Гормон-заместительная терапия

005592 Данное изобретение относится к способам и фармацевтическим композициям для обеспечения заместительной терапии гормонами (далее в тексте как гормон-заместительная терапия) для женщин, находящихся в состоянии до наступления менопаузы, состоянии менопаузы или в состоянии, соответствующем периоду после наступления менопаузы, путем непрерывного введения комбинаций конъюгированных эстрогенов и ацетата медроксипрогестерона. Менопаузу, как правило, определяют как последний естественный менструальный период, и она характеризуется прекращением функции яичников, приводящим к существенному уменьшению циркулирующего эстрогена в кровотоке. Менопауза обычно устанавливается ретроспективно после 12 месяцев аменореи. Это - не внезапное событие, ему часто предшествует период времени,сопровождаемый нерегулярными менструальными циклами вплоть до окончательного прекращения менструации. После прекращения менструации, обычно наступает быстрое падение концентраций эндогенных эстрогенов. Наблюдается уменьшение сывороточных эстрогенов от циркулирующих уровней в пределах от 40-250 пг/мл для эстрадиола и 40-170 пг/мл для эстрона во время циклов овуляции до меньше, чем 15 пг/мл для эстрадиола и 30 пг/мл для эстрона у женщин в состоянии постменопаузы. По мере снижения уровней этих эстрогенов во время периода, предшествующего менопаузе(перименопаузальный) и после менопаузы (постменопаузальный), могут происходить различные физиологические изменения, включая атрофию вульвы (наружные женские половые органы) и влагалища, вызывающую сухость влагалища, зуд и диспареунию; и вазомоторную нестабильность,проявляемую в виде приливов жара (далее "приливы"). Другие патологические отклонения, обусловленные менопаузой, могут включать депрессию, бессонницу и повышенную возбудимость. Длительные физиологические воздействия постменопаузальной потери эстрогенов могут привести к развитию серьезного заболевания и летальному исходу вследствие возрастания факторов риска возникновения сердечно-сосудистого заболевания и остеопороза. Менопаузальные изменения в уровнях липидов в крови, основной компонент патогенеза коронарной болезни сердца (КБС,CHD), могут быть предвестниками повышения риска возникновения ишемической болезни сердца,атеросклероза и других сердечно-сосудистых заболеваний. Быстрое уменьшение костной массы как кортикального слоя кости (позвоночник), так и трабекулярной кости (тазобедренный сустав) может проявиться сразу после менопаузы, с общей потерей костной массы от 1 до 5% в год, продолжающееся в течение от 10 до 15 лет. Эстроген-заместительная терапия (ЭЗТ, ERT) оказывает благотворное воздействие, заключающееся в симптомотическом облегчении "приливов" и ослаблении атрофии половых органов и профилактике постменопаузального остеопороза. ЭЗТ признана как полезное лечение для облегчения протекания вазомоторных симптомов. Не существует никакой приемлемой альтернативы лечению эстрогеном атрофированных изменений во влагалище; терапия эстрогеном способствует росту слизистой оболочки влагалища и уменьшает сухость влагалища. Длительная ЭЗТ представляет собой ключ для решения проблемы профилактики развития остеопороза, поскольку она уменьшает потерю костной массы, снижает (вероятность) разрушения позвоночного столба и перелома костей тазобедренного сустава и предотвращает потерю в росте. Кроме того, ЭЗТ, как было показано, является эффективной для повышения (уровней) липопротеин высокой плотностихолестерин (ЛВП-Х, HDL-C) и для снижения (уровней) липопротеин низкой плотностихолестерин (ЛНП-Х, LDL-C), обеспечивая тем самым возможную защиту от КБС (CHD). Кроме того, ЭЗТ может обеспечить антиоксидантную защиту в отношении проявления нарушений или состояний заболеваний, опосредованных свободными радикалами. Кроме того, сообщалось, что эстрогены дают нейрозащиту и ингибируют нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера (см. патент США 5554601, который включен в качестве ссылки). Нижеследующая таблица содержит перечень доступных в настоящее время препаратов эстрогена.-2 005592 Чтобы свести к минимуму проявление побочных действий, обусловленных эстрогеном, и максимизировать отношение польза/риск, следует использовать наименьшую дозу, которая эффективна для облегчения симптомов и предотвращения развития остеопороза. Хотя ЭЗТ способствует снижению относительного риска (ОР, RR) для возникновения ишемической болезни сердца (ОР (RR), 0,50) и остеопороза(ОР, 0,40), относительный риск развития эндометриальной злокачественной опухоли (рак тела матки) у женщин в постменопаузе может возрастать. Имеются обширные клинические данные, свидетельствующие о том, что относительный риск развития эндометриального рака (тела матки) может быть уменьшен введением прогестина либо последовательно, либо непрерывно. Добавление прогестина к терапии эстрогеном предотвращает пролиферацию эндометрия, индуцированную эстрогеном. Непрерывная комбинированная гормон-заместительная терапия (ГЗТ, HRT) с соответствующими дозами суточных эстрогена и прогестина, как было показано, является эффективной для ослабления атрофии влагалища и вазомоторных симптомов, профилактики постменопаузального остеопороза и снижения риска развития рака тела матки (поражения эндометрия) благодаря предотвращению гиперплазии эндометрия. Нижеследующая таблица содержит перечень некоторых доступных в настоящее время оральных комбинированных препаратов для ГЗТ. Оральные комбинированные препараты для ГЗТ Поскольку возможно, что прогестины улучшают благотворное действие эстрогенов на липиды и могут потенциально ухудшать толерантность к глюкозе, желательно, и в этом состоит задача изобретения, найти комбинированный эстроген-гестагенный препарат (продукт) ГЗТ с наименьшей дозой, который, кроме того, минимизировал бы или устранял гиперплазию эндометрия. Кроме того, основным фактором, воздействующим на решение женщины начать и продолжать принимать ГЗТ, является вагинальное (маточное) кровотечение, и многие женщины предпочли бы бескровный результат. В соответствии с этим, другой задачей изобретения является обеспечение наименьшей эффективной дозы, которая давала бы приемлемую картину кровотечения. Ранее в схемах продолжительной непрерывной ГЗТ уже использовались прогестины при дозах NETA 0,5 мг, NET 0,35 мг, ацетата медроксипрогестерона (МПА) 2,5 мг,левоноргестрела 0,25 мг и дидрогестерона 5 мг. Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтическому набору, включающему суточные дозированные единицы, содержащие комбинацию конъюгированных эстрогенов и суточную дозировку приблизительно 1,5 мг ацетата медроксипрогестерона, и, кроме того, относится к применению-3 005592 конъюгированных эстрогенов и ацетата медроксипрогестерона для получения вышеуказанных фармацевтических наборов для лечения или ингибирования менопаузальных и постменопаузальных расстройств у женщины, находящейся в состоянии предменопаузы, состоянии менопаузы или в состоянии постменопаузы, при необходимости такого лечения. Краткое описание чертежей Фиг. 1 представляет среднее число приливов в день у пациентов, получавших комбинации ПРЕМАРИН плюс МПА или плацебо. Фиг. 2 показывает среднюю тяжесть (серьезность протекания) приливов у пациентов, получавших комбинации ПРЕМАРИН плюс МПА или плацебо. Фиг. 3 представляет процент пациентов с аменореей у пациентов, получавших комбинации ПРЕМАРИН плюс МПА или плацебо. Задачей данного изобретения является придание значительной полезности коммерчески успешному готовому препарату ГЗТ, такому как PREMPRO (0,625 мг конъюгированных конских эстрогенов, Фармакопея США (USP) плюс 2,5 мг МПА), снижая дозировку МПА ниже той, которая, как было ранее показано, является эффективной, и предпочтительно также снижая дозировку конъюгированных эстрогенов. Данное изобретение относится к способу лечения или ингибирования менопаузальных или постменопаузальных расстройств у женщины, находящейся в состоянии до наступления менопаузы, состоянии менопаузы или в состоянии, соответствующем периоду после наступления менопаузы, при необходимости такого лечения, который включает введение указанной женщине, продолжительно и непрерывно на протяжении периода лечения, комбинации конъюгированных эстрогенов (природных или синтетических) и суточной дозировки приблизительно 1,5 мг МПА. При лечении менопаузальных или постменопаузальных расстройств предпочтительна дозировка в виде фармацевтической композиции, которая включает комбинацию конъюгированных эстрогенов и дозировку МПА приблизительно 1,5 мг. Кроме того, данное изобретение относится к фармацевтическому набору, содержащему суточные дозированные единицы конъюгированных эстрогенов и МПА, для непрерывного ежедневного введения. Конъюгированные эстрогены относятся к эстрогенным стероидальным веществам, в которых одна или несколько функциональных групп (обычно гидроксильных групп) на стероиде существует в виде конъюгата (обычно сульфата или глюкуронида). Конъюгированные эстрогены могут представлять собой единственный сопряженный эстроген или могут состоять из смеси различных конъюгированных эстрогенов. В литературе описаны или они являются коммерчески доступными многочисленные конъюгированные эстрогены, которые подходят для включения в комбинации данного изобретения либо как унитарный эстроген, либо они могут быть смешаны вместе с другими синтетическими и/или природными эстрогенами. Кроме того, конъюгированные эстрогены могут содержать другие стероидальные или нестероидальные соединения, которые могут, или не могут, вносить свой вклад в суммарный биологический эффект. Такие соединения включают, но ими не ограничиваются, неконъюгированные эстрогены, андростаны и прегнаны. Предпочтительными конъюгированными эстрогенами для использования в данном изобретении являются ПРЕМАРИН (PREMARIN) (конъюгированные конские эстрогены, Фармакопея США) и ЦЕНЕСТИН (CENESTIN) (синтетические конъюгированные эстрогены, А). ПРЕМАРИН (таблетки конъюгированных эстрогенов, Фармакопея США) для орального применения содержит смесь эстрогенов, полученных исключительно из природных источников, встречающихся в виде натриевых солей водорастворимых сульфатов эстрогенов, смешанных с получением средней композиции из материала, выделяемого из мочи беременных кобыл. Это смесь натриевого сульфата эстрона и натриевого сульфата эквилина и по крайней мере 8 нижеследующих сопутствующих компонентов,также в виде натрий сульфатных конъюгатов: 17-дигидроэквилин, 17-эстрадиол, 8,9-дегидроэстрон,17-дигидроэквилин, 17-эстрадиол, эквиленин, 17-дигидроэквиленин и 17-дигидроэквиленин. Состав ПРЕМАРИНа в настоящее время анализируется, и другие компоненты находятся в процессе их идентифицирования и охарактеризовывания. ПРЕМАРИН показан для лечения связанных с менопаузой вазомоторных симптомов, протекающих с умеренной и серьезной тяжестью; лечения атрофии вульвы и влагалища и профилактики остеопороза, а также других показаний, апробированных для готовых препаратов эстрогена. Таблетки ЦЕНЕСТИН (CENESTIN) (синтетическиеконъюгированные эстрогены, А) для орального применения содержат смесь 9 синтетических эстрогенных веществ: натрий эстрон сульфат, натрий 17 дигидроэквилин сульфат, натрий 17-эстрадиол сульфат, натрий эквиленин сульфат, натрий 17 дигидроэквиленин сульфат, натрий эквилин сульфат, натрий 17-дигидроэквилин сульфат, натрий 17 эстрадиол сульфат, натрий 17-дигидроэквиленин сульфат. ЦЕНЕСТИН показан для лечения ассоциируемых с менопаузой симптомов, проявляющихся с умеренной до серьезной тяжестью. ПРЕМАРИН, ЦЕНЕСТИН и ацетат медроксипрогестерона, все, доступны от коммерческих источников(Wyeth-Ayerst - ПРЕМАРИН и ацетат медроксипрогестерона; Duramed - ЦЕНЕСТИН). Дозировка МПА составляет около 1,5 мг в день. Предпочтительно, чтобы составляющей частью конъюгированных эстрогенов был ПРЕМАРИН. Предпочтительно, чтобы дозировка ПРЕМАРИНА составляла около 0,625 мг в день или-4 005592 меньше, и более предпочтительно, чтобы дозировка ПРЕМАРИНА составляла либо 0,45 мг в день, либо 0,30 мг в день. Используемый в данном изобретении, термин "менопаузальное или постменопаузальное расстройство" относится к состояниям, расстройствам или состояниям заболевания, которые, по крайней мере,частично вызваны уменьшением продуцирования эстрогенов, встречающемся во время периодов жизни женщины, относящихся к состоянию до наступления менопаузы, состоянию менопаузы или к состоянию после наступления менопаузы. Такие расстройства обычно включают, но ими не ограничиваются, одно или несколько из вазомоторную неустойчивость, вазомоторные симптомы, такие как приливы жара ("приливы"); деминерализацию костной ткани (уменьшение содержания минеральных солей в костной ткани),вызывающую снижение плотности костной ткани, повышение риска развития остеопороза; атрофию влагалища и вульвы; атрофический вагинит; сухость влагалища; зуд; диспареунию; дизурию; частое мочеиспускание; недержание мочи; инфекции мочевых путей,повышение уровней холестерина, триглицеридов, Lp(a), или ЛНП (LDL); гиперхолестеринемию; гиперлипидемию; сердечно-сосудистое заболевание; атеросклероз; периферическое сосудистое заболевание; рестеноз, вазоспазм; повреждение стенок сосудов на клеточном уровне, ведущее к иммуно-опосредованному повреждению сосудов; вовлечение свободных радикалов в развитие злокачественных опухолей, расстройства центральной нервной системы, болезни Альцгеймера, костной болезни, старения, воспалительных расстройств, заболевания периферических сосудов, ревматоидного артрита, аутоиммунных заболеваний, респираторного дистресс-синдрома, эмфиземы, предотвращение повреждения при повторной перфузии (prevention ofreperfusion injury), вирусного гепатита, хронического активного гепатита, туберкулза, псориаза, системной красной волчанки, бокового амиотрофического склероза, последствий старения, респираторного дистресс-синдрома взрослых, повреждения и стресса центральной нервной системы или повреждения во время процедур повторной перфузии; слабоумие, нейродегенеративные расстройства и болезнь Альцгеймера. Используемый здесь термин менопаузальный также включает состояния, характеризуемые снижением продуцирования эстрогенов, которые могут быть результатом хирургического, химического вмешательства, или могут быть вызваны состоянием заболевания, которое приводит к преждевременному спаду или прекращению функции яичников. Термин "ежедневно" означает, что доза должна вводиться по крайней мере 1 раз в день. Предпочтительно, чтобы частота введения соответствовала одному разу в день, однако она может быть больше, чем один раз в день, при условии, что при этом не превышается определенная суточная дозировка. Термин "комбинация" конъюгированных эстрогенов и МПА означает, что суточная доза каждого из компонентов комбинации вводится в течение дня лечения. Компоненты комбинации предпочтительно вводят в одно и то же время; либо в виде унитарной лекарственной формы, содержащей оба компонента,либо в виде отдельных дозированных единиц; компоненты комбинации могут вводиться в различные моменты времени в течение дня при условии, что при этом достигается требуемая суточная доза. Термин "длительный и непрерывный" означает, что нет никакого перерыва в схеме лечения на протяжении периода лечения. Таким образом, "длительное, непрерывное введение" комбинации означает,что комбинацию вводят по крайней мере один раз в день на протяжении всего периода лечения. Предполагается, что период лечения для комбинации конъюгированных эстрогенов и МПА должен осуществляться на протяжении по крайней мере 28 дней, предпочтительно 30 дней и предпочтительно на протяжении длительного срока, возможно неопределенного периода времени, поскольку одна из основных причин введения комбинаций конъюгированных эстрогенов и МПА состоит в лечении или ингибировании менопаузальных или постменопаузальных расстройств. Предпочтительно, чтобы предусматривалось лечение на протяжении по крайней мере 120 дней, предпочтительно 180 дней, и наиболее предпочтительно предусматривало неопределенный (неограниченный) период времени. Фармацевтические наборы соответственно содержат достаточное количество суточных дозированных единиц, соответствующее периоду лечения, или в количествах, которые облегчают согласие пациента с предложенной схемой лечения. Например, фармацевтический набор может содержать от 28 до 180 суточных дозированных единиц, например от 30 до 120 суточных дозированных единиц. Фармацевтические наборы, содержащие большие количества дозированных единиц, могут быть дополнительно под-упакованы, например, на 28 дневные периоды или 30-дневные периоды. Периоды лечения, кроме того, могут зависеть от симптомов,подлежащих лечению. Например, для лечения вазомоторных симптомов предпочтительно, чтобы лечение продолжалось от 1 месяца до нескольких лет, в зависимости от серьезности и продолжительности протекания симптомов. Оценка лечащего врача при контакте с пациентом может помочь определить продолжительность лечения. Для лечения или ингибирования остеопороза предпочтительно, чтобы пе-5 005592 риод лечения мог продолжаться от 6 месяцев до ряда лет или представлял неограниченный (неопределенный) период времени. Данное изобретение, кроме того, охватывает кратковременные (схемы) лечения или лечения в течение ограниченного периода времени, которые могут быть меньше, чем 28- или 30-дневный предпочтительный период лечения. Предполагается, что пациент может пропустить или забыть принять одну или несколько доз в ходе прохождения курса лечения, однако такой пациент все же рассматривается как получающий длительное, непрерывное введение (лекарственного препарата). Термин "установленная суточная доза" означает, что одно и то же дозированное количество назначается каждый день на протяжении периода лечения. Предпочтительно, чтобы МПА принимали в установленной суточной дозе около 1,5 мг с соответствующей дозой конъюгированных эстрогенов, предпочтительно эквивалентной приблизительно 0,45 мг или приблизительно 0,30 мг ПРЕМАРИНА. Кроме того,один аспект данного изобретения охватывает ситуации, при которых во время периода лечения не принимают каждый день установленную суточную дозировку комбинации конъюгированных эстрогенов плюс МПА. Так, например, доза, требуемая для приема пациенту может нуждаться в корректировке (либо увеличиваться, либо уменьшаться), чтобы достичь требуемого (терапевтического) действия во время середины периода лечения. Термин "обеспечение" в отношении обеспечения дозировки одного или обоих компонентов данного изобретения означает либо непосредственное введение вышеуказанного компонента данного изобретения, либо введение его пролекарства, производного или аналога, которые образуют эквивалентное количество компонента внутри организма. Суточная дозированная единица предпочтительно обеспечивается в форме, предназначенной для орального введения, содержащей как конъюгированные эстрогены, так и МПА. Способность комбинаций конъюгированных эстрогенов плюс МПА лечить или ингибировать менопаузальные или постменопаузальные расстройства была подтверждена в двойном слепом методе клинического исследования женщин, находящихся в состоянии после наступления менопаузы, используя комбинации ПРЕМАРИН плюс МПА или плацебо. В этом исследовании пациенты получали продолжительное и непрерывное лечение на протяжении 13 циклов (1 год). На всем протяжении этого исследования оценивали ослабление вазомоторных симптомов, предотвращение гиперплазии эндометрия и воздействия на уровни липидов, вагинальное (маточное) кровотечение. Кроме того, была проведена оценка воздействия вышеуказанного лечения на плотность костной ткани у пациентов, которые получили продолжительное и непрерывное лечение на протяжении вплоть до 26 циклов (2 года). Вазомоторная неустойчивость представляет менопаузальное или постменопаузальное расстройство,которое часто проявляется в виде "приливов". В клиническом исследовании, описанном выше, облегчение вазомоторных симптомов анализировали в подгруппе пациентов, которые испытывали в день, по крайней мере, в среднем, 7-8 "приливов", проявляемых в умеренной-до-серьезной степени тяжести, на протяжении 7-дневного периода непосредственно перед началом лечения в этом исследовании. Полученные результаты суммированы в таблицах, приведенных ниже. Первая таблица представляет среднее число "приливов", а вторая таблица показывает среднюю суточную серьезность "приливов". Эти результаты представлены также на фиг. 1 и 2. Среднее число ( С.О.) "приливов" в день Суточные дозы Р (ПРЕМАРИН) и М (МПА). Как следует из обеих таблиц и фигур, все дозировки Премарин плюс МПА снижают число и серьезность протекания "приливов", которые испытывают женщины в указанном клиническом исследовании,-6 005592 по сравнению с женщинами, принимающими плацебо. Все отличия от плацебо становились значимыми(р 0,05) к 3-4 неделям (лечения). Однако оказалось неожиданным, что более низкие дозы ПРЕМАРИНА(0,45 и 0,3 мг) и МПА (1,5 мг) могут быстро привести к снижению числа и серьезности "приливов" в такой же степени, как комбинация с более высокой дозой, содержащей 0,625 мг ПРЕМАРИНА плюс 2,5 мг МПА. Атрофия влагалища - обычное менопаузальное или постменопаузальное расстройство, приводящее к сухости влагалища, зуду и диспареунии. Сухость влагалища является следствием отторжения некротических масс эпителиальных клеток влагалища, которые не заменяются, что приводит к истончению (слизистой) выстилки влагалища. Влияние схем лечения (комбинацией) конъюгированного эстрогена плюс МПА с более низкой дозой на атрофию влагалища оценивали путем сравнения индекса вагинального созревания поверхностных клеток на базовом уровне и после лечения на протяжении 6 и 13 циклов. Индекс вагинального созревания является мерой количества поверхностных эпителиальных клеток влагалища. Увеличение (положительное число) индекса вагинального созревания указывает на реверсирование (успешное лечение) атрофии влагалища. Нижеследующая таблица суммирует полученные результаты. Индекс вагинального созревания для поверхностных клеток - среднее изменение от базового уровня Суточные дозы Р (ПРЕМАРИН) и М (МПА). Эти данные показывают, что все оцененные дозировки конъюгированных экстрогенов плюс МПА обеспечивают значительное (р 0,001) увеличение индекса вагинального созревания по отношению к плацебо, демонстрируя их способность успешно лечить или ингибировать атрофию влагалища. Примечательно, что более низкие дозировки конъюгированных эстрогенов плюс МПА в одинаковой степени эффективны в содействии росту поверхностных клеток влагалища, как и комбинация ПРЕМАРИН плюс ПМА при дозах 0,625 и 2,5 мг соответственно. Поскольку, как было установлено, ГЗТ с использованием только эстрогенов увеличивает риск развития гиперплазии эндометрия (внутренняя оболочка матки) у женщин, находящихся в состоянии после наступления менопаузы, была проведена оценка частоты проявления (доля, %) гиперплазии эндометрия в клиническом исследовании для пациентов в группах, лечимых (комбинацией) ПРЕМАРИН плюс МПА и плацебо соответственно. Два независимых патолога оценивали биопсию эндометрия слепым способом. Считали, что пациент имеет гиперплазию эндометрия, если оба из первичных патологов имели согласие по установлению диагноза. Если имелись расхождения, то получали консультацию третьего патолога, и диагноз гиперплазии основывался на диагнозе большинства. Нижеследующая таблица суммирует результаты, полученные после проведения 13 циклов лечения. Процент пациенток с развитием гиперплазии эндометрия Все дозировки выражены в мг/день. Эти результаты показали, что использование комбинации конъюгированные конские эстрогены/МПА при дозировке 0,625/2,5 мг/день эффективно предотвращает развитие гиперплазии эндометрия. Кроме того, результаты указывают на неожиданный результат, заключающийся в том, что снижение дозировки МПА до 1,5 мг/день в комбинациях ПРЕМАРИН плюс МПА также продолжает эффективно ингибировать развитие гиперплазии эндометрия. Различия между результатами, полученными в группах,подвергнутых лечению 1,5 мг МПА, и группах, подвергнутых лечению 2,5 мг МПА, статистически не значимы. Для обеспечения схемы ГЗТ, которая была бы приемлема для женщин, находящихся в состоянии менопаузы, и особенно в состоянии постменопаузы, крайне желательно, чтобы схема лечения обеспечивала высокую скорость (наступления) аменореи, поскольку большинство из этих женщин предпочитают-7 005592 готовый препарат (результат), который не вызывает кровяных выделений или профузного кровотечения. Следующая ниже таблица показывает процент женщин, испытывающих аменорейные циклы во время циклов 1,3, 6, 9 и 13. Процент женщин, испытывающих аменорейные циклы Суточные дозировки Р (ПРЕМАРИН) и М (МПА). Результаты показывают, что больше чем 90% женщин, получавших плацебо, были аменорейными на протяжении всего исследования. В то время как процент аменорейных женщин, получавших ежедневно дозы 0,625 мг ПРЕМАРИНА плюс 2,5 мг МПА, удовлетворителен, так же как измеренный при коммерческом успехе PREMPRO (0,625 мг конъюгированных конских эстрогенов плюс 2,5 мг МПА), снижение дозировок ПРЕМАРИНА до либо 0,45 мг, либо 0,3 мг и МПА до 1,5 мг дает равный, если не существенно более высокий (0,3 мг ПРЕМАРИНА плюс 1,5 мг МПА) процент женщин, достигающих аменореи, при сохранении вс же других выгод от ГЗТ. Кроме того, как следует из таблицы и Фиг. 3, более высокий процент пациентов с аменореей достигается более быстро в случае комбинаций с более низкой дозой. Известно, что введение прогестинов в схемы ГЗТ может улучшить некоторые из благотворных кардиозащитных воздействий, даруемых эстрогеном, или даже вызвать вредные воздействия на уровни липидов. В этом исследовании измеряли уровни суммарного холестерина (СХ, ТС), ЛВП (HDL), Л 2 ВП(HDL2), ЛНП (LDL). Установлена общая тенденция доза-ответ для групп, подвергнутых лечению, которая показывает более благоприятные профили липида при более высоких дозах ПРЕМАРИНА и более низких дозах МПА. Пациенты, получавшие 0,625 мг ПРЕМАРИНА + 2,5 мг МПА, имели незначительные снижения в СХ (ТС), значительные увеличения в ЛВП (HDL) и Л 2 ВП (HDL2) и существенные уменьшения в уровнях ЛНП (LDL). Дозировка комбинации 0,45 мг ПРЕМАРИН плюс 1,5 мг МПА давала благоприятный профиль (но с меньшей амплитудой), аналогичный (профилю) для женщин, лечимых комбинацией 0,625 мг ПРЕМАРИН + 2,5 мг МПА. Женщины, подвергнутые лечению 0,3 мг ПРЕМАРИН плюс 1,5 мг МПА, имели менее благоприятный профиль липидов (СХ, ЛВП, Л 2 ВП и ЛНП), чем женщины, подвергнутые лечению 0,625 мг ПРЕМАРИН плюс 2,5 мг МПА; однако этот профиль все же был лучше, чем профили липидов для женщин, получавших плацебо. Во время исследования регистрировали и анализировали неблагоприятные события. Неблагоприятные события, проявившиеся во время лечения, оказались в соответствии с неблагоприятными явлениями,наблюдаемыми в случае гормональной терапии. За исключением боли груди, профиль побочных действий оказался сравнимым для групп, подвергнутых лечению ПРЕМАРИН плюс 1,5 мг МПА. Женщины,получавшие суточную дозировку 0,3 мг ПРЕМАРИНА плюс 1,5 мг МПА, испытывали значительно меньшую боль груди, чем женщины, принимавшие 0,625 мг ПРЕМАРИНА плюс 2,5 мг МПА. Суммируя, результаты клинического исследования продемонстрировали, что схемы ГЗТ с использованием конъюгированных эстрогенов, включающие дозировки 1,5 мг/день МПА, в равной степени эффективны для лечения менопаузальных или постменопаузальных расстройств, как и схемы лечения,включающие более высокую дозу 2,5 мг МПА (в частности, 0,625 мг ПРЕМАРИНА плюс 2,5 мг МПА). Кроме того, скорости достижения состояния аменореи оказались более высокими. Кроме того, у женщин, принимавших 0,3 мг ПРЕМАРИНА плюс 1,5 мг МПА, наблюдали меньшую болезненность груди,чем у женщин, принимавших коммерчески доступную комбинацию 0,625 мг ПРЕМАРИНА плюс 2,5 мг МПА. Известно, что быстрое уменьшение массы костной ткани как кортикального слоя кости (позвоночный столб), так и трабекулярной кости (тазобедренный сустав) может проявиться сразу после менопаузы с общей потерей костной массы от 1 до 5% в год, продолжающейся в течение от 10 до 15 лет. В клиническом исследовании, изложенном выше, определяли плотность костной ткани (ПКТ, BMD), измеряя ее в поясничной области позвоночника (L2-L4), шейки бедра, вертела бедренной кости и всего тела методом рентгеновской абсорбциометрии с использованием двойной энергии (DEXA). Измерения ПКТ (BMD) проводили по крайней мере дважды перед исследованием (между 7-14 днями, но не превышая 3 недель) во время циклов 6, 13, 19, и дважды во время цикла 26 (между 7-14 днями, но не превышая 3 недель). Результаты конечного визита (цикл 26) суммированы в таблице ниже.-8 005592 Процентное изменение ПКТ (BMD) ( С.О.) от базового уровня на момент конечного посещения Статистически значимое (р=0,004) изменение от базового. Статистически значимое (р 0,001) отличие от плацебо. Результаты показали, что все дозировки ПРЕМАРИН плюс МПА значительно увеличивают ПКТ(BMD) в поясничной области позвоночника (L2-L4), шейки бедра, вертела бедренной кости и всего тела в сравнении с базовым уровнем и дозировкой плацебо, тем самым демонстрируя, что комбинации конъюгированных экстрогенов плюс МПА ингибируют или замедляют деминерализацию костной ткани. Кроме того, эти данные показывают, что комбинации конъюгированных эстрогенов плюс МПА, в действительности, повышают плотность костной ткани по сравнению с базовыми уровнями, определенными до исследования, и по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. С учетом результатов, наблюдаемых в клиническом исследовании, изложенном выше, было установлено, что продолжительное и непрерывное введение комбинации конъюгированных эстрогенов плюс дозировка приблизительно мг на ацетат медроксипрогестерона является полезным для лечения или ингибирования менопаузальных или постменопаузальных расстройств у женщин, находящихся в состоянии до наступления менопаузы, состоянии менопаузы или в состоянии, соответствующем периоду после наступления менопаузы (больше всего для последних). В частности, комбинации, описанные здесь, полезны для лечения или ингибирования атрофии влагалища или вульвы; атрофического вагинита; сухости влагалища; зуда; диспареунии; дизурии; частого мочеиспускания; недержания мочи; инфекции мочевых путей; вазомоторных симптомов, включая "приливы", миалгию, артралгию, бессонницу, раздражимость и т.п.; ингибирования или замедления деминерализации костной ткани; увеличения плотности костной ткани (увеличения содержания минеральных солей в костных тканях); и лечения или ингибирования остеопороза. Комбинации данного изобретения также способствуют проявлению кардиозащитного действия у женщин, находящихся в состоянии до наступления менопаузы, состоянии менопаузы или в состоянии,соответствующем периоду после наступления менопаузы, и поэтому являются полезными для снижения уровней холестерина, триглицеридов, Lp(a) и ЛНП (LDL); ингибирования или лечения гиперхолестеринемии; гиперлипидемии; сердечно-сосудистого заболевания; атеросклероза; заболевания периферических сосудов; рестеноза и вазоспазма; и ингибирования повреждения стенок сосудов на клеточном уровне, ведущем к иммуно-опосредованному повреждению сосудов. Комбинации данного изобретения являются антиоксидантами, и поэтому они полезны для ингибирования расстройств или состояний болезни, в которых участвуют свободные радикалы. В частности,комбинации данного изобретения являются полезными для лечения или ингибирования вовлечения свободных радикалов в развитие злокачественных опухолей, расстройств центральной нервной системы,болезни Альцгеймера, костной болезни, старения, воспалительных нарушений, заболевания периферических сосудов, ревматоидного артрита, аутоиммунных заболеваний, респираторного дистресс-синдрома,эмфиземы, предотвращения повреждения повторной перфузией (prevention of reperfusion injury), вирусного гепатита, хронического активного гепатита, туберкулеза, псориаза, системной красной волчанки,бокового амиотрофического склероза, последствий старения, респираторного дистресс-синдрома взрослых, травмы и стресса центральной нервной системы или повреждения во время процедур повторной перфузии. Комбинации данного изобретения полезны для лечения или ингибирования слабоумия, нейродегенеративных расстройств и болезни Альйгеймера; обеспечения нейрозащиты или улучшения когнитивной способности. Конъюгированные эстрогены и ацетат медроксипрогестерона, описанные в данном изобретении,могут быть сформулированы либо в виде отдельных таблеток, либо в виде унитарной комбинированной таблетки. Компоненты (комбинации) либо комбинация компонентов могут быть объединены в рецептуру в чистом виде или они могут быть объединены в рецептуру с одним или несколькими фармацевтически-9 005592 приемлемыми носителями для введения. Например, твердые носители включают крахмал, лактозу, вторичный кислый фосфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, сахарозу и каолин, в то время как жидкие носители включают стерилизованную воду, полиэтиленгликоли, неионные поверхностноактивные вещества и съедобные масла, такие как кукурузное, арахисовое и кунжутное масла, так как они соответствуют природе активного компонента и конкретной (лекарственной) форме, предназначенной для желаемого пути введения. Могут быть включены адъюванты, обычно используемые для получения фармацевтических композиций, такие как ароматизаторы, красители, консерванты, и антиоксиданты,например витамин Е, аскорбиновая кислота, ВНТ (2,6-ди-трет-бутил-п-крезол) и ВНА (трет-бутил-4 метоксифенол). С точки зрения легкости получения и введения предпочтительными фармацевтическими композициями являются твердые композиции, в частности таблетки и капсулы, наполненные твердой или жидкой (композицией). Введение пероральным путем является предпочтительным. Конъюгированные эстрогены и МПА могут быть сформулированы рядом путей с получением единой комбинированной лекарственной формы. Конъюгированные эстрогены могут быть включены внутрь ядра прессованной таблетки, а прогестин может быть помещен в наружное покрытие, состоящее из прессованного, пленочного или сахарного слоя, как описано в патенте США 5547948, который включен в качестве ссылки. Таблетки, описанные в патенте США 5547948, являются подходящими для состава конъюгированных эстрогенов и МПА, описанного в данном изобретении, в виде унитарной таблетки. Патент США 5908638, который включен в качестве ссылки, также описывает комбинированные таблетки, которые являются подходящими для состава конъюгированных эстрогенов и МПА, описанного в данном изобретении, в виде унитарной таблетки. Конъюгированные эстрогены могут быть сформулированы в ядре, содержащем конъюгированные эстрогены и несколько компонентов, включая спирт, гидроксипропилметилцеллюлозу, моногидрат лактозы, стеарат магния и крахмал. Ядро может быть покрыто покрытием, изготовленным из компонентов,таких как этилцеллюлоза и триэтилцитрат. Оба компонента могут быть включены в ядро прессованной таблетки или в покрытие таблетки,сформулированное для того, чтобы сохранить стабильность лекарственного средства и обеспечить адекватную биодоступность при введении пероральным путем. Например, прогестин может быть в тонкоизмельченном состоянии. Конъюгированные эстрогены могут быть включены в гранулы, сфероиды или другие формы мульти(макро)частиц и, если необходимо, они могут быть покрыты, чтобы обеспечить адекватную стабильность. Эти мульти(макро)частицы могут быть объединены в соответствующих пропорциях с порошковой смесью, гранулятом или мульти(макро)частицами, содержащими прогестин, и включены в твердые желатиновые капсулы. Кроме того, данное изобретение относится к фармацевтическому набору для женщин (находящихся в состоянии до наступления менопаузы, менопаузы или в состоянии после наступления менопаузы для ГЗТ), содержащему любое число суточных фармацевтических дозированных единиц. Предпочтительно,и условно, набор содержит 28 таблеток или кратное им число. Набор должен указывать, что дозированные единицы должны приниматься последовательно, раз в день, до тех пор, пока период лечения не закончится, или до тех пор, пока набор не будет израсходован. Следующий набор должен быть начат на следующий за ним последующий день. В случае комбинаций, содержащих унитарную дозированную таблетку, содержащую как конъюгированные эстрогены, так и МПА, предпочтительно, чтобы набор содержал одну таблетку, соответствующую каждому дню приема. В случае комбинаций, содержащих раздельные дозированные единицы конъюгированных эстрогенов и МПА, предпочтительно, чтобы каждая одна таблетка каждого из вышеупомянутых компонентов соответствовала каждому установленному дню приема, обозначенному на наборе таблеток. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение конъюгированных эстрогенов и ацетата медроксипрогестерона для получения фармацевтических наборов, включающих суточные дозированные единицы, для лечения или ингибирования менопаузальных или постменопаузальных расстройств у женщины, находящейся в состоянии до наступления менопаузы, состоянии менопаузы или в состоянии, соответствующем периоду после наступления менопаузы, при необходимости такого лечения, где каждая суточная дозированная единица включает комбинацию суточной дозировки, составляющей приблизительно 0,625 мг или менее, конъюгированных эстрогенов и суточной дозировки приблизительно 1,5 мг ацетата медроксипрогестерона. 2. Применение по п.1, где расстройством является вазомоторные симптомы у женщины, находящейся в состоянии до наступления менопаузы, состоянии менопаузы или в состоянии, соответствующем периоду после наступления менопаузы, при необходимости такого лечения. 3. Применение по п.2, где вазомоторными симптомами являются "приливы".- 10005592 4. Применение по п.1, где расстройством является деминерализация костной ткани или остеопороз у женщины, находящейся в состоянии до наступления менопаузы, состоянии менопаузы или в состоянии, соответствующем периоду после наступления менопаузы, при необходимости такого лечения. 5. Применение по п.1, где расстройством является атрофия влагалища или вульвы; атрофического вагинита; сухости влагалища; зуда; диспареунии; дизурии; частого мочеиспускания; недержания мочи; или инфекции мочевых путей у женщины, находящейся в состоянии до наступления менопаузы, состоянии менопаузы или в состоянии, соответствующем периоду после наступления менопаузы, при необходимости такого лечения. 6. Применение по п.1, где фармацевтические наборы получают для лечения повышенных уровней холестерина, триглицеридов, липопротеина(a)Lp(а) или уровней холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C); для лечения или ингибирования гиперхолестеринемии; гиперлипидемии; сердечнососудистого заболевания; атеросклероза; заболевания периферических сосудов; рестеноза и вазоспазма; или для ингибирования повреждения стенок сосудов на клеточном уровне, ведущем к иммуноопосредованному повреждению сосудов, у женщины, находящейся в состоянии до наступления менопаузы, состоянии менопаузы или в состоянии, соответствующем периоду после наступления менопаузы, при необходимости такого лечения. 7. Применение конъюгированных эстрогенов и ацетата медроксипрогестерона для получения фармацевтических наборов, включающих суточные дозированные единицы, для лечения или ингибирования вовлечения свободных радикалов в развитие злокачественных опухолей, расстройств центральной нервной системы, болезни Альцгеймера, костной болезни, старения, воспалительных нарушений, заболевания периферических сосудов, ревматоидного артрита, аутоиммунных заболеваний, респираторного дистресс-синдрома, эмфиземы, предотвращения повреждения повторной перфузией, вирусного гепатита,хронического активного гепатита, туберкулза, псориаза, системной красной волчанки, бокового амиотрофического склероза, последствий старения, респираторного дистресс-синдрома взрослых, травмы и стресса центральной нервной системы или повреждения во время процедур повторной перфузии у женщины, находящейся в состоянии до наступления менопаузы, состоянии менопаузы или в состоянии, соответствующем периоду после наступления менопаузы, при необходимости такого лечения, где каждая суточная дозированная единица включает комбинацию суточной дозировки приблизительно 0,625 мг или менее конъюгированных эстрогенов и суточной дозировки приблизительно 1,5 мг ацетата медроксипрогестерона. 8. Применение конъюгированных эстрогенов и ацетата медроксипрогестерона для получения фармацевтических наборов, включающих суточные дозированные единицы для лечения или ингибирования слабоумия, нейродегенеративных расстройств и болезни Альцгеймера; или обеспечения нейрозащиты или улучшения когнитивной (познавательной) способности у женщины, находящейся в состоянии до наступления менопаузы, состоянии менопаузы или в состоянии, соответствующем периоду после наступления менопаузы, при необходимости такого лечения, где каждая суточная дозированная единица включает комбинацию суточной дозировки приблизительно 0,625 мг или менее конъюгированных эстрогенов и суточной дозировки приблизительно 1,5 мг медроксипрогестерона. 9. Применение конъюгированных эстрогенов и ацетата медроксипрогестерона для получения фармацевтических наборов, включающих суточные дозированные единицы, для повышения плотности костной ткани у женщины, находящейся в состоянии до наступления менопаузы, состоянии менопаузы или в состоянии, соответствующем периоду после наступления менопаузы, при необходимости такого лечения, где каждая суточная дозированная единица включает комбинацию суточной дозировки приблизительно 0,625 мг или менее конъюгированных эстрогенов и суточной дозировки приблизительно 1,5 мг ацетата медроксипрогестерона. 10. Применение конъюгированных эстрогенов и ацетата медроксипрогестерона для получения фармацевтических наборов, включающих суточные дозированные единицы, для минимизации или снижения уровней боли груди у женщины, получающей гормон-заместительную терапию, где каждая суточная дозированная единица включает комбинацию суточной дозировки приблизительно 0,625 мг или менее конъюгированных эстрогенов и суточной дозировки приблизительно 1,5 мг ацетата медроксипрогестерона. 11. Применение конъюгированных эстрогенов и ацетата медроксипрогестерона для получения фармацевтических наборов, включающих суточные дозированные единицы, для минимизации кровяных выделений или профузного кровотечения, или достижения аменореи у женщины, получающей гормонзаместительную терапию, где каждая суточная дозированная единица включает комбинацию суточной дозировки приблизительно 0,625 мг или менее конъюгированных эстрогенов и суточной дозировки приблизительно 1,5 мг ацетата медроксипрогестерона. 12. Применение по п.11, где время для минимизации кровяных выделений или профузного кровотечения, или достижение начала (проявления) аменореи ускоряется. 13. Применение по любому из пп.1-12, где конъюгированные эстрогены представляют собой синтетические конъюгированные эстрогены, А.- 11005592 14. Применение по любому из пп.1-12, где конъюгированные эстрогены представляют собой конъюгированные конские эстрогены, Фармакопея США. 15. Применение по любому из предшествующих пунктов, где суточная дозировка конъюгированных эстрогенов находится в интервале между около 0,625 и около 0,3 мг. 16. Применение по любому из предшествующих пунктов, где суточная дозировка конъюгированных эстрогенов находится в интервале между около 0,45 и около 0,3 мг. 17. Применение по любому из предшествующих пунктов, где суточная дозировка конъюгированных эстрогенов составляет около 0,45 мг. 18. Применение по любому из предшествующих пунктов, где суточная дозировка конъюгированных эстрогенов составляет около 0,3 мг. 19. Применение по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтический набор содержит установленные суточные дозированные единицы. 20. Применение по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтический набор содержит по крайней мере 28 суточных дозированных единиц. 21. Применение по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтический набор включает вплоть до 180 суточных дозированных единиц. 22. Применение по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтический набор содержит по крайней мере 30 суточных дозированных единиц. 23. Применение по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтический набор включает вплоть до 120 суточных дозированных единиц. 24. Применение по любому из предшествующих пунктов, где ацетат медроксипрогестерона находится в тонкоизмельченном состоянии. 25. Применение по любому из предшествующих пунктов, где суточная дозированная единица обеспечивается 1 раз в день. 26. Применение по любому из предшествующих пунктов, где суточная дозированная единица предназначена для введения оральным путем. 27. Применение по любому из предшествующих пунктов, где суточная дозированная единица содержит 0,45 мг конъюгированных конских эстрогенов и 1,5 мг ацетата медроксипрогестерона. 28. Применение по любому из предшествующих пунктов, где суточная дозированная единица содержит 0,3 мг конъюгированных конских эстрогенов и 1,5 мг ацетата медроксипрогестерона. 29. Фармацевтическая композиция для лечения менопаузальных или постменопаузальных расстройств у женщины, находящейся в состоянии до наступления менопаузы, состоянии менопаузы или в состоянии, соответствующем периоду после наступления менопаузы, при необходимости такого лечения, которая включает суточную дозировку приблизительно 0,625 мг или менее конъюгированных эстрогенов, дозировку приблизительно 1,5 мг ацетата медроксипрогестерона и фармацевтически приемлемый носитель. 30. Фармацевтическая дозированная единица, которая включает суточную дозировку приблизительно 0,625 мг или менее конъюгированных эстрогенов, дозировку приблизительно 1,5 мг ацетата медроксипрогестерона и фармацевтически приемлемый носитель. 31. Фармацевтический набор, включающий суточные дозированные единицы, содержащие комбинацию суточной дозировки приблизительно 0,625 мг или менее конъюгированных эстрогенов и суточной дозировки приблизительно 1,5 мг ацетата медроксипрогестерона. 32. Композиция, дозированная единица или набор по п.29, или 30, или 31, где конъюгированными эстрогенами являются конъюгированные конские эстрогены, Фармакопея США. 33. Композиция, дозированная единица или набор по п.29, или 30, или 31, где конъюгированными эстрогенами являются синтетические эстрогены, А. 34. Композиция, дозированная единица или набор по п.32 или 33, где дозировка находится между около 0,45 и около 0,30 мг. 35. Композиция, дозированная единица или набор по п.32 или 33, где дозировка составляет около 0,45 или 0,30 мг. 36. Композиция, дозированная единица или набор по п.29, или 30, или 31, где ацетат медроксипрогестерона находится в тонкоизмельченном состоянии. 37. Фармацевтический набор по п.31, который включает вплоть до 180 установленных суточных дозированных единиц. 38. Фармацевтический набор по п.37, содержащий по крайней мере 28 установленных суточных дозированных единиц. 39. Фармацевтический набор по п.37, содержащий по крайней мере 30 установленных суточных дозированных единиц. 40. Способ лечения или ингибирования менопаузальных или постменопаузальных расстройств у женщины, находящейся в состоянии до наступления менопаузы, состоянии менопаузы или в состоянии,соответствующем периоду после наступления менопаузы, при необходимости такого лечения, который включает введение указанной женщине длительно и непрерывно на протяжении периода лечения комби- 12005592 нации суточной дозировки приблизительно 0,625 мг или менее конъюгированных эстрогенов и суточной дозировки приблизительно 1,5 мг ацетата медроксипрогестерона. 41. Способ по п.40, который включает лечение или ингибирование вазомоторных симптомов у женщины, находящейся в состоянии до наступления менопаузы, состоянии менопаузы или в состоянии,соответствующем периоду после наступления менопаузы, при необходимости такого лечения. 42. Способ по п.41, где вазомоторным симптомом являются приливы жара ("приливы"). 43. Способ по п.40, который включает ингибирование или замедление деминерализации костной ткани или лечение или ингибирование остеопороза у женщины, находящейся в состоянии до наступления менопаузы, состоянии менопаузы или в состоянии, соответствующем периоду после наступления менопаузы, при необходимости такого лечения. 44. Способ по п.40, который включает лечение или ингибирование атрофии влагалища или вульвы; атрофического вагинита; сухости влагалища; зуда; диспареунии; дизурии; частого мочеиспускания; недержания мочи; инфекции мочевых путей у женщины, находящейся в состоянии до наступления менопаузы, состоянии менопаузы или в состоянии, соответствующем периоду после наступления менопаузы,при необходимости такого лечения. 45. Способ по п.40, который включает снижение уровней холестерина, триглицеридов, липопротеина(a)Lp(а), или холестерин липопротеина низкой плотности ЛНП-Х (LDL-C); ингибирование или лечение гиперхолестеринемии; гиперлипидемии; сердечно-сосудистого заболевания; атеросклероза; заболевания периферических сосудов; рестеноза и вазоспазма; или ингибирование повреждения стенок сосудов на клеточном уровне, ведущем к иммуно-опосредованному повреждению сосудов, у женщины, находящейся в состоянии до наступления менопаузы, состоянии менопаузы или в состоянии, соответствующем периоду после наступления менопаузы, при необходимости такого лечения. 46. Способ лечения или ингибирования вовлечения свободных радикалов в развитие злокачественных опухолей, костной болезни, старения, воспалительных нарушений, заболевания периферических сосудов, ревматоидного артрита, аутоиммунных заболеваний, респираторного дистресс-синдрома, эмфиземы, предотвращения повреждения повторной перфузией, вирусного гепатита, хронического активного гепатита, туберкулза, псориаза, системной красной волчанки, бокового амиотрофического склероза,последствий старения, респираторного дистресс-синдрома взрослых, травмы и стресса центральной нервной системы, или повреждения во время процедур повторной перфузии у женщины, находящейся в состоянии до наступления менопаузы, состоянии менопаузы или в состоянии, соответствующем периоду после наступления менопаузы, при необходимости такого лечения, который включает введение указанной женщине длительно и непрерывно на протяжении периода лечения комбинации суточной дозировки приблизительно 0,625 мг или менее конъюгированных эстрогенов и суточной дозировки приблизительно 1,5 мг ацетата медроксипрогестерона. 47. Способ лечения или ингибирования слабоумия, нейродегенеративных расстройств и болезни Альцгеймера; обеспечения нейрозащиты или улучшения когнитивной (познавательной) способности у женщины, находящейся в состоянии до наступления менопаузы, состоянии менопаузы или в состоянии,соответствующем периоду после наступления менопаузы, при необходимости такого лечения, который включает введение указанной женщине длительно и непрерывно на протяжении периода лечения комбинации суточной дозировки приблизительно 0,625 мг или менее конъюгированных эстрогенов и суточной дозировки приблизительно 1,5 мг ацетата медроксипрогестерона. 48. Способ повышения плотности костной ткани у женщины, находящейся в состоянии до наступления менопаузы, состоянии менопаузы или в состоянии, соответствующем периоду после наступления менопаузы, при необходимости такого лечения, который включает введение указанной женщине длительно и непрерывно на протяжении периода лечения комбинации суточной дозировки приблизительно 0,625 мг или менее конъюгированных эстрогенов и суточной дозировки приблизительно 1,5 мг ацетата медроксипрогестерона. 49. Способ минимизации или снижения уровней боли груди у женщины, получающей гормонзаместительную терапию, который включает введение указанной женщине длительно и непрерывно на протяжении периода лечения комбинации суточной дозировки приблизительно 0,625 мг или менее конъюгированных эстрогенов и суточной дозировки приблизительно 1,5 мг ацетата медроксипрогестерона. 50. Способ минимизации кровяных выделений или профузного кровотечения; или достижения аменореи у женщины, получающей гормон-заместительную терапию, который включает введение указанной женщине длительно и непрерывно на протяжении периода лечения комбинации суточной дозировки приблизительно 0,625 мг или менее конъюгированных эстрогенов и суточной дозировки приблизительно 1,5 мг ацетата медроксипрогестерона. 51. Способ по п.50, где время для минимизации кровяных выделений или профузного кровотечения, или достижение начала (проявления) аменореи ускоряется. 52. Способ по любому из пп.40-51, где конъюгированные эстрогены представляют собой синтетические конъюгированные эстрогены, А.- 13005592 53. Способ по любому из пп.40-51, где конъюгированные эстрогены представляют собой конъюгированные конские эстрогены, Фармакопея США. 54. Способ по любому из пп.40-51, где суточная дозировка конъюгированных эстрогенов находится в интервале между около 0,625 и около 0,3 мг. 55. Способ по любому из пп.40-53, где суточная дозировка конъюгированных эстрогенов находится в интервале между около 0,45 и около 0,3 мг. 56. Способ по любому из пп.40-53, где суточная дозировка конъюгированных эстрогенов составляет около 0,45 или около 0,3 мг. 57. Способ по любому из пп.40-53, где суточная дозированная единица содержит 0,45 мг конъюгированных конских эстрогенов и 1,5 мг ацетата медроксипрогестерона. 58. Способ по любому из пп.40-53, где суточная дозированная единица содержит 0,30 мг конъюгированных конских эстрогенов и 1,5 мг ацетата медроксипрогестерона.