Кристаллическое производное бензимидазола

(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ТАКЕДА ФАРМАСЬЮТИКАЛ КОМПАНИ ЛИМИТЕД (JP) Предлагается кристаллический (R)-2-3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил] метил]сульфинил]-1H-бензимидазол, порошковая рентгенограмма которого содержит характеристические пики для межплоскостных расстояний (d) 10,060,2; 8,700,2; 6,570,2; 5,590,2 и 4,000,2 ангстрем. В настоящем изобретении предлагается стабильное противоязвенное лекарственное средство, обладающее лучшей всасываемостью. 017064 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к кристаллическому производному бензимидазола, которое оказывает противоязвенное действие. Предпосылки к созданию изобретения 2-3-Метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1H-бензимидазол или его соль, которые обладают противоязвенным действием, описаны в JP-A-61-50978 и т.д. Безводное производное или кристаллогидрат оптически активного (R)-2-3-метил-4-(2,2,2 трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1H-бензимидазола раскрыты в WO 2004/083200,WO 01/87874, WO 02/44167 и т.д. Необходимо противоязвенное средство, которое стабильно и обладает большей способностью к всасыванию. Описание изобретения Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования и сумели получить (R)-изомер 2-3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1H-бензимидазола в виде кристаллического соединения, которое обладает высокой стабильностью и высокой способностью к растворению, и установили, что указанное кристаллическое соединение вполне пригодно для использования в качестве фармацевтического средства. Кроме того, известно, что обычный безводный кристаллический(R)-изомер 2-3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1H-бензимидазола получают посредством процесса кристаллизации. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что безводное кристаллическое соединение по настоящему изобретению, которое является его кристаллическим полиморфом, может быть получено экономичным и удобным способом, включающим нагревание известного кристаллосольвата (в том числе кристаллогидрата) (R)-изомера 2-3-метил-4-(2,2,2 трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1H-бензимидазола или аморфного (R)-изомера 2-3 метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1H-бензимидазола без необходимости осуществления обычного процесса кристаллизации. Это открытие и позволило авторам осуществить настоящее изобретение. Таким образом, настоящее изобретение относится:(1) к кристаллическому (R)-2-3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]сульфинил]1H-бензимидазолу, порошковая рентгенограмма которого содержит характеристические пики для межплоскостных расстояний (d) 10,060,2; 8,700,2; 6,570,2; 5,590,2 и 4,000,2 ангстрем;(2) к фармацевтическому средству, содержащему кристаллическое соединение по вышеуказанному п.(1);(3) к фармацевтическому средству по вышеуказанному п.(2), которое представляет собой средство для профилактики или лечения пептической язвы, синдрома Золлингера-Эллисона, гастрита, рефлюксного эзофагита, симптоматической гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (симптоматической ГЭРБ),пищевода Барретта, функциональной диспепсии, рака желудка, MALT-лимфомы желудка, язвы желудка,вызываемой нестероидным противовоспалительным средством, или гиперкислотности, или язвы желудка, вызываемой послеоперационным стрессом; или ингибитор кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, вызванного пептической язвой, острым приступом стрессовой язвы, геморрагическим гастритом или деструктивным стрессом;(4) к способу лечения или предупреждения пептической язвы, синдрома Золлингера-Эллисона, гастрита, рефлюксного эзофагита, симптоматической гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (симптоматической ГЭРБ), пищевода Барретта, функциональной диспепсии, рака желудка, MALT-лимфомы желудка, язвы желудка, вызываемой нестероидным противовоспалительным средством, или гиперкислотности, или язвы желудка, вызываемой послеоперационным стрессом; или к способу подавления кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, вызванного пептической язвой, острым приступом стрессовой язвы, геморрагическим гастритом или деструктивным стрессом, который включает введение млекопитающему эффективного количества кристаллического соединения по вышеуказанному п.(1);(5) к применению кристаллического соединения по вышеуказанному п.(1) для получения средства,используемого для профилактики или лечения пептической язвы, синдрома Золлингера-Эллисона, гастрита, рефлюксного эзофагита, симптоматической гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (симптоматической ГЭРБ), пищевода Барретта, функциональной диспепсии, рака желудка, MALT-лимфомы желудка, язвы желудка, вызываемой нестероидным противовоспалительным средством, или гиперкислотности, или язвы желудка, вызываемой послеоперационным стрессом; или ингибитора кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, вызванного пептической язвой, острым приступом стрессовой язвы, геморрагическим гастритом или деструктивным стрессом;(6) к способу получения кристаллического (R)-2-3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2 пиридинил]метил]сульфинил]-1H-бензимидазола, который включает нагревание аморфного-1 017064 до температуры не менее 71C и т.д. Поскольку кристаллическое соединение по настоящему изобретению обладает превосходной противоязвенной активностью, ингибирующим выделение желудочной кислоты действием, защитным действием по отношению к слизистым оболочкам, активностью против Helicobacter pylori и т.д., а также низкой токсичностью, то оно пригодно в качестве фармацевтического продукта. Более того, поскольку кристаллическое соединение по настоящему изобретению обладает высокой стабильностью и высокой растворимостью, когда его вводят перорально, оно показывает более высокую способность к всасыванию и оказывает более быстрое действие по сравнению с рацематом и известными кристаллами оптического изомера. Кроме того, при введении кристаллического соединения по настоящему изобретению оно показывает более высокое значение для Cmax и большую величину AUC по сравнению с рацематом и оказывает более длительное действие, поскольку оно, вероятно, является устойчивым к метаболизму благодаря большей способности связываться с белком и т.п. Таким образом, кристаллическое соединение пригодно в качестве фармацевтического продукта, используемого в малой дозе и обладающего меньшими побочными эффектами. Кроме того, кристаллическое соединение по настоящему изобретению может быть получено простым нагреванием кристаллосольвата (в том числе кристаллогидрата) или аморфной формы (R)-2-3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1H-бензимидазола без проведения процесса кристаллизации, необходимого для получения известной безводной кристаллической формы его (R)-изомера. Таким образом, можно осуществить удобный и экономичный способ получения. Краткое описание чертежей На фиг. 1 приведен пример диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, на которой показано кристаллическое соединение по справочному примеру 1. На фиг. 2 приведен пример диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, на которой показано кристаллическое соединение по справочному примеру 2. На фиг. 3 приведен пример диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, на которой показано кристаллическое соединение по справочному примеру 3. На фиг. 4 приведен пример диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, на которой показано кристаллическое соединение по справочному примеру 4. На фиг. 5 приведен пример диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, на которой показано кристаллическое соединение по справочному примеру 5. На фиг. 6 приведен пример диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, на которой показано кристаллическое соединение по примеру 1. На фиг. 7 приведен пример диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, на которой показано кристаллическое соединение по примеру 2. На фиг. 8 приведен пример диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, на которой показано кристаллическое соединение по примеру 3. На фиг. 9 приведен пример диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, на которой показано кристаллическое соединение по примеру 4. На фиг. 10 приведен пример диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, на которой показано кристаллическое соединение по примеру 5. На фиг. 11 приведен пример диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, на которой показано кристаллическое соединение по примеру 6. Подробное описание изобретения Кристаллический(R)-2-3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1Hбензимидазол (далее иногда коротко обозначают как (R)-лансопразол) по настоящему изобретению может быть сольватом, таким как гидрат и т.п., или же может быть не сольватирован. В настоящем описании энантиомерный избыток (R)-лансопразола по настоящему изобретению составляет, например, не меньше чем приблизительно 80% ее, предпочтительно не меньше чем приблизительно 90% ее. Примеры "гидрата" включают от 0,5 до 5,0 гидрата. Из них предпочтительными являются 0,5 гидрат; 1,0 гидрат; 1,5 гидрат; 2,0 гидрат и 2,5 гидрат. Наиболее предпочтительными являются 0,5 гидрат; 1,0 гидрат и 1,5 гидрат.(R)-Лансопразол или его гидрат по настоящему изобретению может быть в дейтерированной форме. Кроме того, кристаллический (R)-лансопразол по настоящему изобретению может быть сольватом,отличным от гидратов. Примеры кристаллосольватов (R)-лансопразола включают кристаллосольваты спиртов, такие как кристаллосольват метанола, кристаллосольват этанола и т.п. (преимущественно кристаллосольваты С 1-6 спиртов), кристаллогидраты органических растворителей, к которым добавлены вода и органический растворитель (в частности, кристаллогидраты спиртов, такие как кристаллогидрат метанола, кристаллогидрат этанола и т.п., преимущественно кристаллогидраты С 1-6 спиртов) и т.п.-2 017064 Кристаллическое соединение по настоящему изобретению может быть получено за счет перехода в кристаллическое состояние аморфного (R)-лансопразола или кристаллосольвата (R)-лансопразола(включая кристаллогидрат, который далее обозначают точно так же). Трансформация кристалла - это феномен, где кристаллическая структура изменяется, когда температура или давление превышает определенный уровень. Примеры способов осуществления перехода в кристаллическое состояние включают "кристаллизацию из раствора", которая рассмотрена ниже, а также, например, способ испарения (при котором известное кристаллическое соединение растворяют в растворителе и после фильтрации растворитель упаривают при атмосферном давлении), способ получения из суспензии (при котором известное кристаллическое соединение добавляют к растворителю таким образом, что сохраняется избыток твердого вещества и, таким образом, образуется суспензия; суспензию перемешивают при атмосферном давлении или при нагревании и твердое вещество отделяют фильтрованием) и такие способы, как сушка при атмосферном давлении, распыление, поддержание повышенного давления, нагревание и т.п. Из вышеуказанных способов получения кристаллического соединения по настоящему изобретению наиболее предпочтительным является способ, включающий нагревание аморфного (R)-лансопразола или кристаллосольвата (R)-лансопразола. Способ нагревания специально не оговаривается, и аморфный (R)-лансопразол или кристаллосольват (R)-лансопразола, например, нагревают до температуры приблизительно 71C или выше, предпочтительно до температуры в диапазоне от больше чем приблизительно 71 до приблизительно 140C, более предпочтительно до температуры от приблизительно 75 до приблизительно 120C, наиболее предпочтительно до температуры от приблизительно 80 до приблизительно 110C с помощью нагревательного устройства. В качестве нагревательного устройства можно использовать, например, водяную баню, масляную баню, нагреватель погружного типа, колбонагреватель, сушильную камеру, фильтр-влагоотделитель,вибрационную сушилку, сушилку с двумя коническими поверхностями, конический миксер типа Nauta,вращающуюся барабанную сушилку, сушилку в псевдоожиженном слое, пневматическую сушилку, инфракрасную сушилку, микроволновую сушилку и т.п. Вместе с нагреванием может использоваться поддержание повышенного давления, понижение давления, атмосферное давление, поток воздуха, микроволновое излучение и т.п. Вышеуказанный термин "понижение давления" означает помещение в условия с давлением меньше атмосферного, предпочтительно с давлением не больше чем 100 мм рт.ст., более предпочтительно с давлением в диапазоне от приблизительно 0 до 50 мм рт.ст. Для осуществления сушки вместе с нагреванием может применяться понижение давления или поток воздуха или же может применяться простое нагревание. В частности, предпочтительным является способ, включающий нагревание при пониженном давлении с тем, чтобы одновременно с нагреванием провести сушку, или же способ, включающий лишь одно нагревание. Вышеуказанный аморфный (R)-лансопразол может быть получен по способу, описанному вWO 2004/035052 или WO 2004/083200. В частности, его можно получить, выдерживая влажный кристаллический (R)-лансопразол (предпочтительно гидрат, более предпочтительно 0,5 гидрат или 1,5 гидрат), например, при температуре в диапазоне от приблизительно 50 до приблизительно 70C или нагревая его, например, до температуры в диапазоне от приблизительно 50 до приблизительно 70C. Примеры кристаллосольвата вышеуказанного (R)-лансопразола включают кристаллогидраты, такие как гидраты в диапазоне от 0,5 гидрата до 5,0 гидрата и т.п. (в частности, 0,5 гидрат; 1,0 гидрат; 1,5 гидрат; 2,0 гидрат; 2,5 гидрат и т.д.); кристаллосольваты спиртов, такие как сольват метанола, сольват этанола и т.п.; кристаллогидраты спиртов, такие как гидрат метанола, гидрат этанола и т.д. В качестве кристаллосольвата предпочтительными являются кристаллогидраты, такие как гидраты в диапазоне от 0,5 гидрата до 5,0 гидрата и т.п., а наиболее предпочтительными являются 0,5 гидрат; 1,0 гидрат и 1,5 гидрат. Кроме того, (R)-лансопразол и его гидраты могут существовать в дейтерированной форме. Кристаллосольват (в частности, кристаллогидрат) (R) -лансопразола может быть получен в соответствии с WO 2004/083200 или WO 01/87874. В качестве способов кристаллизации сольвата могут использоваться известные сами по себе способы, например кристаллизация из раствора, кристаллизация из паровой фазы и кристаллизация из расплавленной формы. Способы "кристаллизации из раствора" включают, например, метод концентрирования, метод медленного охлаждения, реактивный способ (диффузионный метод, метод электролиза), метод гидротермального выращивания, метод с использованием флюса и т.д. Растворители, которые следует использовать, включают, например, ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.д.), галогенсодержащие углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ и т.д.), насыщенные углеводороды(например, гексан, гептан, циклогексан и т.д.), простые эфиры (например, диэтиловый эфир, диизопро-3 017064 пиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и т.д.), нитрилы (например, ацетонитрил и т.д.), кетоны (например, ацетон и т.д.), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид и т.д.), амиды кислот (например,N,N-диметилформамид и т.д.), сложные эфиры (например, этилацетат и т.д.), спирты (например, метанол, этанол, изопропиловый спирт и т.д.), вода и т.д. Указанные растворители могут использоваться отдельно или в смеси двух или больше типов в соответствующей пропорции (например, от 1:1 до 1:100). Например, когда необходимо получить кристаллогидрат, то используют воду, смесь воды и другого растворителя и т.п.; когда необходимо получить кристаллосольват спирта, то используют спирт или смесь спирта и другого растворителя; а когда необходимо получить кристаллогидрат спирта, то используют смесь спирта и воды или смесь спирта, воды и другого растворителя. Способы "кристаллизации из паровой фазы" включают, например, способ газификации (метод в запаянной трубке, метод в потоке газа), метод проведения газофазной реакции, метод химического переноса и т.д. Способы "кристаллизации из расплава" включают, например, обычный метод охлаждения (метод вытягивания, метод в градиенте температуры, метод Бриджмена), метод зонной плавки (метод выравнивания концентраций при зонной плавке, метод плавающей зоны при зонной плавке), специальные методы выращивания (выращивание кристалла из фаз газ-жидкость-твердое тело, метод жидкофазной эпитаксии) и т.д. Для изучения полученного кристаллического соединения обычно проводят кристаллографический анализ с помощью метода рентгеновской дифракции. Кроме того, ориентацию кристалла можно также определить механическим способом, оптическим способом (в частности, по спектру комбинационного рассеивания с преобразованием Фурье, по спектру твердофазного ЯМР) и т.п. Пик в спектре, полученном с помощью вышеуказанного аналитического метода, по своей природе неизбежно включает некоторую ошибку измерения. Кристаллическое соединение по настоящему изобретению охватывает также кристаллическое соединение, спектр которого укладывается в определенные границы погрешности. Например, "0,2" в межплоскостном расстоянии (d) в порошковой рентгеновской дифракции означает, что ошибка является допустимой. Кристаллическое соединение по настоящему изобретению, полученное вышеуказанным способом,представляет собой новое кристаллическое соединение, показывающее порошковую рентгенограмму,которая имеет характеристические пики для межплоскостных расстояний (d) 10,060,2; 8,700,2; 6,570,2; 5,590,2 и 4,000,2 ангстрем в методе порошковой рентгеновской дифракции и предпочтительно представляет собой кристаллическое соединение, отличное от сольвата (отличное от гидрата). Кристаллическое соединение по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой кристаллическое соединение, показывающее порошковую рентгенограмму, которая имеет характеристические пики для межплоскостных расстояний (d) 10,060,2; 8,700,2; 6,570,2; 5,730,2; 5,590,2; 4,830,2; 4,380,2; 4,000,2; 3,930,2 и 3,730,2 ангстрем. Кристаллическое соединение по настоящему изобретению более предпочтительно представляет собой кристаллическое соединение, показывающее порошковую рентгенограмму, которая имеет характеристические пики для межплоскостных расстояний (d) 9,950,2; 8,650,2; 6,540,2; 5,560,2 и 3,980,2 ангстрем. Кристаллическое соединение по настоящему изобретению более предпочтительно представляет собой кристаллическое соединение, показывающее порошковую рентгенограмму, которая имеет характеристические пики для межплоскостных расстояний (d) 9,950,2; 8,630,2; 6,530,2; 5,560,2 и 3,900,2 ангстрем. Кристаллическое соединение по настоящему изобретению более предпочтительно представляет собой кристаллическое соединение, показывающее порошковую рентгенограмму, которая имеет характеристические пики для межплоскостных расстояний (d) 10,040,2; 8,720,2; 6,580,2; 5,600,2 и 3,990,2 ангстрем. Кристаллическое соединение по настоящему изобретению более предпочтительно представляет собой кристаллическое соединение, показывающее порошковую рентгенограмму, которая имеет характеристические пики для межплоскостных расстояний (d) 9,990,2; 8,580,2; 6,530,2; 5,550,2 и 3,980,2 ангстрем. Кристаллическое соединение по настоящему изобретению более предпочтительно представляет собой кристаллическое соединение, показывающее порошковую рентгенограмму, которая имеет характеристические пики для межплоскостных расстояний (d) 10,110,2; 8,770,2; 6,600,2; 5,610,2 и 4,010,2 ангстрем. Полученное указанным образом кристаллическое соединение по настоящему изобретению пригодно в качестве фармацевтического средства, поскольку оно обладает превосходным противоязвенным действием, ингибирующим секрецию желудочной кислоты, действием, предохраняющим слизистую оболочку, действием против Helicobacter pylori и т.п., а также низкой токсичностью. Кроме того, поскольку кристаллическое соединение по настоящему изобретению обладает лучшей стабильностью, то с ним легко обращаться и из него с хорошей воспроизводимостью можно получить твердую фармацевтическую-4 017064 композицию. Кроме того, когда кристаллическое соединение по настоящему изобретению вводят перорально, то его действие быстро проявляется, так как указанное соединение обладает повышенной растворимостью и способностью всасываться. Кроме того, при использовании кристаллического соединения по настоящему изобретению оно дает более высокие значения для Cmax (максимальная концентрация в крови) и более высокие значения для AUC (площадь под кривой зависимости концентрации от времени) и обладает увеличенной продолжительностью действия, поскольку оно, вероятно, устойчиво к метаболизму благодаря большой способности связываться с белком и т.п. Таким образом, кристаллическое соединение пригодно в качестве фармацевтического продукта в малой дозе и меньшими побочными эффектами. Более того, кристаллическое соединение по настоящему изобретению можно получить, просто нагревая сольват (включая кристаллогидрат) или аморфную форму 2-3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)2-пиридинил]метил]сульфинил]-1H-бензимидазола без проведения процесса кристаллизации, необходимого для получения известного (R)-изомера безводного кристаллического соединения. Таким образом,операция является удобной и можно организовать экономичное производство. Кристаллическое соединение по настоящему изобретению пригодно для млекопитающих (например, людей, обезьян, овец, быков, лошадей, собак, кошек, кроликов, мышей, крыс и т.д.) при лечении или профилактике пептической язвы (например, язвы желудка, язвы двенадцатиперстной кишки, анастоматической язвы и т.д.); синдрома Золлингера-Эллисона; гастрита; эразивного эзофагита; рефлюксного эзофагита, такого как эрозивный рефлюксный эзофагит и т.п.; симптоматической гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (симптоматической ГЭРБ), такой как неэрозивная рефлюксная болезнь или гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь без эзофагита и т.п.; пищевода Барретта, функциональной диспепсии,рака желудка (включая рак желудка, связанный со стимулированной продукцией интерлейкина-1 вследствие генного полиморфизма интерлейкина-1); MALT-лимфомы желудка; язвы желудка, вызываемой нестероидным противовоспалительным средством, или гиперкислотности, и язвы желудка, вызываемой послеоперационным стрессом; гиперкислотности желудка; кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, вызванного пептической язвой, язвы желудка, вызываемой нестероидным противовоспалительным средством, или язвы желудка, вызываемой послеоперационным стрессом, острым приступом стрессовой язвы, геморрагическим гастритом или деструктивным стрессом (в частности,стрессом, который вызван обширным оперативным вмешательством, требующим интенсивного послеоперационного лечения, и церебрально-васкулярным расстройством, травмой головы, недостаточностью многих органов и обширным ожогом, каждый из которых требует интенсивного лечения) и т.п.; при назначении преданестезирующего средства, при уничтожении Helicobacter pylori или в качестве облегчающего их уничтожение средства и т.п. В настоящем описании вышеуказанные рефлюксный изофагит и симптоматическую гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (симптоматическую ГЭРБ) иногда просто обозначают общим термином ГЭРБ. Кристаллическое соединение по настоящему изобретению обладает низкой токсичностью и его можно безопасно назначать перорально или неперорально (в частности, наносить местно, вводить ректально и внутривенно и т.д.) как таковое или в форме фармацевтических композиций, составленных вместе с фармакологически приемлемым носителем, в частности в виде таблеток (включая покрытые сахаром таблетки и таблетки в оболочке), порошков, гранул, капсул (включая мягкие капсулы), растворяющихся во рту таблеток, растворяющихся во рту лекарственных пленок, жидкостей, инъекций, суппозиториев, препаратов замедленного высвобождения и пластырей в соответствии с общеизвестными способами. Содержание кристаллического соединения в фармацевтической композиции по настоящему изобретению составляет приблизительно от 0,01 до 100 мас.% по отношению ко всей композиции. В зависимости от субъекта, которому назначается композиция, пути введения, болезни, против которых она направлена и т.д., доза кристаллического соединения в пересчете на активный ингредиент обычно составляет от приблизительно 0,5 до 1500 мг/день, предпочтительно от приблизительно 5 до 150 мг/день, например,когда его вводят перорально в качестве противоязвенного средства взрослому человеку (60 кг). Кристаллическое соединение по настоящему изобретению может вводиться один раз в день или 2-3 раздельными порциями в день. Фармакологически приемлемые носители, которые могут использоваться при получении фармацевтической композиции по настоящему изобретению, включают различные органические и неорганические соединения-носители, обычно используемые в качестве фармацевтических веществ, включая эксципиенты, лубриканты, связующие, дезинтегранты, водорастворимые полимеры и основные неорганические соли для твердых препаратов и включая растворители, солюбилизаторы, суспендирующие агенты, изотонизирующие средства, буферные добавки и успокаивающие средства для жидких препаратов. Если необходимо, используют и другие обычные фармацевтические добавки, такие как консерванты, антиоксиданты, красители, подсластители, подкислители, газирующие средства и ароматизаторы. Подобные "эксципиенты" включают, например, лактозу, сахарозу, D-маннит, крахмал, кукурузный крахмал, кристаллическую целлюлозу, легкую безводную кремневую кислоту и оксид титана. Подобные "лубриканты" включают, например, стеарат магния, сложные эфиры сахарозы с жирными кислотами, полиэтиленгликоль, тальк и стеариновую кислоту.-5 017064 Подобные "связующие" включают, например, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, кристаллическую целлюлозу, -крахмал, поливинилпирролидон, порошок гуммиарабика,желатин, пуллулан и гидроксипропилцеллюлозу с низким уровнем замещения. Подобные "дезинтегранты" включают (1) кросповидон; (2) так называемые супердезинтегранты, такие как натриевое производное кроскармеллозы (FMC-Asahi-Chemical) и кальциевое производное кармеллозы (Gotoku Yakuhin); (3) натриевое производное карбоксиметилкрахмала (например, продукт компании Matsutani Chemical); (4) гидроксипропилцеллюлозу с низким уровнем замещения (например, продукт компании Shin-Etsu Chemical); (5) кукурузный крахмал и т.д. Указанный "кросповидон" может быть любым сшитым полимером, имеющим химическое название гомополимер 1-этенил-2-пирролидона,включая поливинилпирролидон (PVPP) и 1-винил-2-пирролидон, примером которого является Colidon(производится компанией ISP) и Polyplasdon INF-10 (производится компанией ISP). Подобные "водорастворимые полимеры" включают, например, растворимые в этаноле водорастворимые полимеры [например, производные целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза (далее обозначают как НРС), поливинилпирролидон] и нерастворимые в этаноле водорастворимые полимеры [например, производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (далее обозначают как НРМС), метилцеллюлоза и натриевое производное карбоксилметилцеллюлозы, полиакрилат натрия, поливиниловый спирт, альгинат натрия, смола гуара]. Подобные "основные неорганические соли" включают, например, основные неорганические соли натрия, калия, магния и/или кальция. Предпочтительными являются основные неорганические соли магния и/или кальция. Более предпочтительными являются основные неорганические соли магния. Подобные основные неорганические соли натрия включают, например, карбонат натрий, гидрокарбонат натрий, дигидрофосфат натрия и т.д. Подобные основные неорганические соли калия включают, например,карбонат калий, гидрокарбонат калия и т.д. Подобные основные неорганические соли магния включают,например, плотный карбонат магния, карбонат магния, оксид магния, гидроксид магния, алюмометасиликат магния, силикат магний, алюминат магния, синтетический гидротальцит [Mg6Al2(O)16CO34H2O],смешанный гидроксид алюминия и магния и т.д. Среди других предпочтительными являются плотный карбонат магний, карбонат магния, оксид магния, гидроксид магния и т.д. Подобные основные неорганические соли кальция включают, например, осажденный карбонат кальций, гидроксид кальция и т.д. Подобные "растворители" включают, например, воду для инъекций, спирт, пропиленгликоль, макроголь, кунжутное масло, хлопковое масло и оливковое масло. Подобные "солюбилизаторы" включают, например, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль,D-маннит, бензилбензоат, этанол, трис-аминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия и цитрат натрия. Подобные "суспендирующие агенты" включают, например, поверхностно-активные вещества, такие как стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионовая кислота, лецитин, хлорид бензалкония, хлорид бензетония и моностеарат глицерила; и гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, натриевое производное карбоксилметилцеллюлозы, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза. Подобные "изотонизирующие средства" включают, например, глюкозу, D-сорбит, хлорид натрия,глицерин и D-маннит. Подобные "буферные добавки" включают, например, буферные растворы на основе фосфатов, ацетатов, карбонатов, цитратов и т.д. Подобные "успокаивающие средства" включают, например, бензиловый спирт. Подобные "консерванты" включают, например, сложные эфиры п-оксибензойной кислоты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенэтиловый эфир, дегидроуксусную кислоту и сорбиновую кислоту. Подобные "антиоксиданты" включают, например, сульфиты, аскорбиновую кислоту и -токоферол. Подобные "красители" включают, например, пищевые красители, такие как пищевой краситель желтый 5, пищевой краситель красный 2 и пищевой краситель синий 2; и пищевой красочный лак и красный оксид железа (III). Подобные "подсластители" включают, например, натриевое производное сахарина, динатрий глицирретинат, аспартам, стевию и тауматин. Подобные "подкислители" включают, например, лимонную кислоту (безводную лимонную кислоту), винную кислоту и малеиновую кислоту. Подобные "газирующие средства" включают, например, бикарбонат натрия. Подобные "ароматизаторы" могут быть синтетическими веществами или натуральными веществами и включают, например, лимон, лайм, апельсин, ментол и землянику.-6 017064 Кристаллическое соединение по настоящему изобретению может быть получено для перорального введения в соответствии с известными способами, например формованием путем прессования в присутствии эксципиента, дезинтегранта, связующего, лубриканта и т.п. с последующим нанесением покрытия известным способом, если необходимо, с целью маскирования вкуса, растворения в кишечнике или замедленного высвобождения. Для получения препарата, предназначенного для растворения в кишечнике,между растворяющимся в кишечнике слоем и слоем, содержащим лекарство, обычными способами может быть сформирован промежуточный слой с тем, чтобы разделить два указанных слоя. Для получения кристаллического соединения по настоящему изобретению в виде растворяющейся во рту таблетки доступные способы включают, например, метод, в котором ядро, содержащее кристаллическую целлюлозу и лактозу, покрывают кристаллическим соединением по настоящему изобретению и основной неорганической солью, а затем наносят покровный слой, содержащий водорастворимый полимер, и получают композицию, которую покрывают энтеросолюбильным слоем, содержащим полиэтиленгликоль, затем покрывают энтеросолюбильным слоем, содержащим триэтилцитрат, после чего покрывают энтеросолюбильным слоем, содержащим полиэтиленгликоль, а затем покрывают маннитом,при этом получают мелкие гранулы, которые смешивают с добавками и формуют. Вышеуказанный "энтеросолюбильный слой" включает, например, водные энтеросолюбильные полимерные субстраты, такие как ацетат-фталат целлюлозы (САР), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-сукцинат гидроксиметилцеллюлозы, сополимеры метакриловой кислоты [в частности, Eudragit L30D-55 (торговое название; производится компанией Rohm), Colicoat MAE30DP (торговое название; производится компанией BASF), Polykid PA30 (торговое название; производится компанией San-yo Chemical)], карбоксиметилэтилцеллюлозу и шеллак; субстраты для замедленного высвобождения, такие как полимеры метакриловой кислоты [в частности, Eudragit NE30D (торговое название), Eudragit RL30D (торговое название),Eudragit RS30D (торговое название), и т.д.]; водорастворимые полимеры; пластификаторы, такие как триэтилцитрат, полиэтиленгликоль, ацетилированные моноглицериды, триацетин и касторовое масло; и их смеси. Вышеуказанная "добавка" включает, например, водорастворимые сахарные спирты (например,сорбит, маннит, мальтит, сахариды из частично расщепленного крахмала, ксилит, восстановленную паратинозу, эритрит и т.д.), кристаллическую целлюлозу [в частности, Ceolas KG 801, Avicel PH 101, AvicelPH 102, Avicel РН 301, Avicel PH 302, Avicel RC-591 (натриевое производное кристаллической целлюлозы - кармеллозы)], гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения [в частности, LH-22, LH-32,LH-23, LH-33 (Shin-Etsu Chemical) и их смеси]; также используются связующие, подкислители, газовыделяющие средства, подсластители, ароматизаторы, лубриканты, красители, стабилизаторы, инертные эксципиенты, дезинтегранты и т.д. Из кристаллического соединения по настоящему изобретению предпочтительно получают согласно,например, WO 2004/035020, состав в виде твердой дозированной формы, такой как капсула и т.п. В частности, предпочтительной является капсула, которая представляет собой:(i) таблетку, гранулу или тонкоизмельченную гранулу, высвобождение (R)-лансопразола из которой контролируется; при этом указанная таблетка, гранула или тонкоизмельченная гранула включают основное ядро, содержащее (R)-лансопразол и контролирующий высвобождение покровный слой, растворимость которого зависит от pH, представляющий собой один из типов полимерных веществ или смесь двух или нескольких типов полимерных веществ, которые обладают разной способностью высвобождаться и которые выбирают из группы, включающей фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатфталат целлюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозу, сополимер метилметакрилат-метакриловую кислоту,сополимер метакриловая кислота-этилакрилат, сополимер метакриловая кислота-метилакрилатметилметакрилат, ацетат-сукцинат гидроксипропилцеллюлозы, фталат поливинилацетата и шеллак; указанное полимерное вещество растворимо в диапазоне рН от 6,0 до 7,5;(ii) таблетку, гранулу или тонкоизмельченную гранулу, которая включает основное ядро, содержащее (R)-лансопразол, и энтеросолюбильное покрытие, которое растворяется в диапазоне pH не менее 5,0,меньше чем 6,0, и т.п., при этом высвобождается активный ингредиент. Кристаллическое соединение по настоящему изобретению может использоваться в сочетании с 1-3 другими активными ингредиентами. Подобные "другие активные ингредиенты" включают, например, вещества, активные противHelicobacter pylori, производные имидазола, соли висмута, производные хинолона и т.п. Из указанных веществ предпочтительными являются вещества, активные против Helicobacter pylori, производные имидазола и т.п. Подобные "вещества, активные против Helicobacter pylori", включают, например, обладающие антибиотическим действием пенициллины (в частности, амоксициллин, бензилпенициллин, пиперациллин,мециллинам и т.д.), обладающие антибиотическим действием цефемы (в частности, цефиксим, цефаклор и т.д.), обладающие антибиотическим действием макролиды (в частности, эритромицин, кларитромицин и т.д.), обладающие антибиотическим действием тетрациклины (в частности, тетрациклин, миноциклин,стрептомицин и т.д.), обладающие антибиотическим действием аминогликозиды (в частности, гентамицин, амикацин и т.д.), имипенем и т.п. Из указанных веществ предпочтительными являются обладающие антибиотическим действием пенициллины, обладающие антибиотическим действием макролиды и т.п."соли висмута" включают, например, ацетат висмута, цитрат висмута и т.д. Подобные "производные хинолона" включают, например, офлоксацин, циплоксацин и т.д. Подобные "другие активные ингредиенты" и кристаллическое соединение по настоящему изобретению могут также применяться в комбинации друг с другом в смеси, полученной в виде одной фармацевтической композиции [в частности, в виде таблетки, порошков, гранул, капсул (включая мягкие капсулы), жидкостей, препаратов для инъекций, суппозиториев, препаратов замедленного высвобождения лекарственного средства и т.д.] в соответствии с хорошо известным способом, а также могут быть получены в виде отдельных препаратов и вводиться одному и тому же субъекту одновременно или через определенный промежуток времени. Примеры Настоящее изобретение более подробно описывается с помощью приведенных справочных примеров, примеров и аналитических примеров, которые, однако, не ограничивают настоящее изобретение. В приведенных ниже справочных примерах, примерах и аналитических примерах комнатная температура обозначает температуру в интервале от приблизительно 15 до 30C. Спектры 1H-ЯМР получают на спектрометре Bruker DPX-300 (300 МГц), используя CDCl3 в качестве растворителя, а химические сдвиги(м.д.) приведены относительно тетраметилсилана, который используют в качестве внутреннего стандарта. ИК-спектры получают на приборе HORIBA FT-210. Содержание воды определяют с помощью прибора Aquacounter AQU-7 компании Hiranuma SangyoCorporation. Оптическую чистоту определяют методом ВЭЖХ, используя хиральную колонку (колонка: ShinwaKako ULTRON ES-Ph CD, 6,0 мм (диаметр)150 мм, температура: приблизительно 25C, подвижная фаза: 0,02 моль/л водный раствор фосфорной кислоты (pH 7,0) /ацетонитрил = 3/2, скорость потока: 1,0 мл/мин, длина волны детектирования: 285 нм). получают из водного раствора 12-водного динатрий гидрофосфата и водного раствора дигидрофосфата калия. Химическую чистоту определяют методом ВЭЖХ (колонка: Shiseido CAPCELLPAK C18 SG120,5 мкм, 4,6 мм (диаметр)250 мм, температура: приблизительно 25C, подвижная фаза: вода/ацетонитрил/триэтиламин = 50/50/1 (доводят величину рН до 7,0 с помощью фосфорной кислоты),скорость потока: 1,0 мл/мин, длина волны детектирования: 285 нм). Остаточное содержание определяют методом ВЭЖХ (YMC-Pack AQ-302 ODS, 4,6 мм (внутренний диаметр)150 мм, температура: приблизительно 25C, подвижная фаза: (A) вода, (B) ацетонитрил:вода:триэтиламин = 160:40:1, по программе создания градиента концентрации, длина волны детектирования: 285 нм). Рентгеновскую дифракцию на порошке проводят с помощью порошкового рентгеновского дифрактометра RINT2000 (ultima+) фирмы Rigaku. Анализ методом дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) проводят в диапазоне от 27 до 180C при скорости подъема температуры 5C/мин с помощью дифференциального сканирующего калориметра SEIKO DSC220C. Нагрев осуществляют на масляной бане (RIKO MH-5D) или в камерной сушилке (YAMATO DP41). Другие символы в настоящем описании означают следующее: с - синглет; д - дублет; кв - квартет; м - мультиплет; ш.с - уширенный синглет;(R)-2-3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил]метил]сульфинил]бензимидазола 1,5 гидрата. В атмосфере азота смешивают 2-3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил]метил]тио]бензимидазол (100 г), толуол (500 мл), воду (0,23 мл) и диэтил (+)-тартрат (10,6 мл). В атмосфере азота изопропоксид титана (IV) (8,3 мл) добавляют к полученной ранее смеси в диапазоне температур от 50 до 60C и смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин. В атмосфере азота к полученной смеси добавляют диизопропилэтиламин (16,3 мл) в диапазоне температур от 0 до 10C, при температуре от -10 до 10C добавляют гидропероксид кумена (156,8 мл, содержание 82%) и полученную смесь перемешивают в диапазоне температур от -10 до 10C в течение 4 ч и получают реакционную смесь. К 1/2 реакционной смеси в атмосфере азота, чтобы разложить оставшийся гидропероксид кумена, добавляют 25%-ный водный раствор тиосульфата натрия (135 г). Смесь концентрируют до 230 мл и к полученному концентрату при комнатной температуре добавляют диизопропиловый эфир (900 мл), смесь перемеши-8 017064 вают при той же температуре, позволяя образоваться осадку кристаллического соединения. Кристаллы отделяют и последовательно промывают смесью диизопропиловый эфир/н-гептан (1/1) (100 мл) и водопроводной водой (2100 мл) (слегка желтовато-белые кристаллы, 101,6 г). Все количество полученного влажного кристаллического соединения растворяют в ацетоне (200 мл) и смесь перемешивают в течение 13 мин. К ацетоновому раствору по каплям в течение 17 мин добавляют смесь ацетона (75 мл) и водопроводной воды (375 мл). После охлаждения до 10C или ниже смесь перемешивают в течение приблизительно 2 ч. Кристаллы отделяют фильтрованием, промывают охлажденной смесью ацетон/водопроводная вода (1/5, 100 мл), а затем водопроводной водой (100 мл) и получают слегка желтовато-белые кристаллы (103,2 г) (R)-2-3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил]метил]сульфинил]бензимидазола 1,5 гидрата. Справочный пример 2. Получение(R)-2-3-Метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил]метил]сульфинил]бензимидазол (40 г) растворяют в ацетоне (180 мл). К раствору добавляют активированный уголь (2,0 г) и смесь перемешивают в течение 30 мин. Активированный уголь отфильтровывают и остаток промывают ацетоном (20 мл). Полученный маточный промывочный раствор в течение 9 мин по каплям добавляют к смеси ацетона (55 мл) и очищенной воды (270 мл). Затем в течение 18 мин по каплям добавляют очищенную воду (340 мл). Полученную смесь охлаждают до температуры в диапазоне от 0 до 10C и перемешивают в течение приблизительно 2,5 ч. Кристаллы отделяют фильтрованием и промывают смесью ацетон/очищенная вода (1/5,90 мл), а затем очищенной водой (290 мл) (слегка зеленовато-белые кристаллы, 73,9 г). Все количество полученного кристаллического соединения растворяют в ацетоне (180 мл) и дважды проводят очистку активированным углем аналогично тому, как это делали выше (соответственно, добавляют 2,0 г активированного угля). Полученный маточный промывочный раствор в течение 5 мин по каплям добавляют к смеси ацетона (55 мл) и очищенной воды (270 мл), а затем в течение 9 мин по каплям добавляют очищенную воду (340 мл). Полученную смесь охлаждают до температуры в диапазоне от 0 до 10C и перемешивают в течение приблизительно 2,5 ч. Кристаллы собирают фильтрованием и промывают смесью ацетон/очищенная вода (1/5, 90 мл), а затем очищенной водой (290 мл) и получают кристаллы(R)-2-3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил]метил]сульфинил]бензимидазола 0,5 гидрата. В атмосфере азота смешивают 2-3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил]метил]тио]бензимидазол (100 г), толуол (400 мл), воду (0,25 мл) и диэтил (+)-тартрат (10,6 мл). В атмосфере азота изопропоксид титана (IV) (8,3 мл) добавляют к полученной ранее смеси в диапазоне температур от 50 до 60C и смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин. В атмосфере азота к полученной смеси добавляют диизопропилэтиламин (16,3 мл) в диапазоне температур от 0 до 10C, при температуре от -10 до 10C добавляют гидропероксид кумена (156,8 мл, содержание 82%) и смесь перемешивают в диапазоне температур от -10 до 10C в течение 3 ч, получая реакционную смесь. К реакционной смеси в атмосфере азота, чтобы разложить оставшийся гидропероксид кумена, добавляют 25%-ный водный раствор тиосульфата натрия (393 г). К смеси при комнатной температуре добавляют дибутиловый эфир(1,8 л) и смесь перемешивают при той же температуре, позволяя образоваться осадку кристаллического соединения. Смесь охлаждают до температуры в диапазоне от -10 до 0C и перемешивают. Кристаллы отделяют и последовательно промывают дибутиловым эфиром (200 мл), охлажденным до температуры в диапазоне от -10 до 0C, и водопроводной водой (2200 мл) (желтовато-белые кристаллы, 206,9 г). Влажные кристаллы (205,9 г) растворяют в ацетоне (398 мл) и смесь перемешивают в течение 9 мин. К смеси ацетона (149 мл) и водопроводной воды (746 мл) по каплям в течение 10 мин добавляют полученный ранее ацетоновый раствор, а затем по каплям в течение 20 мин добавляют водопроводную воду(1045 мл). После перемешивания при комнатной температуре кристаллы собирают фильтрованием и промывают смесью ацетон/водопроводная вода (1/5, 199 мл), а затем водопроводной водой (199 мл) и получают слегка желтовато-белые кристаллы (181,4 г) (R)-2-3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2 пиридил]метил]сульфинил]бензимидазола 1, 5 гидрата. Влажные кристаллы (180,4 г) растворяют в ацетоне (396 мл) и смесь перемешивают в течение 18 мин. К смеси ацетона (148 мл) и водопроводной воды(742 мл) по каплям в течение 10 мин добавляют полученный ранее ацетоновый раствор, а затем по каплям в течение 21 мин добавляют водопроводную воду (1039 мл). После перемешивания при комнатной температуре кристаллы собирают фильтрованием и промывают смесью ацетон/водопроводная вода (1/5,198 мл), а затем водопроводной водой (198 мл) и получают слегка желтовато-белые кристаллы (144,8 г)(R)-2-3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил]метил]сульфинил]бензимидазола 1,5 гидрата. Влажные кристаллы (180,4 г) растворяют в ацетоне (396 мл) и смесь перемешивают в течение 18 мин. Кристаллы (20 г) сушат при пониженном давлении при комнатной температуре и получают слегка желтова-9 017064 то-белые кристаллы (14,2 г) (R)-2-3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил]метил]сульфинил]бензимидазола 0,5 гидрата. Справочный пример 4. Получение аморфного(R)-2-3-Метил-4-(2,2,2-трифтоэтокси)-2-пиридил]метил]сульфинил]бензимидазол (26 г) растворяют в ацетоне (120 мл). Полученный раствор по каплям в течение 9 мин добавляют к смеси ацетона(35 мл) и очищенной воды (175 мл). Затем по каплям в течение 5 мин добавляют очищенную воду(221 мл). Полученную смесь охлаждают до температуры в диапазоне от 0 до 10C и перемешивают в течение приблизительно 1,5 ч. Кристаллы собирают фильтрованием и промывают смесью ацетон/очищенная вода (1/5, 60 мл), охлажденной до 0-10C, а затем очищенной водой (260 мл) (слегка желтовато-белые кристаллы, 50,9 г). Полученные кристаллы (23,3 г) сушат при пониженном давлении при 65C в течение приблизительно 9,5 ч и получают аморфный (R)-2-3-метил-4-(2,2,2-трифтоэтокси)2-пиридил]метил]сульфинил]бензимидазол (светло-коричневатая аморфная форма, 11,5 г). Справочный пример 5. Получение(R)-2-3-метил-4-(2,2,2-трифтоэтокси)-2-пиридил]метил]сульфинил]бензимидазола 1,5 гидрата. В атмосфере азота смешивают 2-3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил]метил]тио]бензимидазол (43,2 г), толуол (175 мл), воду (72,6 мг) и диэтил (+)-тартрат (4,6 мл). В атмосфере азота изопропоксид титана (IV) (3,6 мл) добавляют к полученной ранее смеси в диапазоне температур от 50 до 60C и смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин. В атмосфере азота к полученной смеси добавляют диизопропилэтиламин (7,0 мл) в диапазоне температур от 15 до 25C, при температуре от -4 до 10C добавляют гидропероксид кумена (65 мл, содержание 82%) и смесь перемешивают в диапазоне температур от -4 до 10C в течение приблизительно 4 ч, получая реакционную смесь. К реакционной смеси в атмосфере азота, чтобы разложить оставшийся гидропероксид кумена, добавляют 25%-ный водный раствор тиосульфата натрия (170 г). К смеси при комнатной температуре добавляют дибутиловый эфир (778 мл) и смесь перемешивают при той же температуре, позволяя образоваться осадку кристаллического соединения. Смесь охлаждают до температуры в диапазоне от 0 до 10C и перемешивают,кристаллы отделяют и последовательно промывают дибутиловым эфиром (86 мл), охлажденным до температуры 0-10C, и водопроводной водой (286 мл) (желтовато-белые кристаллы, 72 г). Влажные кристаллы растворяют в ацетоне (173 мл) и смесь перемешивают в течение 30 мин. К смеси ацетона (65 мл) и водопроводной воды (324 мл) по каплям в течение 10 мин добавляют полученный ранее ацетоновый раствор, а затем по каплям в течение 20 мин добавляют водопроводную воду (454 мл). После перемешивания при комнатной температуре кристаллы собирают фильтрованием и промывают смесью ацетон/водопроводная вода (1/5, 86 мл), а затем водопроводной водой (43 мл) и получают желтовато-белые кристаллы (87 г) (R)-2-3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил]метил]сульфинил]бензимидазола 1,5 гидрата. Влажные кристаллы растворяют в ацетоне (173 мл) и смесь перемешивают в течение приблизительно 30 мин. К смеси ацетона (65 мл) и водопроводной воды (324 мл) по каплям в течение приблизительно 10 мин добавляют полученный ранее ацетоновый раствор, а затем по каплям в течение приблизительно 20 мин добавляют водопроводную воду (454 мл). После перемешивания при комнатной температуре кристаллы собирают фильтрованием и промывают смесью ацетон/водопроводная вода (1/5,86 мл), а затем водопроводной водой (243 мл) и получают желтовато-белые кристаллы (59,8 г)(R)-2-3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил]метил]сульфинил]бензимидазола 1,5 гидрата. Пример 1. Влажные кристаллы (6,9 г), полученные в справочном примере 1, сушат при пониженном давлении при температуре 90C в течение 1,5 ч и получают (R)-2-3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2 пиридил]метил]сульфинил]бензимидазол (коричневые кристаллы, 2,9 г). Спектр 1H-ЯМР: 2,23 (3H, с), 4,37 (2H, кв., J=7,8 Гц), 4,77 (1H, д, J=13,7 Гц), 4,87 (1 Н, д, J=13,7 Гц),6,67 (1H, д, J=5,7 Гц), 7,26-7,33 (2H, м), 7,45 (1H, уш.с), 7,78 (1H, уш.с), 8,34 (1H, д, J=5,6 Гц); ИК-спектр ( см-1): 3072, 2968, 1577, 1475, 1442, 1311, 1261, 1167; содержание воды: 0,39%; оптическая чистота: 99,9% ее; химическая чистота: 97,9% (285 нм, значение в процентах для площади в методе ВЭЖХ); температура плавления (DSC): 148,9C.- 10017064 Таблица 1 Данные порошковой рентгеновской дифракции Пример 2. Влажные кристаллы (7,0 г), полученные в справочном примере 1, сушат при пониженном давлении при температуре 100C в течение приблизительно 3 ч и получают (R)-2-3-метил-4-(2,2,2 трифторэтокси)-2-пиридил]метил]сульфинил]бензимидазол (коричневато-черные кристаллы, 2,9 г). Содержание воды: 0,33%. Химическая чистота: 96,1% (285 нм, значение в процентах для площади в методе ВЭЖХ). Таблица 2 Данные порошковой рентгеновской дифракции- 11017064 Пример 3. Влажные кристаллы (30,4 г), полученные в справочном примере 2, сушат при пониженном давлении при температуре 90C в течение приблизительно 1,5 ч и получают (R)-2-3-метил-4-(2,2,2 трифторэтокси)-2-пиридил]метил]сульфинил]бензимидазол (коричневые кристаллы, 14,7 г). Содержание воды: 0,19%. Химическая чистота: 99,8% (285 нм, значение в процентах для площади в методе ВЭЖХ). Таблица 3 Данные порошковой рентгеновской дифракции Пример 4. Влажные кристаллы (30,4 г), полученные в справочном примере 3, сушат при наружной температуре приблизительно 80C в течение приблизительно 1,5 ч и получают (R)-2-3-метил-4-(2,2,2 трифторэтокси)-2-пиридил]метил]сульфинил]бензимидазол (коричневые кристаллы, 14,7 г). Содержание воды: 0,19%. Таблица 4 Данные порошковой рентгеновской дифракции- 12017064 Пример 5. Аморфную форму (1,27 г), полученную в справочном примере 4, сушат при наружной температуре приблизительно 80C в течение приблизительно 2 ч (светло-коричневые кристаллы, 1,24 г). Таблица 5 Данные порошковой рентгеновской дифракции Пример 6. Влажные кристаллы (25,2 г), полученные в справочном примере 5, сушат при пониженном давлении при температуре приблизительно 80C в течение приблизительно 3,5 ч и получают (R)-2-3-метил 4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил]метил]сульфинил]бензимидазол (черновато-коричневые кристаллы,20,7 г). Аналитический пример 1. Тест на стабильность. Кристаллы, полученные в примере 6, помещают в бутылку из стекла коричневого цвета, хранят в течение 2 недель при температуре 40C и определяют остаточное содержание кристаллического соединения после хранения (остаточное содержание: 100,7%). Аналитический пример 2. Тест на растворимость. К кристаллам (8,87 мг), полученным в примере 6, постепенно по каплям добавляют водный раствор с рН 6,9. Кристаллы практически полностью растворяются в тот момент, когда добавлено 35 мл (растворимость: 0,25 мг/мл). Аналитический пример 3. Тест на растворимость. К кристаллам (10,75 мг), полученным в примере 6, постепенно по каплям добавляют водный раствор с рН 9,2. Кристаллы практически полностью растворяются в тот момент, когда добавлено 13,5 мл(растворимость: 0,80 мг/мл). Промышленная применимость Поскольку кристаллическое соединение по настоящему изобретению обладает превосходной противоязвенной активностью, ингибирующим выделение желудочной кислоты действием, защитным действием по отношению к слизистым оболочкам, активностью против Helicobacter pylori и т.д., а также низкой токсичностью, то оно пригодно в качестве фармацевтического продукта. Настоящее изобретение основывается на патентной заявке 059342/2008, поданной в Японии, содержание которой включено в данное описание посредством ссылки. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Кристаллический (R)-2-3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1Hбензимидазол, порошковая рентгенограмма которого содержит характеристические пики для межплоскостных расстояний (d) 10,060,2; 8,700,2; 6,570,2; 5,590,2 и 4,000,2 ангстрем. 2. Фармацевтическое средство, содержащее кристаллическое соединение по п.1. 3. Фармацевтическое средство по п.2, которое представляет собой средство для профилактики или лечения пептической язвы, синдрома Золлингера-Эллисона, гастрита, рефлюксного эзофагита, симптоматической гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (симптоматической ГЭРБ), пищевода Барретта,функциональной диспепсии, рака желудка, MALT-лимфомы желудка, язвы желудка, вызываемой нестероидным противовоспалительным средством, или гиперкислотности, или язвы желудка, вызываемой послеоперационным стрессом; или ингибитор кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, вызванного пептической язвой, острым приступом стрессовой язвы, геморрагическим гастритом или деструктивным стрессом. 4. Способ лечения или предупреждения пептической язвы, синдрома Золлингера-Эллисона, гастрита, рефлюксного эзофагита, симптоматической гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (симптоматической ГЭРБ), пищевода Барретта, функциональной диспепсии, рака желудка, MALT-лимфомы желудка,язвы желудка, вызываемой нестероидным противовоспалительным средством, или гиперкислотности,или язвы желудка, вызываемой послеоперационным стрессом; или способ подавления кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, вызванного пептической язвой, острым приступом стрессовой язвы, геморрагическим гастритом или деструктивным стрессом, который включает введение млекопитающему эффективного количества кристаллического соединения по п.1. 5. Применение кристаллического соединения по п.1 для получения средства, используемого для профилактики или лечения пептической язвы, синдрома Золлингера-Эллисона, гастрита, рефлюксного эзофагита, симптоматической гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (симптоматической ГЭРБ), пищевода Барретта, функциональной диспепсии, рака желудка, MALT-лимфомы желудка, язвы желудка,вызываемой нестероидным противовоспалительным средством, или гиперкислотности, или язвы желудка, вызываемой послеоперационным стрессом; или ингибитора кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, вызванного пептической язвой, острым приступом стрессовой язвы, геморрагическим гастритом или деструктивным стрессом. 6. Способ получения кристаллического(R)-2-3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2 пиридинил]метил]сульфинил]-1H-бензимидазола, который включает нагревание аморфного (R)-2-3 метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1H-бензимидазола или кристаллосольвата (R)-2-3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1H-бензимидазола до температуры не менее 71C.