Способ получения солифенацина

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ Дата публикации и выдачи патента В изобретении представлен способ получения (1S)-(3R)-1-азабицикло[2.2.2.]окт-3-ил-3,4 дигидро-1-фенил-2(1H)-изохинолин карбоксилата путем вступления в реакцию (1S)-алкил-1 фенил-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолин карбоксилата с 3-(R)-хинуклидолом в инертном растворителе, где используют сложный эфир первичного алкила и карбоксилата с длиной алкилаC1-C4, и реакцию катализируют ненуклеофильным основанием. 015774 Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к новому способу проведения конденсации 3-(R)-хинуклидола формулы I и Предпосылки создания изобретения В первоначальной патентной литературе (ЕР 0801067, WO 9620194) описана методика, где (1S)этил-1-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолин карбоксилат вступает в реакцию с 3-(R)-хинуклидолом,который взят в количестве, составляющем примерно 290% от теоретического, с натрия гидридом, который взят в количестве, составляющем примерно 156% от теоретического, в толуольной суспензии. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником, одновременно отгоняя образующийся этанол,который остается в форме азеотропной смеси с толуолом. Таким образом достигают удовлетворительной степени превращения. Тем не менее, в патенте утверждается, что средний выход составляет 56%. В патенте также упомянута возможность методики синтеза, где 1-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-2 изохинолин карбонилхлорид формулы IV вступает в реакцию с 3-хинуклидолом формулы V в диметилформамиде для получения 1-азабицикло[2.2.2.]окт-3-ил-3,4-дигидро-1-фенил-2(1H)-изохинолин карбоксилата формулы VI В ЕР 0801067/WO 9620194 также представлена схема, где 3-(R)-хинуклидилалкилкарбонат вступает в реакцию с 1-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолином с получением солифенацина. В заявке на патент WO 2005/087231 описано получение солифенацина путем вступления в реакцию(1S)-алкил-1-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолин карбоксилата (где алкил представляет собой низший алкил, предпочтительно метил, этил или бензил) в смеси толуол-диметилформамид с 3-(R)хинуклидолом, при этом реакция катализирована натрия алкоксидом, где алкоксид выбран таким образом, что его алкил идентичен алкилу из (1S)-алкил-1-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолин карбоксилата (следовательно, натрия метоксид, этоксид или бензилоксид). Нами эмпирически было обнаружено, что все методики, опубликованные до настоящего времени,обладают недостатками. Методика в ЕР 0801067 не позволяет получить продукт с достаточно высоким выходом, и, кроме того, в ней используют сравнительно большой избыток оптически чистого 3-(R)-хинуклидола, который является достаточно дорогостоящим. Другой путь - вступление в реакцию 1-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолин карбонил хлорида формулы IV и 3-хинуклидола формулы V в диметилформамиде с получением 1-азабицикло[2.2.2.]окт-3 ил-3,4-дигидро-1-фенил-2(1 Н)-изохинолин карбоксилата формулы VI - упомянут в патентной литературе(ЕР 0801067), но не дано примеров методики. Мы испытали методику на практике и обнаружили, что,хотя реакция между двумя компонентами, карбамоилхлоридом и хинуклидолом, протекает с достаточно высокой скоростью без каких-либо дополнительных катализаторов (мониторинг при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии, ВЭЖХ), по-видимому, образуется промежуточный продукт, связанный с ацилированием по азоту, с получением четвертичной аммониевой соли. Данная соль гидролизуется водой, которую добавляют на стадии выделения продукта, и образующаяся кислота немедленно декарбоксилируется. Получающийся 1-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин формулы VIII-1 015774 немедленно вступает в реакцию с остатком ацилирующего агента (промежуточный продукт), образуя мочевину с почти количественным выходом согласно следующей схеме 1. Схема 1 Кроме того, нами было экспериментально обнаружено, что катализ с использованием неразветвленного натрия алкоксида, как описано в WO 2005/087231, неудобен, поскольку неразветвленный алкоксид действует не только как основание, но также в качестве нуклеофильного агента, вследствие чего образуется примесь - солифенацин, замещенный алкильной группой в положении 2 хинуклидинового каркаса. Описание изобретения Изобретение состоит в новом способе получения (1S)-(3R)-1-азабицикло[2.2.2.]окт-3-ил-3,4 дигидро-1-фенил-2(1H)-изохинолин карбоксилата, известного под непатентованным названием солифенацин, путем конденсации (1S)-алкил-1-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолин карбоксилата (где алкил представляет собой первичный C1-C4 алкил) и 3-(R)-хинуклидола, при этом реакцию катализируют ненуклеофильным основанием (схема 2). Схема 2 Ненуклеофильное основание представляет собой основание, способность которого к нуклеофильному замещению значительно ограничена. Ненуклеофильные основания включают, в частности, стерически затрудненные алкоголяты (С 4-С 6) или амины; соединения лития или группу веществ, известных как фосфазены. Примеры ненуклеофильных оснований приведены в таблице ниже. Обзор ненуклеофильных оснований Следующие ненуклеофильные основания оказались удобными для конкретных вариантов воплощения изобретения: калия трет-бутоксид; натрия трет-бутоксид; трет-бутиллитий; LDA; K-HMDS; DBU;DBN; 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридин; P1-t-Bu основание; ВЕМР; ВТРР и P2-t-Bu основание. Было обнаружено, что из перечисленного лучше всего подходят калия трет-бутоксид, LDA и DBU. В присутствии любого из вышеуказанных трех оснований превращение почти завершается в течение 3 ч и не происходит образование примесей, описанных, например, в WO 2005/087231. Настоящий подход удобен тем, что трансформация (1S)-первичного алкил-1-фенил-1,2,3,4 тетрагидро-2-изохинолин карбоксилата в солифенацин требует только небольшого избытка 3-(R)хинуклидола. Избыток больше чем или равен количеству катализатора (ненуклеофильного основания),примененного для ускорения реакции. В данных условиях степень превращения значительно выше, а степень рацемизации как исходных веществ, так и продукта является очень низкой. После достижения превращения реакционную смесь охлаждают и добавляют воду. После разделения фаз водную фазу промывают толуолом. Объединенные органические экстракты промывают водой,солевым раствором и снова водой. После этого слой толуола выпаривают досуха. Неочищенный сухой остаток растворяют в метаноле и к раствору добавляют раствор хлористо-водородной кислоты в метаноле с молярным содержанием хлористого водорода, равным или немного превышающим содержание продукта. Выделяют соль солифенацин HCl, причем соль можно превратить обычными способами в любую другую органическую или неорганическую соль. Принцип изобретения проиллюстрирован примерами ниже. Примеры Общие признаки примеров 1-6. К раствору (1S)-этил-1-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолин карбоксилата (0,1 ммоль) в толуоле(25 мл) добавляют 3(R)-хинуклидол (0,1-0,15 ммоль). Систему нагревают при 90 С и после полного растворения двух исходных веществ добавляют калия трет-бутилат (0-0,05 ммоль) к постоянно перемешиваемой смеси и образующуюся тонкодисперсную суспензию нагревают до кипения. По мере протекания реакции азеотропную смесь толуол-этанол отгоняют из смеси. Реакцию прекращают после достижения надлежащей степени превращения. Анализ развития реакции (превращение веществ) осуществляли методом газовой хроматографии(ГХ). Оптическую чистоту продукта определяли капиллярным электрофорезом.-3 015774 Аналитические результаты для продуктов, полученных, как указано в примерах 1-6, приведены в таблице ниже.(140 мл) добавляли 3(R)-хинуклидол (23,04 ммоль). Систему нагревали при 90 С, после полного растворения двух исходных веществ добавляли калия трет-бутилат (3,84 ммоль) к постоянно перемешиваемой смеси и образовавшуюся тонкодисперсную суспензию нагревали до кипения. По мере протекания реакции азеотропную смесь толуол-этанол отгоняли из смеси. Реакцию прекращали после 3 ч кипячения, когда ГХ показала достижение степени превращения, равной 97%. Добавляли воду объемом 50 мл и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 20 мин. Слой толуола разделяли в разделительной воронке и промывали водный слой толуолом (250 мл). Объединенные органические экстракты промывали 50 мл воды, 25 мл солевого раствора и 25 мл воды и выпаривали досуха на роторном вакуумном испарителе. Неочищенный сухой остаток растворяли в метаноле, добавляли раствор хлористоводородной кислоты в метаноле и всю смесь выпаривали досуха в роторном вакуумном испарителе. Продукт был получен в форме белого твердого вещества (4,54 г, 59,27% от теоретического). Пример 8. К раствору (1S)-этил-1-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолин карбоксилата (3,6 ммоль) в толуоле(30 мл) добавляли 3(R)-хинуклидол (4,3 ммоль). Систему нагревали при 90 С, после полного растворения двух исходных веществ добавляли 1,8 М раствор лития диизопропиламида в смеси ТГФ-гептанEtOH (0,7 ммоль) к постоянно перемешиваемой смеси и все нагревали до кипения. По мере протекания реакции азеотропную смесь толуол-этанол отгоняли из смеси. Реакцию прекращали после 6 ч кипячения. Смесь обрабатывали традиционным способом для получения продукта в виде HCl соли. Выход белого кристаллического вещества: 420 мг (29,2% от теоретического). Пример 9. К раствору (1S)-этил-1-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолин карбоксилата (3,6 ммоль) в толуоле(30 мл) добавляли 3(R)-хинуклидол (4,3 ммоль). Систему нагревали при 90 С, после полного растворения двух исходных веществ добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (DBU) (0,7 ммоль) к постоянно перемешиваемой смеси и все нагревали до кипения. По мере протекания реакции азеотропную смесь толуол-этанол отгоняли из смеси. Реакцию прекращали после 6 ч кипячения. Смесь обрабатывали традиционным способом для получения продукта в виде HCl соли. Выход полученного белого кристаллического вещества составлял 400 мг (27,8% от теоретического). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения (1S)-(3R)-1-азабицикло[2.2.2.]окт-3-ил-3,4-дигидро-1-фенил-2(1H)-изохинолин карбоксилата путем вступления в реакцию сложного эфира, представляющего собой (1S)-алкил-1-фенил 1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолин карбоксилат (где алкил представляет собой первичный С 1-С 4 алкил), с 3-(R)-хинуклидолом в инертном растворителе, отличающийся тем, что реакцию катализируют ненуклеофильным основанием. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что ненуклеофильное основание представляет собой третичный алкоксид щелочного металла, длина цепи которого составляет С 4-С 6. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что третичный алкоксид щелочного металла представляет собой калия или натрия трет-бутилат. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что ненуклеофильное основание представляет собой ненуклеофильное соединение лития. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что ненуклеофильное соединение лития представляет собой лития диизопропиламид (LDA). 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что ненуклеофильное основание представляет собой ненуклеофильный стерически затрудненный амин.-4 015774 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что ненуклеофильный стерически затрудненный амин представляет собой 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (DBU). 8. Способ по пп.1-7, отличающийся тем, что реакцию проводят в толуоле при температуре реакционной смеси от 90 до 120 С, используя 3-(R)-хинуклидол в 0-50% молярном избытке по отношению к(1S)-алкил-1-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолин карбоксилату и используя до 50 мол.% катализатора по отношению к (1S)-алкил-1-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолин карбоксилату. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что молярное количество катализатора меньше, чем молярный избыток 3-(R)-хинуклидола по отношению к (1S)-алкил-1-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолин карбоксилату. 10. Способ по пп.1-9, отличающийся тем, что в качестве сложного эфира используют (1S)-этил-1 фенил-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолин карбоксилат.