химических связей, выбранных из группы, состоящей из дисульфидных связей, лабильных при действии кислоты связей, лабильных при действии света связей, лабильных при действии пептидазы связей, тиоэфирных связей и лабильных при действии эстеразы связей. 43. Композиция по любому из пп.37-42, где композиция содержит приблизительно от 0,1 до 2 мг буферного агента на мг конъюгата. 44. Композиция по п.43, включающая в себя приблизительно 0,3 мг натрийсукцинатного буфера на мг конъюгата. 45. Композиция по любому из пп.37-44, включающая в себя приблизительно от 0,005 до 0,1 мг поверхностно-активного вещества на мг конъюгата. 46. Композиция по любому из пп.38-45, где поверхностно-активным веществом является полисорбат 20. 47. Композиция по п.46, включающая в себя приблизительно 0,02 мг полисорбата 20 на мг конъюгата. 48. Композиция по любому из пп.37-47, включающая в себя приблизительно от 0,5 до 5 мг криозащитного вещества на мг конъюгата. 49. Композиция по любому из пп.37-48, где криозащитное вещество выбрано из группы, состоящей из глицерина, диметилсульфоксида, полиэтиленгликоля, декстрана, глюкозы и трегалозы. 50. Композиция по любому из пп.37-49, где наполнитель выбран из группы, состоящей из глицина,маннита и декстрана. 51. Композиция по п.48, где криозащитным веществом является сахароза. 52. Композиция по п.51, включающая в себя приблизительно 1 мг сахарозы на мг конъюгата. 53. Композиция по любому из пп.37-52, включающая в себя приблизительно от 2 до 20 мг наполнителя на мг конъюгата. 54. Композиция по п.53, где наполнителем является глицин. 55. Композиция по п.54, включающая в себя приблизительно 3,8 мг глицина на мг конъюгата. 56. Композиция по п.37, где композиция включает в себя (i) конъюгат, содержащий huN901, химически связанное с DM1, (ii) приблизительно 0,3 мг натрийсукцинатного буфера на мг конъюгата, (iii) приблизительно 0,02 мг полисорбата 20 на мг конъюгата, (iv) приблизительно 1 мг сахарозы на мг конъюгата и (v) приблизительно 3,8 мг глицина на мг конъюгата. 57. Способ уничтожения клетки у человека, включающий в себя (а) получение лиофилизированной композиции по любому из пп.37-56, (b) добавление воды к лиофилизированной композиции для обеспечения реконструированной композиции и (с) введение реконструированной композиции человеку, так что антитело связывается с поверхностью клетки и цитотоксичность мейтансиноида повышается, в результате чего клетка уничтожается. 58. Способ по любому из пп.27-36 или 57, где клетка является опухолевой клеткой. 59. Способ по любому из пп.27-36 или 57-58, где мейтансиноид содержит тиоловую группу. 60. Способ по п.59, где мейтансиноидом является DM1. 61. Способ по п.59, где мейтансиноидом является DM4. 62. Способ по любому из пп.27-36 или 57-61, где антитело является химически связанным с мейтансиноидом посредством химических связей, выбранных из группы, состоящей из дисульфидных связей,- 18009285 лабильных при действии кислоты связей, лабильных при действии света связей, лабильных при действии пептидазы связей, тиоэфирных связей и лабильных при действии эстеразы связей. 63. Способ по любому из пп.27-36 или 57-62, где антитело связывается с антигеном, присутствующим на поверхности клетки. 64. Способ по п.63, где антиген выбран из группы, состоящей из NCAM/CD56, CD33, CD19, GD3,CanAg, PSMA, рецептора альфа-фолата, Her2/neu, CD44v6, фетоацинарного панкреатического (FAP) антигена, Cripto-1, CA6, CD20, СА 55.1, MN/CA IX и протеогликана, содержащего хондроитинсульфат. 65. Способ по любому из пп.57-64, где концентрация конъюгата в реконструированной композиции составляет приблизительно от 0,1 до 5 мг/мл. 66. Способ по п.65, где концентрация конъюгата в реконструированной композиции составляет приблизительно 1 мг/мл или более. 67. Способ по п.65, где концентрация конъюгата в реконструированной композиции составляет приблизительно 5 мг/мл. 68. Способ по любому из пп.57-67, где концентрация буферного агента в реконструированной композиции составляет приблизительно от 2 до 50 мМ. 69. Способ по п.68, где реконструированная композиция содержит натрийсукцинатный буфер в концентрации приблизительно 10 мМ и рН реконструированной композиции составляет приблизительно 5,5. 70. Способ по любому из пп.57-69, где концентрация поверхностно-активного вещества в реконструированной композиции составляет приблизительно от 0,002 до 0,1% от общего объема реконструированной композиции. 71. Способ по п.70, где поверхностно-активным веществом является полисорбат 20. 72. Способ по п.71, где концентрация полисорбата 20 в реконструированной композиции составляет приблизительно 0,01% от общего объема реконструированной композиции. 73. Способ по любому из пп.57-72, где концентрация криозащитного вещества в реконструированной композиции составляет приблизительно от 0,1 до 3% от общего объема реконструированной композиции. 74. Способ по п.73, где криозащитным веществом является сахароза. 75. Способ по п.74, где концентрация сахарозы в реконструированной композиции составляет приблизительно 0,5% от общего объема реконструированной композиции. 76. Способ по любому из пп.57-75, где концентрация наполнителя в реконструированной композиции составляет приблизительно от 50 до 500 мМ. 77. Способ по п.76, где наполнителем является глицин. 78. Способ по п.77, где концентрация глицина в реконструированной композиции составляет приблизительно 250 мМ. 79. Способ по любому из пп.26-36 или 54-78, где композицию вводят человеку внутривенно, внутрибрюшинно или внутрь опухоли. 80. Лиофилизированная композиция, включающая в себя (i) терапевтически эффективное количество конъюгата, содержащего антитело, химически связанное с мейтансиноидом, где антитело выбрано из группы, состоящей из huN901, huMy9-6, huB4, huC242, трастузумаба, биватузумаба, зибротузумаба и ритуксимаба, (ii) буферный агент, выбранный из группы, состоящей из цитратного буфера, ацетатного буфера, сукцинатного буфера и гистидинового буфера, (iii) криозащитное вещество и (iv) наполнитель,причем композиция имеет рН приблизительно 5-6, когда ее реконструируют с помощью воды. 81. Композиция по п.80, где криозащитное вещество выбрано из группы, состоящей из глицерина,диметилсульфоксида, полиэтиленгликоля, декстрана, глюкозы и трегалозы. 82. Композиция по любому из пп.80-81, где наполнитель выбирают из группы, состоящей из глицина, маннита и декстрана.