Комбинационная терапия для лечения биполярных расстройств

1 Настоящее изобретение относится к фармакологии, медицине и лекарственной химии и обеспечивает способы и композиции для лечения биполярного расстройства, биполярной депрессии или униполярной депрессии. Биполярное расстройство является психиатрическим состоянием, которое широко распространено среди разных групп по развитию и возрасту. Распространенность биполярного расстройства по продолжительности жизни может составлять 1,6%. DMS-IV. стр. 353 (AmericanPsychiatric Association, Washington, D.C. 1997). Биполярное расстройство представляет собой рецидивирующее заболевание, характеризующееся одним или более маниакальными эпизодами непосредственно до или после обширного депрессивного эпизода, или может характеризоваться одним или более обширными депрессивными эпизодами, которые сопровождаются, по меньшей мере, одним гипоманиакальным эпизодом. Кроме того, симптомы должны вызывать клинически существенное расстройство или нарушение в социальной, профессиональной или других важных областях деятельности. В некоторых случаях гипоманиакальные эпизоды сами по себе не вызывают ухудшения здоровья; однако, ухудшение может быть результатом обширных депрессивных эпизодов или хронического характера эпизодов непредсказуемой депрессии и неустойчивой ненадежной межличностной и профессиональной деятельности. Симптомы биполярного расстройства не должны объясняться психотическим состоянием или прямыми физиологическими эффектами лекарственных препаратов, других соматических лечений депрессии, злоупотреблением лекарств или действием токсинов. Биполярное расстройство связано с существенным риском совершения суицида. Кроме того, вероятно, что пациент, страдающий от биполярного расстройства, манкирует школой,испытывает школьные неудачи, служебные неудачи или развод. Следовательно, биполярное расстройство является серьезным, довольно широко распространенным психологическим состоянием, которое ясно отличается от психотических состояний, таких как шизофрения. DSM-IV, стр. 353 (American Psychiatric Association, Washington, D.C. 1994). Сохраняется долговременная потребность в способах лечения, которые обеспечивают благоприятный безопасный профиль и эффективно облегчают состояние пациента, страдающего от биполярного расстройства. Данное изобретение обеспечивает способ лечения пациента, страдающего или подверженного биполярному расстройству, биполярной депрессии или униполярной депрессии, с психотическими признаками или без них, этот способ отличается тем, что включает введение 2 указанному пациенту эффективного количества первого компонента, который является атипичным антипсихотическим средством, в комбинации с эффективным количеством второго компонента, который выбирают из группы, состоящей из ингибитора повторного поглощения серотонина, противосудорожного средства и лития. Используемый здесь термин "биполярное расстройство" обозначает состояние, характеризующееся в DSM-IV-R как биполярное расстройство. Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders, Revised. Изд. 3-е, исправленное (1994), как категория 296.хх. Для дополнительной ясности заявители рассматривают лечение биполярного расстройства I и биполярного расстройства II, как описано в DSM-IV-R. Руководство DSM-IV-R было подготовлено посредством Task Force on Nomenclature and Statisticsof the American Psychiatric Association и дает ясные описания диагностических категорий. Специалист поймет, что существуют альтернативные номенклатуры, нозологии и классификационные системы для патологических психологических состояний и что эти системы развиваются вместе с прогрессом медицинской науки. В этом документе все температуры указаны в градусах Цельсия и все количества, соотношения количеств и концентрации приведены в весовых единицах, если не указано подругому. Используемый здесь термин "млекопитающее" обозначает класс млекопитающих высших позвоночных. Термин "млекопитающее" включает, но не ограничен этим, человека. Используемый здесь термин "лечение" включает профилактику определенного состояния или облегчение или устранение ранее установленного состояния. Соединения В общих выражениях первый компонент настоящего изобретения является соединением,которое действует как атипичное антипсихотическое средство. Существенным отличительным признаком атипичного антипсихотического средства по сравнению с типичным антипсихотическим средством, таким как галоперидол,являются менее острые экстрапирамидальные симптомы, в особенности дистонии, связанные с терапией. Клозапин (clozapine), прототип атипичных антипсихотических средств, отличается от типичных антипсихотических средств следующими характеристиками: (1) большей эффективностью при лечении общей психопатологии у пациентов с шизофренией, нечувствительной к типичным антипсихотическим средствам; (2) большей эффективностью при лечении отрицательных симптомов шизофрении и(3) менее частыми и количественно меньшими повышениями концентраций пролактина в сыворотке, связанными с терапией (Beasley и др., 3(1996. Атипичные антипсихотические средства включают, но не ограничены этим: Оланзапин (Olanzapine), 2-метил-4-(4 метил-1-пиперазинил)-10 Н-тиено[2,3-b][1,5] бензодиазепин, представляет собой известное соединение и описан в патенте США 5229382 как полезное средство для лечения шизофрении,расстройства типа шизофрении, острой мании,состояний легкой тревоги и психоза. Патент США 5229382 включен здесь во всей своей полноте в виде ссылки; Клозапин (Clozapin), 8-хлор-11-(4-метил-1 пиперазинил)-5 Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин,описан в патенте США 3539573, который включен здесь во всей своей полноте в виде ссылки. Описана клиническая эффективность при лечении шизофрении (Hanes и др., Psychopharmacol. Bull., 24, 62 (1988; Рисперидон (Risperidone), 3-(2-[4-(6-фтор 1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидино]этил)-2 метил-6,7,8,9-тетрагидро-4 Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он, и его применение при лечении психотических заболеваний описаны в патенте США 4804663, который включен здесь во всей своей полноте в виде ссылки; Сертиндол (Sertindole), 1-[2-[4-[5-хлор-1(4-фторфенил)-1H-индол-3-ил]-1-пиперидинил] этил]имидазолидин-2-он описан в патенте США 4710500. Его применение при лечении шизофрении описано в патентах США 5112838 и 5238945. Патенты США 4710500, 5112838 и 5238945 включены здесь во всей своей полноте в виде ссылок; Кветиапин (Quetiapine), 5-[2-(4-дибензо[b,f][1,4]тиазепин-11-ил-1-пиперазинил)этокси] этанол, и его активность в исследованиях, которые демонстрируют применимость при лечении шизофрении, описаны в патенте США 4879288, который включен здесь во всей своей полноте в виде ссылки. Кветиапин обычно вводят в виде соли (Е)-2-бутендиоата (2:1); и Зипразидон (Ziprasidone), 5-[2-[4-(1,2 бензоизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]этил]-6 хлор-1,3-дигидро-2 Н-индол-2-он, обычно вводят в виде моногидрата гидрохлорида. Это соединение описано в патентах США 4831031 и 5312925. Его активность в исследованиях, которые демонстрируют применимость при лечении шизофрении, описана в патенте США 4831031. Патенты США 4831031 и 5312925 включены здесь во всей своей полноте в виде ссылок. Аналогично, если данное изобретение рассматривать в широком смысле, второй компонент представляет собой соединение, которое действует как ингибитор повторного поглощения серотонина. Определение активности соединения при данном применении сейчас является стандартным фармакологическим исследованием.Wong и др., Neuropsychopharmacology, 8,337-344 (1993). Многие соединения, включая описанные выше, обладают такой активностью,и без сомнения еще многие соединения будут идентифицированы в будущем. В практике настоящего изобретения подразумевается, что оно включает ингибиторы повторного поглощения,которые проявляют 50% эффективные концентрации на уровне 1000 нМ или менее, как описано в протоколе указанной выше работы Wong. Ингибиторы повторного поглощения серотонина включают, не ограничиваясь: Флуоксетин (Fluoxetine), N-метил-3-(паратрифторметилфенокси)-3-фенилпропиламин,продается в виде соли гидрохлорида и в виде рацемической смеси двух его энантиомеров. Ранней ссылкой на это соединение является патент США 4314081. В работе Robertson и др.,J. Med. Chem., 31, 1412 (1988) описано разделение R- и S-энантиомеров флуоксетина и показано, что их активность в качестве ингибиторов повторного поглощения серотонина одинакова. В данном документе термин "флуоксетин" используется для обозначения любой аддитивной соли кислоты или свободного основания, включая рацемическую смесь и любой из R- и Sэнантиомеров; Дулоксетин (Duloxetine), N-метил-3-(1 нафталенилокси)-3-(2-тиенил)пропанамин,обычно вводят в виде соли гидрохлорида и (+)энантиомера. Впервые он был описан в патенте США 4956388, в котором показана его высокая эффективность. Термин "дулоксетин" используется здесь для обозначения любой аддитивной соли кислоты или свободного основания этой молекулы; Венлафаксин (Venlafaxine) известен в литературе, а способ его синтеза и активность в качестве ингибитора повторного поглощения серотонина и норепинефрина описаны в патенте США 4761501. В данном патенте Венлафаксин определяют как соединение А; Милнаципран (Milnacipran), (N,N-диэтил 2-аминометил-1-фенилциклопропанкарбоксамид), описан в патенте США 4478836, где милнаципран получают в примере 4. Этот патент описывает его соединения как антидепрессанты. В работе Moret и др., Neuropharmacology,24, 1211-19 (1985) описана его фармакологическая активность в качестве ингибитора повторного поглощения серотонина и норепинефрина; Циталопрам (Citalopram), 1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5 изобензофуранкарбонитрил, раскрыт в патенте США 4136193 в качестве ингибитора повторного поглощения серотонина. Его фармакология раскрыта в работе Christensen и др., Eur. J.Pharmacol., 41, 153 (1977), а сообщения о его клинической эффективности в случае депрессии можно найти в работах Dufour и др., Int. Clin. 5 Флувоксамин (Fluvoxamine), 5-метокси-1[4-(трифторметил)фенил]-1-пентанон О-(2 аминоэтил)оксим, описан в патенте США 4085225. Научные статьи об этом лекарственном препарате опубликовали Claassen и др., Brit.Affective Disord., 4, 249 (1982) и Benfield и др.,Drugs, 32, 313 (1986); Пароксетин (Paroxetine), транс-(-)-3-[(1,3 бензодиоксол-5-илокси)метил]-4-(4-фторфенил) пиперидин, можно найти в патентах США 3912743 и 4007196. Сообщения об активности этого лекарственного препарата присутствуют в работах Lassen и др., Eur. J. Pharmacol., 47, 351(1978); Hassan и др., Brit. J. Clin. Pharmacol., 19,705 (1985); Laursen и др., Acta Psychiat. Scand.,71, 249 (1985) и Battegay и др., Neuropsychobiology, 13, 31 (1985); Сертралин (Sertraline), (1S-цис)-4-(3,4 дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-N-метил-1 нафтиламин гидрохлорид, является ингибитором повторного поглощения серотонина, который продается как антидепрессант. Он раскрыт в патенте США 4536518. Противосудорожные средства, предполагаемые в качестве второго компонента, включают, но не ограничены этим, карбамезепин(carbamezepine), вальпроевую (valproic) кислоту,ламотригин (lamotrigine), габапентин (gabapentin) и топирамат (topiramate). Карбамезепин,5 Н-дабенз[b,f]азепин-5 карбоксамид, является противосудорожным средством и анальгетиком, продающимся для лечения невралгии тройничного нерва; патент США 2948718 (включен здесь в качестве ссылки во всей своей полноте) раскрывает карбамезепин и способы его применения; Вальпроевая кислота, 2-пропилпентановая кислота или дипропилуксусная кислота, является хорошо известным противоэпилептическим агентом, который диссоциирует до вальпроатиона в желудочно-кишечном тракте; различные фармацевтически приемлемые соли раскрыты в патенте США 4699927; Ламотригин,6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4 тризин-3,5-диамин, является противоэпилептическим лекарством, показанным в качестве средства вспомогательной терапии при лечении парциальных припадков у взрослых с эпилепсией. Ламотригин и применения его раскрыты в патенте США 4486354, включенном здесь в качестве ссылки во всей своей полноте; Габапентин, 1-(аминометил)циклогексануксусная кислота, является противосудорожным средством, показанным в качестве средства вспомогательной терапии при лечении парциальных припадков у взрослых с эпилепсией при вторичной генерализации и без нее. Габапентин и способы его применения раскрыты в патентах США 4024175 и 4087544, включенных здесь в качестве ссылок во всей своей полноте; 6 Топирамат, сульфамат 2,3:4,5-ди-О-(1 изопропилиден)-3-D-фруктопиранозы, является противоэпилептическим средством, показанным для лечения резистентных парциальных припадков при вторичной генерализации и без нее,и раскрыт в патенте США 4513006, включенном здесь в качестве ссылки во всей своей полноте; и Литий, предпочтительно карбонат лития,показан при лечении маниакальных эпизодов маниакального депрессивного заболевания. Все патенты США, упомянутые выше в связи с использованными в данном изобретении соединениями, включены здесь в виде ссылок. Понятно, что в качестве первого компонента предпочтительно использовать одно атипичное антипсихотическое средство, но если необходимо или желательно, можно использовать в качестве первого компонента комбинации двух или более атипичных антипсихотических средств. Аналогично, в качестве второго компонента предпочтительно использовать один ингибитор повторного поглощения серотонина, но если необходимо или желательно, можно использовать в качестве второго компонента комбинации двух или более ингибиторов повторного поглощения серотонина. При том что все комбинации соединений первого и второго компонента пригодны и полезны, следующие определенные комбинации особо полезны и предпочтительны: оланзапин/флуоксетин оланзапин/венлафаксин оланзапин/цитралопрам оланзапин/флувоксамин оланзапин/пароксетин оланзапин/сертралин оланзапин/милнаципран оланзапин/дулоксетин клозапин/флуоксетин рисперидон/флуоксетин сертиндол/флуоксетин кветиапин/флуоксетин зипразидон/флуоксетин Вообще, предпочтительны комбинации и способы лечения с применением оланзапина в качестве первого компонента. Кроме того,предпочтительны комбинации и способы лечения с применением флуоксетина в качестве второго компонента. Особо предпочтительны комбинации и способы лечения с применением оланзапина в качестве первого компонента и флуоксетина в качестве второго компонента. Особо предпочтительно, когда первый компонент представляет собой оланзапин, и он является полиморфом оланзапина формы II,имеющим типичную картину рентгеновской порошковой дифракции, как представлено следующими межплоскостными расстояниями: 7 7.4721 7.125 6.1459 6.071 5.4849 5.2181 5.1251 4.9874 4.7665 4.7158 4.4787 4.3307 4.2294 4.141 3.9873 3.7206 3.5645 3.5366 3.3828 3.2516 3.134 3.0848 3.0638 3.0111 2.8739 2.8102 2.7217 2.6432 2.6007 Типичным примером рентгеновской дифракционной картины для формы II является следующая, в которой d обозначает межплоскостные расстояния, a I/I1 обозначают типичные относительные интенсивности: Приведенные здесь примеры рентгеновской дифракции получены на рентгеновском порошковом дифрактометре Siemens D5000,имеющем медный источник излучения Кa с длиной волны l=1,541 . Кроме того, полиморф оланзапина формыII предпочтительно вводить в виде по существу чистого полиморфа оланзапина формы II. Использованное здесь выражение по существу чистый обозначает форму II в сочетании с формой I в количестве менее примерно 5%, предпочтительно менее примерно 2% формы I и еще предпочтительнее менее примерно 1% формы I. Кроме того, по существу чистая форма II содержит менее примерно 0,5% сопутствующих веществ, где термин сопутствующие вещества обозначает нежелательные химические примеси или остаточный растворитель или воду. В частности, по существу чистая формаII должна содержать меньше примерно 0,05% ацетонитрила, более предпочтительно меньше примерно 0,005% ацетонитрила. К тому же полиморф данного изобретения должен содержать менее 0,5% ассоциированной воды. Полиморф, получаемый способом, описанным в патенте '382, обозначен как форма I и имеет типичную картину рентгеновской порошковой дифракции, по существу такую, как приведенная ниже, полученную на рентгеновском порошковом дифрактометре Siemens D5000, где 9 3.5064 3.3392 3.2806 3.2138 3.1118 3.0507 2.948 2.8172 2.7589 2.6597 2.6336 2.5956 Типичным примером рентгеновской дифракционной картины для формы I является следующая, в которой d обозначает межплоскостные расстояния, a I/I1 обозначает типичные относительные интенсивности:I/I1 9.9463 100.00 8.5579 15.18 8.2445 1.96 6.8862 14.73 6.3787 4.25 6.2439 5.21 5.5895 1.10 5.3055 0.95 4.9815 6.14 4.8333 68.37 4.7255 21.88 4.6286 3.82 4.533 17.83 4.4624 5.02 4.2915 9.19 4.2346 18.88 4.0855 17.29 3.8254 6.49 3.7489 10.64 3.6983 14.65 3.5817 3.04 3.5064 9.23 3.3392 4.67 3.2806 1.96 3.2138 2.52 3.1118 4.81 3.0507 1.96 2.948 2.40 2.8172 2.89 2.7589 2.27 2.6597 1.86 2.6336 1.10 2.5956 1.73 Приведенные здесь примеры рентгеновской дифракции получены с медным источником излучения Ka, имеющем длину волныl=1.541 . Межплоскостные расстояния в колонке, обозначенной "d", приведены в Ангстремах. В колонке, обозначенной I/I1, приведены типичные относительные интенсивности. 10 Хотя предпочтительным является оланзапин формы II, следует понимать, что используемый здесь термин оланзапин включает все сольваты и полиморфные формы, если специально не указано. Получение 1. Оланзапин технической чистоты. Промежуточный продукт 1. В подходящую трехгорлую колбу добавляют следующие компоненты: Диметилсульфоксид (аналитический) 6 объемов Промежуточный продукт 1 75 г Промежуточный продукт 1 можно получить, применяя способы, известные специалистам. Например, получение промежуточного продукта 1 описано в указанном выше патенте'382. Для удаления образующегося при реакции аммиака подключают линию для подповерхностного барботирования азота. Реакционную смесь нагревают до 120 С и поддерживают при этой температуре во время протекания реакции. Ход реакции контролируют при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии до тех пор, пока останется непрореагировавшим 5% промежуточного продукта 1. По завершении реакции смеси дают медленно охладиться до 20 С (примерно 2 ч). Затем реакционную смесь переносят в подходящую трехгорлую круглодонную колбу и помещают на водяную баню. К этому раствору добавляют при перемешивании 10 объемов метанола реагентной чистоты и реакционную смесь перемешивают при 20 С в течение 30 мин. Медленно, примерно за 30 мин,добавляют три объема воды. Реакционную пасту охлаждают до 0-5 С и перемешивают 30 мин. Продукт отфильтровывают и влажный остаток на фильтре промывают охлажденным метанолом. Влажный остаток сушат в течение ночи в вакууме при 45 С. Продукт идентифицируют как оланзапин технический. Выход: 76,7%; чистота: 98,1%. Получение 2. Полиморф оланзапина формы II. 270 г образца 2-метил-4-(4-метил-1 пиперазинил)-10 Н-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина технической чистоты суспендируют в безводном этилацетате (2,7 л). Эту смесь нагревают до 76 С и выдерживают при 76 С в течение 30 мин. Смеси дают охладиться до 25 С. Полученный продукт выделяют посредством вакуумного фильтрования. Этот продукт был идентифици 11 рован как форма II, применяя рентгеновский анализ порошка. Выход: 197 г. Описанный выше способ получения формы II обеспечивает фармацевтически первоклассный продукт, обладающий чистотой 97%,с общим содержанием сопутствующих веществ 0,5% и выходом выделенного продукта 73%. Читателю-специалисту понятно, что большинство или все используемые в данном изобретении соединения способны образовывать соли, и что обычно фармацевтические препараты применяют в форме солей часто потому, что они легче кристаллизуются и их легче чистить,чем свободные основания. Во всех случаях данного описания предполагается применение описанных выше фармацевтических препаратов в виде солей, что часто предпочтительно, и фармацевтически приемлемые соли всех соединений включены в их названия. Многие соединения, используемые в данном изобретении, представляют собой амины и поэтому реагируют с любыми из многих неорганических и органических кислот с образованием фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот. Так как некоторые свободные амины из соединений данного изобретения при комнатной температуре обычно являются маслянистыми веществами, для простоты обращения и введения предпочтительно перевести эти свободные амины в их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот, так как последние при комнатной температуре обычно представляют собой твердые вещества. Кислотами,обычно применяемыми для получения таких солей, являются неорганические кислоты, такие как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, иодисто-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и подобные, и органические кислоты,такие как паратолуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, парабромфенилсульфоновая кислота, угольная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, уксусная кислота и подобные. Примерами таких фармацевтически приемлемых солей являются сульфат, пиросульфат, бисульфат,сульфит, бисульфит, фосфат, моногидрофосфат,дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, иодид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формиат, изобутират, капроат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат,сукцинат, суберат, себацинат, фумарат, малеат,бутин-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, бензоат,хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат,гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, сульфонат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, гидроксибутират, гликолат, тартрат, метансульфонат,пропансульфонат,нафталин-1 сульфонат, нафталин-2-сульфонат, манделат и подобные. Предпочтительны фармацевтически 12 приемлемые соли, образованные с соляной кислотой, щавелевой кислотой или фумаровой кислотой. Прием препарата Дозировку используемых в данном изобретении лекарственных препаратов должен устанавливать лечащий врач в заключительном исследовании, используя знание лекарственных препаратов, свойств лекарств в комбинации,определенных в клинических испытаниях, и показатели, характеризующие пациента, включая другие заболевания помимо тех, ради которых врач проводит лечение пациента. Здесь можно привести и будут представлены основные принципы дозировки и некоторые предпочтительные дозы. Сначала будут отдельно даны рекомендации по дозировке некоторых лекарственных препаратов; чтобы составить рекомендации для какой-либо желательной комбинации,нужно выбрать рекомендации для каждого лекарственного компонента. Оланзапин: примерно от 0,25 до 100 мг один раз в день; предпочтительно от 1 до 30 мг один раз в день и наиболее предпочтительно от 1 до 25 мг один раз в день; Клозапин: примерно от 12,5 до 900 мг в день; предпочтительно примерно от 150 до 450 мг в день; Рисперидон: примерно от 0,25 до 16 мг в день; предпочтительно примерно от 2 до 8 мг в день; Сертиндол: примерно от 0,0001 до 1,0 мг/кг в день; Кветиапин: примерно от 1,0 до 40 мг/кг,один раз в день или поделить на несколько доз; Зипразидон: примерно от 5 до 500 мг в день; предпочтительно примерно от 50 до 100 мг в день; Флуоксетин: от примерно 1 до примерно 80 мг один раз в день; предпочтительно от примерно 10 до примерно 40 мг один раз в день; при булимии и навязчиво-компульсивном заболевании предпочтительно от примерно 20 до примерно 80 мг/кг один раз в день; Дулоксетин: от примерно 1 до примерно 160 мг один раз в день или до 80 мг дважды в день; предпочтительно от примерно 5 до примерно 20 мг один раз в день; Бенлафаксин: от примерно 10 до примерно 150 мг один-три раза в день; предпочтительно от примерно 25 до примерно 125 мг три раза в день; Милнаципран: от примерно 10 до примерно 100 мг один-два раза в день; предпочтительно от примерно 25 до примерно 50 мг дважды в день; Циталопрам: от примерно 5 до примерно 50 мг один раз в день; предпочтительно от примерно 10 до примерно 30 мг один раз в день; Флувоксамин: от примерно 20 до примерно 500 мг один раз в день; предпочтительно от 13 примерно 50 до примерно 300 мг один раз в день; Пароксетин: от примерно 20 до примерно 50 мг один раз в день; предпочтительно от примерно 20 до примерно 30 мг один раз в день; Сертралин: от примерно 20 до примерно 500 мг один раз в день; предпочтительно от примерно 50 до примерно 200 мг один раз в день; Литий: примерно от 600 до 2100 мг в день; предпочтительно 1200 мг в день; Карбамезепин: примерно от 200 до 1200 мг в день; предпочтительно 400 мг в день; Вальпроевая кислота: примерно от 250 до 2500 мг в день; предпочтительно 1000 мг в день; Ламотригин: примерно от 50 до 600 мг в день одной или двумя дозами; предпочтительно от 200 до 400 мг; наиболее предпочтительно 200 мг; Габапентин: примерно от 300 до 3600 мг в день, поделив на 2-3 дозы; предпочтительно от 300 до 1800 мг в день; наиболее предпочтительно 900 мг в день; Топирамат: примерно от 200 до 600 мг в день, поделив на 2 дозы; наиболее предпочтительно 400 мг в день. В более общих выражениях, можно составить комбинацию настоящего изобретения, выбирая дозировку соединений первого и второго компонентов с учетом приведенных выше рекомендаций. Предпочтительные весовые соотношения оланзапин/флуоксетин включают: 1/5; 6/25; 12,5/25; 25/50; 17,5/50; 25/75. Дополнительную терапию настоящего изобретения осуществляют посредством введения первого компонента вместе со вторым компонентом любым способом, который одновременно обеспечивает эффективные концентрации этих соединений в организме. Все эти соединения, о которых идет речь, можно применять орально и обычно принимают орально, и, таким образом, оральный прием дополнительной комбинации является предпочтительным. Их можно принимать вместе в виде единых дозированных форм или можно принимать отдельно. Однако оральный способ приема не является единственным и даже единственным предпочтительным способом. Например, для пациентов, которые забывают или не терпят оральный прием лекарственных препаратов, очень желательным может быть трансдермальное введение. Одно из лекарств можно вводить одним способом, например, орально, а другое в конкретных обстоятельствах можно вводить трансдермально, подкожно, внутривенно, внутримышечно, интраназально или ректально. Способ введения можно менять любым образом, ограничиваясь физическими характеристиками лекарственных препаратов и удобством пациента и ухаживающего. 14 Дополнительную комбинацию можно вводить как единую фармацевтическую композицию, и такие фармацевтические композиции,включающие оба соединения, представляют собой важные варианты настоящего изобретения. Такие композиции могут принимать любую физическую форму, которая приемлема фармацевтически, но особо предпочтительны фармацевтические композиции, принимаемые орально. Такие дополнительные фармацевтические композиции содержат эффективное количество каждого соединения, причем эти эффективные количества соответствуют суточным дозам принимаемых соединений. Каждая дозированная единица дополнительного средства может содержать суточные дозы всех соединений, или может содержать части суточных доз, например,одну треть суточных доз. По-другому, каждая дозированная единица может содержать полную дозу одного соединения и часть дозы других соединений. В таком случае пациент должен принимать ежедневно одну дозированную единицу комбинации и одну или более единиц, содержащих только другие соединения. Количество каждого лекарственного средства, содержащегося в каждой дозированной единице, зависит от идентичности лекарственных средств,выбранных для терапии, и других факторов,таких как показание, в связи с которым назначена дополнительная терапия. Инертные ингредиенты и способы составления дополнительных фармацевтических композиций обычные, за исключением присутствия комбинации настоящего изобретения. Здесь можно применять обычные способы составления препаратов, используемые в фармацевтике. Можно применять все обычные типы композиций, включая таблетки, жевательные таблетки,капсулы, растворы, растворы для парентерального применения, интраназальные спреи или порошки, пастилки, суппозитории, трансдермальные пластыри и суспензии. Обычно композиции содержат от примерно 0,5 до примерно 50% соединений от общего количества в зависимости от желательных доз и типа используемой композиции. Однако количество соединений лучше всего определить как эффективное количество, т.е. количество каждого соединения, которое обеспечивает пациенту,нуждающемуся в таком лечении, желательную дозу. Активность дополнительных комбинаций не зависит от природы композиции, так что композиции выбирают и составляют только из соображений удобства и экономии. Любые комбинации можно составить в виде любой требуемой формы композиции. Далее будет приведено некоторое обсуждение различных композиций для некоторых типичных препаратов. Капсулы получают, смешивая соединение с подходящим разбавителем и заполняя капсулы подходящим количеством смеси. Обычные разбавители включают инертные порошкообразные 15 вещества, такие как крахмал различных видов,порошкообразная целлюлоза, в особенности кристаллическая и микрокристаллическая целлюлоза, сахара, такие как фруктоза, маннит и сахароза, мука злаковых и подобные годные в пищу порошки. Таблетки получают путем прямого прессования, влажного гранулирования или сухого гранулирования. В их состав обычно входят разбавители, связующие, лубриканты и дезинтегранты, а также соединения. Типичные разбавители включают, например, разные типы крахмала, лактозу, маннит, каолин, фосфат или сульфат кальция, неорганические соли, такие как хлорид натрия, и сахарную пудру. Применимы также порошкообразные производные целлюлозы. Типичными связующими таблеток являются такие вещества как крахмал, желатин и сахара,такие как лактоза, фруктоза, глюкоза и подобные. Удобны также природные и синтетические смолы, включая аравийскую камедь, альгинаты,метилцеллюлоза, поливинилпирролидон и подобные. В качестве связующих могут также служить полиэтиленгликоль, этилцеллюлоза и воски. При получении таблеток необходимы лубриканты для предотвращения слипания в матрице таблеток и пуансона. Лубриканты выбирают из таких твердых смазок как тальк, стеарат магния и кальция,стеариновой кислоты и гидрогенированных растительных масел. Дезинтеграторы для таблеток представляют собой вещества, которые набухают при увлажнении, разрушая таблетку и высвобождают соединение. Они включают крахмалы, глины,целлюлозы, альгинаты и смолы. Более конкретно, можно использовать, например, кукурузный и картофельный крахмалы, метилцеллюлозу,агар, бентонит, древесную целлюлозу, порошкообразную природную губку,катионобменные смолы, альгиновую кислоту, гуаровую смолу, мякоть цитрусовых плодов и карбоксиметилцеллюлозу, а также лаурилсульфат натрия. Часто применяют препараты с энтеросолюбильной оболочкой, чтобы защитить активный ингредиент от высокого содержания кислоты в желудке. Такие препараты готовят, нанося на твердую дозированную форму покрытие из пленки полимера, который не растворяется в кислой среде и растворяется в щелочной среде. Примерами таких пленок являются ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетатфталат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы. Дулоксетин и дулоксетинсодержащие комбинации предпочтительно готовить в виде композиций с энтеросолюбильной оболочкой и еще предпочтительнее готовить их в виде гранул с энтеросолюбильной оболочкой. 16 Предпочтительным препаратом дулоксетина с энтеросолюбильной оболочкой является препарат в виде гранул, включающий: а) ядро,состоящее из дулоксетина и фармацевтически приемлемого наполнителя; б) необязательный разделительный слой; в) энтеросолюбильный слой, включающий ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS) и фармацевтически приемлемый наполнитель; г) необязательный внешний слой. Этот препарат с энтеросолюбильной оболочкой описан в патенте США 5508276, включенном здесь во всей своей полноте в виде ссылки. На таблетки часто наносят сахар как вкусовой агент и покрытие. Соединения можно также готовить в виде жевательных таблеток,используя в препаратах большие количества приятных на вкус веществ, таких как маннит,что является сейчас установившейся практикой. Сейчас также часто используют препараты в виде быстрорастворимых таблеток, гарантируя,что пациент потребляет дозированную форму и избегает трудностей проглатывания твердых препаратов, которые беспокоят некоторых пациентов. Если требуется применять комбинацию в качестве суппозитория, можно использовать обычные основы. Традиционной основой для суппозиториев является масло какао, которое можно модифицировать, добавляя воски, для небольшого повышения его температуры плавления. Широко используют также смешивающиеся с водой основы для суппозиториев,включая, в частности, полиэтиленгликоли с различными молекулярными весами. Недавно стали популярны трансдермальные пластыри. Обычно они включают смолистую композицию, в которой растворяются или частично растворяются лекарственные препараты, которые сохраняются в контакте с кожей при помощи пленки, защищающей композицию. В последнее время в этой области появилось много пациентов. Применяются также другие более сложные композиции для пластырей, в частности, композиции, имеющие мембрану,пронизанную бесчисленным количеством пор,через которые закачиваются лекарства посредством осмотического действия. Следующие типичные препараты приведены для информирования заинтересованных ученых-фармацевтов. Препарат 1. Получают твердые желатиновые капсулы, используя следующие ингредиенты: Оланзапин Флуоксетин гидрохлорид,рацемический Крахмал, высушенный Стеарат магния Всего Препарат 2. Получают таблетки, используя следующие ингредиенты: Оланзапин Флуоксетин гидрохлорид,рацемический Целлюлоза микрокристаллическая Диоксид кремния, белая сажа Стеариновая кислота Всего Компоненты смешивают и прессуют, получая таблетки каждая весом 465 мг. Препарат 3. Получают раствор для аэрозоля, содержащий следующие компоненты: Рисперидон(+)-Дулоксетин гидрохлорид Этанол Пропеллант 22 (хлордифторметан) Всего Активное соединение смешивают с этанолом и смесь добавляют к порции пропелланта 22, охлажденного до -30 С, и переносят в заполняющее устройство. Затем необходимое количество подают в контейнер из нержавеющей стали и разбавляют оставшимся пропеллантом. После этого оснащают контейнер клапаном. Препарат 4. Таблетки, каждая из которых содержит 80 мг активного ингредиента, получают следующим образом: Сертиндол(+)-Дулоксетин гидрохлорид Крахмал Микрокристаллическая целлюлоза Поливинилпирролидон (в виде 10% водного раствора) Натрий карбоксиметилкрахмал Стеарат магния Тальк Всего Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу просеивают через сито 45 меш США и тщательно смешивают. С полученным порошком перемешивают водный раствор, содержащий поливинилпирролидон, и эту смесь просеивают через сито 14 меш США. Полученные таким образом гранулы сушат при 50 С и просеивают через сито 18 меш США. Затем добавляют к гранулам карбоксиметилкрахмал натрия, стеарат магния и тальк, предварительно просеянные через сито 60 меш США, и после перемешивания прессуют смесь на машине для таблетирования, получая таблетки, каждая весом 170 мг. Препарат 5. Капсулы, каждая из которых содержит 130 мг активного ингредиента, получают следующим образом: 18 Кветиапин Флуоксетин гидрохлорид, рацемический Крахмал Микрокристаллическая целлюлоза Стеарат магния Всего Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивают, просеивают через сито 45 меш США и заполняют этой смесью твердые желатиновые капсулы на 250 мг. Препарат 6. Суппозитории, каждый из которых содержит 45 мг активного ингредиента,получают следующим образом: Зипразидон(+)-Дулоксетин гидрохлорид Глицерин насыщенных жирных кислот Всего Активный ингредиент просеивают через сито 60 меш США и суспендируют в глицеридах насыщенных жирных кислот, предварительно расплавленных при минимально необходимом нагревании. Затем эту смесь выливают в форму для получения суппозиториев с номинальной вместимостью 2 г и дают смеси охладиться. Препарат 7. Суспензии, каждая из которых содержит 70 мг активного ингредиента на дозу 5 мл, получают следующим образом: Оланзапин Сертралин Натрий карбоксиметилцеллюлоза Сироп Раствор бензойной кислоты Вкусовой агент Краситель Очищенная вода до общего объема 20 мг 100 мг 50 мг 1,25 мл 0,10 мл по усмотрению по усмотрению 5 мл Активный ингредиент просеивают через сито 45 меш США и смешивают с карбоксиметилцеллюлозой натрия и сиропом, получая однородную пасту. Раствор бензойной кислоты,вкусовой агент и краситель разбавляют порцией воды и добавляют к смеси при перемешивании. Затем добавляют достаточное количество воды до необходимого объема. Препарат 8. Препарат для внутривенного применения можно получить следующим образом: Оланзапин Пароксетин Изотонический физиологический раствор Исследования моноаминов посредством микродиализа Крысам Sprague-Dawley (Harlan или Charles River) весом 270-300 г имплантируют хирургически зонды для микродиализа под анестезией с применением хлоральгидрата/пентобарбитала (170 и 36 мг/кг внутрибрюшинно, в 30% пропиленгликоле, 14% этаноле) (Perry иFuller. Влияние флуоксетина на концентрацию серотонина и допамина в гипоталамусе крыс после введения флуоксетина с(1992. Используют стереотаксический инструмент Девида Копфа (David Kopf) для односторонней имплантации зонда в гипоталамус с координатами: ростральными -1,5 мм, латеральными -1,3 мм и вентральными -9,0 мм (Paxinos иWatson, 1986). Через 48 ч восстановления крыс помещают в большую пластиковую чашу с установленной жидкостной вращающейся системой (система СМА/120 для свободно передвигающихся животных, Bioanalytical Systems, WestLafayette, IN). Через зонд перфузируют фильтрованную искусственную цереброспинальную жидкость (CSF) (150 мМ NaCl, 3,0 мМ KСl, 1,7 мМ CaCl2 и 0,9 мМ MgCl2) со скоростью 1,0 мл/мин. Трубка, отводящая диализат, подсоединена к клапану колонки для высокоэффективной жидкостной хроматографии с петлей 20 мл. В конце каждого 30-минутного периода отбора проб, диализат, собравшийся в петле, вводят в аналитическую колонку (Spherisorb 3m ODS2,2 Х 150 mm, Keystone Scientific). Способ, используемый для определения моноаминов, описан Перри и Фуллером (Perry,Fuller) (1992). Кратко говоря, диализат, собравшийся в 20-мл петле, исследуют на 5-НТ, NE иDA. 20 мл инъекция поступает в колонку с подвижной фазой, которая растворяет NE, DA и 5 НТ; 75 мМ ацетат калия, 0,5 мМ этилендиаминтетрауксусная кислота, 1,4 мМ натрий октансульфоновая кислота и 8% метанол, рН 4,9. Подвижную фазу для колонки с аминами доставляют при помощи насоса с программированием потока при начальной скорости потока 0,2 мл/мин, увеличивающейся за 5 мин до 0,3 мл/мин, затем снижающейся обратно до 0,2 мл/мин за 26 мин при общем времени прохода 30 мин. Программирование потока используют для элюирования 5-НТ за 25 мин. Электрохимический детектор (EGG, Model 400) для колонки с аминами устанавливают на напряжение 400 мВ и чувствительность 0,2 нА/В. Базовый уровень измеряют в течение, по меньшей мере, 90 мин до введения лекарства. Для введения необходимых доз лекарственных препаратов их готовят в фильтрованной деионизованной воде(объем 0,25-0,3 мл). Клинические испытания Полезность способов настоящего изобретения для лечения биполярного расстройства можно подтвердить следующими описанными исследованиями. Клинические наблюдения Проводили двойное слепое многоцентровое клиническое исследование с целью оценки безопасности и эффективности атипичного антипсихотического средства в комбинации с SRI,таким как флуоксетин, для лечения биполярного расстройства, биполярной депрессии или уни 003611 20 полярной депрессии. Пациентов распределяли по группам с разным лечением: с применением атипичного антипсихотического средства, такого как оланзапин, SRI, такого как флуоксетин,или атипичного антипсихотического средства плюс SRI. В одном таком исследовании (8 недель,двойное слепое исследование) 28 пациентов с диагнозом "не поддающаяся лечению обширная депрессия" были распределены по трем группам с разным лечением: (1) флуоксетин (20-60 мг/день) и плацебо; (2) оланзапин (5-20 мг/день) и плацебо или (3) флуоксетин плюс оланзапин(20-60 мг/день и 5-20 мг/день соответственно). За эффективностью лечения наблюдали, используя шкалу HAMD-21 (Hamilton M. Journalof Neurology, NeurosurgeryPsychiatry, 1960,23:56-62 и Hamilton M. Разработка шкалы оценки для первичного депрессивного заболевания.British Journal of Social and Clinical Psychology,1967, 6:278-296); шкалу оценки депрессии по Монтгомери-Асберг (MADRS = MontgomeryAsberg Depression Rating Scale) (MontgomeryS.A., Asberg M. Новая шкала оценки депрессии,предназначенная для оценки изменения. BritishJournal of Psychiatry, 1979, 134:382-389) и шкалу оценки тяжести депрессии Clinical Global Impression (CGI)-Severity of Depression rating scale(Guy W. ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology, пересм. ред. US Dept. of Health,Education and Welfare, Bethesda, MD, 1976). Группа, которая принимала оланзапин плюс флуоксетин, чувствовала большее улучшение по обеим шкалам, HAMD-21 и MADRS, чем группы, принимающие монотерапию. Аналогичные результаты получены с использованием шкалыCGI. Антидепрессивное действие оланзапина плюс флюоксетин становилось очевидным за семь дней от начала лечения. Это существенно раньше, чем обычно наблюдается при монотерапии, использующей только ингибитор поглощения серотонина, при том, что не замечено существенного вредного взаимодействия антипсихотического средства и ингибитора повторного поглощения серотонина. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения пациента, страдающего или восприимчивого к биполярной депрессии,включающий введение указанному пациенту эффективного количества первого компонента,который представляет собой оланзапин, в комбинации с эффективным количеством второго компонента, который представляет собой флуоксетин. 2. Способ по п.1, где соединения принимают орально. 3. Способ по п.1, где оланзапин представляет собой полиморф оланзапина формы II с типичной картиной рентгеновской дифракции,где d обозначает межплоскостные расстояния 22 2.8102 2.7217 2.6432 2.6007 4. Способ по п.1, где эффективное количество оланзапина составляет примерно от 1 до 25 мг в день. 5. Способ по п.4, где эффективное количество оланзапина составляет примерно от 1 до 20 мг в день. 6. Способ по любому из пп.1, 2 или 3, где весовое соотношение оланзапина и флуоксетина выбирают из группы, состоящей из 1/5, 6/25,12,5/25, 25/50, 17,5/50 и 25/75. 7. Способ по п.1, где флуоксетин представлен в форме гидрохлоридой соли. 8. Способ по п.7, где эффективное количество оланзапина составляет примерно от 1 до 25 мг. 9. Способ по п.8, где эффективное количество гидрохлорида флуоксетина составляет от примерно 1 до примерно 80 мг. 10. Способ по п.8, где эффективное количество гидрохлорида флуоксетина составляет от примерно 10 до примерно 40 мг. 11. Способ по п.8, где эффективное количество гидрохлорида флуоксетина составляет от примерно 20 до примерно 80 мг.