Способ получения и очистки солей солифенацина

Изобретение относится к способам получения и очистки солей солифенацина, в частности к способу кристаллизации сукцината солифенацина, обеспечивающему высокую чистоту получаемого продукта, а также желаемый средний размер частиц и желаемую модальность распределения размера частиц. Область техники Изобретение относится к способам получения и очистки солей солифенацина, в частности к способу кристаллизации сукцината солифенацина, обеспечивающему высокую чистоту получаемого продукта,а также желаемый средний размер частиц и желаемую модальность распределения размера частиц. Предшествующий уровень техники Солифенацин с химическим наименованием (1S)-(3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-3,4-дигидро-1 фенил-2-(1H)-изохинолин карбоксилат (I) применяют для симптоматического лечения срочного недержания и/или повышенной частоты мочеиспускания и срочности мочеиспускания у пациентов с гиперактивным мочевым пузырем (ГАМП). Коммерческая таблетка продается под названием Vesicare и одобрена FDA (Управление США по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств) для одноразового лечения ГАМП в таблетках по 5 и по 10 мг. Каждая таблетка Vesicare содержит 5 или 10 мг сукцината солифенацина и разработана для орального введения. Технической проблемой, требующей решения, являлась разработка способа снижения содержания примесей солифенацина или его фармацевтически приемлемых солей, предпочтительно сукцината, а также обеспечение способа, дающего выбранный средний размер частиц и мономодальное распределение среднего размера частиц, характеризующегося тем, что средний размер частиц может быть легко получен посредством контроля температуры затравливания и выдержки кристаллизации при температуре затравливания, Тзатравливания. Существовала необходимость разработки эффективного способа с высоким выходом и подходящего для промышленного применения. Из-за агломерации и/или нежелательных процессов нуклеации, происходящих в течение способа кристаллизации, может быть приготовлен продукт, обладающий би- или даже мультимодальным распределением среднего размера частиц. Для эффективного развития технологии приготовления фармацевтически активных ингредиентов контролировали модальность, и особенно желаемыми были неагломерированные частицы с определенным средним размером. ЕР 1714965 А 1 описывает очистку сукцината солифенацина, гидрохлорида солифенацина и оксалата солифенацина. В ссылочном примере 2 гидрохлорид солифенацина кристаллизуют из смеси ацетонитрила и этилового эфира, и в ссылочном примере 4 оксалат солифенацина осаждают из смеси изопропанола и изопропилового эфира. Чистота обоих была определена как неудовлетворительная по сравнению с чистотой сукцината солифенацина, приготовленного по примерам 2 и 3, где сукцинат солифенацина растворяли в смеси этанола и этилацетата при помощи нагревания, последующего добавления дополнительной смеси растворителя, охлаждения до 50C, затравливания смеси при данной температуре и охлаждения ее до 0 или 30C соответственно. В последнем случае (пример 3) реакционную смесь в дальнейшем нагревали до 50C и окончательно охлаждали до 0C более 5 ч. Средства контроля среднего размера частиц и модальности его распределения не описаны.WO 2008/011462 А 2 перечисляет количество растворителей, приемлемых для кристаллизации солей солифенацина, а конкретно только применения ацетона, этанола и этилацетата для приготовления сукцината солифенацина (пример 9, пример 8). Смесь нагревали до 75C и выдерживали в течение приблизительно 2,5 ч, а затем постепенно охлаждали до 4C и выдерживали в течение приблизительно 4 ч, или нагревали до приблизительно 60C и выдерживали в течение приблизительно 1 ч, охлаждали до 12C и выдерживали в течение приблизительно 1 ч. В случае ацетона была необходима вторая кристаллизация. Пример 10 описывает кристаллизацию гидрохлорида солифенацина из ацетонитрила и диэтилового эфира. Ни кристаллизация, ни любые другие средства контроля среднего размера частиц и модальности его распределения не описаны.WO 2008/013851 обучает приготовлению кристаллического сукцината солифенацина из различных растворителей, в частности из C1-C4 спиртов или смесей, содержащих C1-C4 спирт. За исключением не реакционной смеси 95% этанола, содержащей воду, раскрытой в WO 2008/013851. Также в данном документе не описано затравливание посредством любых средств контроля среднего размера частиц и модальности его распределения. Описание фигур Фиг. 1 изображает две фотографии кристаллов сукцината солифенацина, приготовленных по примеру 1. Фиг. 2 изображает две фотографии кристаллов сукцината солифенацина, приготовленных по примеру 2. Фиг. 3 изображает две фотографии кристаллов сукцината солифенацина, приготовленных по примеру 3. Фиг. 4 изображает две фотографии кристаллов сукцината солифенацина, приготовленных по примеру 4. Фиг. 5 изображает две фотографии кристаллов сукцината солифенацина, приготовленных по примеру 5. Фиг. 6 изображает две фотографии кристаллов сукцината солифенацина, приготовленных по примеру 6. Фиг. 7 изображает две фотографии кристаллов сукцината солифенацина, приготовленных по при-1 020966 меру 7. Фиг. 8 изображает две фотографии кристаллов сукцината солифенацина, приготовленных по примеру 8. Фиг. 9 изображает две фотографии кристаллов сукцината солифенацина, приготовленных по примеру 9. Фиг. 10 изображает две фотографии кристаллов сукцината солифенацина, приготовленных по примеру 10. Фиг. 11-20 изображают распределение размера частиц продуктов, приготовленных по примерам 110 соответственно. Описание изобретения Согласно изобретению предложен способ кристаллизации для получения и/или очистки солей солифенацина, предпочтительно сукцината солифенацина, с применением C5-C10 спиртов, предпочтительно с применением C5-C10 спиртов, содержащих воду. Предпочтительно сукцинат солифенацина кристаллизуют из смеси, содержащей пентанол и воду, или из смеси растворителя, содержащей гексанол и воду. Согласно изобретению в дальнейшем предложено: 1) способ кристаллизации соли солифенацина, предпочтительно сукцината солифенацина, характеризующийся тем, что:i) соль солифенацина, предпочтительно сукцинат, растворяют в смеси растворителей, содержащей воду и C5-C10 спирт, предпочтительно н-пентанол, н-гексанол или н-гептанол, наиболее предпочтительно н-гексанол, при температуре между 40 и 150C, предпочтительно между 75 и 100C до растворения всей соли солифенацина;ii) необязательно, охлаждение растворенной смеси до температуры затравливания Тзатравливания, составляющей между 40 и 80C, предпочтительно между 50 и 70C, наиболее предпочтительно между 50 и 60C;iii) необязательно, затравливание растворенной смеси при помощи кристаллов соли солифенацина;iv) необязательно, выдерживание затравленной среды для дополнительного контроля процесса зародышеобразования в течение 10-120 мин;v) охлаждение смеси до конечной температуры между -40 и 40C, предпочтительно до температуры между 5 и 10C в течение времени между 0,5 и 10 ч, предпочтительно между 2 и 3 ч и выдерживание при конечной температуре в течение от 15 мин до 20 ч, при необходимости;vi) необязательно, фильтрование и, необязательно, промывание полученных кристаллов; и 2) способ получения соли солифенацина, предпочтительно сукцината солифенацина, при помощи основания солифенацина и противоиона кислоты для приготовления соли, предпочтительно янтарной кислоты, характеризующийся тем, что:vii) основание солифенацина растворяют в смеси растворителя, содержащей C5-C10 спирт и необязательно содержащей воду, предпочтительно н-пентанол, н-гексанол или н-гептанол, наиболее предпочтительно н-гексанол, при любой заданной температуре;viii) добавление кислоты, содержащей противоион, которая может быть в концентрированной форме (твердой, газообразной или жидкой) или отдельно растворена или суспендирована в любом (анти)растворителе;ix) необязательно, затравливание растворенной смеси при помощи кристаллов соли солифенацина при температуре затравливания Тзатравливания между 40 и 80C, предпочтительно между 50 и 70C, наиболее предпочтительно между 50 и 60C; х) необязательно, выдерживание затравленной среды;xi) охлаждение смеси до конечной температуры между -40 и 40C, в течение времени между 0,5 и 10 ч, предпочтительно между 2 и 3 ч и поддержание при конечной температуре в течение от 15 мин до 20 ч, при необходимости;xii) необязательно, фильтрование и дополнительно промывание полученных кристаллов. Средний размер частиц полученного продукта может быть контролирован в течение способа кристаллизации при помощи затравливания и степени супернасыщения, применяемой в течение способа кристаллизации, который в результате влияет на скорость, тип зародышеобразования и скорость роста кристалла в течение способа кристаллизации. Авторы данного изобретения заметили, что в случае солей солифенацина, в частности сукцината солифенацина, градиентный параметр охлаждения (интервал охлаждения), концентрация растворителя и температура спонтанного или вторичного зародышеобразования могут быть применены для контроля среднего размера частиц и модальности его распределения, а также чистоты приготовленного материала. Неожиданно было обнаружено, что выдерживание среды после добавления затравочных кристаллов может играть решающую роль в эффективности приготовления солей солифенацина с одномодальным распределением размера частиц при крупномасштабном производстве, особенно в случае применения оптимизированной температуры затравливания. Посредством настоящего изобретения раскрыто, что эффективного контроля среднего размера частиц, модальности и чистоты солей солифенацина, в частности сукцината солифенацина, достигают за счет выбора температуры затравливания из диапазона 40-80C,-2 020966 предпочтительно 50-70C, наиболее предпочтительно 50-60C, времени выдерживания затравленной смеси от 0 до 250 мин, предпочтительно от 10 до 120 мин, скорости изменения температуры охлаждения от 0,1 до 1,5 К/мин, предпочтительно между 0,2 и 0,5 К/мин. Термин "соль солифенацина" обозначает соль солифенацина с фармацевтически приемлемой кислотой и, в частности, включает соли присоединения кислоты солифенацина с органическими и неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, уксусная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота и др. Термин "распределение размера частиц" обозначает плотность вероятностей распределения размеров частиц, которая отображает процентное содержание частиц (стандартизованных по массе, объему или плотности), обнаруженных для каждого размерного диапазона, и обычно отображается в виде гистограммы. Термин "унимодальное распределение" или "одномодальное распределение" относится к гистограмме, имеющей один пик, так что частоты вначале повышаются, а затем снижаются. Термин "бимодальное распределение" относится к гистограмме, имеющей два пика. Аналогично могут быть тримодальные распределения и т.д. Термин "высушенный продукт" обозначает соль солифенацина с содержанием растворителя/антирастворителя ниже 0,50 мас.%. Это относится к процентному содержанию по массе С 5-С 10 спирта и воды, присутствующих в высушенном продукте. Термин "применение C5-C10 спиртов", как употреблено в настоящем изобретении, касается применения или использования по меньшей мере одного С 5-C10 спирта. Термин "применение смеси C5-C10 спиртов и воды", как употреблено в настоящем изобретении, относится к применению или использованию смеси по меньшей мере одного C5-C10 спирта и воды.C5-C10 спирт(ы), применяемый(е) в способе кристаллизации для получения и/или очистки солей солифенацина, может быть по меньшей мере одним спиртом, выбранным из группы, состоящей из С 5 спиртов, С 6 спиртов, С 7 спиртов, C8 спиртов, C9 спиртов и C10 спиртов, предпочтительно по меньшей мере одним спиртом, выбранным из группы, состоящей из н-пентанола, изопентанола, втор-пентанола, нгексанола, изогексанола, втор-гексанола, н-гептанола, н-октанола, н-нонанола и н-деканола, предпочтительно н-пентанола, н-гексанола или н-гептанола, наиболее предпочтительно н-гексанола. В частности,может быть применена смесь, содержащая один или более из этих C5-C10 спирта(ов) и воды. Способ кристаллизации для приготовления и/или очистки соли(ей) солифенацина может содержать этап растворения соли солифенацина, предпочтительно сукцината солифенацина, в частности этап растворения соли солифенацина, предпочтительно сукцината солифенацина, в смеси, содержащей по меньшей мере одинC5-C10 спирт и воду. Смесь растворителей, применяемая для способа кристаллизации по настоящему изобретению, содержит воду и C4-C10 спирт, такой как н-бутанол, втор-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, н-пентанол,изопентанол, втор-пентанол, н-гексанол, изогексанол, втор-гексанол, н-гептанол, н-октанол, н-нонанол и н-деканол, предпочтительно н-пентанол, н-гексанол или н-гептанол, наиболее предпочтительно нгексанол. Согласно одному воплощению изобретения может быть применена или использована смесь по меньшей мере одного С 5-С 10 спирта и по меньшей мере одного дополнительного спирта, имеющего менее 5 или более 10 атомов углерода, с или без воды. Объемное соотношение между водой (предпочтительно очищенной и/или дегазированной) и органическим растворителем составляет, в частности, между 0,1 и 10 об.%, предпочтительно между 0,4 и 5 об.%, наиболее предпочтительно между 0,5 и 3 об.%. Отношение массы к объему между солью солифенацина, предпочтительно сукцината солифенацина, и применяемой смесью растворителей составляет, в частности, от 1/50 до 1/1 кг/л, предпочтительно от 1/10 до 1/1,5 кг/л и наиболее предпочтительно от 1/5 до 1/2 кг/л. При применении н-гексанола отношение массы к объему между сукцинатом солифенацина и применяемой смесью растворителя составляет, в частности, от 1 кг сукцината солифенацина на 2 л нгексанола и воды до 1 кг сукцината солифенацина на 5 л н-гексанола и воды, предпочтительно от 1 кг сукцината солифенацина на 3 л н-гексанола и воды до 1 кг сукцината солифенацина на 4 л н-гексанола и воды. Объемное отношение между водой и н-гексанолом в случае сукцината солифенацина составляет предпочтительно от 1 к 50 до 1 к 200, предпочтительно от 1 к 70 до 1 к 150, наиболее предпочтительно от 1 к 90 до 1 к 120. Неочищенная соль солифенацина, предпочтительно сукцината солифенацина, по настоящему изобретению во влажном состоянии может содержать воду/C4-C10 спирт в количестве от 80 до менее 1 мас.% непосредственно после этапа фильтрации/центрифугирования. Средний размер частиц полученной соли солифенацина, предпочтительно сукцината солифенацина,может быть оптимизирован до среднего диаметра от 20 до 600 мкм, предпочтительно до среднего размера частиц 30-400 мкм, наиболее предпочтительно до среднего размера частиц между 40 и 250 мкм посредством способа по настоящему изобретению. Морфология сформированных частиц, игольчатого или пластинчатого типа, представлена на фигурах. Размер частиц измеряли при помощи Malvern-Mastersizer 2000, оборудованном при помощи уст-3 020966 ройства дисперсии Hydro S. Растительное масло, в частности кукурузное масло, применяли в качестве дисперсионной среды, обработку ультразвуком не применяли. Величину абсорбции устанавливали равной 1 (А=1). Термин "средний размер частиц", как употреблено в данном документе, относится к объемному среднему диаметру частиц. Термин "величина d90" означает, что по меньшей мере 90% частиц имеет объемный диаметр меньше указанного значения. Этот же принцип действителен для d50 и d10. При необходимости определенного размера частиц, в частности среднего размера частиц между 2 и 40 мкм, предпочтительно между 10 и 25 мкм, наиболее предпочтительно между 15 и 20 мкм, перед их изоляцией частицы соли солифенацина, предпочтительно сукцината солифенацина, могут быть оптимизированы в размере при помощи применения диспергатора. В качестве диспергатора может быть применен любой коммерчески доступный продукт, такой как Ultra-TurraX. Другое средство представляет собой применение мельниц после изоляции соли солифенацина, предпочтительно сукцината солифенацина. Во время измельчения механическая сила, действующая на поверхность частицы, приводит к уменьшению размера частицы. Измельчение может быть выполнено посредством любого способа измельчения известного в области техники, например, при помощи шаровой мельницы (планетарной шаровой мельницы или мельницы с перемешиванием), молотковой мельницы, бисерной мельницы, дисковой мельницы, ультразвуковой мельницы, тороидальной мельницы, ударной мельницы, вибрационной мельницы, штифтовой мельницы или воздухоструйной мельницы. Основным принципом обработки в воздухоструйной мельнице является соударение и трение между частицами, суспендированными внутри высокоскоростного потока воздуха, обеспечивающего мощность камеры измельчения. В шаровой мельнице частицы разрушаются посредством воздействия мелющих тел (например, шаров, кубов, цилиндров,сосудов и т.д.), которые могут занимать до половины объема камеры измельчения. Из-за вращения камеры измельчения, мелющие тела опускаются из приподнятого положения.Истирание также присутствует среди всех элементов, способствуя значительному трению и, следовательно, придавая измельчаемому материалу аморфный характер. Одной из наиболее широко применяемых мельниц в фармацевтической промышленности является молотковая мельница. В таком устройстве частицы подвергают воздействию быстро вращающихся молоточков. Во время измельчения материал может дополнительно наталкиваться на перфорированный экран, помещенный выше выходного отверстия камеры. Полученную кристаллическую форму сукцината солифенацина, предпочтительно формы I характеризовали посредством порошковой рентгеновской дифрактограммы (PXRD), имеющей пики при приблизительно 3,7; 5,4; 7,4; 8,2; 9,4; 11,1; 11,8; 12,5; 13,5; 14,1; 14,4; 15,5; 16,4; 17,1; 17,6; 18,1; 18,6; 19,1; 19,6; 20,0; 20,8; 21,2; 21,8; 22,8; 23,2; 23,8; 24,7; 25,2; 25,6; 26,2; 26,5; 26,8; 27,5; 28,2; 28,5; 29,0; 29,5; 30,20,2 2-тета градуса, как измерено на дифрактометре Panalytical x'pert pro при помощи источника CuK. Чистоту и энантиометрическую чистоту соли солифенацина, предпочтительно сукцината солифенацина, определяют при помощи следующих способов ВЭЖХ: Колонка: Ascentis Express C8, частицы 2,7 мкм, 1004,6 мм внутренний диаметр; Элюент А: 0,02 М NaH2PO4, pH подведенный до 2,5 при помощи фосфорной кислоты; Элюент В: ацетонитрил; Элюент С: метанол; Градиент: Восстановление колонки после анализа: 4 мин; Скорость потока: 0,7 мл/мин; Детекция: УФ, 210 нм; Объем вводимой пробы: 5 мкл; Температура колонки: 25C; Разбавитель: метанол; Приготовление образца: точную навеску около 20 мг образца в 25-мл мерной колбе растворяют и разбавляют до объема при помощи разбавителя. Вычисление: применение метода определения по доли площади. Не включая пики растворителя. Солифенацин-энантиометрическая чистота: Колонка: Chiralpak IA, частицы 5 мкм, внутренний диаметр 2504,6 мм; Элюент А: гексан; Элюент В: этанол/трифторуксусная кислота/диэтиламин в соотношении 99/0,5/0,5; Мобильная фаза: элюент А : элюент В в соотношении 30:70; Скорость потока: 0,6 мл/мин; Детекция: УФ, 215 нм; Объем вводимой пробы: 20 мкл; Температура колонки: 25C; Разбавитель: этанол. Приготовление образца: точную навеску приблизительно 20 мг образца в 20-мл мерной колбе растворяют и разбавляют до объема при помощи разбавителя. Вычисление: В частности, настоящее изобретение предлагает следующее. 1) Способ кристаллизации для получения и/или очистки солей солифенацина, предпочтительно сукцината солифенацина, при применении С 5-С 10 спиртов. 2) Способ по п.1, характеризующийся тем, что в способе кристаллизации для приготовления и/или очистки солей солифенацина, предпочтительно сукцината солифенацина, применяют смесь C5-C10 спиртов и воды. 3) Способ по пп.1 и 2, характеризующийся тем, что спирт выбран из группы из н-пентанола и нгексанола. 4) Способ по пп.1 и 2, характеризующийся тем, что:i) соль солифенацина, предпочтительно сукцинат, растворяют в смеси растворителей, содержащей воду и C5-C10 спирт, предпочтительно н-пентанол, н-гексанол или н-гептанол, наиболее предпочтительно н-гексанол, при температуре между 40 и 150C, предпочтительно между 75 и 100C до растворения всей соли солифенацина;ii) охлаждение растворенной смеси до температуры затравливания Тзатравливания, которая составляет между 40 и 80C, предпочтительно между 50 и 70C, наиболее предпочтительно между 50 и 60C;iii) необязательно затравливание растворенной смеси при помощи кристаллов соли солифенацина;iv) необязательно выдерживание затравленной среды для дополнительного контроля процесса зародышеобразования в течение 10-120 мин;v) охлаждение смеси до конечной температуры между -40 и 40C, предпочтительно до температуры между 5 и 10C в течение времени между 0,5 и 10 ч, предпочтительно между 2 и 3 ч, и выдерживание при конечной температуре в течение от 15 мин до 20 ч при необходимости;i) основание солифенацина растворяют в смеси растворителей, содержащей C5-C10 спирт и дополнительно содержащей воду, предпочтительно н-пентанол, н-гексанол или н-гептанол, наиболее предпочтительно н-гексанол, при любой заданной температуре;ii) добавление кислоты, содержащей противоион, которая может быть в концентрированной форме(твердой, газообразной или жидкой) или отдельно растворенной или суспендированной в любом (анти)растворителе;iii) необязательно затравливание растворенной смеси при помощи кристаллов соли солифенацина при температуре затравливания Тзатравливания между 40 и 80C, предпочтительно между 50 и 70C, наиболее предпочтительно между 50 и 60C;iv) необязательно выдерживание затравленной среды;v) охлаждение смеси до конечной температуры между -40 и 40C в течение времени между 0,5 и 10 ч, предпочтительно между 2 и 3 ч, и выдерживание ее при конечной температуре в течение от 15 мин до 20 ч, при необходимости;vi) фильтрование и промывание полученных кристаллов. 6) Способ по любому из пп.1-5, характеризующийся тем, что интервал охлаждения до конечной температуры составляет от 0,1 до 1,5 К/мин, предпочтительно между 0,2 и 0,5 К/мин. 7) Способ по любому из пп.1-6, характеризующийся тем, что отношение массы к объему между солью солифенацина, предпочтительно сукцината солифенацина, и применяемой смесью растворителя со-5 020966 ставляет от 1/50 до 1/1 кг/л, предпочтительно от 1/10 до 1/1,5 кг/л и наиболее предпочтительно от 1/5 до 1/2 кг/л. 8) Способ по любому из пп.1-7, характеризующийся тем, что после того как в перенасыщенную среду внесли затравку, применяют выдерживание при температуре затравливания. 9) Способ по любому из пп.1-8, характеризующийся тем, что температура затравливания составляет менее 65C. 10) Способ кристаллизации соли солифенацина при помощи спиртов и/или смесей спирт/вода, характеризующийся затравливанием и/или выдерживанием при менее 65C. 11) Способ по любому из пп.1-9, характеризующийся тем, что получают материал с одномодальным распределением размера частиц. 12) Способ по любому из пп.1-10, характеризующийся тем, что получают материал с одномодальным распределением размера частиц и средним размером частиц 45-250 мкм. Настоящее изобретение проиллюстрировано следующими не ограничивающими его примерами. В примерах температура реактора (ТР) в зависимости от времени в течение процесса охлаждения представлена как линейная функция, но не ограничена ею. В качестве средней скорости охлаждения для описания применяли время, необходимое для охлаждения смеси в реакторе с начальной температуры до желаемой (конечной) температуры. Реальная зависимость температуры реактора по отношению ко времени процесса кристаллизации может быть представлена посредством любой непрерывной функции."Температура затравливания" (Тзатравливания) представляет собой температуру, при которой добавляют затравочные кристаллы чистого химического вещества. Пример 1. Готовили смесь, содержащую 80 мл 1-гексанола и 0,8 мл очищенной воды. Добавляли 20,0 г сукцината солифенацина, полученную суспензию нагревали до 85C (температура реактора, ТР) и выдерживали при данной температуре в течение следующих 30 мин для растворения всего твердого вещества. В ходе способа кристаллизации применяли непрерывную гомогенизацию при помощи механического смесителя. Полученный прозрачный раствор охлаждали до 50C (Тзатравливания) в течение 30 мин. 200 мг затравочных кристаллов чистого солифенацина добавляли при температуре 50C и выдерживали при данной температуре в течение следующих 60 мин. Затем полученную суспензию охлаждали со средним интервалом охлаждения 0,22 К/мин до 10C (в течение 180 мин) и выдерживали при данной температуре в течение следующих 30 мин для завершения кристаллизации. В завершение полученный продукт изолировали при помощи фильтрования и промывали 15 мл 1 гексанола, охлажденного до 10C. Изолированный продукт высушивали в вакуумной сушке при 60C с применением подачи азота. Получали 18,4 г высушенного продукта. Выход = 92%. Средний размер частиц: 83 мкм. Распределение размера частиц: Распределение размера частиц продукта, приготовленного по примеру 1, продемонстрировано на фиг. 11. Пример 2. Готовили смесь, содержащую 80 мл 1-гексанола и 0,8 мл очищенной воды. Добавляли 20,0 г сукцината солифенацина, полученную суспензию нагревали до 85C (ТР) и выдерживали при данной температуре в течение следующих 30 мин для растворения всего твердого вещества. В течение всего процесса кристаллизации применяли непрерывную гомогенизацию при помощи механического смесителя. Полученный прозрачный раствор охлаждали до 55C (Тзатравливания) в течение 30 мин. 200 мг затравочных кристаллов чистого солифенацина добавляли при температуре 55C и выдерживали при данной температуре в течение следующих 60 мин. Затем полученную суспензию охлаждали со средним интервалом охлаждения 0,25 К/мин до 10C (в течение 180 мин) и выдерживали при данной температуре в течение следующих 30 мин для завершения кристаллизации. В завершение полученный продукт изолировали при помощи фильтрования и промывали 15 мл 1-гексанола, охлажденного до 10C. Изолированный продукт высушивали в вакуумной сушке при 60C с применением подачи азота. Получали 18,4 г высушенного продукта. Выход = 92%. Средний размер частиц: 85 мкм. Распределение размера частиц продукта, приготовленного по примеру 2, продемонстрировано на фиг. 12. Пример 3. В стеклянном реакторе готовили смесь, содержащую 80 мл 1-гексанола и 0,8 мл очищенной воды. Добавляли 20,0 г сукцината солифенацина, полученную суспензию нагревали до 85C (ТР) и выдерживали при данной температуре в течение следующих 30 мин для растворения всего твердого вещества. В течение всего способа кристаллизации применяли непрерывную гомогенизацию при помощи механического смесителя. Полученный прозрачный раствор охлаждали до 60C (Тзатравливания) в течение 30 мин. 200 мг затравочных кристаллов чистого солифенацина добавляли при температуре 60C и выдерживали при данной температуре в течение следующих 60 мин. Затем полученную суспензию охлаждали со средним интервалом охлаждения от 0,28 К/мин до 10C (в течение 180 мин) и выдерживали при данной температуре в течение следующих 30 мин для завершения кристаллизации. В завершение полученный продукт изолировали при помощи фильтрования и промывали 15 мл 1-гексанола, охлажденного до 10C. Изолированный продукт высушивали в вакуумной сушке при 60C с применением подачи азота. Получали 17,8 г высушенного продукта. Выход = 89%. Средний размер частиц: 113 мкм. Распределение размера частиц: Распределение размера частиц продукта, приготовленного по примеру 3, продемонстрировано на фиг. 13. Пример 4. В стеклянном реакторе готовили смесь, содержащую 80 мл 1-гексанола и 0,8 мл очищенной воды. Добавляли 20,0 г сукцината солифенацина, полученную суспензию нагревали до 85C (ТР) и выдерживали при данной температуре в течение следующих 30 мин для растворения всего твердого вещества. В течение способа кристаллизации применяли непрерывную гомогенизацию при помощи механического смесителя. Полученный прозрачный раствор охлаждали до 65C (Тзатравливания) в течение 30 мин. 200 мг затравочных кристаллов чистого солифенацина добавляли при температуре 65C и выдерживали при данной температуре в течение следующих 60 мин. Затем полученную суспензию охлаждали со средним интервалом охлаждения от 0,31 К/мин до 10C (в течение 180 мин) и выдерживали при данной температуре в течение следующих 30 мин для завершения кристаллизации. В завершение полученный продукт изолировали при помощи фильтрования и промывали 15 мл 1-гексанола, охлажденного до 10C. Изолированный продукт высушивали в вакуумной сушке при 60C с применением подачи азота. Получали 17,7 г высушенного продукта. Выход = 89%. Средний размер частиц: 249 мкм. Распределение размера частиц: Распределение размера частиц продукта, приготовленного по примеру 4, продемонстрирован на фиг. 14. Пример 5. Готовили смесь, содержащую 80 мл 1-гексанола и 0,8 мл очищенной воды. Добавляли 20,0 г сукцината солифенацина, полученную суспензию нагревали до 85C (ТР) и выдерживали при данной температуре в течение следующих 30 мин для растворения всего твердого вещества. В течение способа кристаллизации применяли непрерывную гомогенизацию при помощи механического смесителя. Полученный прозрачный раствор охлаждали до 50C (Тзатравливания) в течение 30 мин. 200 мг затравочных кристаллов чистого солифенацина добавляли при температуре 50C. Затем суспензию немедленно охлаждали со средним интервалом охлаждения от 0,22 К/мин до 10C (в течение 180 мин) и выдерживали при данной температуре в течение следующих 30 мин для завершения кристаллизации. В завершение полученный продукт изолировали при помощи фильтрования и промывали 15 мл 1-гексанола, охлажденного до 10C. Изолированный продукт высушивали в вакуумной сушке при 60C с применением подачи азота. Получали 18,2 г высушенного продукта. Выход = 91%. Средний размер частиц: 62 мкм. Распределение размера частиц: Распределение размера частиц продукта, приготовленного по примеру 5, продемонстрировано на фиг. 15. Пример 6. Готовили смесь, содержащую 80 мл 1-гексанола и 0,8 мл очищенной воды. Добавляли 20,0 г сукцината солифенацина, полученную суспензию нагревали до 85C (ТР) и выдерживали при данной температуре в течение следующих 30 мин для растворения всего твердого вещества. В течение процесса кристаллизации применяли непрерывную гомогенизацию при помощи механического смесителя. Полученный прозрачный раствор охлаждали до 55C (Тзатравливания) в течение следующих 30 мин. 200 мг затравочных кристаллов чистого солифенацина добавляли при температуре 55C. Затем суспензию немедленно охлаждали со средним интервалом охлаждения от 0,25 К/мин до 10C (в течение 180 мин) и выдерживали при данной температуре в течение следующих 30 мин для завершения кристаллизации. В завершение полученный продукт изолировали при помощи фильтрования и промывали 15 мл 1-гексанола, охлажденного до 10C. Изолированный продукт высушивали в вакуумной сушке при 60C с применением подачи азота. Получали 18,2 г высушенного продукта. Выход = 91%. Средний размер частиц: 57 мкм. Распределение размера частиц: Распределение размера частиц продукта, приготовленного по примеру 6, продемонстрировано на фиг. 16. Пример 7. Готовили смесь, содержащую 80 мл 1-гексанола и 0,8 мл очищенной воды. Добавляли 20,0 г сукцината солифенацина и полученную суспензию нагревали до 85C (ТР) и выдерживали при данной температуре в течение следующих 30 мин для растворения всего твердого вещества. В течение способа кристаллизации применяли непрерывную гомогенизацию при помощи механического смесителя. Полученный прозрачный раствор охлаждали до 60C (Тзатравливания) в течение следующих 30 мин. 200 мг затравочных кристаллов чистого солифенацина добавляли при температуре 60C. Затем суспензию немедленно охлаждали со средним интервалом охлаждения от 0,28 К/мин до 10C (в течение 180 мин) и выдерживали при данной температуре в течение следующих 30 мин для завершения кристаллизации. В завершение полученный продукт изолировали при помощи фильтрования и промывали 15 мл 1-гексанола, охлажденного до 10C. Изолированный продукт высушивали в вакуумной сушке при 60C с применением подачи азота. Получали 18,5 г высушенного продукта. Выход = 93%. Средний размер частиц: 71 мкм. Распределение размера частиц: Распределение размера частиц продукта, приготовленного по примеру 7, продемонстрировано на фиг. 17. Пример 8. Готовили смесь, содержащую 80 мл 1-гексанола и 0,8 мл очищенной воды. Добавляли 20,0 г сукцината солифенацина и полученную суспензию нагревали до 85C (ТР) и выдерживали при данной температуре в течение следующих 30 мин для растворения всего твердого вещества. В течение способа кристаллизации применяли непрерывную гомогенизацию при помощи механического смесителя. Полученный прозрачный раствор охлаждали до 65C (Тзатравливания) в течение следующих 30 мин. 200 мг затравоч-8 020966 ных кристаллов чистого солифенацина добавляли при температуре 65C. Затем суспензию немедленно охлаждали со средним интервалом охлаждения от 0,31 К/мин до 10C (в течение 180 мин) и выдерживали при данной температуре в течение следующих 30 мин для завершения кристаллизации. В завершение полученный продукт изолировали при помощи фильтрования и промывали 15 мл 1-гексанола, охлажденного до 10C. Изолированный продукт высушивали в вакуумной сушке при 60C с применением подачи азота. Получали 18,7 г высушенного продукта. Выход = 94%. Средний размер частиц: 99 мкм. Распределение размера частиц: Распределение размера частиц продукта, приготовленного по примеру 8, продемонстрировано на фиг. 18. Пример 9. Приготовление затравочных кристаллов. Готовили смесь, содержащую 20 мл 1-гексанола и 0,2 мл очищенной воды. Добавляли 5,0 г сукцината солифенацина, приготовленного по примеру 13, полученную суспензию нагревали до 85C (ТР) и выдерживали при данной температуре в течение следующих 30 мин для растворения всего твердого вещества. В течение способа кристаллизации применяли непрерывную гомогенизацию при помощи механического смесителя. Полученный прозрачный раствор охлаждали до 10C (Тзатравливания) в течение следующих 250 мин со средним интервалом охлаждения от 0,30 К/мин до 10C (в течение 180 мин) и выдерживали при данной температуре в течение следующих 10 мин для завершения кристаллизации. В завершение полученный продукт изолировали при помощи фильтрования и промывали 3 мл 1-гексанола,охлажденного до 10C. Изолированный продукт высушивали в вакуумной сушке при 60C с применением подачи азота. Выход = 90%. Получали 4,5 г высушенного продукта. Средний размер частиц: 96 мкм. Распределение размера частиц: распределение размера частиц продукта, приготовленного по примеру 9, продемонстрировано на фиг. 19. Пример 10. В реакторе готовили смесь, содержащую 20 л 1-гексанола и 200 мл очищенной воды. Добавляли 5,00 кг сукцината солифенацина, полученную суспензию нагревали до 85C (ТР) и выдерживали при данной температуре в течение следующих 30 мин для растворения всего твердого вещества. В течение процесса кристаллизации применяли непрерывную гомогенизацию при помощи механического смесителя. Полученный прозрачный раствор охлаждали до 58C (ТР) в течение 30 мин. Добавляли 50 г затравочных кристаллов чистого солифенацина при температуре 58C и выдерживали при данной температуре в течение следующих 60 мин. Затем полученную суспензию охлаждали со средним интервалом охлаждения от 0,28 К/мин до 10C (в течение 180 мин) и выдерживали при данной температуре в течение следующих 30 мин для завершения кристаллизации. В завершение полученный продукт изолировали при помощи фильтрования и промывали 2 л 1-гексанола, охлажденного до 10C. Изолированный продукт высушивали в вакуумной сушке при 60C с применением подачи азота. Получали 4,58 кг высушенного продукта. Выход = 92%. Средний размер частиц: 112 мкм. Распределение размера частиц: Распределение размера частиц продукта, приготовленного по примеру 10, продемонстрировано на фиг. 20. Пример 11. 2,00 г основания солифенацина (хроматографическая чистота 93,0%), 0,68 г янтарной кислоты и 10,6 мл 1-гексанола вносили в трехгорлую колбу и нагревали до 85C. При 50C к суспензии добавляли 0,10 мл деминерализованной воды и получали прозрачный раствор. После достижения 85C раствор охлаждали предварительно определенным способом до комнатной температуры, фильтровали и промывали при помощи 1-гексанола. Получали 2,0 г, с чистотой э.и. 99,97% и хроматографической чистотой 99,26%. Пример 12. 2,95 г основания солифенацина (хроматографическая чистота 97,0%), 1,01 г янтарной кислоты и 12,5 мл 1-гексанола вносили в трехгорлую колбу и нагревали до 85C. При 50C к суспензии добавляли 0,12 мл деминерализованной воды и получали прозрачный раствор. После достижения 85C раствор охлаждали предварительно определенным способом до комнатной температуры, фильтровали и промывали при помощи 1-гексанола. Получали 2,7 г, с чистотой э.и. 99,98% и хроматографической чистотой 99,27%. Пример 13. 21,75 г основания солифенацина (хроматографическая чистота 99,0%, чистота э.и. 99,9%), 7,44 г янтарной кислоты и 87 мл 1-гексанола вносили в трехгорлую колбу и нагревали до 85C. При 65C к суспензии добавляли 0,87 мл деминерализованной воды и получали прозрачный раствор. После достижения 85C раствор охлаждали предварительно определенным способом (затравочные кристаллы добавляли при 65C) до комнатной температуры, фильтровали и промывали при помощи 1-гексанола. Получали 21,0 г, с чистотой 99,91%. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ кристаллизации соли солифенацина, характеризующийся тем, что:i) соль солифенацина растворяют в смеси растворителей, содержащей воду и C5-C10 спирт, или смеси по меньшей мере одного C5-C10 спирта и по меньшей мере одного дополнительного спирта, имеющего менее 5 или более 10 атомов углерода и воды, при температуре между 40 и 150C до растворения всей соли солифенацина;ii) охлаждают растворенную смесь до температуры между 40 и 80C;iii) охлаждают смесь до конечной температуры между -40 и 40C в течение времени между 0,5 и 10 ч, причем скорость изменения температуры охлаждения до конечной температуры составляет от 0,1 до 1,5 К/мин;iv) фильтруют и промывают полученные кристаллы. 2. Способ по п.1, характеризующийся тем, что отношение массы к объему соли солифенацина и применяемой смеси растворителя составляет от 1/50 до 1/1 кг/л. 3. Способ по любому из пп.1, 2, характеризующийся тем, что после стадии охлаждения растворенной смеси до температуры между 40 и 80C и перед стадией охлаждения смеси до конечной температуры растворенную смесь затравливают кристаллами соли солифенацина. 4. Способ по п.3, характеризующийся тем, что после затравливания кристаллами соли солифенацина затравленную среду выдерживают для дополнительного контроля процесса зародышеобразования в течение 10-120 мин. 5. Способ получения соли солифенацина, характеризующийся тем, что:i) основание солифенацина растворяют в C5-C10 спирте или смеси растворителей, содержащей по меньшей мере один C5-C10 спирт и воду, или смеси по меньшей мере одного С 5-С 10 спирта и по меньшей мере одного дополнительного спирта, имеющего менее 5 или более 10 атомов углерода, или смеси по меньшей мере одного C5-C10 спирта и по меньшей мере одного дополнительного спирта, имеющего менее 5 или более 10 атомов углерода и воды, при любой заданной температуре;ii) добавляют кислоту, содержащую противоион, которая может быть в концентрированной форме(твердой, газообразной или жидкой) или отдельно растворена или суспендирована в любом (анти)растворителе;iii) охлаждают смесь до конечной температуры между -40 и 40C в течение времени между 0,5 и 10 ч, причем скорость изменения температуры охлаждения до конечной температуры составляет от 0,1 до 1,5 К/мин;iv) фильтруют и промывают полученные кристаллы. 6. Способ по п.5, характеризующийся тем, что после добавления кислоты и перед охлаждением смеси до конечной температуры растворенную смесь затравливают кристаллами соли солифенацина при температуре затравливания Тзатравливания между 40 и 80C. 7. Способ по п.6, характеризующийся тем, что после затравливания кристаллами соли солифенацина затравленную среду выдерживают в течение 10-120 мин. 8. Способ по любому из пп.1-7, характеризующийся тем, что спирт выбран из группы, состоящей из н-пентанола и н-гексанола. 9. Способ по любому из пп.1-8, характеризующийся тем, что скорость изменения температуры охлаждения до конечной температуры составляет от 0,2 до 0,5 К/мин. 10. Способ по любому из пп.1-9, характеризующийся тем, что после внесения затравки в перенасыщенную среду применяют выдерживание при температуре затравливания. 11. Способ по любому из пп.3, 4 и 6-10, характеризующийся тем, что температура затравливания составляет менее 65C. 12. Способ по любому из пп.1-11, характеризующийся тем, что получают материал с одномодаль- 10020966 ным распределением размера частиц. 13. Способ по любому из пп.1-12, характеризующийся тем, что получают материал с одномодальным распределением размера частиц и средним размером частиц между 40 и 250 мкм. Кристаллы сукцината солифенацина, полученного согласно примеру 1 Фиг. 1 Кристаллы сукцината солифенацина, полученного согласно примеру 2 Кристаллы сукцината солифенацина, полученного согласно примеру 3 Фиг. 3 Кристаллы сукцината солифенацина, полученного согласно примеру 4 Кристаллы сукцината солифенацина, полученного согласно примеру 5 Фиг. 5 Кристаллы сукцината солифенацина, полученного согласно примеру 6 Кристаллы сукцината солифенацина, полученного согласно примеру 7 Фиг. 7 Кристаллы сукцината солифенацина, полученного согласно примеру 8 Кристаллы сукцината солифенацина, полученного согласно примеру 9 Фиг. 9 Кристаллы сукцината солифенацина, полученного согласно примеру 10 Распределение размера частиц продукта, полученного согласно примеру 1 Фиг. 11 Распределение размера частиц продукта, полученного согласно примеру 2 Фиг. 12 Распределение размера частиц продукта, полученного согласно примеру 3 Распределение размера частиц продукта, полученного согласно примеру 4 Фиг. 14 Распределение размера частиц продукта, полученного согласно примеру 5 Фиг. 15 Распределение размера частиц продукта, полученного согласно примеру 6 Распределение размера частиц продукта, полученного согласно примеру 7 Фиг. 17 Распределение размера частиц продукта, полученного согласно примеру 8 Фиг. 18 Распределение размера частиц продукта, полученного согласно примеру 9 Фиг. 19 Распределение размера частиц продукта, полученного согласно примеру 10