Способ производства фармацевтического препарата, содержащего алискирен

СПОСОБ ПРОИЗВОДСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ПРЕПАРАТА, СОДЕРЖАЩЕГО АЛИСКИРЕН Изобретение относится к способу производства содержащего алискирен фармацевтического препарата в твердой лекарственной форме для перорального введения, включающему(а) гранулирование алискирена или его фармацевтической соли со связующим агентом отдельно или в смеси по меньшей мере с одним эксципиентом, выбранным из наполнителей, разрыхлителей,смачивающих агентов и/или смазывающих агентов, из расплава при температуре от 40 до 90 С и при обязательном отсутствии органических растворителей, при этом применяемый связующий агент выбирают так, чтобы его температура плавления была по меньшей мере на 10 С ниже,чем температура плавления алискирена или его фармацевтически приемлемой соли; (b) возможно,включение гранулята, полученного на стадии (а), в состав таблеток, таблеток, покрытых пленкой,пилюль, пастилок, саше, мягких или твердых желатиновых капсул. Область изобретения Настоящее изобретение относится к способу производства стабильного фармацевтического препарата, содержащего непептидный, эффективный при пероральном введении в твердой лекарственной форме ингибитор ренина. В частности, настоящее изобретение относится к технологии сухого гранулирования с применением плавких эксципиентов для приготовления твердых лекарственных форм алискирена или его фармацевтически приемлемых солей. Предшествующий уровень техники Алискирен является первым в новом классе мощных, эффективных при пероральном введении ингибиторов ренина для лечения гипертензии, и его гемифумаровая соль зарегистрирована фармацевтической корпорацией "Новартис" под торговой маркой Tekturna. Ее химическим названием является(2S,4S,5S,7S)-5-амино-N-(2-карбамоил-2-метилпропил)-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3 метоксипропокси)бензил]-8-метилнонанамид гемифумарат. В форме свободного основания алискирен представлен следующей формулой: Алискирен, в частности его гемифумаровая соль, описан в ЕР-А-0678503. Многостадийный синтез по ЕР-А-0678503 был дополнительно улучшен в плане количества технологических стадий, выхода и применимости в промышленных условиях, как описано, например, в ЕР-А-1303478, ЕР-А-1215201,Tetrahedron Letters, 2000, 41 (51), 10085-10089, Tetrahedron Letters, 2000, 41 (51), 10091-10094, TetrahedronLetters, 2005, 46 (37), 6337-6340, WO 02/02508 и WO 2006/024501. Клинически алискирен нацелен на ренин-ангиотензиновую систему (РАС) на первую и лимитирующую скорость стадию ингибирования ренина в синтезе ангиотензина I и II, что приводит к уменьшению активности ренина в плазме. Механизм действия и эффективность алискирена в лечении гипертензии при монотерапии поэтому отличается от механизма действия, известного для ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ингибиторов АПФ) и блокаторов рецептора ангиотензина (БРА). Синергетические эффекты алискирена в сочетании с ингибиторами АПФ, БРА, антидиабетическими препаратами и диуретиками описаны, например, в ЕР-А-1341533, ЕР-А-1602370, ЕР-А-1507558,US 2003/0114389, WO 03/099279, WO 2005/070406 и WO 2005/077418. Физико-химические характеристики обусловливают затруднения в разработке рецептуры алискирена в виде стабильной лекарственной формы для перорального введения. В частности, технологические характеристики алискирена не являются оптимальными для прямого прессования порошкообразных форм в таблетки. Например, WO 2005/089729 и US 2006/0018960 А 1 описывают алискирен как крайне гигроскопичный материал с характерной формой кристаллизации в виде игольчатых кристаллов, что имеет отрицательное влияние на объемные свойства лекарственного вещества, распределение частиц по размеру, объемную плотность, текучесть, смачивание, площадь поверхности и тенденцию к слипанию в комки. С другой стороны, образование стабильной лекарственной формы затруднено ввиду плохого поведения при прессовании, сильно выраженной упругости и высокой дозы алискирена. Также специалистам в данной области техники известно, что способы влажного гранулирования, основанные на применении воды,нельзя использовать, так как алискирен при контакте с водой переходит в аморфное состояние, что вызывает уменьшение стабильности продукта. С другой стороны, в обеих заявках на патент утверждается,что ни прямое прессование, ни прессование валиком не могут применяться для рутинного производства высококачественного конечного продукта. С учетом этих проблем авторы WO 2005/089729 иUS 2006/0018960 A1 предлагают способ получения композиции алискирена, основанный на влажном гранулировании, с применением смеси органических растворителей или раствора связующего материала в органических растворителях. Таким образом, применение органических растворителей является обязательным в способе производства, описанном в этих двух ранее опубликованных документах. Недостатком такого способа является наличие остаточных растворителей и примесей в продукте,полученном с применением таких способов гранулирования, основанных на использовании растворителей, что может обусловливать нестабильность полученной композиции и необходимость применения стадий сушки. В источниках, известных специалистам в данной области техники, имеется также общая ссылка на практически любой другой способ гранулирования, см., например, параграф [0090]US 2006/0018960 A1. Однако это не меняет суть изобретения по US 2006/0018960 A1 и WO 2005/089729,согласно которой применение жидкости для гранулирования, а именно смеси органических растворителей, является обязательным для достижения удовлетворительного результата. Более того, как было многократно показано, в твердых лекарственных формах поверхностноактивные вещества увеличивают скорость растворения лекарственного средства. Причиной этого могут являться эффекты смачивания, обусловливающие увеличение площади поверхности, влияние на растворимость и эффективные коэффициенты диффузии или сочетание этих эффектов. В предшествующем уровне техники относительно алискирена описано применение анионных поверхностно-активных ве-1 020331 ществ, таких как органические кислоты и их физиологически приемлемые соли щелочных металлов и щелочно-земельных металлов, которые содержат гидрофобный заместитель. Например, в ЕР-А-1517682 описаны ингибиторы ренина, преимущественно алискирен, как относительно большие молекулы, очень хорошо растворимые в воде, но в то же время обладающие свойствами,предполагающими низкую биодоступность при пероральном введении. Добавление поверхностноактивных веществ к композициям, содержащим указанные ингибиторы ренина, как утверждается, увеличивает биодоступность при пероральном введении. Таким образом, конкретные физические и химические свойства и высокие дозы алискирена, как известно, вызывают проблемы в получении композиций, пригодных для эффективного перорального введения. Поэтому имеется потребность в препаратах алискирена для эффективной доставки при пероральном введении, так чтобы эти препараты обеспечивали надлежащее время разрыхления и/или надлежащую растворимость и/или профиль растворимости действующего начала. Кроме того, желательно, чтобы можно было получать такие препараты, применяя экономичную технологию, преодолевающие вышеуказанные проблемы, известные специалистам в данной области техники, например технологию, не требующую стадии сушки и не порождающую проблемы, связанные с наличием в препаратах остаточных растворителей, обусловленных технологией производства гранулятов и/или таблеток. Краткое описание изобретения В соответствии с настоящим изобретением предлагается способ производства фармацевтического препарата, содержащего в качестве активного ингредиента алискирен или его фармацевтически приемлемую соль, где фармацевтический препарат присутствует в твердой лекарственной форме, пригодной для перорального введения, на основе гранулята, полученного способом высокотемпературного гранулирования из расплава в отсутствие растворителя, включающий:a) гранулирование алискирена или его фармацевтически приемлемой соли со связующим агентом отдельно или в смеси с одним или более эксципиентом, выбранным из наполнителей, разрыхлителей,смачивающих агентов и/или смазывающих агентов при повышенной температуре и при обязательном отсутствии растворителя, при этом применяемый связующий агент выбирают так, чтобы его температура плавления была по меньшей мере на 10C ниже, чем температура плавления алискирена или его фармацевтически приемлемой соли;b) возможно, включение гранулята, полученного на стадии (а), в состав таблеток, таблеток, покрытых пленкой, пилюль, пастилок, саше, мягких или твердых желатиновых капсул. Таким образом, по настоящему изобретению в способе получения фармацевтического препарата,включающего гранулят, содержащий алискирен или его фармацевтически приемлемую соль, для решения вышеупомянутых проблем, включая вышеупомянутую проблему стабильности, обусловленную способом влажного гранулирования, применяют тепло. Способ гранулирования по настоящему изобретению здесь определяют как "высокотемпературное гранулирование из расплава", т.е. гранулирование при повышенной температуре. Более конкретно, температура, применяемая в способе гранулирования, может быть в диапазоне от 40 до 90C, например от 50 до 70C, предпочтительно 45-65C. Высокотемпературное гранулирование из расплава обозначает любой способ гранулирования, где лекарственное средство и возможные эксципиенты гранулируют со связующим агентом, находящимся в расплавленном состоянии. Расплав связующего агента может быть получен нагреванием всех компонентов, включая связующий агент, в резервуаре гранулятора, такого как высокоскоростной ножничный миксер, до температуры, равной, по меньшей мере, температуре плавления связующего агента, или путем плавления связующего агента в смеси с другими компонентами теплом, образующимся из-за трения частиц при смешивании в корпусе миксера или из-за давления при прессовании лекарственного средства. В конкретном воплощении изобретения высокотемпературное гранулирование из расплава можно проводить распылением расплавленного связующего агента на двигающиеся частицы других компонентов гранулята, включая алискирен или его соль. Более того, способ по настоящему изобретению основан на способе гранулирования, не требующем применения растворителя, следовательно, при приготовлении гранулята нет необходимости в стадиях сушки и, в частности, органические растворители не используют в данном способе. "Не требующим применения растворителя" считают способ гранулирования по настоящему изобретению, при котором гранулирование проводят при обязательном отсутствии воды и других растворителей, в частности органических растворителей, подобных тем, которые для достижения условий влажного гранулирования применяли в обсуждавшихся выше публикациях предшествующего уровня, например этанола, изопропанола, их смесей с водой или растворов ПВП (поливинилпирролидона), добавляемых к действующему веществу и эксципиентам. Таким образом, настоящее изобретение предлагает существенное упрощение по сравнению со способами, описанными в обсуждавшихся выше публикациях предшествующего уровня техники. Предпочтительно активный ингредиент представляет собой по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль алискирена, наиболее предпочтительно алискирена гемифумарат. Возможно, также включают в препарат диуретик, предпочтительно гидрохлортиазид (ГХТ) или индапамид. Подробное описание изобретения В последующем описании любое упоминание термина "алискирен" подразумевает его фармацевтически приемлемые соли, и в особенности алискирена гемифумарат. Фармацевтический препарат алискирена представляет собой твердую лекарственную форму на основе гранулята, полученного способом высокотемпературного гранулирования из расплава без применения растворителей. Гранулят, полученный способом по настоящему изобретению, далее можно вводить в состав таблеток, таблеток, покрытых пленкой, драже, пастилок, саше, мягких или твердых желатиновых капсул. Фармацевтический препарат алискирена предпочтительно предлагают в твердой единичной лекарственной форме, причем доза содержит около 1-600 мг, более предпочтительно около 75-600 мг и даже более предпочтительно около 150-300 мг алискирена в его свободной форме, т.е. в виде основания. В случае гемифумаровой соли алискирена применяют терапевтическую дозу 75, 150, 300 и 600 мг свободного алискирена, что соответствует 82,88, 165,75, 331,50 и 663,00 мг алискирена гемифумарата соответственно. Термин "единичная лекарственная форма" относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве однократной дозы для человека и других млекопитающих, причем каждая доза содержит предварительно определенное количество алискирена в сочетании с подходящим фармацевтическим эксципиентом, по расчетам обеспечивая желаемый терапевтический эффект. В последующем описании способа получения фармацевтического препарата по настоящему изобретению имеется ссылка на интрагранулярные эксципиенты и экстрагранулярные эксципиенты. В настоящем описании эксципиенты, применявшиеся во время приготовления гранулята, относятся к интрагранулярным эксципиентам, в то время как эксципиенты, добавляемые в процессе переработки гранулята в лекарственные формы, такие как таблетки, относятся к экстрагранулярным эксципиентам. Изобретение основывается на получении твердых лекарственных форм, содержащих агломерированные частицы алискирена, которые сами по себе обладают неприемлемыми физическими свойствами,такими как текучесть, прессуемость и физическая стабильность, при этом эти частицы получают способом гранулирования без растворителей, применяя один или более связующий агент, характеризуемый температурой плавления по меньшей мере на 10 С, предпочтительно на 20 С и более предпочтительно по меньшей мере на 25 С более низкой, чем температура плавления алискирена или его соли, возможно в сочетании с одним или более интрамолекулярным эксципиентом, выбранным из наполнителей, разрыхлителей, смачивающих агентов и/или смазывающих агентов. В особом воплощении изобретения, где в качестве активного лекарственного средства применяется алискирена гемифумарат, выбранные связующие агенты характеризуются температурой плавления в диапазоне между 40 и 90 С, такими как 45-70, 80 или 85 С, предпочтительно от 45 до 65 С. В этом контексте, поскольку алискирен фумарат может подвергаться гидролитической деградации,катализируемой присутствием щелочных и кислотных ингредиентов, важно выбрать эксципиенты, не проявляющие явные щелочные или кислотные свойства. В частности, для того чтобы предотвратить гидролитическую деградацию алискирена и/или других лекарственных средств, применяемых в возможных комбинациях, желательно доводить рН в микросреде около частиц алискирена в композиции (грануляте или таблетке) до диапазона 4,0-8,0, предпочтительно 5,0-7,5, или выбирать эксципиенты, сочетание которых в композиции приводит к рН в диапазоне 4,0-8,0, предпочтительно 5,0-7,5. Типичные связующие агенты для применения в настоящем изобретении можно выбрать из группы полиэтиленгликолей (ПЭГ) с молекулярными массами от 1500 до 20000, таких как ПЭГ 4000, ПЭГ 6000,полоксамеров с молекулярными массами в диапазоне от 5000 до 20000, таких как полоксамер 188, полоксамер 237, полоксамер 338 или полоксамер 407, имеющихся в продаже под названиями типа Плуроник или Лутрол, сложных эфиров C8-C18 жирных кислот и полиоксиглицеридов типа Gelucire,сложных эфиров C8-C18 жирных кислот и полиэтиленгликоля, сложных эфиров глицерина с органическими карбоновыми кислотами, таких как глицерина моно- и дистеарат, глицерилбегенат, сложных эфиров сахаров, таких как стеарат сахарозы, пальмитат сахарозы или лаурат сахарозы. Массовое отношение между лекарственным средством и связующим агентом в грануляте составляет от 9,5:0,5 до 1:1, предпочтительно от 9:1 до 2:1. В качестве интрагранулярного наполнителя можно применять лактозу в любой физической форме,такой как моногидрат лактозы, безводная лактоза, лактоза, высушенная распылением, или гранулированная лактоза, микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ), кукурузный и картофельный крахмал, прежелатинированный крахмал, маннит в количестве 5-40 мас.%, предпочтительно 10-30 мас.% в расчете на общий состав гранулята. Интрамолекулярные разрыхлители включают в себя кросповидон, поперечно сшитую карбоксиметилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилированного крахмала, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу (н-ГПЦ) в количестве 0,5-20 мас.%, предпочтительно 1-10 мас.% в расчете на общий состав гранулята. Возможно, во внутренней фазе гранулята может применяться разрыхлитель со средним размером частиц менее 80 мкм. В этом случае предпочтительным разрыхлителем является кросповидон со средним размером частиц 10-60 мкм, особенно предпочтительным является кросповидон типа Поли-3 020331 пласдон XLIO производства ISP. Смачивающие агенты для интрагранулярного применения включают в себя натриевые соли алкилсульфатов, такие как натриевая соль лаурилсульфата, производные сорбитана, такие как полисорбат 80,полисорбат 60 или их комбинацию в количестве 05-10 мас.%, предпочтительно 1-5 мас.% в расчете на общий состав гранулята. В качестве интрагранулярного смазывающего агента можно применять тальк, стеараты, такие как стеараты магния, кальция, натрия, алюминия или цинка, в количестве 0,1-5 мас.%, предпочтительно 0,2-2 мас.% в расчете на общий состав гранулята. Алискирен можно вводить в гранулят в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли в массовой доле 30-90 мас.%, предпочтительно 35-80 мас.% в расчете на общий состав гранулята. Предпочтительной солью алискирена является его гемифумарат. Смешивание эксципиента(ов) с алискиреном можно осуществлять в любом традиционном устройстве для смешивания порошков, например в неподвижном (пассивном) миксере, миксере с псевдоожиженным слоем, диффузионном миксере, биконическом диффузионном миксере, коническом миксере,биконическом миксере, турбулентном миксере, кубическом миксере, планетарном миксере, Y-образном миксере, V-образном миксере и предпочтительно миксере с большим усилием сдвига. Стадию агломерации (гранулирования) выполняют в отсутствие растворителей. В одном из воплощений изобретения гранулирование проводят путем прессования валиком смеси алискирена или его фармацевтически приемлемой соли, такой как гемифумарат, со связующим агентом с температурой плавления от 40 до 90 С, предпочтительно 45-65 С, и возможными другими эксципиентами, которые выбраны из интрагранулярных наполнителей, разрыхлителей, смачивающих агентов и/или смазывающих агентов. Получаемые по настоящему изобретению фармацевтические препараты могут содержать любую кристаллическую или аморфную форму алискирена и/или любую кристаллическую и/или аморфную форму его солей, включая гидраты и/или сольваты. Также лекарственная форма для перорального введения, получаемая по настоящему изобретению,может содержать в своем составе алискирен в форме игольчатых кристаллов с отношением длины кристалла к его ширине, которое может составлять около 10:1 или более, а также кристаллов с отношением длины кристалла к его ширине от около 1:1 до менее 10:1, предпочтительно от около 1:1 до 5:1. Окончательные кристаллы алискирена или его солей можно получать, применяя способы, хорошо известные специалистам в данной области техники, такие как размалывание, кристаллизация, суспендирование, или различные способы сушки, применяя каждую из названных стадий отдельно или в сочетании друг с другом. Размалывание или обработку любым другим способом, способным дополнительно уменьшить размеры частиц и/или изменить размеры кристалла, может выбрать и применить специалист в данной области техники. Для размалывания применяют традиционно используемые мельницы: воздушно-вихревую мельницу, шаровую мельницу или молотковую мельницу. Средний размер частиц действующего вещества лекарственного средства, применяемых в настоящем фармацевтическом препарате,находится в диапазоне от 0,2 до 400 мкм, предпочтительно между 5 и 300 мкм и наиболее предпочтительно между 10 и 150 мкм. Средний размер частиц определяют на приборе Malvern Mastersizer MS 2000. Обычно 100-800 мг вещества диспергируют в 5-8 мл дисперсанта. Согласно информации производителя, Malvern Mastersizer позволяет измерить распределение частиц по размерам в диапазоне от 20 нм до 2000 мкм с точностью более 0,5%. Размеры частиц определяют измерением углового распределения света лазера, рассеиваемого гомогенной суспензией частиц. Распределение по размерам определяют по данным рассеивания света,применяя теорию рассеивания света, разработанную Gustav Mie. В другом воплощении изобретения алискирен или его фармацевтически приемлемую соль, такую как гемифумаратная соль, смешивают с другими интрагранулярными эксципиентами так, что связующий агент с температурой плавления в диапазоне 40-90 С, предпочтительно 45-65 С, добавляют непосредственно в смесь лекарственного средства и эксципиентов или добавляют в расплавленном виде при гранулировании. Гранулирование можно выполнять либо расплавлением связующего агента in situ в корпусе гранулятора, такого как миксер с большим усилием сдвига, либо распылением расплавленного связующего агента на смесь лекарственного средства и эксципиента в грануляторе, таком как миксер с большим усилием сдвига или гранулятор с псевдоожиженным слоем, приспособленном для высокотемпературного гранулирования из расплава. После гранулирования охлажденную массу просеивают через сито с размером отверстий 0,5-2 мм, предпочтительно 0,71-1,4 мм и смешивают с экстрагранульными эксципиентами. В особом воплощении изобретения алискирен или его фармацевтически приемлемую соль можно гранулировать способом высокотемпературной экструзии из расплава, где смесь лекарственного средства, связующего агента с температурой плавления в диапазоне 40-90C, предпочтительно 45-65 С и возможных других эксципиентов, выбранных из интрагранулярных наполнителей, разрыхлителей, смачивающих агентов и/или смазывающих агентов, нагревают, по меньшей мере, до температуры плавления связующего агента и подвергают экструзии. Полученные экструдаты разрезают и им возможно придают форму сферических гранул, которые могут дополнительно покрываться пленочным покрытием, и затем наполняют ими капсулы или саше или прессуют в сердцевины таблеток. Гранулят включают в твердые лекарственные формы, такие как таблетки, таблетки, покрытые пленкой, или капсулы в количестве 20-99 мас.%, предпочтительно 40-90 мас.% в расчете на общую массу твердой лекарственной формы. Твердые лекарственные формы, получаемые по настоящему изобретению, могут дополнительно содержать по меньшей мере один экстрагранулярный эксципиент. Экстрагранулярные эксципиенты можно выбрать из наполнителей, таких как крахмалы, например кукурузный крахмал или прежелатинированный крахмал, прессуемый сахар, декстрин, декстроза, порошкообразная целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, силикатированная микрокристаллическая целлюлоза, лактоза в форме моногидрата или в форме, высушенной распылением, непосредственно прессуемый маннит, гидрофосфат кальция,разрыхлителей, таких как натриевая или кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы, кросповидон, поперечно сшитая карбоксиметилцеллюлоза, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, альгиновая кислота, натриевая соль альгиновой кислоты, глидантов, таких как коллоидный диоксид кремния, тальк,трисиликат магния, и смазывающих агентов, таких как стеараты, включая стеараты магния, кальция, натрия, алюминия или цинка, гидрированное касторовое масло, тальк, стеарилфумарат натрия, стеариновая кислота, полиэтиленгликоли (ПЭГ) со средней молекулярной массой свыше 3000, т.е. ПЭГ 6000,ПЭГ 8000. Отношение количеств интра- и экстрагранулярных разрыхлителей может быть в диапазоне от 2:1 до 1:9, предпочтительно от 1:1 до 1:5. Могут также применяться комбинации интра- и/или экстрагранулярных разрыхлителей. Было обнаружено, что прессуемость можно дополнительно улучшить применением в качестве наполнителя во внешней фазе (экстрагранулярно) гранулированной микрокристаллической целлюлозы(МКЦ). Гранулированную микрокристаллическую целлюлозу можно получить либо способом экструзионной сферонизации, применяя в качестве связующего агента ПЭГ, такой как ПЭГ 4000, где отношение ПЭГ:МСС от 2:1 до 1:9, либо влажным гранулированием МКЦ водными растворами водорастворимых полимеров, таких как метилцеллюлоза (МЦ), гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ), гидроксипропилцеллюлоза(ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) или повидон (поливинилпирролидон, ПВП) в качестве связующих агентов в отношении связующий агент:МКЦ от 1:4 до 0,25:9,75 Гранулят, содержащий алискирен или его фармацевтически приемлемую соль, который можно получать одним из вышеупомянутых способов, можно включать в состав капсул или таблеток непосредственно или после смешивания с экстрагранулярными эксципиентами (в соответствии с методиками, хорошо известными специалисту в области фармацевтики). Сердцевины таблеток можно дополнительно покрывать покрытием, содержащим один или более чем один растворимый в воде полимер, который выбран из простых эфиров целлюлозы, в частности из разновидностей гипромеллозы (ГПМЦ) с низкой вязкостью (имеющий вязкость 2-20 сП в форме 2% водного раствора при комнатной температуре) и гипролозы (ГПЦ), поливинилового спирта, сополимера аминоалкилметакрилата (ЭудрагитЕ), и другие фармацевтически приемлемые эксципиенты, такие как смазывающий агент, который выбирают из талька или моностеаратов глицерина, красителей, таких как оксиды металлов. Предпочтительными являются покрытия с более низкой проницаемостью для водяных паров, такие как поливиниловый спирт ПВС или сополимер аминоалкилметакрилата. Покрытие, как правило, наносят на сердцевины таблеток в количестве 1-20 мас.%, предпочтительно 2-15 мас.% и наиболее предпочтительно 3-10 мас.% в расчете на массу сердцевины таблетки. Концентрация алискирена в форме его свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли в окончательной лекарственной форме, такой как таблетка или капсула, может находиться в диапазоне от 20 до 90 мас.%, предпочтительно от 30 до 60 мас.%. Активный ингредиент по настоящему изобретению содержит менее чем 0,5% примесей и/или побочных продуктов, и это количество заметно не увеличивается во время приготовления состава для конкретных лекарственных форм. Поскольку наличие воды может вызвать физическую трансформацию кристаллического алискирена в аморфное состояние, что приводит к уменьшению химической стабильности, предпочтительно применять эксципиенты в интра- и экстрагранулярных фазах с низкой влажностью. С целью достижения оптимальных функциональных возможностей и облегчения проглатывания таблеток пациентами, в особенности пожилыми, предпочтительно покрытие таблеток и придание им адекватной формы предпочтительно выбирают продолговатую форму с отношением длины к ширине от 1,5 до 3, предпочтительно от 1,8 до 2,6. Размер таблеток также определяется их массой. Для оптимизации их размера масса таблеток должна быть в диапазоне 100-250 мг, 200-500 мг и 400-1000 мг и содержать 75, 150 и 300 мг алискирена соответственно. В ходе выполнения способа по изобретению, как описано выше, прессование гранулята, в особенности в сердцевины и таблетки, может проводиться с применением автоматического роторного пресса от различных производителей или оборудования, применяемого в фармацевтической промышленности. Фармацевтические препараты алискирена дополнительно могут содержать диуретик, такой как гидрохлортиазид или индапамид. В случае добавления гидрохлортиазида или индапамида допускается их присутствие исключительно внутри гранулята, или их можно добавлять после гранулирования исключительно как экстрагранулярную фазу, или их можно разделить между гранулятом и экстрагранулярными фазами. Возможное дополнительное количество гидрохлортиазида в этих композициях предпочтительно составляет 5-50 мг, предпочтительно 10-30 мг на единичную дозу. Возможны любые комбинации этих количеств, т.е. отношение алискирена (предпочтительно алискирена гемифумарата) к гидрохлортиазида(мг:мг) предпочтительно может составлять 75:12,5, 75:25, 150:12,5, 150:25, 300:12,5, 300:25, 600:12,5 и 600:25. В случае применения в качестве диуретика индапамида в фиксированных комбинациях 0,5-3 мг,предпочтительно 1,25 мг индапамида комбинируют с 75, 150, 300 или 600 мг алискирена (свободного основания). Фармацевтические препараты, получаемые по настоящему изобретению, могут также содержать алискирен или его фармацевтически приемлемые соли в сочетании по меньшей мере с одним терапевтическим агентом, который выбран из группы антигипертензивных препаратов, регуляторов обмена липидов и антидиабетических препаратов. Соединение из группы антигипертензивных препаратов может быть выбрано из группы ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), блокаторов рецептора ангиотензина (БРА), антагонистов АТ 1-рецептора, блокаторов кальциевых каналов (БКК) и антиадренергических препаратов. Например, ингибиторы АПФ можно выбрать из группы, состоящей из каптоприла, эналаприла, лизиноприла, трандолаприла, цилазаприла, рамиприла, фозиноприла, периндоприла или их фармацевтически приемлемых солей. Антагонист АТ 1-рецептора для применения в комбинированной композиции можно выбрать из группы, состоящей из кандесартана, ирбесартана, лозартана, олмесартана, телмисартана, валсартана или их фармацевтически приемлемых солей. Блокатор кальциевых каналов можно выбрать из группы, состоящей из амлодипина, дилтиазема,фелодипина, нифедипина, нитрендипина и верапамила, а также их солей. Из группы -адреноблокаторов можно выбрать соединения, аналогичные ацебутолу, атенололу, бетаксололу, метопрололу и их фармацевтически приемлемым солям. В качестве смешанных- и -адреноблокаторов в препарат можно включить карведилол. Регуляторы обмена липидов для сочетания с алискиреном в препарате по настоящему изобретению можно выбрать из ингибиторов 3-гидроксиметилглутарилкоэнзим А редуктазы (ГМГ-КоА), таких как ловастатин, симвастатин, правастатин, аторвастатин, флувастатин, церивастатин, розувастатин и их солей. Антидиабетический агент можно выбрать из группы сульфонилмочевины, меглитинидов (таких как натеглинид, репаглинид) и их фармацевтически приемлемых солей, тиазолидиндионов (таких как пиоглитазон, розиглитазон) и их фармацевтически приемлемых солей, ингибиторов альфа-глюкозидазы, миметиков инкретина или бигуанидов, таких как метформин и его аналоги и их фармацевтически приемлемых солей. Красители/замутнители для применения в настоящем изобретении включают органические красители и пигменты, неорганические красители и натуральные красители, включая растворимые в воде красители и нерастворимые в воде красители (пигменты). Разные вещества из каждой группы также можно сочетать в определенных соотношениях. Суспензии для пленочного покрытия также можно использовать в виде имеющихся в продаже препаратов, готовых к применению. Дисперсии для пленочного покрытия можно приготовить, применяя различные носители (растворители, такие как вода, спирты, кетоны, сложные эфиры, хлорированные углеводороды и их смеси). Предпочтительным растворителем является вода. Особенно предпочтительной является композиция суспензии для покрытия, содержащая (в мас.% по отношению к сухому материалу) 1-99% (предпочтительно 1-95%) полимера, 1-30% (предпочтительно 1-10%) пластификатора, 2-30% (предпочтительно 5-25%) агента против слипания и 0,1-20% (предпочтительно 0,1-10%) красителя/замутнитель. Может применяться традиционное оборудование для нанесения покрытий, такое как система для нанесения покрытий фирмы Вурстер или традиционные системы для покрытий. Любой фармацевтический препарат можно получить и хранить в упаковочном материале, который обычно выбирают специалисты для поддержания стабильности активных лекарственных средств. Чтобы уменьшить адсорбцию влаги лекарственными формами, содержащими алискирен, и избежать каких-либо изменений стабильности лекарственного средства, предпочтительным является материал для первичной упаковки с пониженной влагопроницаемостью. Можно применять первичные упаковочные материалы с низкой проницаемостью для влаги, такие как алюминий или слоистый материал полихлор-3 фторэтиленовый гомополимер/ПВХ (поливинилхлорид), имеющий толщину в диапазоне от 10 до 40 мкм в случае Al/Al блистеров и от 10 до 110 мкм в случае блистеров из слоистого материала Al-полихлор-3-6 020331 фторэтиленового гомополимера/ПВХ. Возможно, лекарственные формы, содержащие алискирен или его фармацевтически приемлемую соль, можно упаковывать в первичную упаковку совместно с осушителем. Осушитель можно помещать внутри упаковки вместе с единичными дозами алискирена, такими как таблетки, и/или в закрытую систему или его можно включить в стенки первичной упаковки. Согласно предпочтительному воплощению контакт между фармацевтическим препаратом и кислородом окружающей среды может быть ограничен или исключен либо упаковкой фармацевтического препарата при пониженном давлении, либо упаковкой в атмосфере инертного газа, используя покрытие,обеспечивающее защиту и стабильность препарата к внешним воздействиям, либо использованием упаковки, где контакт между фармацевтическим препаратом и кислородом ограничивается с помощью поглотителей кислорода. Атмосферу с уменьшенным содержанием кислорода или уменьшенным парциальным давлением кислорода можно получить, используя атмосферу с пониженным давлением, например создавая частичный вакуум, применяя подходящий насос, или частичное вымораживание или сжижение атмосферы,применяя атмосферу инертного газа, где в качестве инертного газа можно применять азот или аргон, или применяя абсорбенты. Подходящие абсорбенты можно выбрать из группы имеющихся в продаже абсорбентов, таких как поглотители кислорода, активируемые влажностью, поглотители кислорода, активируемые влагой, поглотители кислорода, активируемые ультрафиолетовым излучением, поглотители, активируемые радиацией, поглотители, активируемые излучением в микроволновом диапазоне, поглотители, активируемые сочетанием способов активации, или поглотители, необходимость активировать которые отсутствует. Примерами имеющихся в продаже поглотителей являются Ageless (Mitsubishi GasChemical), ATCO (Standa Industry), FreshPax (Multisorb Technologies), O-Buster (Hsiao Sung NonOxygen Chemical Co), Biotika Oxygen Absorber (Biotika) и им подобные. Алискирен или его соль легко растворяется из твердых лекарственных форм, производимых по настоящему изобретению. Более 20, 40 и 70% дозы растворяется в течение 10, 20 и 30 мин соответственно,по данным способа DSP Basket Method (100 об/мин, 500 мл 0,1 М хлористо-водородной кислоты,370,5 С, измерения по УФ или ВЭЖХ). Абсолютное количество эксципиентов и их соотношения зависят от желаемых свойств твердой лекарственной формы для перорального введения и/или кристаллических свойств активного лекарственного средства. Согласно кристаллическим свойствам данной партии активного лекарственного средства и для соответствия желаемому профилю растворения активного лекарственного средства абсолютное количество и соотношение эксципиентов могут определяться специалистом в данной области путем проведения рутинных экспериментов. Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение и не предназначены для ограничения объема притязаний изобретения в любом аспекте. Примеры Таблица 1 Состав гранулятов по примерам 1-5 Размер частиц менее 80 мкм.Размер частиц более 80 мкм. Гранулят был получен при осуществлении следующих стадий. Стадия 1. Алискирена гемифумарат смешивали с эксципиентами, как указано в табл. 1, в резервуаре с двойной рубашкой Collette Gral 10 (объем резервуара: 10 л) при комнатной температуре в течение приблизительно 5 мин. Общая масса порошка в резервуаре была 800 г. Стадия 2. Температуру воды в нагревательно/охлаждающей рубашке увеличивали так, чтобы она на 3 С превышала температуру плавления применяемого связующего материала, и смесь перемешивали на соответствующей скорости мешалки и вибратора до получения пригодного гранулята. Стадия 3. Гранулят в резервуаре охлаждали до комнатной температуры при малой скорости перемешивания, заменяя в рубашке горячую воду на холодную водопроводную воду. Стадия 4. Полученный гранулят размалывали и отсеивали. Таблица 2 Состав гранулятов по примерам 6-13 Гранулят был получен при осуществлении следующих стадий. Стадия 1. Алискирена гемифумарат смешивали с эксципиентами по примерам 6-13, как указано в табл. 2, в резервуаре с двойной рубашкой Collette Gral 75 (объем резервуара: 75 л) при комнатной температуре в течение приблизительно 5 мин. Общая масса порошка в резервуаре была 8 кг. Стадия 2. Полученную смесь прессовали роликовым уплотнителем Bephex. Стадия 3. Спрессованный материал размалывали и просеивали. Таблица 3 Состав гранулятов по примерам 14-16 Соответствующий связующий агент добавляют на стадии 2. Гранулят был получен при осуществлении следующих стадий. Стадия 1. Алискирена гемифумарат смешивали с эксципиентами, как указано в табл. 3, за исключением связующего агента, в резервуаре с двойной рубашкой Collette Gral 10 (объем резервуара: 10 л) при комнатной температуре в течение приблизительно 5 мин. Общая масса порошка в резервуаре была 800 г. Стадия 2. Температуру воды в нагревательно/охлаждающей рубашке увеличивали так, чтобы она на 5 С превышала температуру плавления применяемого связующего материала, и расплавленный связующий материал распыляли в смесь порошка, применяя соответствующую скорость мешалки и вибратора. После распыления всего связующего материала перемешивание продолжали до образования подходящего гранулята. Стадия 3. Гранулят в резервуаре охлаждали до комнатной температуры при малой скорости перемешивания, заменяя в рубашке горячую воду на холодную водопроводную воду. Стадия 4. Полученный гранулят размалывали и просеивали. Пример 17. 828,75 г алискирена гемифумарата, 70 г н-ГПЦ и 250 г Авицел РН 113 смешивали в пакете и переводили в гранулятор с псевдоожиженным слоем Glatt GPCG- 3, снабженный в свой верхней части изолированным от тепла 1,0 мм соплом для распыления. Псевдоожиженную порошковую смесь гранулировали путем распыления 300 г расплава полоксамера 188, нагретого до 70 С, при соответствующей скорости распыления для получения гранулята. После распыления всего связующего агента процесс останавливали и полученный гранулят просеивали. Примеры 18-22. Эти примеры иллюстрируют получение смеси для таблетирования (теоретически достаточной для приготовления 2000 таблеток), каждая из которых содержит по 150 мг алискирена в форме свободного основания. Таблица 4 Состав смесей для таблеток по примерам 18-22 Все компоненты перемешивали в соответствующем биконическом миксере, переносили на прессKillian Pressima 8 и прессовали в продолговатые таблетки по 400 мг. Нижеследующие примеры иллюстрируют получение таблеток, покрытых пленкой, содержащих 165,75 мг алискирена гемифумарата (эквивалентно 150 мг свободного основания). Пример 23. 1500 сердцевин таблеток по примеру 19 покрывали водной дисперсией Опадрай II HP (на основе ГПМЦ) белого, содержащей 30,0 г сухого вещества, в лабораторном перфорированном барабане для покрытия. Покрытые таблетки высушивали. Масса покрытых таблеток составляет 420,0 мг. Пример 24. 2000 сердцевин таблеток по примеру 19 покрывали водной дисперсией Опадрай АМВ (на основе ПВС) белого, содержащей 50,0 г сухого вещества, в лабораторном перфорированном барабане для покрытия. Покрытые таблетки высушивали. Масса покрытых таблеток составляет 425,0 мг. Нижеследующие примеры иллюстрируют получение смесей для таблетирования алискирена в виде таблеток, содержащих 300 мг алискирена в форме свободного основания. Таблица 5 Состав смесей для таблеток по примерам 25 и 26 Все компоненты перемешивали в пластиковом пакете и прессовали в продолговатые таблетки, содержащие 300 мг алискирена. Средние массы таблеток, полученных по примерам 25 и 26, составили 660 и 920 мг соответственно. Пример 27. 1500 сердцевин таблеток по примеру 25 покрывали водной дисперсией Опадрай АМВ (на основе ПВС) белого, содержащей 60,0 г сухого вещества, в лабораторном перфорированном барабане для покрытия. Покрытые таблетки высушивали. Масса покрытых пленкой таблеток составляет 700,0 мг. Дополнительные примеры таблеток, покрытых пленкой, даны в табл. 6. Таблетки приготовили в соответствии со способом, описанным в примере 23. Таблица 6 Состав таблеток алискирена (в мг), покрытых пленкой по примеру 23 Рассчитана как соответствующее количество алискирена в форме свободного основания. Примеры 28-32. Таблица 7 Состав гранулятов по примерам 28-32 Способ приготовления был аналогичен описанному в примерах 1-5. Примеры 33-36. Эти примеры иллюстрируют получение смеси для таблетирования (теоретически пригодной для 2000 таблеток), каждая из которых содержит 150 мг алискирена в форме свободного основания без микрокристаллической целлюлозы. Таблица 8 Состав таблеток по примерам 33-36 (на основе гранулятов по примерам 28, 30 и 32) Все компоненты были перемешаны в соответствующем биконическом миксере, перенесены в прессKillian Pressima 8 и спрессованы в таблетки продолговатой формы по 400 мг. Примеры 38-40. Таблица 9 Состав гранулятов по примерам 38-40 Грануляты получены по способу, описанному в примерах 1-5. Пример 41. Данный пример иллюстрирует получение смеси для таблетирования, в каждой таблетке содержится по 300 мг алискирена в форме свободного основания. Таблица 10 Состав таблеток на основе гранулята по примеру 38 Все компоненты были смешаны в соответствующем биконическом миксере, перенесены в KillianPressima 8 и спрессованы в таблетки продолговатой формы по 900 мг. В завершение таблетки покрывали Опадрай. Примеры 42-45. Данные примеры иллюстрируют получение смеси для таблетирования, в каждой таблетке содержится по 300 мг алискирена в форме свободного основания. Таблица 11 Состав таблеток на основе гранулятов по примерам 39, 40 Пригодна для прямого прессования. Все компоненты были смешаны в соответствующем биконическом миксере, перенесены в KillianPressima 8 и спрессованы в таблетки продолговатой формы по 850 мг. В завершение таблетки покрывали Опадрай. Примеры 46, 47. Таблица 12 Состав таблеток, полученных прямым прессованием по примерам 46 и 47 Все компоненты были смешаны в соответствующем миксере и спрессованы в продолговатые таблетки, содержащие 300 мг алискирена. Средняя масса таблетки по примерам 46 и 47 составляет 900 и 850 мг соответственно. В завершение таблетки покрывали Опадрай. Примеры 48-55 Таблица 13 Состав таблеток на основе комбинации алискирена в форме гемифумарата и гидрохлортиазида Гранулят перемешивали в соответствующем миксере с остальными порошкообразными компонентами и спрессовывали в таблетки. Примеры А-D. В табл. 14 перечислены примеры гранулятов, содержащих в качестве активного ингредиента гидрохлортиазид (ГХТ). Гранулирование. Примеры A и C: ГХТ смешивают с остальными ингредиентами в резервуаре высокоскоростного миксера-гранулятора. Температуру нагревательной рубашки резервуара увеличивают до 55C. Затем массу гранулируют с образующимся in situ расплавом Gelucire. В конце массу охлаждают до комнатной температуры и просеивают. Примеры B и D: все ингредиенты, кроме повидона (пример В) или гипромеллозы (пример D) и воды, переносят в гранулятор с псевдоожиженным слоем, оборудованный соплом в верхнем положении. Порошковую смесь гранулируют раствором повидона или гипромеллозы в воде. Полученный гранулят сушат и просеивают. Таблица 15 Состав таблеток на основе комбинации алискирена в форме гемифумарата и гидрохлортиазида Все компоненты смешивают и спрессовывают в таблетки. Все ингредиенты смешивают и спрессовывают в таблетки. Состав гранулята индапамида, применявшийся в таблетках по табл. 16, приведен в табл. 17. Таблица 17 Состав гранулята индапамида Индапамид, лактозу, натриевую соль кроскармеллозы и кукурузный крахмал гранулировали в грануляторе с псевдоожиженным слоем путем распыления водного раствора повидона. Высушенный гранулят просеивали. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ производства фармацевтического препарата, содержащего в качестве активного ингредиента алискирен или его фармацевтически приемлемую соль, где фармацевтический препарат присутствует в твердой лекарственной форме для перорального введения, включающий гранулирование алискирена или его фармацевтической соли со связующим агентом отдельно или в смеси по меньшей мере с одним эксципиентом, выбранным из наполнителей, разрыхлителей, смачивающих агентов и/или смазывающих агентов, из расплава при температуре от 40 до 90C и при обязательном отсутствии органических растворителей, при этом применяемый связующий агент выбирают так, чтобы его температура плавления была по меньшей мере на 10C ниже, чем температура плавления алискирена или его фармацевтически приемлемой соли. 2. Способ по п.1, где полученный гранулят включают в состав таблеток, таблеток, покрытых пленкой, пилюль, пастилок, саше, мягких или твердых желатиновых капсул. 3. Способ по п.1, где применяют прессование валиком или экструзию из расплава. 4. Способ по п.3, где применяют связующий агент с температурой плавления в диапазоне от 40 до 90C, в частности от 45 до 65C. 5. Способ по п.1, где расплавленный связующий агент распыляют на движущиеся частицы других компонентов гранулята, включая алискирен или его фармацевтическую соль. 6. Способ по п.1, где компоненты гранулята агломерируют образующимся in situ расплавом связующего агента. 7. Способ по п.2, включающий стадию прессования.