Фармацевтические композиции адсорбатов аморфного лекарственного средства

006777 Данная заявка заявляет приоритет предварительной патентной заявки 60/300260, поданной 22 июня 2001 г., которая целиком включена в настоящий документ в качестве ссылки для всех целей. Предпосылки создания изобретения Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям лекарственного средства, обладающего низкой растворимостью, и субстрата, обладающего большой площадью поверхности; в которых лекарственное средство и субстрат объединены с образованием адсорбата. Лекарственные средства, обладающие низкой растворимостью, часто демонстрируют плохую биодоступность или непостоянное всасывание; на степень указанной непостоянности влияют такие факторы как уровень дозы, статус питания пациента и форма лекарственного средства. Повышение биодоступности лекарственных средств, обладающих низкой растворимостью, являлось предметом многих исследований. Повышение биодоступности связано с улучшением концентрации лекарственного средства в растворе для улучшения всасывания. Хорошо известно, что аморфная форма лекарственного средства, обладающего низкой растворимостью, которое способно существовать как в кристаллической, так и в аморфной форме, может временно создавать более высокую концентрацию лекарственного средства в воде по сравнению с равновесной концентрацией, полученной при растворении лекарственного средства в среде, используемой для его применения. Указанные аморфные формы могут состоять только из аморфного лекарственного средства,из дисперсии лекарственного средства в материале матрицы или из лекарственного средства, адсорбированного на субстрате. Полагают, что указанные аморфные формы лекарственного средства могут растворяться быстрее кристаллических форм, часто растворяясь быстрее, чем лекарственное средство может выпасть в осадок из раствора. В результате аморфная форма может временно обеспечить концентрацию,превышающую равновесную концентрацию лекарственного средства. В то время как указанные аморфные формы могут первоначально показывать повышение концентрации лекарственного средства в среде, используемой для его применения, тем не менее, улучшенная концентрация часто существует в течение короткого промежутка времени. Обычно исходно повышенная концентрация лекарственного средства является всего лишь временной и быстро возвращается к более низкой равновесной концентрации. Одной из проблем использования аморфной формы лекарственного средства является то, что твердое лекарственное средство в аморфной форме может быть физически нестабильным. Часто кристаллическая форма лекарственного средства обладает более низкой свободной энергией, и, таким образом, с течением времени аморфное лекарственное средство будет иметь тенденцию к кристаллизации. На степень кристаллизации может влиять условия хранения, такие как температура и влажность, а также ингредиенты, входящие в состав композиции.D. Monkhouse et al., Use of Adsorbents in Enhancement of Drug Dissolution I, J. Pharm. Sciences, Vol. 61,9, стр. 1430 (1972), описывают образование адсорбентов путем смешивания лекарственного средства и не растворимого в воде адсорбента, такого как коллоидный диоксид кремния или кремниевая кислота, добавления достаточного количества органического растворителя для растворения лекарственного средства, и затем - выпаривания растворителя потоком профильтрованного воздуха. Авторы сообщают об улучшении степени растворения лекарственных средств.Matsui, et al., патент США 4772627, описывают размолотую смесь кристаллического лекарственного средства с низкой растворимостью и адсорбента. Смесь лекарственного средства и адсорбента размалывают для получения аморфного лекарственного средства. Сообщается о повышении растворения и всасывания лекарственного средства.Denick, Jr. et al., патент США 4771774, описывают адсорбат лекарственного средства и комплексный силикат магния-алюминия. Лекарственное средство растворяют в растворителе и добавляют к силикату магния-алюминия, а затем высушивают. Адсорбат используют для маскировки вкуса горьких лекарственных средств.Lovrecich, патент США 5449521, описывает аморфное лекарственное средство, адсорбированное на материале-носителе. Материал-носитель может представлять собой сшитые полимеры, линейные полимеры, водорастворимые комплексообразующие агенты и пористые неорганические материалы. Лекарственное средство и материал-носитель вместе размалывают с помощью мельницы, у которой отсек, в котором происходит размалывание, насыщен парами одного или более растворителей, способных солюбилизировать лекарственное средство. Полученный продукт сушат и просеивают. Сообщают, что полученные композиции имеют пониженную теплоту плавления, пониженную температуру плавления, повышенную скорость растворения и повышенную кинетику солюбилизации. Соответственно, все еще желательным остается создание композиции, включающей аморфную форму лекарственного средства, которая является физически стабильной в обычных условиях хранения и которая может повысить биодоступность лекарственных средств, обладающих низкой растворимостью. Указанная и другие потребности, которые являются очевидными для специалиста, удовлетворяет настоящее изобретение, которое суммировано и подробно описано ниже.-1 006777 Краткое описание существа изобретения Настоящее изобретение преодолевает недостатки, описанные в предшествующем уровне, с помощью первого аспекта настоящего изобретения, фармацевтических композиций, включающих твердый адсорбат, с лекарственным средством, обладающим низкой растворимостью, адсорбированным на субстрате; указанный субстрат имеет площадь поверхности по меньшей мере 20 м 2/г; в которых, по меньшей мере, наибольшая доля указанного лекарственного средства в указанном адсорбате является аморфной, в которых адсорбат обеспечивает улучшенную концентрацию указанного лекарственного средства в среде,используемой для его применения, по сравнению с контрольной композицией, полученной медленным выпариванием, которая включает указанное лекарственное средство и указанный субстрат, но которую получают выпариванием растворителя из суспензии указанного лекарственного средства в растворителе с суспендированным с нем указанным субстратом; указанное выпаривание указанного растворителя для получения указанной контрольной композиции, полученной медленным выпариванием, производится в течение периода времени по меньшей мере 30 мин. Вторым аспектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, включающие твердый адсорбат с лекарственным средством, обладающим низкой растворимостью, адсорбированным на субстрате; указанный субстрат имеет площадь поверхности по меньшей мере 20 м 2/г; в которых, по меньшей мере, наибольшая доля указанного лекарственного средства в указанном адсорбате является аморфной; и полимер, повышающий концентрацию. В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения адсорбат обеспечивает улучшенную концентрацию указанного лекарственного средства в среде, используемой для его применения, по сравнению с контрольной композицией, полученной медленным выпариванием, которая включает указанное лекарственное средство и указанный субстрат, но которую получают выпариванием растворителя из суспензии указанного лекарственного средства в растворителе с суспендированным с нем указанным субстратом; указанное выпаривание указанного растворителя для получения указанной контрольной композиции, полученной медленным выпариванием, производится в течение периода времени по меньшей мере 30 мин. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения адсорбат является физически более стабильным по сравнению с контрольной композицией, полученной медленным выпариванием. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения лекарственное средство в указанном адсорбате имеет температуру стеклования, которая значительно отличается от температуры стеклования указанного лекарственного средства в аморфной форме в отдельности, которое не адсорбировано на указанном субстрате. В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения лекарственное средство находится в форме слоя молекул лекарственного средства, адсорбированных на указанном субстрате; указанный слой имеет толщину, которая превышает диаметр указанного лекарственного средства, приблизительно, не более в три раза. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения лекарственное средство адсорбировано на указанном субстрате преимущественно в форме монослоя. В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения лекарственное средство обладает улучшенной физической стабильностью в указанном адсорбате по сравнению с контрольной композицией, имеющей эквивалентное количество указанного лекарственного средства в аморфной форме в отдельности, которое не адсорбировано на указанном субстрате. Предпочтительно лекарственное средство имеет скорость кристаллизации в указанном адсорбате, которая меньше, чем 90% скорости кристаллизации указанного лекарственного средства в аморфной форме. Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к лекарственному средству в указанном адсорбате, имеющему относительную степень улучшения химической стабильности по меньшей мере около 1,25, по сравнению с указанным лекарственным средством в аморфной форме в отдельности и не адсорбированным на указанном субстрате. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения лекарственное средство в указанном адсорбате имеет относительную степень улучшения химической стабильности по меньшей мере 1,25 по сравнению по меньшей мере с одной первой контрольной композицией, имеющей эквивалентное количество указанного лекарственного средства в аморфной форме, смешанного с указанным повышающим концентрацию полимером, и второй контрольной композицией, состоящей из твердой аморфной дисперсии эквивалентного количества указанного лекарственного средства и указанного повышающего концентрацию полимера. В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения лекарственное средство является чувствительным к кислотам, а указанный повышающий концентрацию полимер является кислотным. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения площадь поверхности указанного субстрата составляет по меньшей мере 50 м 2/г, предпочтительно по меньшей мере 180 м 2/г.-2 006777 В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения адсорбат находится в форме агломератов, имеющих средний диаметр приблизительно от 10 нм до 100 мкм, предпочтительно приблизительно от 10 нм до 1 мкм. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения субстрат представляет собой неорганический оксид, предпочтительно SiO2, TiO2, ZnO2, ZnO, Al2O3 или цеолит. В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения субстрат представляет собой нерастворимый в воде полимер, предпочтительно сшитый поливинилпирролидинон,сшитый ацетатфталат целлюлозы, сшитый ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, микрокристаллическую целлюлозу, сополимер полиэтилена и поливинилового спирта, сополимер полиэтилена и поливинилпирролидинона, сшитую карбоксиметилцеллюлозу, гликолят натрий-крахмала или сшитый стиролдивинилбензол. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения субстрат представляет собой активированный уголь, предпочтительно, карбонизированный полимер, такой как полиимиды, полиарилонитрил, фенольные смолы, ацетат целлюлозы, регенерированную целлюлозу и гидратцеллюлозное волокно. Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения включает лекарственное средство в указанном адсорбате, главным образом, в аморфной форме, предпочтительно, лекарственное средство является почти полностью аморфным. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения лекарственное средство и указанный повышающий концентрацию полимер совместно адсорбированы на указанном субстрате, предпочтительно, лекарственное средство и указанный полимер находятся, главным образом, в форме аморфной дисперсии, более предпочтительно, дисперсия является практически гомогенной. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция представляет собой смесь указанного адсорбата и указанного повышающего концентрацию полимера, предпочтительно, композиция представляет собой смесь частиц указанного адсорбата и частиц указанного повышающего концентрацию полимера. Более предпочтительно, адсорбат и указанный повышающий концентрацию полимер находятся каждый в соответствующем участке. Предпочтительно, смесь формируют посредством влажного гранулирования и/или сухого гранулирования. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения повышающий концентрацию полимер имеет гидрофобную часть и гидрофильную часть. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения повышающий концентрацию полимер представляет собой целлюлозный ионизируемый полимер, предпочтительно, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетсукцинат целлюлозы, ацетсукцинат метилцеллюлозы, ацетсукцинат этилцеллюлозы, ацетсукцинат гидроксипропилцеллюлозы, ацетсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат ацетфталата гидроксипропилцеллюлозы, сукцинат пропионата целлюлозы, сукцинат бутирата гидроксипропилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиэтилцеллюлозу, этилкарбоксиметилцеллюлозу, ацетфталат целлюлозы, ацетфталат метилцеллюлозы, ацетфталат этилцеллюлозы, ацетфталат гидроксипропилцеллюлозы, ацетфталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат пропионата целлюлозы, фталат бутирата гидроксипропилцеллюлозы,тримеллитат ацетата целлюлозы, тримеллитат ацетата метилцеллюлозы, тримеллитат ацетата этилцеллюлозы, тримеллитат ацетата гидроксипропилцеллюлозы, тримеллитат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат тримеллитата ацетата гидроксипропилцеллюлозы, тримеллитат пропионата целлюлозы, тримеллитат бутирата целлюлозы, терефталат ацетата целлюлозы, изофталат ацетата целлюлозы, пиридиндикарбоксилат ацетата целлюлозы, ацетат салициловая кислота-целлюлозы, ацетат этилбензойная кислота-целлюлозы, ацетат гидроксипропилсалициловая кислота-целлюлозы, ацетат гидроксипропилэтилбензойная кислота-целлюлозы, ацетат этилфталевая кислота-целлюлозы, ацетат этилникотиновая кислота-целлюлозы, ацетат этилпиколиновая кислота-целлюлозы или их смеси. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения повышающий концентрацию полимер представляет собой ионизируемый нецеллюлозный полимер, предпочтительно функционализированные карбоновыми кислотами полиметакрилаты, функционализированные карбоновыми кислотами полиакрилаты, функционализированные аминами полиакрилаты, функционализированные аминами полиметакрилаты, белки, функционализированные карбоновыми кислотами крахмалы или их смеси. В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения повышающий концентрацию полимер представляет собой неионизируемый целлюлозный полимер, предпочтительно ацетат гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу,метилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу, ацетат гидроксиэтилцеллюлозы и гидроксиэтилэтилцеллюлозу или их смеси. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения повышающий концентрацию полимер представляет собой неионизируемый нецеллюлозный полимер, предпочтительно,виниловый полимер или сополимер, имеющий по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксильной группы, алкилацилокси и цикликамида, виниловые полимеры по мень-3 006777 шей мере из одной гидрофильной, гидроксилсодержащей повторяющейся единицы и по меньшей мере из одной гидрофобной, алкил- или арилсодержащей повторяющейся единицы, поливиниловые спирты, которые имеют по меньшей мере часть своих повторяющихся единиц в негидролизированной форме, сополимеры поливинилового спирта и поливинилацетата, сополимеры полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, поливинилпирролидон, сополимеры полиэтилена и поливинилового спирта, блоксополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена и их смеси. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения повышающий концентрацию полимер представляет собой нейтрализованный кислотный полимер. В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция при введении в среду применения обеспечивает при растворении площадь под кривой зависимости концентрации от времени в течение периода времени по меньшей мере от 90 мин от времени введения в указанную среду применения и до приблизительно 270 мин после введения в среду применения, которая по меньшей мере в 1,25 раза превышает соответствующую площадь под кривой для контрольной композиции, включающей эквивалентное количество только кристаллического лекарственного средства. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения композиция при введении в среду применения обеспечивает максимальную концентрацию указанного лекарственного средства в указанной среде применения, которая, по меньшей мере, в 1,25 раза больше максимальной концентрации указанного лекарственного средства при условии, что контрольная композиция включает эквивалентное количество кристаллического лекарственного средства. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция при введении в среду применения обеспечивает относительную биодоступность, которая по меньшей мере в 1,25 раза выше, чем у контрольной композиции, включающей эквивалентное количество указанного лекарственного средства только в кристаллической форме. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения лекарственное средство выбирают из группы, состоящей из антигипертензивных агентов, успокаивающих агентов, антитромботических агентов, противосудорожных агентов, агентов, снижающих уровень глюкозы в крови,агентов, устраняющих застойные явления, антигистаминных агентов, агентов против кашля, антинеопластических агентов, бета-блокаторов, противовоспалительных агентов, антипсихотических агентов, агентов, усиливающих познавательную способность, агентов, снижающих уровень холестерина в крови,агентов против ожирения, агентов для лечения аутоиммунных расстройств, агентов против импотенции,антибактериальных и противогрибковых агентов, снотворных, антипаркинсонических агентов, агентов для лечения болезни Альцгеймера, антибиотиков, антидепрессантов, противовирусных агентов, антиатеросклеротических агентов, ингибиторов гликоген-фосфорилазы и ингибиторов белка переноса эфира холестерина. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения лекарственное средство представляет собой [R-(RS)]-5-хлор-N-[2-гидрокси-3-метоксиметиламино-3-оксо-1-(фенилметил)]пропил-1 Н-индол-2-карбоксамид, [(1S)-бензил-(2R)-гидрокси-3-3R,4S)-дигидроксипирролидин 1-ил)-3-оксипропил]амид 5-хлор-1 Н-индол-2-карбоновой кислоты, этиловый эфир[2R,4S] 4-[(3,5-бистрифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1 карбоновой кислоты, изопропиловый эфир[2R,4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2 этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, изопропиловый эфир[2R,4S] 4[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, [4(R)-карбамоил-1(S)-3-(фторбензил)-2(S), 7-дигидрокси-7-метилоктил]амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты, этиловый эфир [2R,4S]4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил)-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, 5-(2-(4-(3-бензизотиазолил)пиперазинил)этил-6-хлороксиндол или индометацин. Третьим аспектом настоящего изобретения является способ введения лекарственного средства,включающий совместное введение пациенту, который нуждается в указанном лекарственном средстве:(а) адсорбата, включающего лекарственное средство, обладающее низкой растворимостью, адсорбированное на субстрате; указанный субстрат имеет площадь поверхности по меньшей мере 20 м 2/г; в котором по меньшей мере основная часть указанного лекарственного средства в указанном адсорбате является аморфной, и (b) полимера, повышающего концентрацию. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения адсорбат вводят отдельно от указанного полимера, повышающего концентрацию, или полимер, повышающий концентрацию, вводят приблизительно в то же самое время. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения адсорбат и указанный полимер, повышающий концентрацию, находятся в разовой лекарственной форме. Четвертый аспект настоящего изобретения относится к способам изготовления фармацевтической композиции, который включает: (а) получение субстрата, имеющего площадь поверхности по меньшей мере 20 м 2/г; (b) добавление указанного субстрата к растворителю для формирования суспензии и перемешивание указанной суспензии: (с) растворение лекарственного средства, обладающего низкой растворимостью, в указанном растворителе; и (d) быстрое удаление указанного растворителя из указанной сус-4 006777 пензии для формирования адсорбата, включающего указанное лекарственное средство, обладающее низкой растворимостью, адсорбированное на указанном субстрате, в котором, по меньшей мере, основная часть указанного лекарственного средства в указанном адсорбате находится в аморфной форме. В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения стадия перемешивания включает обработку указанной суспензии ультразвуком. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения стадия удаления указанного растворителя из указанной суспензии осуществляют распылительной сушкой указанной суспензии. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения способ дополнительно включает стадию добавления к указанной суспензии полимера, повышающего концентрацию. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения способ дополнительно включает стадию объединения указанного адсорбата с полимером, повышающим концентрацию. Пятый аспект настоящего изобретения относится к способам изготовления фармацевтической композиции, включающим: (а) получение субстрата, имеющего площадь поверхности по меньшей мере 20 м 2/г; (b) расплавление лекарственного средства, обладающего низкой растворимостью; (с) объединение указанного лекарственного средства, обладающего низкой растворимостью, с указанным субстратом для формирования смеси; и (d) охлаждение указанной смеси таким образом, чтобы указанное лекарственное средство адсорбировалось на указанном субстрате для формирования адсорбата, в котором по меньшей мере наибольшая доля указанного лекарственного средства в указанном адсорбате находится в аморфной форме. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения способ дополнительно включает стадию объединения полимера, повышающего концентрацию, с указанным лекарственным средством, обладающим низкой растворимостью, и указанным субстратом. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения способ дополнительно включает стадию объединения указанного адсорбата с полимером, повышающим концентрацию. В шестом аспекте настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, полученным описанными выше способами. В своем седьмом аспекте настоящее изобретение относится к твердому адсорбату, включающему лекарственное средство, обладающее низкой растворимостью, адсорбированное на субстрате; указанный субстрат имеет площадь поверхности по меньшей мере 20 м 2/г; в котором, по меньшей мере, основная часть указанного лекарственного средства в указанном адсорбате является аморфной, причем указанный адсорбат обеспечивает улучшенную концентрацию указанного лекарственного средства в среде, используемой для его применения, по сравнению с эквивалентным количеством контрольной композиции, полученной медленным выпариванием. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения твердый адсорбат дополнительно включает полимер, повышающий концентрацию. В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения твердый адсорбат объединяют с полимером, повышающим концентрацию. Композиция в некоторых вариантах осуществления обеспечивает улучшенную стабильность аморфного лекарственного средства в адсорбате. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления композиции являются повышающими концентрацию, обеспечивая улучшенную концентрацию лекарственного средства в среде, используемой для его применения, по сравнению с контрольной композицией,включающей эквивалентной количество только кристаллического лекарственного средства. Ключом к настоящему изобретению для заявителей стало получение данных о том, что образование адсорбата лекарственное средство/субстрат, в котором основная часть лекарственного средства является аморфной, приводит сначала к повышению концентрации лекарственного средства в среде, используемой для его применения, а также, что указанная повышенная концентрация может поддерживаться взаимодействием лекарственного средства в растворе с адсорбатом. Таким образом, не подразумевая никакого конкретного механизма действия, полагают, что взаимодействие лекарственного средства в растворе с адсорбатом ингибирует выпадение в осадок или кристаллизацию лекарственного средства, что позволяет скорее поддерживать первоначальную повышенную концентрацию лекарственного средства в растворе,чем быстро ее понижать с течением времени до величины, получаемой при введении отдельно аморфного лекарственного средства в среду, используемую для его применения. В тех вариантах осуществления настоящего изобретения, которые включают полимер, повышающий концентрацию, адсорбат лекарственное средство/субстрат и полимер, повышающий концентрацию,совместно присутствуют в среде применения. Таким образом, не подразумевая никакого конкретного механизма действия, полагают, что полимеры, повышающие концентрацию, по настоящему изобретению также могут действовать как ингибиторы кристаллизации или выпадения в осадок. В некоторых случаях полимеры, повышающие концентрацию, могут также взаимодействовать с лекарственным средством с образованием различных типов ансамблей полимер-лекарственное средство, таких как агрегаты или коллоиды. Помимо этого, полимер, лекарственное средство и субстрат могут все вместе взаимодействовать-5 006777 в растворе с образованием различных типов ансамблей лекарственное средство/полимер/субстрат, таких как агрегаты или коллоиды. Независимо от механизма, композиции по настоящему изобретению обеспечивают улучшенную концентрацию лекарственного средства в среде, используемой для его применения. Адсорбат после введения его в среду применения, обеспечивает первоначальную концентрацию лекарственного средства,которая превышает равновесную концентрацию лекарственного средства. Адсорбат и/или полимер, повышающий концентрацию, замедляет скорость, с которой первоначально повышенная концентрация лекарственного средства падает до равновесной концентрации. Таким образом, композиции по настоящему изобретению обеспечивают при растворении площадь под кривой зависимости концентрации от времени("AUC"), которая больше этого параметра, получаемого для кристаллического лекарственного средства в отдельности. В предпочтительных вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению обеспечивают AUC, которая превышает данный параметр для лекарственного средства в аморфной форме в отдельности. Композиции, которые включают полимер, повышающий концентрацию, предпочтительно, обеспечивают AUC или максимальную концентрацию лекарственного средства, которые превышают данный параметр для контрольной композиции, которая состоит только из аморфного лекарственного средства(т.е. не содержит субстрата и полимера, повышающего концентрацию). Предпочтительно, композиции обеспечивают AUC или максимальную концентрацию лекарственного средства, которые превышают данный параметр для контрольной композиции, состоящей из адсорбата лекарственное средство/субстрат, но не содержащей полимера, повышающего концентрацию. Тем не менее, преимущества настоящего изобретения можно получить простым замедлением скорости, с которой повышенная концентрация лекарственного средства падает до равновесной концентрации, даже без повышения максимальной концентрации лекарственного средства по сравнению с контрольной композицией. В результате улучшения AUC растворения, композиции по настоящему изобретению могут также обеспечивать улучшенную биодоступность лекарственного средства посредством повышения концентрации лекарственного средства, которое остается растворенным в среде, используемой для его применения, особенно, в ЖК тракте. Улучшение концентрации лекарственного средства в растворе обеспечивает более быстрое всасывание лекарственного средства и, в результате, более высокие уровни в крови. В некоторых случаях указанная повышенная скорость всасывания делает возможным достижение эффективного уровня лекарственного средства, который может не достигаться введением обычных форм лекарственного средства. В других случаях введение композиций по настоящему изобретению позволяет достигать эффективных уровней в крови при более низких уровнях дозы лекарственного средства, что, в свою очередь, уменьшает количество лекарственного средства, которое необходимо ввести, и уменьшает вариабельность уровней в крови. Данные композиции могут также позволить уменьшить размеры лекарственной формы, в зависимости от необходимого количества субстрата и/или полимера. Кроме того, поскольку композиции по настоящему изобретению обеспечивают более высокую концентрацию лекарственного средства, растворенного в среде его применения, и поскольку уже достигнута высокая концентрация лекарственного средства, указанная концентрация имеет тенденцию оставаться высокой, благодаря ингибированию выпадения в осадок или кристаллизации лекарственного средства,композиции могут обладать рядом положительных эффектов. Во-первых, в случаях, когда средой применения является ЖК тракт, композиции по настоящему изобретению могут демонстрировать пониженную вариабельность всасывания лекарственного средства в результате изменений сытого/голодного состояния ЖК тракта человека или животного. Во-вторых, благодаря пролонгированному наличию высокой концентрации лекарственного средства в ЖК тракте, всасывание лекарственного средства может продолжаться в течение более продолжительного периода времени и эффективная концентрация лекарственного средства в крови может поддерживаться в течение более продолжительного периода времени. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабилизация лекарственного средства в форме адсорбата лекарственного средства и субстрата, а затем объединение адсорбата с полимером, повышающим концентрацию, создает другие преимущества настоящего изобретения, например,позволяет использовать полимеры, повышающие концентрацию, которые по какой-либо причине не подходят для формирования молекулярной дисперсии с конкретным лекарственным средством. Трудность формирования стабильной дисперсии может быть обусловлена неблагоприятными взаимодействиями между лекарственным средством и полимером в дисперсии, что приводит к химической и/или физической нестабильности лекарственного средства в дисперсии. Например, несмотря на то, что кислотный целлюлозный полимер может обеспечить превосходное повышение концентрации для некоторых лекарственных средств, указанные полимеры могут химически разлагать чувствительные к кислоте лекарственные средства, когда они присутствуют в дисперсии. Настоящее изобретение решает данную проблему посредством формирования адсорбата лекарственного средства и субстрата, а затем объединяет адсорбат с полимером, повышающим концентрацию,для изготовления композиции. Это обеспечивает преимущество улучшенной стабильности лекарственного средства, в то же время обеспечивая дополнительный уровень повышения концентрации, обусловленный присутствием полимера, повышающего концентрацию.-6 006777 Описанные выше и другие цели, признаки и преимущества настоящего изобретения можно легче понять после изучения следующего подробного описания настоящего изобретения. Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения Настоящее изобретение относится к адсорбатам лекарственного средства, обладающего низкой растворимостью, и субстрата, обладающего большой площадью поверхности. Композиции могут, необязательно, включать полимеры, повышающие концентрацию. Подходящие лекарственные средства, субстраты и полимеры, повышающие концентрацию, а также способы изготовления композиций подробно обсуждаются ниже. Лекарственное средство Термин лекарственное средство является общепринятым, обозначающим соединение, обладающее благоприятными профилактическими и/или терапевтическими свойствами при введении животному,особенно, людям. Лекарственное средство не обязательно должно обладать низкой растворимостью, чтобы можно было воспользоваться преимуществами настоящего изобретения, хотя лекарственные средства, обладающие низкой растворимостью, представляют предпочтительный класс для применения в настоящем изобретении. Даже лекарственное средство, которое, тем не менее, обладает подходящей растворимостью в желательной среде применения, может выиграть от повышения растворимости/биодоступности, которое делает возможным настоящее изобретение, если оно уменьшает размеры дозы, необходимой для получения терапевтической эффективности, или повышает скорость всасывания лекарственного средства в случаях, когда желательно быстрое начало действия лекарственного средства. Предпочтительно, лекарственное средство представляет собой лекарственное средство, обладающее низкой растворимостью, означая, что лекарственное средство может быть практически не растворимым в воде, что означает, что лекарственное средство имеет минимальную растворимость в воде при физиологически адекватном значении рН (например, рН 1-8) менее 0,01 мг/мл, умеренно растворимым в воде, т.е., имеет растворимость в воде приблизительно от 1 до 2 мг/мл, или даже ниже, до средней растворимости в воде приблизительно от 1 мг/мл до приблизительно 20-40 мг/мл. Настоящее изобретение является тем более применимым, чем ниже растворимость лекарственного средства. Таким образом,для композиций по настоящему изобретению предпочтительными являются лекарственные средства,обладающие низкой растворимостью, менее 10 мг/мл, более предпочтительными являются лекарственные средства, обладающие низкой растворимостью, менее 1 мг/мл, и еще более предпочтительными являются лекарственные средства, обладающие низкой растворимостью, менее 0,1 мг/мл. В общем, можно сказать, что лекарственное средство имеет соотношение доза-растворимость в воде более 10 мл, и, более обычно, более 100 мл, когда растворимость лекарственного средства (мг/мл) представляет собой минимальную величину, наблюдаемую в любом физиологически адекватном водном растворе (например, в растворах с величиной рН от 1 до 8), включая имитируемые желудочные и кишечные буферы USP, а доза выражена в мг. Таким образом, соотношение доза-растворимость в воде можно рассчитать путем деления дозы (в мг) на растворимость (в мг/мл). Предпочтительные классы лекарственных средств включают, без ограничения, антигипертензивные агенты, успокоительные агенты, антитромботические агенты, противосудорожные агенты, агенты, снижающие уровень глюкозы в крови, агенты, устраняющие застойные явления, антигистаминные агенты,агенты против кашля, антинеопластические агенты, бета-блокаторы, противовоспалительные агенты,антипсихотические агенты, агенты, усиливающие познавательную способность, агенты, снижающие уровень холестерина в крови, антиатеросклеротические агенты, агенты против ожирения, агенты для лечения аутоиммунных расстройств, агенты против импотенции, антибактериальные и противогрибковые агенты, снотворные, антипаркинсонические агенты, агенты для лечения болезни Альцгеймера, антибиотики, антидепрессанты, противовирусные агенты, ингибиторы гликоген-фосфорилазы и ингибиторы белка переноса эфира холестерина. Следует понимать, что каждое названное лекарственное средство включает нейтральную форму лекарственного средства, фармацевтически приемлемые соли, а также пролекарства. Конкретные примеры антигипертензивных агентов включают празозин, нифедипин, амплодипина безилат, тримазозин и доксазозин; конкретными примерами агентов, снижающих уровень глюкозы в крови, являются глипизид и хлорпропамид; конкретным примером агента против импотенции является силденафил и силденафила цитрат; конкретные примеры антинеопластических агентов включают хлорамбуцил, ломустин и эхиномицин; конкретным примером антинеопластического агента имидазольного типа является тубулазол; конкретный пример антигиперхолестеринемического агента является аторвастатина-кальций; конкретные примеры успокаивающих агентов включают гидроксизина гидрохлорид и доксепина гидрохлорид; конкретные примеры противовоспалительных агентов включают бетаметазон, преднизолон, аспирин,пироксикам, вальдекоксиб, карпрофен, целекоксиб, фторбипрофен и (+)-N-4-[3-(4-фторфенокси)фенокси]-2-циклопентен-1-ил-N-гидроксимочевина; конкретным примером барбитурата является фенобарбитал; конкретные примеры противовирусных агентов включают ацикловир, нелфинавир и виразол; конкретные примеры витаминов/нутрицевтиков включают ретинол и витамин Е; конкретные примеры бетаблокаторов включают тимолол и надолол; конкретным примером рвотного агента является апоморфин; конкретные примеры диуретика включают хлорталидон и спиронолактон; конкретным примером анти-7 006777 коагулянта является дикумарол; конкретные примеры кардиотонических агентов включают дигоксин и дигитоксин; конкретные примеры андрогенов включают 17-метилтестостерон и тестостерон; конкретным примером минералокортикоида является дезоксикортикостерон; конкретным примером стероидного снотворного/анестетика является альфаксалон; конкретные примеры анаболических агентов включают фтороксиместерон и метанстенолон; конкретные примеры антидепрессантов включают сульпирид, [3,6 диметил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-4-ил]-(1-этилпропил)амин, 3,5-диметил-4-(3'-пентокси)-2(2',4',6'-триметилфенокси)пиридин, пироксилин, флуоксетин, пароксетин, венлафаксин и сертралин; конкретные примеры антибиотиков включают карбенициллининданилнатрий, бакампициллина гидрохлорид, тролеандомицин, доксицилина хиклат, ампициллин и пенициллин G; конкретные примеры антисептиков включают бензалкония хлорид и хлоргексидин; конкретные примеры агентов, расширяющих коронарные сосуды, включают нитроглицерин и миофлазин; конкретным примером снотворного является этомидат; конкретные примеры ингибиторов угольной ангидразы включают ацетазоламид и хлорзоламид; конкретные примеры противогрибковых агентов включают эконазол, терконазол, флуконазол, вориконазол и гризеофульвин; конкретным примером антипротозойного агента является метронидазол; конкретные примеры антигельминтных средств включают тиабендазол и оксфендазол и морантел; конкретные примеры антигистаминных агентов включают астемизол, левокабастин, цетиризин, декарбоэтоксилоратадин и циннаризин; конкретные примеры антипсихотических агентов включают ципразидон,оланзепин, тиотиксена гидрохлорид, флуспирилен, рисперидон и пенфлуридол; конкретные примеры гастроинтестинальных агентов включают лоперамид и цизаприд; конкретные примеры антагонистов серотонина включают кетансерин и миансерин; конкретным примером анестетика является лидокаин; конкретным примером гипогликемического агента является ацетогексамид; конкретным примером противорвотного агента является дименгидринат; конкретным примером антибактериального агента является котримоксазол; конкретным примером дофаминергического агента является L-ДОПА; конкретными примерами агентов для лечения болезни Альцгеймера являются ТНА и донепезил; конкретным примером противоязвенного агента/антагониста Н 2 является фамотидин; конкретные примеры седативных/снотворных агентов включают хлордиазепоксид и триазолам; конкретным примером вазодилятатора является алпростадил; конкретным примером ингибитора тромбоцитов является простациклин; конкретные примеры ингибиторов АПФ/антигипертензивных агентов включают эналаприловую кислоту и лизиноприл; конкретные примеры антибиотиков тетрациклинового ряда включают окситетрациклин и миноциклин; конкретные примеры антибиотиков макролидов включают эритромицин, кларитромицин и спирамицин; конкретным примером антибиотика азалида является азитромицин; конкретные примеры ингибиторов гликоген-фосфорилазы включают [R-(RS)]-5-хлор-N-[2-гидрокси-3-метоксиметиламино-3 оксо-1-(фенилметил)]пропил-1 Н-индол-2-карбоксамид и [1(S)-бензил-(2R)-гидрокси-3-3R,4S)-дигидроксипирролидин-1-ил)-3-оксипропил]амид 5-хлор-1 Н-индол-2-карбоновой кислоты; и конкретные примеры ингибиторов белка переноса эфира холестерина (СЕТР) включают этиловый эфир [2R,4S] 4-[(3,5 бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1 карбоновой кислоты, изопропиловый эфир[2R,4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2 этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, изопропиловый эфир [2R,4S] 4[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Нхинолин-1-карбоновой кислоты. Настоящее изобретение не ограничивается какой-либо конкретной структурой или группой ингибиторов СЕТР. Скорее, настоящее изобретение в целом применимо для ингибиторов СЕТР как класса; данный класс имеет тенденцию содержать соединения, обладающие низкой растворимостью. Соединения,которые могут быть субъектом настоящего изобретения, можно найти в ряде патентов и опубликованных заявок, включая DE 19741400 A1; DE 19741399 A1; WO 9914215 A1; WO 9914174 A1; DE 19709125 A1;A1; WO 9835937 A1; JP 11049743; WO 200018721; WO 200018723; WO 200018724; WO 200017164; WO 200017165; WO 200017166; EP 992496 и ЕР 987251, которые целиком включены в настоящий документ в качестве ссылок для любых целей. Настоящее изобретение является пригодным для ингибиторов СЕТР, которые обладают достаточно низкой растворимостью в воде, низкой биодоступностью или малой скоростью всасывания, так, что желательным является повышение их концентрации в водной среде применения. Следовательно, каждый раз, когда желательным становится повышение водной концентрации ингибитора СЕТР в среде его применения, настоящее изобретение будет пригодным. Ингибитор СЕТР является "практически не растворимым в воде", что означает, что ингибитор СЕТР имеет минимальную растворимость в воде менее приблизительно 0,01 мг/мл, (или 10 мкг/мл) при любом физиологически адекватном значении рН (например,рН 1-8) и температуре около 22 С. (Если не указано иное, ссылки растворимость в воде в настоящем описании и в формуле изобретения даны для температуры около 22 С). Композиции по настоящему изобретению находят себе больше применения по мере уменьшения растворимости ингибиторов СЕТР, и,таким образом, предпочтительными являются ингибиторы СЕТР, обладающие растворимостью менее приблизительно 2 мкг/мл, и даже более предпочтительными являются ингибиторы СЕТР, обладающие-8 006777 растворимостью менее приблизительно 0,5 мкг/мл. У многих ингибиторов СЕТР растворимость даже еще ниже (у некоторых даже менее 0,1 мкг/мл), и им требуется резкое повышение концентрации, чтобы быть достаточно биодоступными при пероральном введении для достижения эффективных концентраций в плазме крови при использовании практических доз. В общем, можно сказать, что ингибитор СЕТР имеет соотношение доза-растворимость в воде более приблизительно 100 мл, где растворимость (мг/мл) представляет собой минимальную величину, наблюдающуюся в любом физиологически адекватном водном растворе (например, в растворах с величиной рН от 1 до 8), включая имитируемые желудочные и кишечные буферы USP, а доза выражена в мг. Композиции по настоящему изобретению, как упоминалось выше, находят для себя больше применения по мере уменьшения растворимости ингибитора СЕТР и возрастания дозы. Таким образом, композиции являются предпочтительными по мере увеличения соотношения доза-растворимость, и, следовательно,являются предпочтительными при соотношениях доза-растворимость более 1000 мл, и более предпочтительными при соотношениях доза-растворимость более 5000 мл. Соотношение доза-растворимость можно рассчитать путем деления дозы (в мг) на растворимость в воде (в мг/мл). Пероральная доставка многих ингибиторов СЕТР является особенно затруднительной, поскольку их растворимость в воде обычно является крайне низкой, обычно менее 2 мкг/мл, часто менее 0,1 мкг/мл. Такие низкие величины растворимости являются прямым следствием особых структурных характеристик видов, которые связываются с СЕТР и, таким образом, действуют как ингибиторы СЕТР. Указанная низкая растворимость прежде всего обусловлена гидрофобной природой ингибиторов СЕТР. Clog P, определяемый как основной десятичный логарифм соотношения растворимости лекарственного средства в октаноле и растворимости лекарственного средства в воде, представляет собой общепринятую меру гидрофобности. В общем, величины Clog P для ингибиторов СЕТР превышают 4 и часто превышают 5-7. Таким образом, гидрофобная и нерастворимая природа ингибиторов СЕТР как класса обусловливают особые трудности при пероральной доставке. Достижение терапевтических уровней лекарственного средства в крови при пероральном введении практических количеств лекарственного средства обычно требует большого повышения концентраций лекарственного средства в гастроинтестинальной жидкости и получаемого большого повышения биодоступности. Данные повышения концентрации лекарственного средства в гастроинтестинальной жидкости обычно требуются в размере по меньшей мере приблизительно в 10 раз и часто по меньшей мере приблизительно в 50 раз или даже по меньшей мере приблизительно в 200 раз, для достижения желательных уровней в крови. Неожиданно оказалось, что дисперсии по настоящему изобретению обеспечивают требующиеся большие повышения концентрации и биодоступности лекарственного средства. В противоположность обычным знаниям, относительная степень повышения водной концентрации и биодоступности обычно улучшается для ингибиторов СЕТР по мере уменьшения растворимости и возрастания гидрофобности. Фактически, заявители распознали подкласс данных ингибиторов СЕТР, которые являются практически не растворимыми в воде, высоко гидрофобными и отличаются рядом физических свойств. Указанный подкласс демонстрирует резкое повышение водной концентрации и биодоступности при помещении в композиции по настоящему изобретению. Первым свойством данного подкласса практически не растворимых гидрофобных ингибиторов СЕТР является крайне низкая растворимость в воде. Под крайне низкой растворимостью в воде подразумевается, что минимальная растворимость в воде при физиологически адекватных величинах рН (рН от 1 до 8) составляет менее приблизительно 10 мкг/мл и предпочтительно менее приблизительно 1 мкг/мл. Вторым свойством является очень высокое соотношение доза-растворимость. Крайне низкая растворимость часто приводит к плохому или медленному всасыванию лекарственного средства из жидкости, находящейся в желудочно-кишечном тракте, когда лекарственное средство вводят перорально обычным способом. Для лекарственных средств, обладающих крайне низкой растворимостью, плохое всасывание обычно становится еще более трудным по мере возрастания дозы (массы лекарственного средства, вводимой перорально). Таким образом, вторым свойством данного подкласса практически не растворимых в воде гидрофобных ингибиторов СЕТР является очень высокое соотношение (мл) дозы (в мг) и растворимости (в мг/мл). Под очень высоким соотношением доза-растворимость подразумевается, что соотношение доза-растворимость имеет величину по меньшей мере 1000 мл и предпочтительно по меньшей мере 5000 мл, и более предпочтительно по меньшей мере 10000 мл. Третьим свойством данного подкласса практически не растворимых гидрофобных ингибиторов СЕТР является крайне высокая гидрофобность. Под крайне высокой гидрофобностью подразумевается,что величина Clog P лекарственного средства составляет по меньшей мере 4,0, предпочтительно по меньшей мере 5,0 и более предпочтительно по меньшей мере 5,5. Четвертым свойством данного подкласса практически не растворимых ингибиторов СЕТР является низкая температура плавления. Обычно лекарственные средства данного подкласса будут иметь температуру плавления около 150 С или ниже и предпочтительно около 140 С или ниже. Прежде всего, как следствие некоторых или всех указанных четырех свойств, ингибиторы СЕТР указанного подкласса обычно имеют очень малые величины абсолютной биодоступности. Конкретно,абсолютная биодоступность лекарственных средств указанного подкласса при пероральном введении в-9 006777 недиспергированном состоянии составляет менее приблизительно 10% и чаще менее приблизительно 5%. Что касается химической структуры конкретных ингибиторов СЕТР, один класс ингибиторов СЕТР, который находит себе применение в настоящем изобретении, состоит из оксизамещенных 4 карбоксиамино-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолинов, имеющих формулу I Формула I и фармацевтически приемлемых солей, энантиомеров или стереоизомеров указанных соединений; где RI-1 представляет собой водород, YI, WI-XI, WI-YI; где WI представляет собой карбонил, тиокарбонил, сульфинил или сульфонил; ХI представляет собой -О-YI, -S-YI, -N(H)-YI или -N(YI)2; где YI для каждого случая представляет собой независимо ZI или полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную, линейную или разветвленную углеродную цепь, имеющую от одного до десяти членов, в которой углероды, не являющиеся соединяющим углеродом, могут быть, необязательно, замещены одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из кислорода,серы и азота, и указанный углерод является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо,галогеном, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным гидроксильной группой, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным оксогруппой, указанная сера является, необязательно, моно- или дизамещенной оксогруппой, указанный азот является, необязательно, моно- или дизамещенным оксогруппой, и указанная углеродная цепь является, необязательно, монозамещенной ZI; где ZI представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее от трех до восьми членов, необязательно, имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или, бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных колец, имеющих от трех до шести членов, взятые независимо, необязательно имеющие от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; где указанный заместитель ZI является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо,галогеном, (C2-C6)алкенилом, (C1-C6)алкилом, гидроксильной группой, (C1-C6 )алкокси, (C1-C4)алкилтио,аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (C1-C6)алкилоксикарбонильной группой, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6 )алкиламином, где указанный (C1-C6)алкильный заместитель является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, гидроксильной группой, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (C1-C6)алкилоксикарбонильной группой, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6) алкиламином, указанный (C1-C6 )алкильный заместитель также является, необязательно, замещенным от одного до девяти атомами фтора;RI-3 представляет собой водород или QI; где QI представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную, линейную или разветвленную углеродную цепь, имеющую от одного до шести членов, в которой углероды, не являющиеся соединяющим углеродом, могут быть, необязательно, заменены на один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и указанный углерод является, необязательно, моно-,ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным гидроксильной группой, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным оксогруппой, указанная сера является, необязательно, моно- или дизамещенной оксогруппой, указанный азот является, необязательно, моно- или дизамещенным оксогруппой, и указанная углеродная цепь является,необязательно, монозамещенной VI; где VI представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее от трех до восьми членов, необязательно, имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных колец, имеющих от трех до шести членов, взятые независимо, необязательно имеющие от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; где указанный заместитель VI является, необязательно, моно-, ди-, три- или тетразамещенным, независимо, галогеном, (C1-C6)алкилом, (C2-C6)алкенилом, гидроксильной группой, (C1-C6)алкокси, (C1- 10006777C4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбамоилом, моно-N- или диN,N-(C1-C6 )алкилкарбамоилом, карбоксильной группой, (C1-C6)алкилоксикарбонильной группой, моноN- или ди-N,N-(C1-C6 )алкиламином, где указанный (C1-C6)алкильный или (C2-C6)алкенильный заместитель является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, гидроксильной группой, (C1C6)алкокси, (C1-C4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (C1-C6)алкилоксикарбонильной группой, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламином, или указанный (C1-C6)алкильный или (C2-C6)алкенильный заместитель также является, необязательно, замещенным от одного до девяти атомами фтора;RI-4 представляет собой QI-1 или VI-1 где QI-1 представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную, линейную или разветвленную углеродную цепь, имеющую от одного до шести членов, в которой углероды, не являющиеся соединяющим углеродом, могут быть, необязательно, заменены на один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и указанный углерод является, необязательно,моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным гидроксильной группой, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным оксогруппой, указанная сера является, необязательно, моно- или дизамещенной оксогруппой, указанный азот является, необязательно, моно- или дизамещенным оксогруппой, и указанная углеродная цепь является, необязательно, монозамещенной VI-1; где VI-1 представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее от трех до шести членов, необязательно, имеющее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота; где указанный заместитель VI-1 является, необязательно, моно-, ди-, три- или тетразамещенным, независимо, галогеном, (C1-C6) алкилом, (C1-C6) алкокси, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, (C1C6)алкилоксикарбонильной группой, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламином, где указанный (C1-C6) алкильный заместитель является, необязательно, монозамещенным оксогруппой, указанный (C1-C6)алкильный заместитель является также, необязательно, замещенным от одного до девяти атомами фтора; где RI-3 должен содержать VI или RI-4 должен содержать VI-1; aRI-5, RI-6, RI-7 и RI-8, каждый независимо, представляет собой водород, гидроксил или окси, где указанная оксигруппа замещена TI или частично насыщенной, полностью насыщенной или полностью ненасыщенной, прямой или разветвленной углеродной цепью, имеющей от одного до двенадцати членов, в которой углероды, не являющиеся соединяющим углеродом, могут быть, необязательно, заменены на один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и указанный углерод является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным гидроксильной группой, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным оксогруппой, указанная сера является, необязательно, моно- или дизамещенной оксогруппой, указанный азот является, необязательно, моно- или дизамещенным оксогруппой, и указанная углеродная цепь является, необязательно, монозамещенной ТI; где TI представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее от трех до восьми членов, необязательно, имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных колец, имеющих от трех до шести членов, взятые независимо, необязательно имеющие от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; где указанный заместитель TI является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо,галогеном, (C1-C6 )алкилом, (C2-C6)алкенилом, гидроксильной группой, (C1-C6 )алкокси, (C1-C4)алкилтио,аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (C1-C6 )алкилоксикарбонильной группой, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6 )алкиламином, где указанный (C1-C6)алкильный заместитель является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, гидроксильной группой,(C1-C6)алкокси, (C1-C4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (C1-C6)алкилоксикарбонильной группой, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламином,указанный (C1-C6 )алкильный заместитель также является, необязательно, замещенным от одного до девяти атомами фтора. Соединения формулы I и способы их получения описаны в патенте США 6 140 342, патенте США 6 362 198 и европейской патентной публикации 987251, которые целиком включены в настоящий документ в качестве ссылок для всех целей. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор СЕТР выбирают из следующих соединений формулы I: этиловый эфир [2R,4S] 4-[(3,5-дихлорбензил)метоксикарбониламино]-6,7-диметокси-2-метил-3,4 дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; этиловый эфир [2R,4S]-4-[(3,5-динитробензил)метоксикарбониламино]-6,7-диметокси-2-метил-3,4 дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;[2R,4S](3,5-бис-трифторметилбензил)-[1-(2-этилбутил)-6,7 диметокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]карбаминовой кислоты. Другой класс ингибиторов СЕТР, который находит себе применение в настоящем изобретении, состоит из 4-карбоксиамино-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолинов, имеющих формулу II Формула II и фармацевтически приемлемых солей, энантиомеров или стереоизомеров указанных соединений; где RII-1 представляет собой водород, YII, WII-XII, WII-YII; где WII представляет собой карбонил, тиокарбонил, сульфинил или сульфонил; ХII представляет собой -O-YII, -S-YII, -N(H)-YII или -N(YII)2; где YII для каждого случая представляет собой независимо ZII или полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную, линейную или разветвленную углеродную цепь,имеющую от одного до десяти членов, в которой углероды, не являющиеся соединяющим углеродом,могут быть, необязательно, заменены на один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода,серы и азота, и указанный углерод является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо,галогеном, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным гидроксильной группой, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным оксогруппой, указанная сера является, необязательно, моно- или дизамещенной оксогруппой, указанный азот является, необязательно, моно- или дизамещенным оксогруппой, и указанная углеродная цепь является, необязательно, монозамещенной ZII;ZII представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее от трех до двенадцати членов, необязательно, имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или, бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных колец, имеющих от трех до шести членов, взятые независимо, необязательно имеющие от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; где указанный заместитель ZII является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо,галогеном, (C2-C6 )алкенилом, (C1-C6)алкилом, гидроксильной группой, (C1-C6 )алкокси, (C1-C4)алкилтио,аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (C1-C6 )алкилокси- 12006777 карбонильной группой, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламином, где указанный (C1-C6) алкильный заместитель является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, гидроксильной группой, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (C1-C6)алкилоксикарбонильной группой, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламином, указанный (C1-C6 )алкильный заместитель также является, необязательно, замещенным от одного до девяти атомами фтора;RII-3 представляет собой водород или QII; где QII представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную, линейную или разветвленную углеродную цепь, имеющую от одного до шести членов, в которой углероды, не являющиеся соединяющим углеродом, могут быть, необязательно, заменены на один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и указанный углерод является, необязательно, моно-,ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным гидроксильной группой, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным оксогруппой, указанная сера является, необязательно, моно- или дизамещенной оксогруппой, указанный азот является, необязательно, моно- или дизамещенным оксогруппой, и указанная углеродная цепь является,необязательно, монозамещенной VII; где VII представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее от трех до двенадцати членов, необязательно, имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных колец, имеющих от трех до шести членов, взятые независимо, необязательно имеющие от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; где указанный заместитель VII является, необязательно, моно-, ди-, три- или тетразамещенным, независимо, галогеном, (C1-C6)алкилом, (C2-C6)алкенилом, гидроксильной группой, (C1-C6)алкокси, (C1-C4) алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксамоилом, моно-N- или диN,N-(C1-C6)алкилкарбоксамоилом, карбоксильной группой, (C1-C6)алкилоксикарбонильной группой, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламином, где указанный (C1-C6)алкильный или (C2-C6)алкенильный заместитель является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, гидроксильной группой,(C1-C6)алкокси, (C1-C4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (C1-C6)алкилоксикарбонильной группой, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламином, или указанный (C1-C6)алкильный или (C2-C6)алкенильный заместители также является, необязательно, замещенными от одного до девяти атомами фтора;RII-4 представляет собой QII-1 или VII-1 где QII-1 представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную, линейную или разветвленную углеродную цепь, имеющую от одного до шести членов, в которой углероды, не являющиеся соединяющим углеродом, могут быть, необязательно, заменены на один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и указанный углерод является, необязательно,моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным гидроксильной группой, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным оксогруппой, указанная сера является, необязательно, моно- или дизамещенной оксогруппой, указанный азот является, необязательно, моно- или дизамещенным оксогруппой, и указанная углеродная цепь является, необязательно, монозамещенной VII-1; где VII-1 представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее от трех до шести членов, необязательно, имеющее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота; где указанный заместитель VII-1 является, необязательно, моно-, ди-, три- или тетразамещенным, независимо, галогеном, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкокси, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, (C1C6)алкилоксикарбонильной группой, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламином, где указанный (C1C6)алкильный заместитель является, необязательно, монозамещенным оксогруппой, указанный (C1-C6) алкильный заместитель является также, необязательно, замещенным от одного до девяти атомами фтора; где RII-3 должен содержать VII или RII-4 должен содержать VII-1; a RII-5, RII-6, RII-7 и RII-8 каждый независимо представляет собой водород, связь, нитрогруппу или галоген, где указанная связь замещена ТII или частично насыщенной, полностью насыщенной или полностью ненасыщенной, прямой или разветвленной углеродной цепью (С 1-С 12), в которой углерод может быть, необязательно, заменен на один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, где указанные атомы углерода являются, необязательно, моно-, ди- или тризамещенными, независимо, галогеном, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным гидроксильной группой, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным оксогруппой, указанная сера является, необязательно, моно- или дизамещенной оксогруппой, указанный азот является, необязательно, моно- или дизамещенным оксогруппой, и указанный углерод является, необязательно, монозамещенным ТII; где ТII представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее от трех до двенадцати членов, необязательно, имеющее от одного до четырех- 13006777 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных колец, имеющих от трех до шести членов, взятые независимо, необязательно имеющие от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; где указанный заместитель ТII является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо,галогеном, (C1-C6)алкилом, (C2-C6)алкенилом, гидроксильной группой, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)алкилтио,аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (C1-C6)алкилоксикарбонильной группой, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламином, где указанный (C1-C6)алкильный заместитель является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, гидроксильной группой, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (C1-C6)алкилоксикарбонильной группой, моно-N- или ди-N, N-(C1-C6)алкиламином,указанный (C1-C6)алкильный заместитель также является, необязательно, замещенным от одного до девяти атомами фтора; с тем условием, что по меньшей мере один из заместителей RII-5, RII-6, RII-7 и RII-8 не является водородом и не связан с хинолиновой частью посредством оксигруппы. Соединения формулы II и способы их получения описаны в патенте США 6147090, патентной заявке США 09/671 400, поданной 27 сентября 2000 г., и РСТ публикацииWO 00/17166, которые целиком включены в настоящий документ в качестве ссылок для всех целей. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор СЕТР выбирают из следующих соединений формулы II: этиловый эфир [2R,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-метил-7 трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; этиловый эфир [2R,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-7-хлор-2-метил 3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; этиловый эфир [2R,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-6-хлор-2-метил 3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; этиловый эфир [2R,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2,6,7-триметил 3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; этиловый эфир [2R,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-6,7-диэтил-2 метил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; этиловый эфир [2R,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-6-этил-2-метил 3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; этиловый эфир [2R,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-метил-6 трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; и изопропиловый эфир [2R,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-метил-6 трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты. Другой класс ингибиторов СЕТР, который находит себе применение в настоящем изобретении, состоит из 4-карбоксиамино-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолинов, имеющих формулу III Формула III и фармацевтически приемлемых солей, энантиомеров или стереоизомеров указанных соединений; где RIII-1 представляет собой водород, YIII, WIII-ХIII, WIII-YIII; где WIII представляет собой карбонил, тиокарбонил, сульфинил или сульфонил; ХIII представляет собой -O-YIII, -S-YIII, -N(H)-YIII или -N(YIII)2; где YIII для каждого случая представляет собой независимо ZIII или полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную, линейную или разветвленную углеродную цепь,имеющую от одного до десяти членов, в которой углероды, не являющиеся соединяющим углеродом,могут быть, необязательно, заменены на один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода,серы и азота, и указанный углерод является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо,галогеном, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным гидроксильной группой, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным оксогруппой, указанная сера является, необязательно, моно- или дизамещенной оксогруппой, указанный азот является, необязательно, моно- или дизамещенным оксогруппой, и указанная углеродная цепь является, необязательно, монозамещенной ZIII;- 14006777 где ZIII представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее от трех до двенадцати членов, необязательно, имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных колец, имеющих от трех до шести членов, взятые независимо, необязательно имеющие от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; где указанный заместитель ZIII является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, (C2-C6)алкенилом, (C1-C6)алкилом, гидроксильной группой, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (C1-C6 )алкилоксикарбонильной группой, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламином, где указанный (C1-C6)алкильный заместитель является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, гидроксильной группой, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (C1-C6)алкилоксикарбонильной группой, моно-N- или ди-N,N-(C1C6)алкиламином, указанный (C1-C6)алкильный заместитель является, необязательно, замещенным от одного до девяти атомами фтора;RIII-3 представляет собой водород или QIII; где QIII представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную, линейную или разветвленную углеродную цепь, имеющую от одного до шести членов, в которой углероды, не являющиеся соединяющим углеродом, могут быть, необязательно, заменены на один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и указанный углерод является, необязательно, моно-,ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным гидроксильной группой, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным оксогруппой, указанная сера является, необязательно, моно- или дизамещенной оксогруппой, указанный азот является, необязательно, моно- или дизамещенным оксогруппой, и указанная углеродная цепь является,необязательно, монозамещенной VIII; где VIII представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее от трех до двенадцати членов, необязательно, имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных колец, имеющих от трех до шести членов; взятые независимо, необязательно имеющие от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; где указанный заместитель VIII является, необязательно, моно-, ди-, три- или тетразамещенным, независимо, галогеном, (C1-C6)алкилом, (C2-C6) алкенилом, гидроксильной группой, (C1-C6)алкокси, (C1C4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкилкарбоксамоилом, карбоксильной группой, (C1-C6)алкилоксикарбонильной группой,моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламином, где указанный (C1-C6)алкильный или (C2-C6)алкенильный заместитель является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, гидроксильной группой,(C1-C6)алкокси, (C1-C4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (C1-C6)алкилоксикарбонильной группой, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6 ) алкиламином,или указанный (C1-C6)алкил или (С 2-С 6)алкенил являются, необязательно, замещенными от одного до девяти атомами фтора;RIII-4 представляет собой QIII-1 или VIII-1 где QIII-1 представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную, линейную или разветвленную углеродную цепь, имеющую от одного до шести членов, в которой углероды, не являющиеся соединяющим углеродом, могут быть, необязательно, заменены на один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и указанный углерод является, необязательно,моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным гидроксильной группой, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным оксогруппой, указанная сера является, необязательно, моно- или дизамещенной оксогруппой, указанный азот является, необязательно, моно- или дизамещенным оксогруппой, и указанная углеродная цепь является, необязательно, монозамещенной VIII-1; где VIII-1 представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее от трех до шести членов, необязательно, имеющее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота; где указанный заместитель VIII-1 является, необязательно, моно-, ди-, три- или тетразамещенным,независимо, галогеном, (C1-C6)алкилом, (C1-C6) алкокси, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой,(C1-C6)алкилоксикарбонильной группой, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламином, где указанный (C1C6)алкильный заместитель является, необязательно, монозамещенным оксогруппой, указанный (C1-C6) алкильный заместитель является также, необязательно, замещенным от одного до девяти атомами фтора; где RIII-3 должен содержать VIII или RIII-4 должен содержать VIII-1; a RIII-5 и RIII-6, или RIII-6 и RIII-7 и/илиRIII-7 и RIII-8 взяты вместе и образуют по меньшей мере одно кольцо, имеющее от четырех до восьми чле- 15006777 нов, которое является частично насыщенным или частично ненасыщенным, необязательно, имеющим от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; где указанное кольцо или кольца, образованные RIII-5 и RIII-6, или RIII-6 и RIII-7 и/или RIII-7 и RIII-8 являются, необязательно, моно-, ди- или тризамещенными, независимо, галогеном, (C1-C6)алкилом, (C1-C6) алкилсульфонилом, (C2-C6)алкенилом, гидроксильной группой, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (C1-C6)алкилоксикарбонильной группой, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламином, где указанный (C1-C6)алкильный заместитель является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, гидроксильной группой, (C1C6)алкокси, (C1-C4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (C1-C6)алкилоксикарбонильной группой, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламином, указанный(C1-C6)алкильный заместитель является, необязательно, замещенным от одного до девяти атомами фтора; с тем условием, что RIII-5, RIII-6, RIII-7 и/или RIII-8, как это может оказаться, которые не образуют по меньшей мере одно кольцо, каждый независимо является водородом, галогеном, (C1-C6)алкокси или (C1C6)алкилом, указанный (C1-C6)алкил, необязательно, имеет от одного до девяти атомов фтора. Соединения формулы III и способы их получения описаны в патенте США 6147089, патенте США 6310075 и европейской патентной заявке 993072404, поданной 14 сентября 1999 г., которые целиком включены в настоящий документ в качестве ссылок для всех целей. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор СЕТР выбирают из следующих соединений формулы III: этиловый эфир [2R,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-метил-2,3,4,6,7,8-гексагидроциклопента[g]хинолин-1-карбоновой кислоты; этиловый эфир [6R,8S] 8-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-6-метил-3,6,7,8 тетрагидро-1 Н-2-тиа-5-аза-циклопента[b]нафталин-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир [6R,8S] 8-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-6-метил-3,6,7,8 тетрагидро-2 Н-фуро[2,3-g]хинолин-5-карбоновой кислоты; этиловый эфир [2R,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-метил-3,4,6,8 тетрагидро-2 Н-фуро[3,4-g]хинолин-1-карбоновой кислоты; пропиловый эфир [2R,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-метил-3,4,6,7,8,9-гексагидро-2 Н-бензо[g]хинолин-1-карбоновой кислоты; этиловый эфир [7R,9S] 9-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-7-метил-1,2,3,7,8,9-гексагидро-6-аза-циклопента[а]нафталин-6-карбоновой кислоты; и этиловый эфир [6S,8R] 6-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-8-метил-1,2,3,6,7,8-гексагидро-9-аза-циклопента[а]нафталин-9-карбоновой кислоты. Другой класс ингибиторов СЕТР, который находит себе применение в настоящем изобретении, состоит из 4-карбоксиамино-2-замещенных-1,2,3,4-тетрагидрохинолинов, имеющих формулу IV Формула IV и фармацевтически приемлемых солей, энантиомеров или стереоизомеров указанных соединений; где RIV-1 представляет собой водород, YIV, WIV-XIV, WIV-YIV; где WIV представляет собой карбонил, тиокарбонил, сульфинил или сульфонил;XIV представляет собой -O-YIV, -S-YIV, -N(H)-YIV или -N(YIV)2; где YIV для каждого случая представляет собой независимо ZIV или полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную, линейную или разветвленную углеродную цепь,имеющую от одного до десяти членов, в которой углероды, не являющиеся соединяющим углеродом,могут быть, необязательно, заменены на один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода,серы и азота, и указанный углерод является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо,галогеном, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным гидроксильной группой, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным оксогруппой, указанная сера является, необязательно, моно- или дизамещенной оксогруппой, указанный азот является, необязательно, моно- или дизамещенным оксогруппой, и указанная углеродная цепь является, необязательно, монозамещенной ZIV; где ZIV представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее от трех до восьми членов, необязательно, имеющее от одного до четырех гете- 16006777 роатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных колец, имеющих от трех до шести членов, взятые независимо, необязательно имеющие от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; где указанный заместитель ZIV является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, (C2-C6)алкенилом, (C1-C6)алкилом, гидроксильной группой, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (C1-C6)алкилоксикарбонильной группой, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6 )алкиламином, где указанный (C1-C6)алкильный заместитель является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, гидроксильной группой, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (C1-C6)алкилоксикарбонильной группой, моно-N- или ди-N,N-(C1C6)алкиламином, указанный (C1-C6 )алкильный заместитель также является, необязательно, замещенным от одного до девяти атомами фтора;RIV-2 представляет собой частично насыщенную, полностью насыщенную или полностью ненасыщенную, линейную или разветвленную углеродную цепь, имеющую от одного до шести членов, в которой углероды, не являющиеся соединяющим углеродом, могут быть, необязательно, заменены на один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, где указанные атомы углерода являются, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным оксогруппой, указанный углерод является, необязательно,монозамещенным гидроксильной группой, указанная сера является, необязательно, моно- или дизамещенной оксогруппой, указанный азот является, необязательно, моно- или дизамещенным оксогруппой,или указанный RIV-2 представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее от трех до семи членов, необязательно, имеющее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, где указанное кольцо RIV-2, необязательно, присоединено посредством (C1-C4) алкила; где указанное кольцо RIV-2 является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, (С 2-С 6)алкенилом, (C1-C6)алкилом, гидроксильной группой, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)алкилтио,аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (C1-C6)алкилоксикарбонильной группой, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламином, где указанный (C1-C6)алкильный заместитель является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, гидроксильной группой, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)алкилтио, оксогруппой или (C1-C6)алкилоксикарбонильной группой; при условии, RIV-2 что не является метилом;RIV-3 представляет собой водород или QIV; где QIV представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную, линейную или разветвленную углеродную цепь, имеющую от одного до шести членов, в которой углероды, не являющиеся соединяющим углеродом, могут быть, необязательно, заменены на один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и указанный углерод является, необязательно, моно-,ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным гидроксильной группой, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным оксогруппой, указанная сера является, необязательно, моно- или дизамещенной оксогруппой, указанный азот является, необязательно, моно- или дизамещенным оксогруппой, и указанная углеродная цепь является,необязательно, монозамещенной VIV; где VIV представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее от трех до восьми членов, необязательно, имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных колец, имеющих от трех до шести членов, взятые независимо, необязательно имеющие от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; где указанный заместитель VIV является, необязательно, моно-, ди-, три- или тетразамещенным, независимо, галогеном, (C1-C6)алкилом, (C2-C6)алкенилом, гидроксильной группой, (C1-C6 )алкокси, (C1-C4) алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N(C1-C6)алкилкарбамоилом, карбоксильной группой, (C1-C6)алкилоксикарбонильной группой, моно-Nили ди-N,N-(C1-C6 ) алкиламином, где указанный (C1-C6)алкильный или (C2-C6)алкенильный заместитель является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, гидроксильной группой, (C1-C6) алкокси, (C1-C4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (C1-C6 )алкилоксикарбонильной группой, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6 )алкиламином, указанный(C1-C6)алкильный или (C2-C6)алкенильный заместители также являются, необязательно, замещенными от одного до девяти атомами фтора;RIV-4 представляет собой QIV-1 или VIV-1,где QIV-1 представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную, линейную или разветвленную углеродную цепь, имеющую от одного до шести членов, в которой углероды, не являющиеся соединяющим углеродом, могут быть, необязательно, заменены на- 17006777 один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и указанный углерод является, необязательно,моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным гидроксильной группой, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным оксогруппой, указанная сера является, необязательно, моно- или дизамещенной оксогруппой, указанный азот является, необязательно, моно- или дизамещенным оксогруппой, и указанная углеродная цепь является, необязательно, монозамещенной VIV-1; где VIV-1 представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее от трех до шести членов, необязательно, имеющее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота; где указанный заместитель VIV-1 является, необязательно, моно-, ди-, три- или тетразамещенным,независимо, галогеном, (C1-C6) алкилом, (C1-C6) алкокси, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой,(C1-C6)алкилоксикарбонильной группой, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6) алкиламином, где указанный (C1C6)алкильный заместитель является, необязательно, монозамещенным оксогруппой, указанный (C1-C6) алкильный заместитель является также, необязательно, замещенным от одного до девяти атомами фтора; где RIV-3 должен содержать VIV или RIV-4 должен содержать VIV-1;RIV-5, RIV-6, RIV-7, и RIV-8, каждый независимо, представляет собой водород, связь, нитрогруппу или галоген, где указанная связь замещена TIV или частично насыщенной, полностью насыщенной или полностью ненасыщенной, прямой или разветвленной углеродной цепью (C1-C12), в которой углерод, может быть, необязательно, заменен на один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, где указанные атомы углерода являются, необязательно, моно-, ди- или тризамещенными, независимо, галогеном, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным гидроксильной группой,указанный углерод является, необязательно, монозамещенным оксогруппой, указанная сера является,необязательно, моно- или дизамещенной оксогруппой, указанный азот является, необязательно, моноили дизамещенным оксогруппой, и указанный углерод является, необязательно, монозамещенным TIV; где TIV представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее от трех до восьми членов, необязательно, имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота,или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных колец, имеющих от трех до шести членов, взятые независимо, необязательно имеющие от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота,серы и кислорода; где указанный заместитель TIV является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, (C1-C6)алкилом, (C2-C6)алкенилом, гидроксильной группой, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (C1-C6)алкилоксикарбонильной группой, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламином, где указанный (C1-C6)алкильный заместитель является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, гидроксильной группой, (C1-C6)алкокси, (C1-С 4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (C1-C6)алкилоксикарбонильной группой, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламином, указанный (C1-C6)алкильный заместитель также является, необязательно, замещенным от одного до девяти атомами фтора; и где RIV-5 и RIV-6, или RIV-6 и RIV-7 и/или RIV-7 и RIV-8 также могут быть взятыми вместе и могут образовывать по меньшей мере одно кольцо, имеющее от четырех до восьми членов, которое является частично насыщенным или полностью ненасыщенным, необязательно, имеющим от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; где указанное кольцо или кольца, образованные RIV-5 и RIV-6, или RIV-6 и RIV-7 и/или RIV-7 и RIV-8 являются, необязательно, моно-, ди- или тризамещенными, независимо, галогеном, (C1-C6)алкилом, (C1-C4) алкилсульфонилом, (C2-C6) алкенилом, гидроксильной группой, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (C1-C6)алкилоксикарбонильной группой, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламином, где указанный (C1-C6)алкильный заместитель является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, гидроксильной группой,(C1-C6)алкокси, (C1-С 4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (C1-C6)алкилоксикарбонильной группой, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламином,указанный (C1-C6)алкильный заместитель является также, необязательно, замещенным от одного до девяти атомами фтора; с тем условием, что когда RIV-2 представляет собой карбоксил или (C1-C4)алкилкарбоксил, то RIV-1 не является водородом. Соединения формулы IV и способы их получения описаны в патенте США 6197786, патентной заявке США 09/6853000, поданной 10/10/00 г., и РСТ публикацииWO 00/17164, которые целиком включены в настоящий документ в качестве ссылок для всех целей. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор СЕТР выбирают из следующих соединений формулы IV:- 18006777 изопропиловый эфир [2S,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-изопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; изопропиловый эфир [2S,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-6-хлор-2 циклопропил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; изопропиловый эфир [2S,4S] 2-циклопропил-4-[(3,5-дихлорбензил)метоксикарбониламино]-6 трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; трет-бутиловый эфир [2S,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; изопропиловый эфир [2R,4R] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; изопропиловый эфир [2S,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; изопропиловый эфир [2S,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-циклобутил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; 2-гидроксиэтиловый эфир [2R,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил 6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; этиловый эфир [2S,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-циклопропил-6 трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; пропиловый эфир [2S,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-циклопропил 6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; и пропиловый эфир [2R,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6 трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты. Другой класс ингибиторов СЕТР, который находит себе применение в настоящем изобретении, состоит из 4-аминозамещенных-2-замещенных-1,2,3,4-тетрагидрохинолинов, имеющих формулу V Формула V и фармацевтически приемлемых солей, энантиомеров или стереоизомеров указанных соединений; где Rv-1 представляет собой Yv, Wv-Xv, Wv-Yv; где Wv представляет собой карбонил, тиокарбонил, сульфинил или сульфонил;Xv представляет собой -O-Yv, -S-YV, -N(H)-YV или -N(YV)2; где Yv для каждого случая представляет собой независимо Zv или полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную, линейную или разветвленную углеродную цепь,имеющую от одного до десяти членов, в которой углероды, не являющиеся соединяющим углеродом,могут быть, необязательно, заменены на один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода,серы и азота, и указанный углерод является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо,галогеном, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным гидроксильной группой, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным оксогруппой, указанная сера является, необязательно, моно- или дизамещенной оксогруппой, указанный азот является, необязательно, моно- или дизамещенным оксогруппой, и указанная углеродная цепь является, необязательно, монозамещенной Zv; где Zv представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее от трех до восьми членов, необязательно, имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных колец, имеющих от трех до шести членов, взятые независимо, необязательно имеющие от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; где указанный заместитель Zv является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо,галогеном, (C2-C6 )алкенилом, (C1-C6)алкилом, гидроксильной группой, (C1-C6 )алкокси, (C1-C4)алкилтио,аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (C1-C6)алкилоксикарбонильной группой, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламином, где указанный (C1-C6)алкильный заместитель является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, гидроксильной группой, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (C1-C6)алкилоксикарбонильной группой, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламином, указанный (C1-C6)алкильный заместитель также является, необязательно, замещенным от одного до девяти атомами фтора;RV-2 представляет собой частично насыщенную, полностью насыщенную или полностью ненасыщенную, линейную или разветвленную углеродную цепь, имеющую от одного до шести членов, в которой углероды, не являющиеся соединяющим углеродом, могут быть, необязательно, заменены на один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, где указанные атомы углерода являются, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным оксогруппой, указанный углерод является, необязательно,монозамещенным гидроксильной группой, указанная сера является, необязательно, моно- или дизамещенной оксогруппой, указанный азот является, необязательно, моно- или дизамещенным оксогруппой,или указанный RV-2 представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее от трех до семи членов, необязательно, имеющее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, где указанное кольцо RV-2, необязательно, присоединено посредством (C1-C4)алкила; где указанное кольцо RV-2 является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, (C2-C6)алкенилом, (C1-C6)алкилом, гидроксильной группой, (C1-C6)алкокси, (C1-С 4)алкилтио,аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (C1-C6)алкилоксикарбонильной группой, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6) алкиламином, где указанный (C1-C6)алкильный заместитель является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, гидроксильной группой, (C1-C6) алкокси, (C1-C4) алкилтио, оксогруппой или (C1-C6 )алкилоксикарбонильной группой;RV-3 представляет собой водород или QV; где QV представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную, линейную или разветвленную углеродную цепь, имеющую от одного до шести членов, в которой углероды, не являющиеся соединяющим углеродом, могут быть, необязательно, заменены на один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и указанный углерод является, необязательно, моно-,ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным гидроксильной группой, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным оксогруппой, указанная сера является, необязательно, моно- или дизамещенной оксогруппой, указанный азот является, необязательно, моно- или дизамещенным оксогруппой, и указанная углеродная цепь является,необязательно, монозамещенной VV; где VV представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее от трех до восьми членов, необязательно, имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных колец, имеющих от трех до шести членов, взятые независимо, необязательно имеющие от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; где указанный заместитель VV является, необязательно, моно-, ди-, три- или тетразамещенным, независимо, галогеном, (C1-C6)алкилом, (C2-C6)алкенилом, гидроксильной группой, (C1-C6)алкокси, (C1-C4) алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксамоилом, моно-N- или диN,N-(C1-C6)алкилкарбоксамоилом, карбоксильной группой, (C1-C6)алкилоксикарбонильной группой, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламином, где указанный (C1-C6)алкильный или (C2-C6)алкенильный заместитель является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, гидроксильной группой,(C1-C6)алкокси, (C1-C4) алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (C1-C6)алкилоксикарбонильной группой, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламином,указанный (C1-C6)алкильный или (C2-C6)алкенильный заместители также являются, необязательно, замещенными от одного до девяти атомами фтора;RV-4 представляет собой цианогруппу, WV-1QV-1, WV-1VV-1, (C1-C4)алкилен VV-1 или VV-2; где WV-1 представляет собой карбонил, тиокарбонил, SO или SO2,где QV-1 представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную, линейную или разветвленную углеродную цепь, имеющую от одного до шести членов, в которой углероды могут быть, необязательно, заменены на один гетероатом, выбранный из кислорода,серы и азота, и указанный углерод является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо,галогеном, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным гидроксильной группой, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным оксогруппой, указанная сера является, необязательно, моно- или дизамещенной оксогруппой, указанный азот является, необязательно, моно- или дизамещенным оксогруппой, и указанная углеродная цепь является, необязательно, монозамещенной VV-1; где VV-1 представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее от трех до шести членов, необязательно, имеющее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных колец, имеющих от трех до шести членов, взятые независимо, необязательно имеющие от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;- 20006777 где указанный заместитель VV-1 является, необязательно, моно-, ди-, три- или тетразамещенным, независимо, галогеном, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкокси, гидроксильной группой, оксогруппой, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, (C1-C6 )алкилоксикарбонильной группой, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6) алкиламином, где указанный (C1-C6)алкильный заместитель является, необязательно, монозамещенным оксогруппой, указанный (C1-C6)алкильный заместитель является также, необязательно, замещенным от одного до девяти атомами фтора; где VV-2 представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее от пяти до семи членов, необязательно, имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота; где указанный заместитель VV-2 является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, (C1-C2)алкилом, (C1-C2)алкокси, гидроксильной группой или оксогруппой, где указанный(C1-C2)алкил, необязательно, имеет от одного до пяти атомов фтора; и где RV-4 не включает оксикарбонила, непосредственно связанного с азотом С 4; где RV-3 должен содержать VV или RV-4 должен содержать VV-1;RV-5, RV-6, RV-7 и RV-8, каждый независимо, представляет собой водород, связь, нитрогруппу или галоген, где указанная связь замещена TV или частично насыщенной, полностью насыщенной или полностью ненасыщенной, прямой или разветвленной углеродной цепью (С 1-С 12), в которой углерод может быть, необязательно, заменен на один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, где указанные атомы углерода являются, необязательно, моно-, ди- или тризамещенными, независимо, галогеном, указанный углерод является, необязательно, монозамещенным гидроксильной группой,указанный углерод является, необязательно, монозамещенным оксогруппой, указанная сера является,необязательно, моно- или дизамещенной оксогруппой, указанный азот является, необязательно, моноили дизамещенным оксогруппой, и указанная углеродная цепь является, необязательно, монозамещеннойTV; где TV представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, имеющее от трех до двенадцати членов, необязательно, имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных колец, имеющих от трех до шести членов, взятые независимо, необязательно имеющие от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; где указанный заместитель TV является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, галогеном, (C1-C6)алкилом, (C2-C6)алкенилом, гидроксильной группой, (C1-C6)алкокси, (C1C4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (C1-C6) алкилоксикарбонильной группой, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламином, где указанный (C1-C6) алкильный заместитель является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, гидроксильной группой, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (C1-C6)алкилоксикарбонильной группой, моно-N- или ди-N,N-(C1C6)алкиламином, указанный (C1-C6 )алкильный заместитель также является, необязательно, замещенным от одного до девяти атомами фтора; где RV-5 и RV-6, или RV-6 и RV-7 и/или RV-7 и RV-8 также могут быть взятыми вместе и могут образовывать по меньшей мере одно кольцо, имеющее от четырех до восьми членов, которое является частично насыщенным или полностью ненасыщенным, необязательно, имеющим от одного до трех гетероатомов,независимо выбранных из азота, серы и кислорода; где указанные кольца, образованные RV-5 и RV-6, или RV-6 и RV-7 и/или RV-7 и RV-8 являются, необязательно, моно-, ди- или тризамещенными, независимо, галогеном, (C1-C6)алкилом, (C1-C4)алкилсульфонилом, (C2-C6)алкенилом, гидроксильной группой, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)алкилтио, аминогруппой,нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой, (C1-C6)алкилоксикарбонильной группой, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламином, где указанный (C1-C6)алкильный заместитель является, необязательно, моно-, ди- или тризамещенным, независимо, гидроксильной группой, (C1-C6)алкокси,(C1-C4)алкилтио, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, оксогруппой, карбоксильной группой,(C1-C6)алкилоксикарбонильной группой, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламином, указанный (C1-C6) алкильный заместитель является также, необязательно, замещенным от одного до девяти атомами фтора. Соединения формулы V и способы их получения описаны в патенте США 6140343, патентной заявке США 09/671221, поданной 27 сентября 2000 г., и РСТ публикацииWO 00/17165, которые целиком включены в настоящий документ в качестве ссылок для всех целей. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор СЕТР выбирают из следующих соединений формулы V: изопропиловый эфир [2S,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-циклопропил-6 трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; пропиловый эфир [2S,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-циклопропил-6 трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;[2R,4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-метил-6 трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты. Другой класс ингибиторов СЕТР, который находит себе применение в настоящем изобретении, состоит из циклоалканпиридинов, имеющих формулу VI Формула VI и фармацевтически приемлемых солей, энантиомеров или стереоизомеров указанных соединений; в которыхAVI обозначает арил, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, который является, необязательно, замещенным до пяти идентичными или различающимися между собой заместителями в форме галогена,нитрогруппы, гидроксильной группы, трифторметила, трифторметокси или линейного или разветвленного алкила, ацила, гидроксиалкила или алкокси, содержащего до 7 атомов углерода, или в форме группы,согласно формуле -BNRVI-3RVI-4, гдеRVI-3 и RVI-4 являются идентичными или различаются между собой и обозначают водород, фенил или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода,DVI обозначает арил, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, который является, необязательно, замещенным фенилом, нитрогруппой, галогеном, трифторметилом или трифторметокси, или радикал, согласно формуле RVI-5-LVI-, или RVI-9-TVI-VVI-XVI, гдеRVI-5, RVI-6 и RVI-9 обозначают, независимо друг от друга, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, или арил, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, или содержащий от 5 до 7 членов, необязательно, бензоконденсированный, насыщенный или ненасыщенный моно-, би- или трициклический гетероцикл, содержащий до 4 гетероатомов из видов S, N и/или О, где кольца являются, необязательно, замещенными, в случае азотсодержащих колец, также через функцию N, до пяти идентичными или разли- 22006777 чающимися между собой заместителями в форме галогена, трифторметила, нитрогруппы, гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, трифторметокси, линейного или разветвленного ацила,алкила, алкилтио, алкилалкокси, алкокси или алкоксикарбонила, содержащего до 6 атомов углерода,арила или замещенного трифторметилом арила, содержащего от 6 до 10 атомов углерода, или, необязательно, бензоконденсированного, ароматического 5-7-членного гетероцикла, содержащего до 3 гетероатомов из видов S, N и/или О, и/или в форме группы, согласно формуле BORVI-10, -SRVI-11, -SO2RVI-12 илиRVI-10, RVI-11 и RVI-12 обозначают, независимо друг от друга, арил, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, который, в свою очередь, является замещенным до двух идентичными или различающимися между собой заместителями в форме фенила, галогена или линейного или разветвленного алкила, содержащего до 6 атомов углерода,RVI-13 и RVI-14 являются идентичными или различающимися между собой и означают то же, что иRVI-7 обозначает водород или галоген, иRVI-8 обозначает водород, галоген, азидогруппу, трифторметил, гидроксильную группу, трифторметокси, линейный или разветвленный алкокси или алкил, содержащий до 6 атомов углерода, или радикал,согласно формулеRVI-15 и RVI-16 являются идентичными или различающимися между собой и обозначают то же, что иRVI-17 обозначает водород или линейный или разветвленный алкил, алкокси или ацил, содержащий до 6 атомов углерода,LVI обозначает линейный или разветвленный алкилен или алкенилен, содержащий до 8 атомов углерода, который является, необязательно, замещенным до двух гидроксильными группами,TVI и XVI являются идентичными или различающимися между собой и обозначают линейный или разветвленный алкилен, содержащий до 8 атомов углерода, илиTVI или XVI обозначает связь,VVI обозначает атом кислорода или серы или группу BNRVI-18, гдеRVI-18 обозначает водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, или фенил,EVI обозначает циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, который является, необязательно, замещенным циклоалкилом, содержащим от 3 до 8 атомов углерода, или гидроксильной группой, или фенил, который является, необязательно, замещенным галогеном или трифторметилом,RVI-1 и RVI-2 вместе образуют линейный или разветвленный алкилен, содержащий до 7 атомов углерода, который должен быть замещенным карбонильной группой и/или радикалом, согласно формуле где а и b являются идентичными или различающимися между собой и обозначают число, равное 1,2 или 3,RVI-19 обозначает водород, циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, линейный или разветвленный силилалкил, содержащий до 8 атомов углерода, или линейный или разветвленный алкил,содержащий до 8 атомов углерода, который является, необязательно, замещенным гидроксильной группой, линейным или разветвленным алкокси, содержащим до 6 атомов углерода, или фенилом, который может быть, в свою очередь, замещенным галогеном, нитрогруппой, трифторметилом, трифторметокси или фенилом или тетразол-замещенным фенилом, и алкилом, который является, необязательно, замещенным группой, согласно формуле BORVI-22, гдеRVI-22 обозначает линейный или разветвленный ацил, содержащий до 4 атомов углерода, или бензил, илиRVI-19 обозначает линейный или разветвленный ацил, содержащий до 20 атомов углерода, или бензоил, который является, необязательно, замещенным галогеном, трифторметилом, нитрогруппой или трифторметокси, или линейный или разветвленный фторацил, содержащий до 8 атомов углерода,RVI-20 и RVI-21 являются идентичными или различающимися между собой и обозначают водород, фенил или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, илиRVI-20 и RVI-21 вместе образуют 3-6-членное карбоциклическое кольцо, а образованные карбоциклические кольца являются, необязательно, замещенными, также необязательно, в геме, до шести идентичными или различающимися между собой заместителями в форме трифторметила, гидроксильной группы,нитрильной группы, галогена, карбоксильной группы, нитрогруппы, азидогруппы, цианогруппы, циклоалкила или циклоалкокси, содержащего от 3 до 7 атомов углерода, линейного или разветвленного алкоксикарбонила, алкокси или алкилтио, содержащего до 6 атомов углерода, или линейного или разветвленного алкила, содержащего до 6 атомов углерода, который, в свою очередь, является замещенным до двух идентичными или различающимися между собой заместителями в форме гидроксильной группы, бензилокси, трифторметила, бензоила, линейного или разветвленного алкокси, оксиацила или карбоксила, содержащего до 4 атомов углерода, и/или фенила, который, в свою очередь, может являться замещенным галогеном, трифторметилом или трифторметокси, и/или образованные карбоциклические кольца являются, необязательно, замещенными, также в геме, до пяти идентичными или различающимися между собой заместителями в форме фенила, бензоила, тиофенила или сульфобензила, которые, в свою очередь,являются, необязательно, замещенными галогеном, трифторметилом, трифторметокси или нитрогруппой, и/или, необязательно, в форме радикала, согласно формуле где с представляет собой число, равное 1, 2, 3 или 4, d представляет собой число, равное 0 или 1,RVI-23 и RVI-24 являются идентичными или различающимися между собой и обозначают водород,циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, линейный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, бензил или фенил, который является, необязательно, замещенным до двух идентичными или различающимися между собой заместителями в форме галогена, трифторметила, цианогруппы, фенила или нитрогруппы, и/или образованные карбоциклические кольца являются, необязательно,замещенными спиросвязанным радикалом, согласно формуле где WVI обозначает атом кислорода или атом серы, YVI и Y=VI вместе образуют линейную или разветвленную алкиленовую цепь, имеющую от 2 до 6 членов,е представляет собой число, равное 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, f представляет собой число, равное 1 или 2,RVI-25, RVI-26, RVI-27, RVI-28, RVI-29, RVI-30 и RVI-31 являются идентичными или различающимися между собой и обозначают водород, трифторметил, фенил, галоген, или линейный или разветвленный алкил или алкокси, содержащий до 6 атомов углерода, илиRVI-25 и RVI-26 или RVI-27 и RVI-28 каждые вместе обозначают линейный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, илиRVI-25 и RVI-26 или RVI-27 и RVI-28 каждые вместе образуют радикал, согласно формуле где WVI означает то же, что указано выше,g представляет собой число, равное 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7,RVI-32 и RVI-33 вместе образуют 3-7-членный гетероцикл, который содержит атом кислорода или серы или группу, согласно формуле SO, SO2 или BNRVI-34, гдеRVI-34 обозначает атом водорода, фенил, бензил или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 4 атомов углерода, и его соли и N-оксиды, за исключением 5(6 Н)-хинолонов, 3-бензоил-7,8 дигидро-2,7,7-триметил-4-фенила. Соединения формулы VI и способы их получения описаны в европейской патентной заявкеЕР 818448 А 1, патенте США 6 207 671 и патенте США 6 069 148, которые целиком включены в настоящий документ в качестве ссылок для всех целей. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор СЕТР выбирают из следующих соединений формулы VI: 2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-7,7-диметил-3-(4-трифторметилбензоил)-4,6,7,8-тетрагидро-1 Нхинолин-5-он;[5-(т-бутилдиметилсиланилокси)-2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-3-[фтор-(4-трифторметилфенил)метил]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин и 2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-3-[фтор-(4-трифторметилфенил)метил]-7,7-диметил-5,6,7,8 тетрагидрохинолин-5-ол. Другой класс ингибиторов СЕТР, который находит себе применение в настоящем изобретении, состоит из замещенных пиридинов, имеющих формулу VII Формула VII и их фармацевтически приемлемых солей или таутомеров; где RVII-2 и RVII-6 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксильной группы,алкила, фторированного алкила, фторированного аралкила, хлорфторированного алкила, циклоалкила,гетероциклила, арила, гетероарила, алкокси, алкоксиалкила и алкоксикарбонила; с тем условием, что по меньшей мере один из RVII-2 и RVII-6 представляет собой фторированный алкил, хлорфторированный алкил или алкоксиалкил;RVII-3 выбран из группы, состоящей из гидроксильной группы, амида, арилкарбонила, гетероарилкарбонила, гидроксиметила, -СНО, -CO2RVII-7, где RVII-7 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила и цианоалкила; и где RVII-15a выбран из группы, состоящей из гидроксильной группы, водорода, галогена, алкилтио,алкенилтио, алкинилтио, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, гетероарилокси и гетероциклилокси, иRVII-4 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксильной группы, галогена, алкила, алкенила,алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкинила, арила, гетероарила, гетероциклила, циклоалкилалкила, циклоалкенилалкила, аралкила, гетероарилалкила, гетероциклилалкила, циклоалкилалкенила, циклоалкенилалкенила, аралкенила, гетероарилалкенила, гетероциклилалкенила, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, алканоилокси, алкеноилокси, алкиноилокси, арилоилокси, гетероароилокси, гетероциклилоилокси, алкоксикарбонила, алкеноксикарбонила, алкиноксикарбонила, арилоксикарбонила, гетероарилоксикарбонила, гетероциклилоксикарбонила, тио, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, циклоалкилтио, циклоалкенилтио, алкилтиоалкила, алкенилтиоалкила, алкинилтиоалкила, арилтиоалкила, гетероарилтиоалкила, гетероциклилтиоалкила, алкилтиоалкенила, алкенилтиоалкенила, алкинилтиоалкенила, арилтиоалкенила, гетероарилтиоалкенила, гетероциклилтиоалкенила, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, гетероариламино, гетероциклиламино, арилдиалкиламино, диариламино, дигетероариламино, алкилариламино, алкилгетероариламино, арилгетероариламино, триалкилсилила, триалкенилсилила, триарилсилила, -СО (О) N (RVII-8aRVII-8b),где RVII-8a и RVII-8b независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, арила,гетероарила и гетероциклила, -SO2RVII-9, где RVII-9 выбран из группы, состоящей из гидроксильной группы, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила, -OР(O) (ORVII-10a) (ORVII-10b),где RVII-10a и RVII-10b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксильной группы,алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила, и -OP(S) (ORVII-11a) (ORVII-11b),где RVII-11a и RVII-11b независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила; где RVII-15b выбран из группы, состоящей из гидроксильной группы, водорода, галогена, алкилтио,алкенилтио, алкинилтио, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, ароилокси и алкилсульфонилокси, и где RVII-17 и RVII-18 независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероциклила;RVII-20 выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероциклила, аминоалкила, аминоалкенила, аминоалкинила, аминоарила, аминогетероарила, аминогетероциклила, алкилгетероариламино, арилгетероариламино,RVII-21 выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила,RVII-22 выбран из группы, состоящей из алкилена или арилена, и где RVII-26 и RVII-27 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила; где RVII-28 и RVII-29 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила,алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила; где RVII-30 и RVII-31 независимо представляют собой алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, гетероарилокси и гетероциклилокси; и где RVII-32 и RVII-33 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила; где RVII-37 и RVII-38 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила; где RVII-53 выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила; при условии, что когда RVII-5 выбран из группы, состоящей из гетероциклилалкила и гетероциклилалкенила, гетероциклильный радикал соответствующего гетероциклилалкила или гетероциклилалкенила не представляет собой -лактон; и- 28006777 при условии, что когда RVII-4 представляет собой арил, гетероарил или гетероциклил, а один из RVII-2 и RVII-6 представляет собой трифторметил, то другой из RVII-2 и RVII-6 представляет собой дифторметил. Соединения формулы VII и способы их получения описаны в РСТ патентной публикацииWO 9941237-A1, которая целиком включена в настоящий документ в качестве ссылки для всех целей. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор СЕТР формулыVII представляет собой диметил 5,5-дитио-бис[2-дифторметил-4-(2-метилпропил)-6-(трифторметил)-3 пиридинкарбоксилат]. Другой класс ингибиторов СЕТР, который находит себе применение в настоящем изобретении, состоит из замещенных бифенилов, имеющих формулу VIII Формула VIII и их фармацевтически приемлемых солей, энантиомеров или стереоизомеров, в которыхAVIII обозначает арил, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, который является, необязательно,замещенным до 3 раз идентичным или различающимся образом, галогеном, гидроксильной группой,трифторметилом, трифторметокси или линейным или разветвленным алкилом, ацилом или алкокси,имеющим до 7 атомов углерода, или группой формулы-NRVIII-1RVIII-2,где RVIII-1 и RVIII-2 являются идентичными или различаются между собой и обозначают водород, фенил или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода,DVIII обозначает линейный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, который является замещенным гидроксильной группой,EVIII и LVIII являются идентичными или различаются между собой и обозначают линейный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, который является, необязательно, замещенным циклоалкилом, содержащим от 3 до 8 атомов углерода,или обозначают циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, илиEVIII имеет указанное выше значение, аLVIII в данном случае обозначает арил, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, который является,необязательно, замещенным до 3 раз идентичным или различающимся образом, галогеном, гидроксильной группой, трифторметилом, трифторметокси или линейным или разветвленным алкилом, ацилом или алкокси, имеющим до 7 атомов углерода, или группой формулы-NRVIII-3RVIII-4,где RVIII-3 и RVIII-4 являются идентичными или различаются между собой и имеют значение, указанное выше для RVIII-1 и RVIII-2, илиEVIII обозначает линейный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, или обозначает арил, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, который является, необязательно, замещенным до 3 раз идентичным или различающимся образом, галогеном, гидроксильной группой, трифторметилом,трифторметокси или линейным или разветвленным алкилом, ацилом или алкокси, имеющим до 7 атомов углерода, или группой формулы-NRVIII-5RVIII-6,где RVIII-5 и RVIII-6 являются идентичными или различаются между собой и имеют значение, указанное выше для RVIII-1 и RVIII-2, иLVIII в данном случае обозначает линейный или разветвленный алкокси, содержащий до 8 атомов углерода, или обозначает циклоалкилокси, содержащий от 3 до 8 атомов углерода,TVIII обозначает радикал формулы где RVIII-7 и RVIII-8 являются идентичными или различаются между собой и обозначают циклоалкил,содержащий от 3 до 8 атомов углерода, или арил, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, или обозначают 5-7-членное ароматическое, необязательно, бензоконденсированное, гетероциклическое соединение, содержащее до 3 гетероатомов из видов S, N и/или О, которые являются, необязательно, замещенными до 3 раз идентичным или различающимся образом, трифторметилом, трифторметокси, галогеном,гидроксильной группой, карбоксильной группой, линейным или разветвленным алкилом, ацилом, алкокси или алкоксикарбонилом, содержащим до 6 атомов углерода, или фенилом, фенокси или тиофенилом,который может являться, в свою очередь, замещенным галогеном, трифторметилом или трифторметокси,и/или кольца являются замещенными группой формулы-NRVIII-11RVIII-12,- 29006777 где RVIII-11 и RVIII-12 являются идентичными или различаются между собой и имеют значение, указанное выше для RVIII-1 и RVIII-2,XVIII обозначает линейную или разветвленную алкильную цепь или алкенильную цепь, содержащую от 2 до 10 атомов углерода, которая является, необязательно, замещенной до 2 раз гидроксильной группой,RVIII-9 обозначает водород, иRVIII-10 обозначает водород, галоген, азидогруппу, трифторметил, гидроксильную группу, меркапто,трифторметокси, линейный или разветвленный алкокси, содержащий до 5 атомов углерода, или радикал формулы-NRVIII-13RVIII-14,где RVIII-13 и RVIII-14 являются идентичными или различаются между собой и имеют значение, указанное выше для RVIII-1 и RVIII-2, илиRVIII-9 и RVIII-10 образуют карбонильную группу вместе с атомом углерода. Соединения формулы VIII описаны в РСТ патентной публикацииWO 9804528, которая целиком включена в настоящий документ в качестве ссылки для всех целей. Другой класс ингибиторов СЕТР, который находит себе применение в настоящем изобретении, состоит из замещенных 1,2,4-триазолов, имеющих формулу IX Формула IX и их фармацевтически приемлемых солей или таутомеров; где RIX-1 выбран из высшего алкила, высшего алкенила, высшего алкинила, арила, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, алкилтиоалкила, арилтиоалкила и циклоалкилалкила; где RIX-2 выбран из арила, гетероарила, циклоалкила и циклоалкенила,где RIX-2 является, необязательно, замещенным по замещаемой позиции одним или более радикалами, независимо выбранными из алкила, галогеналкила, алкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила,алкокси, галогена, арилокси, аралкилокси, арила, аралкила, аминосульфонила, аминогруппы, моноалкиламино и диалкиламино; и где RIX-3 выбран из гидридо, -SH и галогена; с тем условием, что RIX-2 не может представлять собой фенил или 4-метилфенил, когда RIX-1 представляет собой высший алкил, и когда RIX-3 представляет собой BSH. Соединения формулы IX и способы их получения описаны в РСТ публикацииWO 9914204, которая целиком включена в настоящий документ в качестве ссылки для всех целей. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор СЕТР выбирают из следующих соединений формулы IX: 2,4-дигидро-4-(3-метоксифенил)-5-тридецил-3 Н-1,2,4-триазол-3-тион; 2,4-дигидро-4-(2-фторфенил)-5-тридецил-3 Н-1,2,4-триазол-3-тион; 2,4-дигидро-4-(2-метилфенил)-5-тридецил-3 Н-1,2,4-триазол-3-тион; 2,4-дигидро-4-(3-хлорфенил)-5-тридецил-3 Н-1,2,4-триазол-3-тион; 2,4-дигидро-4-(2-метоксифенил)-5-тридецил-3H-1,2,4-триазол-3-тион; 2,4-дигидро-4-(3-метилфенил)-5-тридецил-3H-1,2,4-триазол-3-тион; 4-циклогексил-2,4-дигидро-5-тридецил-3H-1,2,4-триазол-3-тион; 2,4-дигидро-4-(3-пиридил)-5-тридецил-3H-1,2,4-триазол-3-тион; 2,4-дигидро-4-(2-этоксифенил)-5-тридецил-3H-1,2,4-триазол-3-тион; 2,4-дигидро-4-(2,6-диметилфенил)-5-тридецил-3H-1,2,4-триазол-3-тион; 2,4-дигидро-4-(4-феноксифенил)-5-тридецил-3H-1,2,4-триазол-3-тион; 4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2,4-дигидро-5-тридецил-3H-1,2,4-триазол-3-тион; 4-(2-хлорфенил)-2,4-дигидро-5-тридецил-3H-1,2,4-триазол-3-тион; 2,4-дигидро-4-(4-метоксифенил)-5-тридецил-3H-1,2,4-триазол-3-тион; 2,4-дигидро-5-тридецил-4-(3-трифторметилфенил)-3H-1,2,4-триазол-3-тион; 2,4-дигидро-5-тридецил-4-(3-фторфенил)-3H-1,2,4-триазол-3-тион; 4-(3-хлор-4-метилфенил)-2,4-дигидро-5-тридецил-3H-1,2,4-триазол-3-тион; 2,4-дигидро-4-(2-метилтиофенил)-5-тридецил-3H-1,2,4-триазол-3-тион; 4-(4-бензилоксифенил)-2,4-дигидро-5-тридецил-3H-1,2,4-триазол-3-тион; 2,4-дигидро-4-(2-нафтил)-5-тридецил-3H-1,2,4-триазол-3-тион; 2,4-дигидро-5-тридецил-4-(4-трифторметилфенил)-3H-1,2,4-триазол-3-тион; 2,4-дигидро-4-(1-нафтил)-5-тридецил-3H-1,2,4-триазол-3-тион; 2,4-дигидро-4-(3-метилтиофенил)-5-тридецил-3H-1,2,4-триазол-3-тион;