Капсулы флуконазола с улучшенным высвобождением

008585 Флуконазол является важным представителем широкого ряда триазоловых противогрибковых лекарственных активных веществ, которые главным образом применяют перорально. Химически флуконазол представляет собой 2,4-дифтор-,-бис-(1 Н-1,2,4-тиазол-1-ил-метил) бензиловый спирт. Эта химическая структура соответствует эмпирической формуле C13H12F2N6O и молекулярному весу 306,3 г/моль. Флуконазол представляет собой белое кристаллическое вещество, малорастворимое в воде. Флуконазол используют для лечения в форме таблеток или капсул с дозами 50, 100, 150 или 200 мг. Таблетки, содержащие в качестве активного ингредиента флуконазол, продаются в Соединенных Штатах. На европейский рынок введены капсулы флуконазола. Предшествующий уровень техники Как известно из уровня техники, лекарственные препараты, содержащие флуконазол, которые продаются компанией-изобретателем (Pfizer), включают в себя следующие вспомогательные вещества: Фармакокинетические исследования показали, что после перорального введения флуконазол быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. В печени он метаболизируется не существенно. Эффекта первого прохода не возникает. Абсолютная биодоступность флуконазола составляет примерно 90%. Максимум концентрации флуконазола в плазме (cmax) возрастает линейно с введенной дозой (линейная фармакокинетика). Концентрация в плазме достигает максимума через 1-2 ч после введения. Благодаря вышеупомянутым фармакокинетическим свойствам, флуконазол должен быстро высвобождаться из лекарственного препарата для того, чтобы предотвратить замедленную абсорбцию указанного активного ингредиента как эффект фармацевтической композиции. Однако специалистам в данной области известно, что производство лекарственных препаратов с немедленным высвобождением, содержащих флуконазол, является непростым. В международной публикации WO 93/18757 раскрыто приготовление препаратов флуконазола с немедленным высвобождением, где указанный препарат производят, готовя таблетки, содержащие ментол, и путем сублимации ментола получают таблетки с пористой структурой. Согласно публикации Хостетлера (Hostetler) и соавторов использование гидроксипропил-бетациклодекстрина в качестве агента, усиливающего растворимость, который предпочтителен для других активных ингредиентов, невозможно для производства композиции с флуконазолом (Antimicrob. AgentsChemother. 1992, 36(2), 477-80). Недостаточная растворимость препаратов флуконазола приводит к сильному отклонению значений максимальной концентрации в плазме, возникающей во время изучения биодоступности, которое, в свою очередь, является причиной несогласованности результатов изучения. Например, в исследовании Мораеса (Moraes) и соавторов отклонение величин максимальной концентрации в плазме составило 27,5%(Ther. Drug Monit. 1999, 21(2), 200-207). Область изобретения Следовательно, существует давно назревшая необходимость в лекарственных препаратах, содержащих флуконазол, которые обеспечивают быстрое и стабильное растворение его in vitro, а также быстрое и стабильное всасывание in vivo. Подобные лекарственные препараты характеризуются коротким временным интервалом, в течение которого достигается максимальная концентрация в плазме (tmax - время для достижения максимальной концентрации в плазме после введения), высоким значением максимума концентрации в плазме (сmax) и низким межвидовым расхождением двух вышеупомянутых фармакокинетических переменных. В стадии фармацевтической разработки указанные фармакокинетические переменные величины могут быть оценены исходя из степени растворения активного ингредиента. В первую очередь разрабатываются лекарственные препараты, обладающие быстрой и равномерной степенью растворения in vitro. Преимущества таких препаратов по сравнению с препаратами, имеющими умеренно медленную растворимость, следующие:-1 008585 время, необходимое для всасывания, мало, поскольку оно регулируется преимущественно свойствами активного ингредиента; межвидовое расхождение во времени, необходимом для всасывания, невелико, поскольку модулирующий эффект состава незначителен; возможность нежелательного влияния активного ингредиента при всасывании невелика, поскольку время, необходимое для полного всасывания, мало. К подобным влияниям относятся, но не ограничивают собой, изменения в перистальтике вследствие тошноты или диареи, прием медикаментов, влияющих на всасывание лекарства и поглощение пищи. При использовании определенных протоколов лечения и при некоторых заболеваниях неполное всасывание лекарства может привести к неудаче в достижении желаемого терапевтического эффекта. Например, при вагинальном кандидозе флуконазол вводится одной дозой, т.е. проглатывается только одна доза лекарства. Другим важным применением является лечение грибковой инфекции ногтей (онихомикоз), при котором лекарство принимают 1 раз в неделю. Наши исследования, которые проводились для разработки капсул с немедленным высвобождением,показали, что методы, известные на современном уровне техники, неэффективны, когда степень растворения таблеток, содержащих флуконазол, должна быть увеличена. Такие методы обеспечивают уменьшение размера частиц активного ингредиента (DE 2355204, HU 200926), включение в состав детергентов(ЕР 462067) или использование специальных дезинтегрантов или диоксида кремния (HU 196710). Краткое изложение сущности изобретения В задачу настоящего изобретения входило предложить быстро и стабильно растворяющиеся капсулы, содержащие флуконазол,. представляющий собой [2,4-дифтор-,-бис-(1 Н-1,2,4-тиазол-1-илметил)бензиловый спирт], гранулированный с веществом, обеспечивающим гидрофильный характер поверхности гранул, и, возможно, с поверхностно-активным веществом, где указанные гранулы смешаны с другим возможными наполнителями, или вспомогательными веществами. Изобретение основано на открытии того факта, что гидрофильный поверхностный слой, сформированный на поверхности частиц флуконазола гидрофобной природы, существенно увеличивает степень растворения указанных гидрофобных частиц флуконазола. С одной стороны, вышеуказанный гидрофильный слой на поверхности гидрофобных частиц не позволяет упомянутым частицам слипаться вместе в среде растворителя, каковой процесс может приводить к уменьшению смачивания поверхности в ходе процесса растворения и в результате к уменьшению степени растворения. С другой стороны, упомянутый гидрофильный слой облегчает гидратацию отдельных частиц, обеспечивая быстрое и стабильное смачивание поверхности покрытых гидрофильным слоем частиц, а также их быстрое растворение. Согласно настоящему изобретению предложен способ производства капсул, содержащих флуконазол, где на упомянутые частицы флуконазола наносят слой вещества, придающего частицам гидрофильный характер, и, возможно, поверхностно-активного вещества, и полученные таким образом гранулы,возможно, смешивают с одним или несколькими наполнителями или с другими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами. Авторы изобретения обнаружили, что углевод с низкой молекулярной массой является подходящим гидрофильным агентом для обеспечения желаемого растворения капсул, содержащих флуконазол, при напылении этого вещества на поверхность активного ингредиента в количестве по меньшей мере 5 мас.%, более предпочтительно в количестве 10-20 мас.%, рассчитанном от массы активного ингредиента. Изготовленные таким образом капсулы демонстрируют более быстрое и стабильное растворениеin vitro и обеспечивают быстрое всасывание и более равномерную концентрацию в плазме крови, по сравнению с известными в данной области препаратами. Подробное описание изобретения Капсулы флуконазола по данному изобретению содержат гранулы, включающие в себя флуконазол и полученные гранулированием флуконазола с 5-20 маc.% агента, способного обеспечить гидрофильный характер поверхности гранул, и, возможно, с 0,1-1,0 маc.% поверхностно-активного вещества, исходя из массы активного указанного ингредиента, возможно, смешанных с 10-60 маc.% наполнителя, 5-30 маc.% дезинтегранта, 0,1-2,0 маc.% смазывающего вещества и 0,1-2,0 маc.% скользящего вещества, исходя из массы содержимого капсул, при этом содержание флуконазола в содержимом капсулы составляет 30-85 маc.%, от массы содержимого капсул. Указанные гранулы, включающие в себя флуконазол и имеющие гидрофильный поверхностный слой, получают напылением водного раствора агента, способного обеспечить гидрофильный характер на поверхности частиц флуконазола, и последующим выпариванием воды. Агенты, способные обеспечить гидрофильный характер веществ, образуют гидрофильный слой на частицах при напылении их на поверхность указанных частиц непосредственно или в растворе, таким образом облегчая смачивание указанных частиц и увеличивая степень их растворения. Эти агенты включают углеводы с низкой молекулярной массой, такие как сахароспирты или сахара. Предпочтительным сахароспиртом является маннит, сорбит или мальтит, а предпочитительным сахаром - лактоза, глюкоза,фруктоза или сахароза; наиболее предпочтительно использовать лактозу. Лактоза предпочтительна, поскольку в ее присутствии не ожидается никаких проблем, связанных со стабильностью.-2 008585 Дальнейшее увеличение степени растворения частиц, содержащих флуконазол, возможно достичь с использованием поверхностно-активного вещества. Можно применять поверхностно-активные вещества,обычно используемые в пероральных фармацевтических препаратах, такие как неионогенные поверхностно-активные вещества, которые, среди прочих, включают также сложные эфиры полиэтилена и жирных кислот или простые эфиры, эфиры сахаров; анионные поверхностно-активные вещества, включающие лаурилсульфат натрия или диоктил-сульфосукцинат натрия. Количество поверхностно-активного вещества обычно составляет 0,1-1 мас.%. Предпочтительно использовать лаурилсульфат натрия. В зависимости от желаемой эффективности капсул, могут использоваться наполнители для облегчения приготовления капсул. Наполнители, использованные в капсулах по настоящему изобретению, выбраны из тех, что обычно применяются в производстве капсул. Эти агенты включают неорганические вещества,такие как дигидрат гидрофосфата кальция, и органические вещества. В качестве органических наполнителей используются углеводы, например углеводы с низкой молекулярной массой; сахара, например фруктоза, глюкоза или, наиболее предпочтительно, лактоза; сахароспирты, например маннит, сорбит или мальтит; производные целлюлозы, например микрокристаллическая целлюлоза может использоваться в количестве 10-60% от массы препарата. Композиция по настоящему изобретению может содержать дополнительные вспомогательные агенты. Указанные вспомогательные агенты включают смазывающие вещества, применяемые при автоматическом наполнении капсул. Роль упомянутого смазывающего вещества заключается в снижении трения между частицами препарата и наполняющими трубками. Согласно настоящему изобретению могут использоваться смазывающие вещества, известные в производстве капсул из уровня техники. Такие смазывающие вещества включают стеариновую кислоту, гидрогенизированные растительные масла, парафины, соли стеариновой кислоты со щелочно-земельными металлами, такие как стеарат магния или стеарат кальция. Количество смазывающего вещества составляет около 0,1-2,0 мас.% от массы препарата. Предпочтительно использование стеарата магния или кальция, наиболее предпочтительно - стеарата магния. Поскольку содержимое капсул спрессовывается в ходе автоматического процесса заполнения, капсулы по настоящему изобретению могут содержать дезинтегрант для увеличения дисперсии содержимого капсулы в водной среде после введения. В композиции настоящего изобретения можно применять дезинтегранты, использующиеся в фармацевтике, например крахмал, производные крахмала, частично гидролизованные крахмал или производные крахмала, такие как натрий-карбоксиметилкрахмал, производные целлюлозы, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон. Предпочтительно использование крахмала, более предпочтительно - частично гидролизованного крахмала с поперечными связями. Обычное количество дезинтегранта составляет 0,5-30 мас.%, от массы композиции. Добавочные ингредиенты, использующиеся в композиции по настоящему изобретению, включают коллоидный диоксид кремния. Коллоидный диоксид кремния обладает разносторонним эффектом. Диоксид кремния применяется для улучшения свойства скольжения порошковой смеси и точности дозировки. Указанное соединение может сократить время разложения капсул благодаря своему гидрофильному характеру и может ускорить растворение активного ингредиента. Коллоидный диоксид кремния добавляется в процессе измельчения - перемешивания в количестве 0,1-2 мас.%, от массы композиции. В задачу настоящего изобретения также входило предложить способ производства содержащих флуконазол капсул, обладающих свойством быстрого и стабильного растворения, отличающийся тем,что раствор, содержащий агент, способный обеспечить гидрофильные свойства поверхности, и, возможно, поверхностно-активное вещество, наносят распылением на поверхность частиц флуконазола [2,4 дифтор-,-бис-(1 Н-1,2,4-тиазол-1-илметил)бензилового спирта], полученные в результате частицы смешивают и гомогенизируют с наполнителями и вспомогательными агентами и заполняют ими капсулы. Согласно предпочтительному воплощению данного изобретения раствор, содержащий 5-20 мас.% вещества, способного обеспечить поверхности свойство гидрофильности, и, возможно, 0,1-1 мас.% поверхностно-активного вещества, из расчета на массу флуконазола, наносят распылением на поверхность частиц флуконазола, составляющих 30-85% от массы лекарственной композиции; полученные частицы с покрытием смешивают и гомогенизируют с 10-60% наполнителя, 5-30% дезинтегранта, 0,1-2% смазывающего вещества и 0,1-2% скользящего вещества, где количества наполнителя, дезинтегранта, смазывающего вещества и скользящего вещества приведены из расчета на желаемую массу композиции; затем полученной смесью заполняют капсулы. Поверхностно-активное вещество можно, по усмотрению, наносить распылением на поверхность частиц флуконазола вместе с агентом, способным придавать поверхности гидрофильные свойства. Напыление предпочтительно выполнять в псевдоожиженном слое, поскольку этот метод предусматривает быстрое испарение воды. Согласно предпочтительному воплощению напыляемый раствор содержит 10-40 мас.% вещества, способного образовывать гидрофильную поверхность на поверхности указанных гидрофобных частиц активного ингредиента и, возможно, 0,1-1,0 мас.% поверхностно-активного вещества. В наиболее предпочтительном воплощении количество вещества, способного создавать гидрофиль-3 008585 ную поверхность, составляет 15-25 мас.%, тогда как количество поверхностно-активного вещества составляет 0,1-0,5 мас.%. Вещество, способное придавать поверхности частиц флуконазола свойство гидрофильности, и, по возможно, поверхностно-активное вещество растворяют в воде. Температуру воды поддерживают между 25 и 90 С, предпочтительно между 40 и 70 С, наиболее предпочтительно между 55 и 65 С. Раствор термостатируют в течение процесса напыления при температуре между 25 и 90 С, наиболее предпочтительно между 55-65 С. Температуру воздуха, создающего псевдоожиженный слой, поддерживают между 25 и 80 С, предпочтительно между 40 и 70 С, наиболее предпочтительно между 55 и 65 С. Давление, требуемое для достаточного напыления, и объемная скорость потока воздуха устанавливаются специалистами в данной области в соответствии с используемым оборудованием. Далее, после напыления продолжают осуществлять сушку в псевдоожиженном слое до тех пор, пока влажность полученных гранул не снизится до 0,2-4,0%, предпочтительно до 0,5-3,0%, наиболее предпочтительно до 12%. Высушенные гранулы просеиваются через сито с размером отверстий 0,5-1,5 мм, предпочтительно 0,6-1,2 мм, наиболее предпочтительно 0,8-1,0 мм. Гранулы, по усмотрению, смешивают с наполнителем и другими вспомогательными агентами, гомогенизируют и заполняют смесью капсулы. Для того чтобы дополнительно продемонстрировать благоприятные свойства капсул флуконазола, полученных согласно настоящему изобретению, параметры растворения in vitro и всасывания in vivo капсул флуконазола с концентрацией 150 мг, приготовленных согласно примеру 3, сравнивали с параметрами имеющихся в продаже капсул флуконазола, произведенных компанией Pfizer, известной как разработчик оригинального препарата флуконазола. Таблица 1 Растворение капсул, содержащих флуконазол (концентрация 150 мг),изготовленных согласно примеру 3 Номер партии: 120250200 Тест выполняли в аппарате с лопастной мешалкой согласно Европейской Фармакопее при 50 об./мин. В качестве среды для растворения использовали 500 мл 0,1 М НСl. Образцы анализировали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Таблица 2 Растворение капсул Diflucan (Pfizer) (концентрация 150 мг),содержащих флуконазол, изготовленных авторами настоящего изобретения Номер партии: 9026913. Тест выполняли в аппарате с лопастной мешалкой согласно Европейской Фармакопее при 50 об./мин. В качестве среды для растворения использовали 500 мл 0,1 М HCl. Образцы анализировали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Результаты тестов растворения in vitro показывают, что капсулы, произведенные согласно примеру 3 настоящего изобретения, показывают существенно большую степень растворения в течение первых 30 мин процесса растворения, чем оригинальный препарат (капсулы Diflucan). Кроме того, выявлено большее постоянство между лекарственными единицами в указанном тесте на скорость растворения, что видно при сравнении отклонений растворенного количества активного ингредиента, полученных в тесте. Различия в растворении in vivo для указанных двух препаратов также были продемонстрированы в перекрестном рандомизированном сравнительном фармакокинетическом исследовании однократной дозы, проведенном на 28 здоровых мужчинах. Табл. 3 демонстрирует максимум концентрации в плазме (cmax) и время, необходимое для достижения максимума концентрации в плазме (tmax), вместе с их отклонением, максимальными и минимальными величинами, полученными в вышеуказанном фармакокинетическом исследовании.-5 008585 Таблица 3 Фармакокинетические параметры Diflucan капсул (Pfizer) и капсул,изготовленных по настоящему изобретению (пример 3) Номер партии: капсул по настоящему изобретению: 120250200; Измеренные максимумы концентраций в плазме были значительно выше у композиций по настоящему изобретению (ANOVA, р 0,05) чем у капсул Diflucan. Медиана времени, требуемого для достижения максимума концентрации в плазме (tmax), составила 1,5 ч для композиции по настоящему изобретению, тогда как этот параметр в случае капсул Diflucan составил 2 ч. Однако в то время как среднее математическое значение было равным медиане для композиции по настоящему изобретению (1,5 ч), для капсул Diflucan оно составило 3 ч. Более того, относительное стандартное отклонение времени, требуемого для достижения максимума концентрации в плазме (tmax), составило только приблизительно 50% для композиции по настоящему изобретению от соответствующего значения для капсул Diflucan. Эти факты демонстрируют то, что степень всасывания композиции по настоящему изобретению была значительно лучше, причем этот феномен сопровождался снижением межиндивидуального отклонения времени, требуемого для достижения максимума концентрации в плазме, существенным увеличением постоянства всасывания (относительное стандартное отклонение 53,3% против 100%). Меньшее постоянство всасывания у капсул Diflucan также демонстрируется чрезмерными величинами минимума и максимума времени, требуемого для достижения максимума концентрации в плазме. А именно, можно видеть, что более высокие значения среднего значения и медианы в случае капсул Diflucan являются следствием экстремально большого времени всасывания, составлявшего 10-12 ч. Следовательно, фармакокинетические параметры подтверждают более быстрое высвобождение и более равномерное всасывание абсорбцию активного ингредиента in vivo в случае композиции по настоящему изобретению, которые действительно благоприятны с точки зрения терапии. Подобные же выводы можно сделать на основании величин концентраций в плазме, измеренных в течение процесса всасывания (т.е. в первые 3 ч после введения лекарства). Величины концентрации в плазме выше во всех случаях после введения композиции по настоящему изобретению, чем капсул Diflucan, в то время как отклонения в величинах концентраций в плазме ниже для композиции по настоящему изобретению (табл. 4). Более низкое относительное стандартное отклонение, обнаруженное для композиции по настоящему изобретению, по сравнению с таковым для капсул Diflucan для каждого момента времени выборки после введения подтверждает более равномерное всасывание композиции по настоящему изобретению.-6 008585 Таблица 4 Концентрация флуконазола в плазме после одиночного перорального введения капсул по настоящему изобретению (150 мг) и Diflucan (Pfizer) капсул Такие результаты были неожиданными, поскольку согласно патенту HU 196710 препараты с немедленным высвобождением, содержащие флуконазол, можно производить с помощью высокоспециализированной технологии, дающей в результате только пористые таблетки. Проводили эксперименты для того, чтобы оценить способы, известные из уровня техники для производства капсула, с быстрым и стабильным высвобождением активного ингредиента. Изучали влияние размера частиц указанного активного ингредиента, а также использование вспомогательных веществ. Для того чтобы оценить влияние размера частиц активного ингредиента на степень растворения,соответствующий активный ингредиент измельчили до определенного размера и приготовили фракции различного размера частиц активного ингредиента для производства капсул, содержащих 50 мг флуконазола. Капсулы получали гомогенизацией активного ингредиента и вспомогательных веществ в гравитационном смесителе, затем полученной смесью наполняли твердые желатиновые капсулы. Результаты экспериментов приведены в табл. 5 и 6. Таблица 5 Композиция капсул, содержащих флуконазол-7 008585 Таблица 6 Влияние размера частиц на растворение капсул флуконазола Тест проводили в аппарате с лопастной мешалкой согласно Европейской Фармакопее при 50 об./мин. В качестве среды для растворения использовали 500 мл 0,1 М НСl. Образцы анализировали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Из результатов экспериментов можно заключить, что уменьшение размера частиц активного ингредиента флуконазола не приводит ни к увеличению скорости растворения, ни к постоянству растворения,т.е. уменьшению относительного стандартного отклонения между лекарственными единицами. С технической точки зрения уменьшение размера частиц активного ингредиента приводит к уменьшению скольжения порошковой смеси, соответственно приводя к повышению отклонения в массе(недостаточное постоянство массы). Это явление было четко установлено для партий 9811011 и 9811012. Поскольку из уровня техники известно, что увеличение скорости растворения может быть достигнуто применением поверхностно-активного вещества или гидрофильного коллоидного диоксида кремния в увеличенных количествах, авторы изобретения тщательно проверили влияние использования двойного количества поверхностно-активного вещества лаурилсульфата натрия и десятикратного количества гидрофильного диоксида кремния на скорость растворения капсул, содержащих флуконазол. Состав капсул приведен в табл. 7. Порошковую смесь, которой заполнены капсулы, готовили сухой гомогенизацией, затем ею наполняли твердые желатиновые капсулы. Испытания растворения проводились согласно Европейской Фармакопее. Тест проводили в аппарате с лопастной мешалкой согласно Европейской Фармакопее при 50 об./мин. В качестве среды для растворения использовали 500 мл 0,1 М HCl. Образцы анализировали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Результаты исследования растворения приведены в табл. 8. Таблица 7 Состав капсул флуконазола-8 008585 Таблица 8 Влияние количества поверхностно-активного вещества и гидрофильного коллоидного дополнительного агента на скорость растворения По результатам экспериментов можно сделать вывод, что увеличение количества поверхностноактивного вещества или гидрофильного коллоидного диоксида кремния не приводит к желаемому увеличению постоянства (согласованности) начальной скорости растворения. Удивительно, что увеличение количества лаурилсульфата натрия приводит к уменьшению начальной скорости растворения. Согласно вышеприведенным экспериментам, быстрое и стабильное растворение активного ингредиента флуконазола не может быть достигнуто с помощью известных из уровня техники методик. Напротив, авторы изобретения обнаружили, что композиции с немедленным высвобождением флуконазола для перорального применения можно приготовить, используя оборудование и оснащение фармацевтической промышленности, известное из уровня техники. Исходя из качественного состава оригинального препарата, водный раствор части лактозы, используемой в качестве наполнителя в оригинальном препарате, вместе с лаурилсульфатом натрия напыляли на частицы активного ингредиента, смешивали и гомогенизировали полученные частицы с крахмалом,стеаратом магния и гидрофильным коллоидным диоксидом кремния и заполняли этой смесью твердые желатиновые капсулы. Таким образом были получены содержащие флуконазол капсулы, характеризующиеся быстрым и стабильным распределением. Были проведены эксперименты для выяснения влияния вспомогательных веществ композиции, в которой отсутствовали поверхностно-активное вещество, коллоидный диоксид кремния и наполнители(пример 4). Растворение активного ингредиента было быстрым и стабильным и в этом случае. Количество флуконазола, присутствующего в композиции, может варьировать в пределах 30-85 мас.% от массы композиции с учетом количеств других ингредиентов. Принимая во внимание, что флуконазол можно применять в однократной дозе, которая может составлять до 200 мг, удобно получать капсулы, содержащие по меньшей мере 40 мас.% флуконазола. Изобретение далее демонстрируется примерами, в любом случае не ограничивающими данное изобретение. Пример 1. Капсулы приведенного состава были изготовлены в лабораторных масштабах.-9 008585 Лаурилсульфат натрия растворяли примерно в 450 г очищенной воды и нагревали примерно до 60 С, затем в этом растворе при перемешивании растворяли моногидрат лактозы. Активный ингредиент помещали в аппарат для грануляции с псевдоожиженным слоем Glatt GPCG 1, затем указанный раствор распыляли на частицы активного ингредиента, температуру раствора поддерживали между 40 и 60 С. Затем покрытые частицы высушивали в том же аппарате и повторно гранулировали, используя ручное сито с диаметром отверстий 0,8 мм. Гранулы и Аэросил 200 гомогенизировали в барабанном смесителеEngelsmann в течение 5 мин, затем добавляли лактозу (DCL 11) и предварительно желатинизированный крахмал (Starch 1500), гомогенизацию продолжали еще в течение 5 мин. Из гомогенизированной смеси,полученной в вышеописанном процессе, отбирали порцию гранул весом приблизительно 200 г и использовали ее для приготовления предварительной смеси со стеаратом магния. Предварительную смесь снова загрузили в контейнер для гомогенизации, и всю массу гомогенизировали не меньше 2 мин. Полученной в результате смесью заполняли капсулы. Данные растворения капсул Пример 2. Капсулы приведенной композиции готовили в масштабах опытного производства. Технологические вспомогательные средства, не входящие в состав капсул: Очищенная вода 4,30 кг. Лаурилсульфат натрия растворяли в очищенной воде, полученный раствор нагревали до 60 С, затем добавляли моногидрат лактозы. Смесь перемешивали до полного растворения. Активный ингредиент помещали в контейнер аппарата с псевдоожиженным слоем Glatt GPCG 15 и производили напыление при температуре воздуха 60 С. Раствор для гранулирования распыляли на частицы активного ингредиента под давлением 250 кПа. Затем смесь высушивали до степени влажности менее 2%. Высушенные гранулы повторно гранулировали, используя аппарат для грануляции Диафа (Diaf). Определили массу гранул и- 10008585 рассчитали количества компонентов внешней фазы исходя из фактического веса гранул. Соответствующие количества просеянного Аэросила 200 и гранул помещали в барабанный смеситель и гомогенизировали в течение 5 мин. После этого добавили соответствующее количество лактозы(DCL-11) и предварительного желатинизированного крахмала и гомогенизировали смесь еще 5 мин. Отобрали приблизительно 500 г предварительной смеси, приготовленной описанным выше способом, и смешали с соответствующим количеством вручную просеянного стеарата магния в стакане. Эту смесь поместили в барабанный смеситель и гомогенизировали более 2 мин. Гомогенизированной смесью заполняли твердые желатиновые капсулы размера 0. Данные растворения капсул Пример 3. Для того чтобы приготовить тест-препарат для фармакокинетического исследования композиции по настоящему изобретению, были изготовлены капсулы 150 мг при объеме выпуска 100 тыс.шт. Приборы и оборудование Способом, описанным в примере 2, изготовили капсулы весом 150 мг. Данные по растворению капсул, полученных указанным способом, приведены в табл. 1. Пример 4. Капсулы следующего состава были приготовлены в лабораторных масштабах. Моногидрат лактозы растворили при перемешивании приблизительно в 400 г воды, нагретой до 60 С. Активный ингредиент поместили в аппарат для грануляции с псевдоожиженным слоемGlatt GPCG 1, полученный раствор распыляли на частицы, температуру раствора поддерживали между 40 и 60 С. Покрытые частицы высушивали в том же аппарате и повторно гранулировали, используя сито с размером ячейки 0,8 мм. Гранулы и предварительно желатинизированный крахмал (Starch 1500) гомогенизировали в течение 5 мин в барабанном смесителе Engelsmann. Отобрали примерно 200 г смеси, полученной таким образом,и смешали с заранее отвешенным стеаратом магния. Эту предварительную смесь снова загрузили в гомогенизационный барабан и гомогенизировали более 2 мин. Полученной смесью заполняли твердые желатиновые капсулы размера 0, получая массу содержимого в среднем 233,0 мг. Содержание активного ингредиента в капсулах составляло 150 мг. Тест на растворение- 12008585 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Капсулы, содержащие флуконазол, с быстрым и стабильным высвобождением активного ингредиента, включающие частицы флуконазола, представляющего собой [2,4-дифтор-,-бис-(1 Н-1,2,4 тиазол-1-илметил)бензиловый спирт], гранулированные с агентом, способным придавать поверхности указанных частиц гидрофильность. 2. Капсулы по п.1, гранулированные, кроме агента, способного придавать поверхности указанных частиц гидрофильность, с поверхностно-активным веществом, и, возможно, смешанные с дополнительными наполнителями и вспомогательными веществами. 3. Капсулы, содержащие флуконазол, обеспечивающие быстрое и стабильное высвобождение активного ингредиента, по п.1, включающие 30-85% флуконазола из расчета по массе указанной композиции, гранулированного с 5-20% агента, способного образовывать гидрофильный слой на поверхности частиц флуконазола и, возможно, с 0,1-1,0% поверхностно-активного вещества, где количества обоих веществ приведены из расчета по массе флуконазола, и, возможно, смешанного с 10-60% наполнителя, 530% дезинтегранта, 0,1-2,0% смазывающего вещества и 0,1-2,0% скользящего вещества, где количество каждого компонента приведено из расчета по массе композиции. 4. Капсулы по п.1, содержащие 30-60% флуконазола из расчета по массе указанной композиции,гранулированного с 10-20% агента, способного образовывать гидрофильный слой на поверхности частиц флуконазола, и, возможно, с 0,1-1,0% поверхностно-активного вещества, где количества обоих веществ приведены из расчета по массе флуконазола, и, возможно, смешанного с 20-50% наполнителя, 10-25% дезинтегранта, 0,5-1,5% смазывающего вещества и 0,2-1,0% скользящего вещества, где количество каждого компонента приведено из расчета по массе композиции. 5. Капсулы по п.1, содержащие 40-50% флуконазола из расчета по массе указанной композиции,гранулированного с 10-15% агента, способного образовывать гидрофильный слой на поверхности частиц флуконазола, и, возможно, с 0,2-0,5% поверхностно-активного вещества, где количества обоих веществ приведены из расчета по массе флуконазола, и, возможно, смешанного с 30-40% наполнителя, 10-15% дезинтегранта, 0,5-1,0% смазывающего вещества и 0,1-0,5% скользящего вещества, где количество каждого компонента приведено из расчета по массе композиции. 6. Капсулы по любому из пп.1-5, где веществом, способным образовывать гидрофильный слой на поверхности частиц флуконазола, является углевод с низкой молекулярной массой. 7. Капсулы по любому из пп.1-5, содержащие органический или неорганический наполнитель. 8. Капсулы по п.7, где неорганическим наполнителем является гидрофосфат кальция. 9. Капсулы по п.7, где органический наполнитель выбран из углеводов или производных целлюлозы, предпочтительно из углеводов с низкой молекулярной массой. 10. Капсулы по п.6 или 9, где углевод с низкой молекулярной массой выбран из сахаров или сахароспиртов. 11. Капсулы по п.10, где сахар выбран из лактозы, глюкозы, фруктозы, наиболее предпочтительным является лактоза. 12. Капсулы по любому из пп.1-5, где поверхностно-активное вещество является анионным поверхностно-активным веществом, предпочтительно лаурилсульфатом натрия. 13. Капсулы по любому из пп.3-5, где дезинтегрантом является крахмал или производное крахмала,предпочтительно предварительно желатинизированный крахмал. 14. Капсулы по любому из пп.3-5, где смазывающим веществом является стеарат щелочноземельных металлов, гидрогенизированное растительное масло или парафин, предпочтительно стеарат магния. 15. Капсулы по любому из пп.3-5, где скользящим веществом является коллоидный диоксид кремния. 16. Капсулы по п.1, содержащие 40-50% флуконазола из расчета по массе композиции, гранулированного с 10-15% лактозы, и, возможно, с 0,2-0,5% лаурилсульфата натрия, где количество обоих количеств приведено из расчета по массе флуконазола, и, возможно, смешанного с 30-40% лактозы, 10-15% предварительно желатинизированного крахмала, 0,5-1,0% стеарата магния и 0,1-0,5% коллоидного диоксида кремния, где количество каждого компонента приведено из расчета по массе композиции. 17. Способ получения капсул флуконазола с быстрым и стабильным высвобождением активного ингредиента, при котором раствор агента, способного обеспечивать гидрофильную поверхность, и, возможно, поверхностно-активного вещества наносят распылением на поверхность частиц флуконазола,представляющего собой [2,4-дифтор-,-бис-(1 Н-1,2,4-тиазол-1-илметил)бензиловый спирт], и затем частицы, образованные вышеописанным образом, помещают в капсулы. 18. Способ по п.17, при котором частицы, обработанные вышеописанным образом, смешивают и гомогенизируют с дополнительными наполнителями и вспомогательными веществами перед помещением в капсулы. 19. Способ по п.17, при котором раствор, содержащий 5-20% агента, способного обеспечивать гидрофильную поверхность, и, возможно, 0,1-1,0% поверхностно-активного вещества из расчета по массе- 13008585 частиц флуконазола, наносят распылением на поверхность указанных частиц, составляющих 30-85% от массы содержимого капсул, и обработанные таким образом частицы, возможно, гомогенизируют с 1060% наполнителя, 5-30% дезинтегранта, 0,1-2,0% смазывающего вещества, 0,1-2,0% скользящего вещества, где масса каждого компонента приведена из расчета по массе препарата, и затем помещают в капсулу(ы). 20. Способ по п.17, при котором раствор, содержащий 10-20% вещества, способного обеспечивать гидрофильную поверхность, и, возможно, 0,1-1,0% поверхностно-активного вещества из расчета по массе частиц флуконазола, наносят распылением на поверхность указанных частиц, составляющих 30-60% от массы содержимого капсул; обработанные таким образом частицы, возможно, гомогенизируют с 1050% наполнителя, 10-25% дезинтегранта, 0,5-1,5% смазывающего вещества, 0,1-1,0% скользящего вещества, где масса каждого компонента приведена из расчета по массе препарата, и затем помещают в капсулы. 21. Способ по п.17, при котором раствор, содержащий 10-15% вещества, способного обеспечивать гидрофильную поверхность, и, возможно, 0,2-0,5% поверхностно-активного вещества из расчета по массе частиц флуконазола, наносят распылением на поверхность указанных частиц, составляющих 40-50% массы содержимого капсул; обработанные таким образом частицы, возможно, гомогенизируют с 30-40% наполнителя, 10-15% дезинтегранта, 0,5-1,0% смазывающего вещества, 0,1-0,5% скользящего вещества,где масса каждого компонента приведена из расчета по массе препарата, и затем помещают в капсулы. 22. Способ по п.17, при котором раствор, содержащий 10-15% лактозы и, возможно, 0,2-0,5% лаурилсульфата натрия,из расчета по массе частиц флуконазола, наносят распылением на поверхность указанных частиц, составляющих 40-50% массы содержимого капсул; обработанные таким образом частицы, возможно, гомогенизируют с 30-40% лактозы в качестве наполнителя, 10-15% предварительно желатинизированного крахмала в качестве дезинтегранта, 0,5-1,0% стеарата магния в качестве смазывающего вещества, 0,1-0,5% коллоидного диоксида кремния в качестве скользящего вещества, где масса каждого компонента приведена из расчета по массе препарата, и затем помещают в капсулы. 23. Способ по любому из пп.17-21, где агентом, способным обеспечивать гидрофильную поверхность, является углевод с низкой молекулярной массой. 24. Способ по любому из пп.17-21, при котором используют органический или неорганический наполнитель. 25. Способ по п.24, при котором используют неорганический наполнитель, предпочтительно гидрофосфат кальция. 26. Способ по п.25, при котором используют органический наполнитель, который представляет собой либо углевод, либо производное целлюлозы, предпочтительно углевод с низкой молекулярной массой. 27. Способ по п.23 или 26, где в качестве углевода с низкой молекулярной массой используют сахар или сахароспирт. 28. Способ по п.27, где в качестве сахара используют лактозу, глюкозу, фруктозу или сахарозу,наиболее предпочтительно лактозу. 29. Способ по любому из пп.18-21, где в качестве поверхностно-активного вещества используют анионное поверхностно-активное вещество, наиболее предпочтительно лаурилсульфат натрия. 30. Способ по любому из пп.19-21, где в качестве дезинтегранта используют крахмал, наиболее предпочтительно предварительно желатинизированный крахмал. 31. Способ по любому из пп.19-21, где в качестве смазывающего вещества используют соли стеариновой кислоты со щелочно-земельными металлами, гидрогенезированные растительные масла или парафины. 32. Способ по любому из пп.19-21, где в качестве скользящего вещества используют коллоидный диоксид кремния. 33. Способ по любому из пп.18-22, при котором температуру воды, используемой для растворения вещества, способного обеспечивать гидрофильную поверхность, и, возможно, для растворения поверхностно-активного вещества, поддерживают между 25 и 90 С, и температуру раствора указанных веществ во время его распыления поддерживают между 25 и 90 С. 34. Способ по любому из пп.18-22, при котором температуру воды, используемой для растворения вещества, способного обеспечивать гидрофильную поверхность, и, возможно, для растворения поверхностно-активного вещества, поддерживают между 40 и 70 С, и температуру раствора указанных веществ во время распыления поддерживают между 40 и 70 С. 35. Способ по любому из пп.18-22, при котором температуру воды, используемой для растворения вещества, способного обеспечивать гидрофильную поверхность, и, возможно, для растворения поверхностно-активного вещества, поддерживают между 55 и 65 С, и температуру раствора указанных веществ во время распыления поддерживают между 55 и 65 С. 36. Способ по любому из пп.18-22, при котором распыление раствора для покрытия осуществляют в аппарате для грануляции с псевдоожиженным слоем. 37. Способ по п.36, при котором температуру потока воздуха, поддерживающего псевдоожиженный- 14008585 слой, поддерживают между 25 и 80 С, более предпочтительно между 40 и 70 С, наиболее предпочтительно между 55 и 65 С. 38. Способ по п.37, в котором гранулы высушивают в аппарате с псевдоожиженным слоем до тех пор, пока влажность указанных гранул не уменьшится до 0,2-4,0%, предпочтительно до 0,5-3,0%, наиболее предпочтительно до 1-2%.