Способ лечения, подавления, ингибирования или уменьшения инцидентов симптомов, ассоциированных с почечным заболеванием: гипогонадизма и непроизвольной потери веса

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ, ПОДАВЛЕНИЯ, ИНГИБИРОВАНИЯ ИЛИ УМЕНЬШЕНИЯ ИНЦИДЕНТОВ СИМПТОМОВ, АССОЦИИРОВАННЫХ С ПОЧЕЧНЫМ ЗАБОЛЕВАНИЕМ: ГИПОГОНАДИЗМА И НЕПРОИЗВОЛЬНОЙ ПОТЕРИ ВЕСА Изобретение обеспечивает способ лечения, подавления, ингибирования или уменьшения инцидентов симптомов, ассоциированных с почечным заболеванием, причем симптомы,ассоциированные с почечным заболеванием, выбраны из гипогонадизма при почечном заболевании и непроизвольной потери веса при почечном заболевании, включающий стадию введения субъекту селективного модулятора андрогенных рецепторов (SARM) или фармацевтической композиции его содержащей, где упомянутое SARM соединение представлено структурой формулы XVI(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЮНИВЕРСИТИ ОФ ТЕННЕССИ РИСЕРЧ ФАУНДЕЙШН (US) Область техники, к которой относится изобретение Это изобретение касается предотвращения и лечения почечной недостаточности и состояний,включающих непроизвольную потерю веса и/или гипогонадизм. Более конкретно, это изобретение касается способа лечения, предотвращения, подавления, ингибирования или снижения частоты терминальной стадии почечной недостаточности, ожогов, ран и/или повреждений спинного мозга у субъекта введением субъекту соединения селективного модулятора андрогенового рецептора (SARM) и/или его изомера,фармацевтически приемлемой соли, фармацевтической помпозиции, гидрата, N-оксида, полиморфа или любой их комбинации. Уровень техники Широкий спектр заболеваний и/или состояний приводит к гипогоданизму и катаболическим эффектам, включая почечную болезнь. В США наблюдается увеличение частоты и преобладание почечной недостаточности. Количество пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ESRD), зарегистрированных в государственных программах страхования здоровья, увеличилось примерно с 10000 бенефициариев в 1973 году до 86354 в 1983 году и до 431284 на 31 декабря 2002 г. Только в 2002 году в ESRD программу США вошло 100359 пациентов. Хроническая почечная болезнь (CKD) предшествует ESRD и имеет место, когда почки не способны в достаточной мере удалять отходы из тела. CKD представляет собой медленно прогрессирующее заболевание, при котором сопутствующими патологическими состояниями могут быть диабет,гипертония и анемия.CKD диагностируют, применяя систему тестирования функции почек для определения стадии, которая демонстрирует степень доступной функции почек (стадия 1 = нормальная функция почек); и пациенты часто не имеют симптомов на ранних стадиях. Стадия 5 CKD представляет собой ESRD, которая представляет собой полную или близкую к полной почечной недостаточности, которая обычно имеет место, когда функция почек составляет менее 10% от базовой. Сопутствующие симптомы, связанные с ESRD, включают гипогоданизм, непроизвольную потерю веса, усталость и др. Вследствие ожогов происходит снижение тестостерона, снижение уровня азота и снижение костной минеральной плотности (BMD), которые могут сохраняться даже на протяжении года после поражения и приводить к снижению заживления ран, увеличению риска инфекции, эрозии сухой массы тела, могут препятствовать реабилитации и откладывать реинтегрирование лиц, перенесших ожоги, в общество. Катаболические эффекты, индуцированные в результате ожога, приводят к значительной непроизвольной потере веса, еще более усложняя проблему. Повреждения спинного мозга могут приводить к изменению центральной нейротрансмиттерной секреции или производительности, которая, в свою очередь, может приводить к дисфункции гипоталамогипофизарно-адренальной оси, приводя к снижению уровней тестостерона и других гормонов. SCI или другие острые заболевания или травмы характеристически включают увеличение катаболизма в сочетании с понижением анаболической активности, что приводит к состоянию, которое характеризуется потерей сухой ткани тела. Пока катаболический процесс протекает непрерывно, будет продолжаться повышенная утилизация питания. Эффекты потери сухой массы тела включают ухудшение заживления ран и замедление механизмов выздоровления. Из-за недостатка питания и протеина в комбинации с иммобилизацией пациенты с повреждениями спинного мозга имеют высокий риск развития пролежней. Несмотря на то что существуют многочисленные способы лечения и терапии для этих состояний,ни одна не является идеальной. Поскольку было показано, что сигнальный путь андроногенового рецептора (AR) увеличивает сухую мышечную массу, мышечную силу и синтез мышечных протеинов и поскольку гипогонадизм сопровождает эти состояния, молекулярное программирование AR сигнального пути может быть полезным для лечения этих заболеваний и/или состояний. Сущность изобретения Это изобретение обеспечивает способ лечения, подавления, ингибирования или уменьшения инцидентов симптомов, ассоциированных с почечным заболеванием, причем симптомы, ассоциированные с почечным заболеванием, выбраны из гипогонадизма при почечном заболевании и непроизвольной потери веса при почечном заболевании. Способ включает стадию введения субъекту селективного модулятора андрогенных рецепторов (SARM) или композиции его содержащей, где упомянутое SARM соединение представлено структурой формулы XVI Композиция, упомянутая выше, включает фармацевтически приемлемый носитель. Лечение по изобретению включает внутривенную, внутриартериальную или внутримышечную инъекцию субъекту фармацевтической композиции в жидкой форме; подкожное имплантирование субъекту капсулы, содержащей фармацевтическую композицию; пероральное введение фармацевтической композиции в жидкой или твердой форме или локальное нанесение фармацевтической композиции на поверхность кожи субъекта. Фармацевтическая композиция, применяемая в способе по изобретению, представляет собой пилюлю, таблетку, капсулу, раствор, суспензию, эмульсию, эликсир, гель, крем, суппозиторий или парентеральную рецептуру. Способ по изобретению включает введение фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемую соль упомянутого SARM и фармацевтически приемлемый носитель. Предпочтительно заболеванием почек является хроническое заболевание почек (CKD). Также предпочтительно симптом, ассоциированный с гипогонадизмом при почечном заболевании,представляет собой усталость (утомление). Подробное описание изобретения Селективные модуляторы андрогенового рецептора. Селективные модуляторы андрогенового рецептора (SARMs) представляют собой класс программируемых агентов андрогенового рецептора (ARTA), которые демонстрируют в одном воплощении андрогенную активность, или в другом воплощении анаболическую активность, или в другом воплощении их комбинацию. В одном воплощении различные SARMs, обладающие и андрогенной, и анаболической активностью, могут различаться в единицах относительной активности между двумя видами активности таким образом, что, например, некоторые SARMs являются более анаболическими и менее андрогенными, или в другом воплощении более андрогенными и менее анаболическими, или в другом воплощении и высокоанаболическими, и высокоандрогенными, или в другом воплощении могут иметь любое сочетание уровней активности между ними. Выбор SARM может отражать потребность в любом уровне такой активности, и такой выбор представляет воплощение этого изобретения. В другом воплощении активность SARM также может отражать генетический фон субъекта, которому вводится SARM. SARMs связывают андрогеновые рецепторы у субъекта, и генетические воздействия, обусловленные таким связыванием, в переводе на рецептор в одном воплощении или в переводе на уровень выработки эндогенового гормона в другом воплощении могут сильно влиять на SARM активность у субъекта. Такой анализ и в одном воплощении программирование выбора SARM для конкретного субъекта, представляющее в одном воплощении индивидуализированную медицину в отношении конкретного выбора применяемого терапевтического препарата, представляет другое воплощение этого изобретения.SARMs представляют собой нестероидные лиганды для андрогенового рецептора. В одном воплощении они являются полезными для лечения различных гормонозависимых состояний, таких как половая дисфункция, снижение полового влечения, эректильная дисфункция, гипогонадизм, саркопения, остеопения, остеопороз, изменения когнитивной способности и настроения, депрессии, анемии, потери волос, ожирения, доброкачественной гиперплазии простаты и/или рака простаты. Кроме этого, SARMs являются полезными для пероральной тестостерон-заместительной терапии и диагностической визуализации рака простаты. SARMs являются полезными для лечения различных заболеваний, нарушений и/или состояний, на которые влияет андрогенное связывание с их рецепторами, и, следовательно, могут применяться для лечения таких заболеваний у мужчин и/или женщин. Например, для женщин SARMs являются полезными для лечения различных гормонозависимых состояний, включая такие, как половая дисфункция, снижение полового влечения, гипогонадизм, саркопения, остеопения, остеопороз, изменения когнитивной способности и настроения, депрессии, анемии, потери волос, ожирения, эндометриоза,рака молочной железы, рака матки и рака яичника.SARM соединение, которое является эффективным в способе по изобретению, характеризуется структурой формулы XVI В одном воплощении SARM представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения формулы XVI. В другом воплощении SARM представляет собой гидрат соединения формулы XVI. В другом воплощении SARM представляет собой N-оксид соединения формулы XVI. В другом воплощении SARM представляет собой кристаллическую форму соединения формулы XVI. В другом воплощении SARM представляет собой полиморф соединения формулы XVI. В другом воплощении SARM представляет собой комбинацию фармацевтически приемлемой соли, гидрата, N-оксида, полиморфа соединения формулы XVI. Изобретение включает "фармацевтически приемлемые соли" аминозамещенных соединений с органическими и неорганическими кислотами, например лимонной кислотой и хлороводородной кислотой. Изобретение также включает N-оксиды аминозамещенных соединений, описанных в изобретении. Фармацевтически приемлемые соли также могут быть получены из фенольных соединений взаимодействием с неорганическими основаниями, например гидроксидом натрия. Также могут быть получены сложные эфиры фенольных соединений с алифатическими и ароматическими карбоновыми кислотами, наприме,сложные эфиры уксусной кислоты и бензойной кислоты. Это изобретение также включает "гидрат", но не ограничивается гемигидратом, моногидратом, дигидратом, тригидратом и подобными. Это изобретение также включает фармацевтические продукты SARM соединений. Термин "фармацевтическая композиция" обозначает композицию, подходящую для фармацевтического применения, как определяется в описании. Композиции для применения в способе по изобретению. В одном воплощении SARM и любые другие соединения для введения в соответствии со способом по изобретению могут представлять собой композицию. Композиция, в некоторых воплощениях, содержит фармацевтически приемлемые носители. Примеры соединений, которые могут применяться в качестве фармацевтически приемлемых носителей или их компонентов, могут представлять собой сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, этил целлюлоза и метилцеллюлоза; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; твердые лубриканты, такие как стеариновая кислота и стеарат магния; сульфат кальция; растительные масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сезамовое масло, оливковое масло, кукурузное масло и масло теоброма; полиолы, такие как пропиленгликоль, глицерин, сорбит,маннит и полиэтиленгликоль; альгиновую кислоту; эмульгаторы, такие как эмульгаторы Tween; увлажнители, такие как лаурил сульфат натрия; окрашивающие агенты; ароматизирующие агенты; таблеточные агенты, стабилизаторы; антиоксиданты; консерванты; апирогенную воду; изотонический солевой раствор и фосфатные буферные растворы. Выбор фармацевтически приемлемого носителя, который применяется вместе с соединением, в основном определяется путем введения соединения. Если целевое соединение должно вводиться инъекционно, предпочтительный фармацевтически приемлемый носитель является стерильным физиологическим солевым раствором, с кровесовместимым суспендирующим агентом, рН которого должен составлять около 7,4. Если предпочтительным путем введения целевого соединения является пероральный, то в одном воплощении предпочтительная дозированная форма может содержать таблетки, капсулы, лепешки, жевательные таблетки и подобные. Такие дозированные формы содержат безопасное и эффективное количество требуемого соединения или соединений, каждое из которых составляет в одном воплощении от около 0,7 или 3,5 мг до около 280 мг/70 кг или в другом воплощении от около 0,5 или 10 мг до около 210 мг/70 кг. Фармацевтически приемлемые носители, подходящие для приготовления единичных дозированных форм для перорального введения, хорошо известны в уровне техники. Таблетки обычно содержат традиционные фармацевтически совместимые адъюванты, такие как инертные разжижители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, маннит, лактозу и целлюлозу, связывающие вещества, такие как крахмал, желатин и сахароза, дезинтеграторы, такие как крахмал, альгиновая кислота и кросскармелоза; лубриканты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота и тальк. Агенты, улучшающие скольжение, такие как диоксид кремния, могут прибавляться для улучшения текучести порошкообразной смеси. Красящие агенты, такие как красители FDC, могут прибавляться для улучшения внешнего вида. Подсластители и ароматизаторы, такие как аспартам, сахарин, ментол, перечная мята и фруктовые ароматы, являются полезными адъювантами для жевательных таблеток. Капсулы обычно содержат один или более твердых разжижителей, раскрытых выше. Выбор компонентов носителя зависит от вторичных факторов, таких как вкус, стоимость и срок хранения, которые не являются критичными для целей этого изобретения и могут быть легко выбранны специалистом в данной области техники. Композиции для перорального введения могут содержать жидкие растворы, эмульсии, суспензии и подобные. Фармацевтически приемлемые носители, подходящие для приготовления таких композиций,хорошо известны в уровне техники. Такие жидкие пероральные композиции содержат в некоторых воплощениях от около 0,012 до около 0,933% требуемого соединения или соединений или в другом воплощении от около 0,033 до около 0,7%. Традиционные компоненты носителей для сиропов, эликсиров,эмульсий и суспензий включают этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, жидкую сахарозу, сорбит и воду. Традиционные суспендирующие агенты для приготовления суспензии включают метилцеллюлозу, натрия карбоксиметилцеллюлозу, целлюлозу (например, Avicel, RC-591), трагакант и альгинат натрия; традиционные увлажняющие агенты включают лецитин и полиэтилен оксид сорбитан(например, полисорбат 80). Традиционные консерванты включают метилпарабен и бензоат натрия. Пероральные жидкие композиции также могут включать один или более таких компонентов, как подсластители, ароматизаторы и красители, раскрытые выше. Другие композиции, полезные для достижения системной доставки, включают сублингвальные и буккальные дозированные формы. Такие композиции могут содержать один или более растворимых наполнителей, таких как сахароза, сорбит и маннит, и связывающих веществ, таких как гуммиарабик, микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза. Также могут прибавляться вещества, улучшающие скольжение, лубриканты, подсластители, красители, антиокси-3 019849 данты и ароматизаторы, раскрытые выше. Также могут применяться композиции, обеспечивающие доставку соединений к месту, где требуется (лекарственное) воздействие, такие как глазные капли, гели и кремы для глазных заболеваний. Композиции для применения в способе по изобретению могут включать растворы или эмульсии,которые в некоторых воплощениях представляют собой водные растворы и эмульсии, содержащие безопасное и эффективное количество SARM и, при необходимости, другие соединения, и которые рассматриваются как композиции для местного интраназального введения. Такие композиции могут содержать от около 0,01 до около 10,0% вес./об. целевого соединения, более предпочтительно, от около 0,1 до около 2,0% вес./об. и которые могут применяться для интраназальной системной доставки соединений. Композиции также могут содержать консерванты, такие как бензалконий хлорид и тимеросал и подобные; хелатирующие агенты, такие как эдетат натрия и др.; буферы, такие как фосфатный, цитратный и ацетатный; тоники, такие как хлорид натрия, хлорид калия, глицерин, маннит и др.; антиоксиданты,такие как аскорбиновая кислота, ацетилцистин, метабисульфат натрия и др.; ароматические агенты; корректоры вязкости, такие как полимеры, включая целлюлозу и ее производные, и поливиниловый спирт, и кислоты, и основания для поддержания требуемого рН в этих водных композициях. Эти композиции также могут содержать местные анестетики и другие активные вещества. Композиции могут применяться в виде спреев, аэрозолей, капель и подобных. Другие композиции содержат сухие порошки. Композиции могут приготавливаться для введения путем распыления и ингаляции. Такие композиции могут содержаться в контейнере с присоединенным устройством для распыления. Такие композиции могут содержать сжатые жидкости-пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды 12/11 и 12/114 или в другом воплощении другие фторуглеводороды, нетоксичные летучие жидкости; растворители, такие как вода, глицерин и этанол, эти растворители включают вспомогательные растворители, которые требуются для растворения или суспендирования активного вещества; стабилизаторы, такие как аскорбиновая кислота, бисульфит натрия; консерванты, такие как цетилпиридиний хлорид; регуляторы тонуса, такие как хлорид натрия; буферы и ароматизирующие агенты, такие как сахарин натрия. Другие композиции по этому изобретению, полезные для перорального введения, включают твердые, такие как таблетки и капсулы, и жидкие, такие как растворы, суспензии и эмульсии (например, в мягких желатиновых капсулах). Такие композиции могут быть с покрытиями, нанесенными традиционными способами, включая в некоторых воплощениях рН-зависящие или времязависимые покрытия, такие, что целевое соединение выделяется в желудочно-кишечный тракт в различное время для пролонгирования требуемого действия. Такие дозированные формы содержат, но не ограничиваются одним или более из: ацетатфталатцеллюлозы, фталата поливинилацетата, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы,этилцеллюлозы, покрытиями Eudragit, восками и шеллаком. Вещества, применяемые в соответствии со способом по изобретению, могут быть введены перорально, парентерально. Большое количество дополнительных переносчиков для введения лекарственных средств будут очевидными для специалистов в уровне техники, включая без ограничения препараты замедленного выделения, липосомальные препараты и полимерные матрицы. В другом воплощении композиции будут содержать SARM, приготовленный для ежедневного приема в дозе от примерно 0,1 или 0,5 до 4 мг/кг веса тела. Данное изобретение подразумевает различные воплощения вариантов доз. Доза может быть в интервале 0,1-80 мг/день. В другом воплощении доза может быть в интервале 0,1-50 мг/день. В другом воплощении доза может быть в интервале 0,1-20 мг/день. В другом воплощении доза может быть в интервале 0,1-10 мг/день. В другом воплощении доза может быть в интервале 0,1-5 мг/день. В другом воплощении доза может быть в интервале 0,5-5 мг/день. В другом воплощении доза может быть в интервале 0,5-50 мг/день. В другом воплощении доза может быть в интервале 5-80 мг/день. В другом воплощении доза может быть в интервале 35-65 мг/день. В другом воплощении доза может быть в интервале 35-65 мг/день. В другом воплощении доза может быть в интервале 20-60 мг/день. В другом воплощении доза может быть в интервале 40-60 мг/день. В другом воплощении доза может быть в интервале 45-60 мг/день. В другом воплощении доза может быть в интервале 40-60 мг/день. В другом воплощении доза может быть в интервале 60-120 мг/день. В другом воплощении доза может быть в интервале 120-240 мг/день. В другом воплощении доза может быть в интервале 40-60 мг/день. В другом воплощении доза может быть в интервале 240-400 мг/день. В другом воплощении доза может быть в интервале 45-60 мг/день. В другом воплощении доза может быть в интервале 15-25 мг/день. В другом воплощении доза может быть в интервале 5-10 мг/день. В другом воплощении доза может быть в интервале 55-65 мг/день. В одном воплощении доза равна 20 мг/день. В другом воплощении доза равна 40 мг/день. В другом воплощении доза равна 60 мг/день. Фармацевтическая композиция, содержащая SARM агент, может вводиться субъекту любым способом, известным специалисту в данном уровне техники, таким как парентеральный, трансмукозальный,трансдермальный, внутримышечный, внутривенный, интрадермальный, подкожный, внутрибрюшинный,или внутривлагалищный. В одном воплощении фармацевтические композиции вводят перорально и их приготавливают в форме, подходящей для перорального введения, т.е. в виде твердых или жидких препаратов. Подходящие твердые пероральные препараты включают таблетки, капсулы, пилюли, гранулы, окатыши и подобные. Подходящие жидкие пероральные препараты включают растворы, суспензии, дисперсии, эмульсии, масла и подобные. В одном воплощении по настоящему изобретению SARM соединения приготавливают в форме капсул. В соответствии с этим воплощением композиции по настоящему изобретению содержат дополнительно к SARM активному соединению и инертному носителю или разжижителю твердую желатиновую капсулу. Кроме этого, в другом воплощении фармацевтические композиции вводят внутривенной, внутриартериальной или внутримышечной инъекцией жидкого препарата. Подходящие жидкие препараты включают растворы, суспензии, дисперсии, эмульсии, масла и подобные. В одном воплощении фармацевтические композиции вводят внутривенно и их приготавливают в форме, подходящей для внутривенного введения. В другом воплощении фармацевтические композиции вводят интраартериально и они, таким образом, приготовлены в форме, подходящей для внутриартериального введения. В другом воплощении фармацевтические композиции вводят внутримышечно и их, таким образом, приготавливают в форме,подходящей для внутримышечного введения. Кроме этого, в другом воплощении фармацевтические композиции вводят локально на поверхность тела и их, таким образом, приготавливают в форме, подходящей для местного введения. Подходящие препараты для местного введения включают гели, мази, крема, лосьоны, капли и подобные. Для местного введения SARM агент или его физиологически толерантные соли, сложные эфиры, N-оксиды и подобные вещества приготавливают в виде растворов, суспензий или эмульсий в физиологически приемлемом разжижителе с или без фармацевтического носителя,Кроме этого, фармацевтические композиции могут вводиться как суппозитории, например ректальные суппозитории или уретральные суппозитории. Кроме этого, в другом воплощении фармацевтические композиции вводят подкожной имплантацией пилюль. В еще одном воплощении пилюля обеспечивает контролируемое выделение SARM агента в течение периода времени. В другом воплощении активное соединение может быть доставлено переносчиком, в частности липосомой (см. Langer, Science, 249:1527-1533 (1990); Treat et al. Liposomes в Therapy of Infectious Diseaseand Cancer, Lopez-Berestein и Fidler (eds.), Liss, New York, p. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, там же, p. 317-327; для общих сведений см. там же). Дополнительно, композиции также могут содержать связывающие вещества (например, гуммиарабик, кукурузный крахмал, желатин, карбомер, этилцеллюлозу, смолу гуаровую, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, повидон), дезинтегрирующие агенты (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновую кислоту, диоксид кремния, натрия кросскармелозу, кросповидон, смолу гуаровую, крахмала натрий гликолят), буферы (например, Tris-HCl, ацетатный, фосфатный) с различными рН и ионной силой, аддитивы, такие как альбумин или желатин для предотвращения абсорбции на поверхностях, детергенты (например, Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, соли желчных кислот), ингибиторы протеазы, поверхностно-активные вещества (например, натрия лаурилсульфат), усилители проникновения, солюбилизирующие агенты (например, глицерин, полиэтиленглицерин), антиоксиданты (например, аскорбиновая кислота, натрия метабисульфит, бутилированный гидроксианизол),стабилизаторы (например, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза), усилители вязкости (например, карбомер, коллоидный диоксид кремния, этилцеллюлоза, гуаровая смола), подсластители (например, аспартам, лимонная кислота), консерванты (например, тимеросал, бензиловый спирт,парабены), лубриканты (например, стеариновая кислота, стеарат магния, полиэтиленгликоль, натрия лаурилсульфат), вещества, улучшающие скольжение (например, коллоидный диоксид кремния), пластификаторы (например, диэтилфталат, триэтилцитрат), эмульгаторы (например, карбомер, гидроксипропилцеллюлоза, натрия лаурилсульфат), полимерные покрытия (например, полоксамеры или полоксамины), агенты, образующие покрытия и пленки (например, этилцеллюлоза, акрилаты, полиметакрилаты),и/или адъюванты. В одном воплощении фармацевтические композиции по настоящему изобретению представляют собой композиции с контролируемым выделением, т.е. композиции, в которых SARM соединение выделяется в течение периода времени после введения. Композиции с контролируемым или замедленным выделением включают препараты замедленного всасывания в липофильных депо (например, из жирных кислот, восков, масел). В другом воплощении композиция представляет собой композицию немедленного выделения, т.е. композицию, в которой вс SARM соединение выделяется немедленно после введения. В другом воплощении фармацевтическая композиция с контролируемым выделением для системной доставки может вводиться внутривенной инфузией, имплантируемой осмотической помпой, трансдермальным пластырем, липосомами или другими путями. В одном воплощении может применяться помпа (см. Langer, ранее; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery,88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989). В другом воплощении могут применяться полимерные материалы. В еще одном воплощении система с контролируемым выделением может размещаться на близком расстоянии к терапевтической цели, т.е. для мозга, таким образом, требуется толь-5 019849 ко фракция системной дозы (см., например, Goodson, в Medical Applications of Controlled Release, ранее,vol. 2, p. 115-138 (1984. Другие системы с контролируемым выделением обсуждаются в обзоре Langer(Science, 249:1527-1533 (1990. Композиции также могут включать инкорпорирование активного материала в или на мелкодисперсных препаратах полимерных соединений, таких как полимолочная кислота, полигликолевая кислота,гидрогели и т.д., или в липосомах, микроэмульсиях, мицеллах, однослойных или многослойных переносчиках, тенях эритроцитов или сферопластах. Такие композиции будут влиять на физическое состояние, растворимость, стабильность, скорость in vivo выделения и скорость in vivo выведения. Изобретение также включает мелкодисперсные композиции с полимерным покрытием (например,полоксамеры или полоксамины) и соединения, сшитые с антителами, направленные против тканеспецифичных рецепторов, лигандов или антигенов или сшитых с лигандами тканеспецифичных рецепторов. Изобретение также включает соединения, модифицированные ковалентным присоединением водорастворимых полимеров, таких как полиэтиленгликоль, сополимеров полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, карбоксиметилцеллюлозы, декстрана, поливинилового спирта, поливинилпирролидона или полипролина. Известно, что модифицированные соединения показывают значительно более длительные периоды полувыведения в крови после внутривенной инъекции, чем соответствующие немодифицированные соединения (Abuchowski et al., 1981; Newmark et al., 1982 и Katre et al., 1987). Такие модификации также могут увеличивать растворимость соединений в водных растворах, устранять агрегацию, улучшать физическую и химическую стабильность соединения и значительно снижать иммуногенность и реакционную способность соединения. В качестве результата, требуемая in vivo биологическая активность может достигаться при введении таких полимерных соединений-абдуктов с меньшей частотой или в более низких дозах, чем для немодифицированных соединений. Приготовление фармацевтических композиций, которые содержат активный компонент, хорошо известно в уровне техники и осуществляется, например, смешиванием, гранулированием или процессом таблетирования. Терапевтически активный ингредиент часто смешивают с эксципиентами, которые являются фармацевтически приемлемыми и совместимыми с активным ингредиентом. Для перорального введения SARM агенты или их физиологически толерантные соли, сложные эфиры, N-оксиды и подобные вещества смешивают с обычными аддитивами, подходящими для этой цели, такими как переносчики, стабилизаторы или инертные разжижители, и обычными способами переводят в подходящие формы для введения, такие как таблетки, таблетки с покрытием, твердые и мягкие желатиновые капсулы, водные спиртовые или масляные растворы. Для парентерального введения SARM агенты или их физиологически толерантные соли, сложные эфиры, N-оксиды и подобные вещества конвертируют в растворы,суспензии или эмульсии, если требуется с обычными, подходящими для этой цели веществами, например солюбилизаторами или др. Активный компонент может вводиться в композицию в виде нейтральной фармацевтически приемлемой солевой формы. Фармацевтически приемлемые соли включают соли, полученные прибавлением кислоты (образуются со свободными аминогруппами полипептидов или молекул антител), которые образуются с неорганическими кислотами, такими как, например, хлороводородная или фосфорная кислота,или такими органическими кислотами, как уксусная, щавелевая, винная, миндальная и подобные. Соли,которые образуются из свободных карбоксильных групп, также могут быть производными неорганических оснований, таких как гидроксид натрия, калия, аммония, кальция или железа, и таких органических оснований, как изопропиламин, триметиламин, 2-этиламиноэтанол, гистидин, прокаин и подобные. Для медицинского применения соли SARM должны быть фармацевтически приемлемыми солями. Однако для приготовления соединений по изобретению или их фармацевтически приемлемых солей могут применяться другие соли. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений по этому изобретению включают соли, полученные прибавлением кислоты, которые могут, например, образовываться смешиванием раствора соединения по изобретению с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как хлороводородная кислота, серная кислота, метансульфокислота, фумаровая кислота,малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, щавелевая кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота или фосфорная кислота. Характеристика SARM.SARMs, применяемые в способе по изобретению, могут быть классифицированы в некоторых воплощениях как агонисты андрогенового рецептора (AR агонисты), частичные агонисты или антагонисты андрогенового рецептора (AR антагонисты). Агонист рецептора представляет собой соединение, которое связывает рецепторы и активирует их. Частичный агонист рецептора представляет собой соединение, которое связывает рецепторы и частично активирует их. Антагонист рецептора представляет собой соединение, которое связывает рецепторы и инактивирует их. SARM соединения для применения в способах по настоящему изобретению имеют тканеспецифичный эффект, когда один агент может быть агонистом, частичным агонистом и/или антагонистом в зависимости от ткани, в которой находится SARM. Например, SARM соединение может стимулировать мышечную ткань, таким образом проявляя анаболическую активность, или препятствовать сигнализации через андрогеновый рецептор в простате, таким образом ингибируя антиандрогеновую активность. В одном воплощении SARMs, которые являются полезными для способов по изобретению,представляют собой агонисты. В другом воплощении SARMs представляют собой AR антагонисты и,следовательно, являются полезными для связывания с инактивацией AR. Аналитические способы определения, являются ли соединения по настоящему изобретению AR агонистами или антагонистами, хорошо известны специалистам в уровне техники. Например, AR агонистическая активность может определяться мониторингом способности SARM соединений поддерживать и стимулировать рост AR содержащей ткани, такой как ткани простаты и семенных пузырьков, которая определяется по весу. AR антагонистическая активность может определяться мониторингом способности SARM соединений ингибировать рост AR содержащей ткани. В другом воплощении SARM соединения по настоящему изобретению могут классифицироваться как частичные AR агонисты/антагонисты. В одном воплощении SARMs представляют собой AR агонисты в конкретных тканях, промотирующие транскрипцию AR-ответных генов (например, мышечный анаболический эффект), и одновременно, в других тканях, эти соединения представляют собой конкурентные ингибиторы тестостерон/DHT связывания с AR и препятствуют нативному андрогенному связыванию, таким образом являясь антиандрогенными.SARM соединения для применения в способе по настоящему изобретению связываются с андрогеновым рецептором либо обратимо, либо необратимо. В одном воплощении SARM соединения обратимо связываются с андрогеновым рецептором. В другом воплощении SARM соединения необратимо связываются с андрогеновым рецептором. Соединения по настоящему изобретению могут содержать функциональную группу (афинную метку), которая позволяет алкилировать андрогеновый рецептор (т.е. образование ковалентной связи). Таким образом, в этом случае соединения необратимо связываются с рецептором и, соответственно, не могут заменяться на стероид, такой как эндогенные лиганды DHT и тестостерон. В одном воплощении способы по изобретению содержат введение SARM соединения в качестве индивидуального активного ингредиента. Однако область применения данного изобретения также включает способы лечения, которые содержат введение SARM соединений в комбинации с одним или более терапевтическими средствами, как описано в изобретении. Эти терапевтические средства в некоторых воплощениях содержат аналоги LHRH, обратимые антиандрогены, антиэстрогены, селективные модуляторы рецептора эстрогенов (SERMs), антираковые лекарственные средства, ингибиторы 5-альфа редуктазы, ингибиторы ароматазы, прогестины, другие селективные модуляторы андрогенового рецептора(SARMs), тестостерон, анаболические стероиды, гормоны роста или агенты, действующие посредством других нуклеарных гормональных рецепторов, или их любые комбинации. Таким образом, в одном воплощении настоящее изобретение обеспечивает применение композиций, содержащих селективный модулятор андрогенового рецептора в комбинации с LHRH аналогом. В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает применение композиций, содержащих соединение селективного модулятора андрогенного рецептора в комбинации с обратимым антиандрогеном. В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает применение композиций, содержащих соединение селективного модулятора андрогенного рецептора в комбинации с антиэстрогеном. В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает применение композиций, содержащих соединение селективного модулятора андрогенового рецептора в комбинации с SERM. В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает применение композиций, содержащих соединение селективного модулятора андрогенового рецептора в комбинации с тестостероном. В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает применение композиций, содержащих соединение селективного модулятора андрогенового рецептора в комбинации с анаболическим стероидом. В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает применение композиций, содержащих соединение селективного модулятора андрогенового рецептора в комбинации с гормоном роста. В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает применение композиций, содержащих соединение селективного модулятора андрогенового рецептора в комбинации с агентом, действующим посредством других нуклеарных гормональных рецепторов. Активность соединений селективного андрогенового модулятора. Болезнь почек и родственные нарушения. Настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, подавления, ингибирования или снижения частоты симптомов, ассоциированных с почечным заболеванием, таких как гипогонадизм и непроизвольная потеря веса, содержащий стадию введения субъекту соединения селективного модулятора андрогенового рецептора (SARM) и/или изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтической композиции, гидрата, N-оксида, полиморфа или их любой комбинации. В одном воплощении заболевание или нарушение функции почек является острым или в другом воплощении хроническим. В одном воплощении клинические симптомы заболевания или нарушения функции почек, при которых данное лечение может быть полезным, включает мочевые цилиндры, измеренные GFR, или другие маркеры функции почек. В одном воплощении способ по изобретению является эффективным для субъектов, предрасположенных к заболеваниям или нарушениям почек. Фраза "предрасположенный к заболеванию или наруше-7 019849 нию почек" по отношению к субъекту является синонимичной фразе "субъект в группе риска" и включает риск острой или хронической почечной недостаточности или риск необходимости проведения почечной заместительной терапии, если ожидают, что субъект страдает прогрессирующей потерей функции почек, связанной с прогрессирующей потерей функции нефроновых единиц. Стандартное определение,находится ли конкретный субъект в зоне риска, может быть определено специалистом в данной области медицины или ветеринарии. Субъекты в группе риска, например, хронической почечной недостаточности или в группе риска необходимости почечной заместительной терапии включают, но не ограничиваются, субъекты, которые могут рассматриваться как страдающие хронической почечной недостаточностью, терминальной стадией почечной недостаточности, хронической диабетической невропатией, гипертензивным склерозом почек,громерулонефритом, наследственным нефритом и/или почечной дисплазией; субъекты, имеющие показанную биопсией громерулярную гипертрофию, тубулярную гипертрофию, хронический громерулосклероз и/или хронический тубуловнутритканевый склероз; субъектами, имеющими ультразвуковое, MRI,CAT сканирование или другие бесконтактные подтверждения почечного фиброза; субъекты, имеющие необычное количество широких цилиндров в мочевом осадке; субъекты, имеющие GFR, который хронически ниже чем около 50% и более конкретно ниже чем около 40, 30 или 20% от ожидаемого GFR для субъекта; мужчин, весящих по меньшей мере около 50 кг и имеющими GFR, который хронически ниже чем около 50 мл/мин или ниже чем около 40, 30 или 20 мл/мин; женщин, весящих по меньшей мере около 40 кг и имеющих GFR, который хронически ниже чем около 40 мл/мин или ниже чем около 30, 20 или 10 мл/мин; субъекты, обладающие числом функциональных нефроновых единиц, которое меньше чем 50% или меньше чем около 40, 30 или 20% от числа функциональных нефроновых единиц здорового, но в остальном аналогичного субъекта; субъекты, которые имеют одну почку, или субъекты, которые имеют почечный трансплантат. Способ по настоящему изобретению может применяться для любого субъекта млекопитающего, который нуждается в указанном лечении. Субъекты млекопитающие, которых лечат способами по изобретению, включают, но не ограничиваются ими, людей или пациентов. Дополнительно, однако, изобретение может применяться для лечения домашних млекопитающих,которые живут вместе с человеком (например, собаки, кошки, лошади) и которые имеют значительную коммерческую ценность (например, дойные коровы, крупный рогатый скот, спортивные животные), которые имеют значительную научную ценность (например, содержащиеся в неволе или на воле образчики вымирающих видов) или которые имеют другую ценность. Специалисты в области медицины или ветеринарии знают способы выявления субъектов, нуждающихся в лечебных/превентивных способах по изобретению. В частности, клинические и неклинические испытания, также как и накопленный опыт, касающийся настоящего раскрытия и других способов лечения, поможет профессионалу решить, находится ли данный субъект в группе риска с нарушением, состоянием или заболеванием, способ лечения которого приводится в описании, например, в группе риска хронической почечной недостаточности или необходимости проведения почечной заместительной терапии и т.д., и подходит ли конкретное лечение наилучшим образом для нужд субъекта, включая лечение по настоящему изобретению. Субъект млекопитающее может рассматриваться как субъект в группе риска хронической почечной недостаточности или необходимости почечной заместительной терапии, если у этого субъекта уже диагностировано или рассматривается вероятность диагностирования состояния, которое обычно приводит к прогрессирующей потере почечной функции, связанной с потерей функции нефроновых единиц. Такие состояния включают, но не ограничиваются, хроническую почечную недостаточность, терминальную стадию почечной недостаточности, хроническую диабетическую невропатию, гипертензивный склероз почек, хронический громерулонефрит, наследственный нефрит, почечную дисплазию и т.п. Эти и другие заболевания и состояния, известные в уровне техники, обычно приводят к прогрессирующей потере функции почек и началу хронической почечной недостаточности. Часто специалист в области медицины или ветеринарии может строить прогноз, диагноз и назначать терапию после изучения образца биопсии почек. Такая биопсия обеспечивает богатую информацию,полезную для диагностирования нарушений почек, но из-за инвазивности процедуры и дополнительного травмирования предполагаемой нездоровой почки может не подходить для всех субъектов. Однако у субъектов в группе риска хронической почечной недостаточности или необходимости применения почечной заместительной терапии с помощью гистологического изучения образцов почечной биопсии могут выявляться заболевания, которые включают, но не ограничиваются, громерулярную гипертрофию,тубулярную гипертрофию, громерулосклероз, тубуловнутритканевый склероз и т.п. Неконтактные способы определения морфологии почек включают MRI, CAT и ультразвуковое сканирование. Также применимыми являются сканирующие способы, которые применяют контрастные и визуализационные агенты (например, радиоактивные красители), но необходимо заметить, некоторые из них являются особенно токсичными для почечной ткани и структуры и, следовательно, их применение для субъектов с риском хронической почечной недостаточности может быть неблагоразумным. Такие бесконтактные сканирующие способы могут применяться для детектирования состояний, таких как по-8 019849 чечный фиброз или склероз, фокальный почечный некроз, кисты почек и общая почечная гипертрофия,которая приводит субъекта к риску возникновения хронической почечной недостаточности или риску необходимости проведения заместительной почечной терапии. Прогноз, диагноз и/или назначения терапии могут основываться в некоторых воплощениях на клинических анализах функции почек. Один такой анализ представляет собой присутствие в мочевом осадке необычного количество "широких" цилиндров или цилиндров "почечной недостаточности", которые показывают тубулярную гипертрофию и предполагают компенсаторную почечную гипертрофию, которая служит типичным примером хронической почечной недостаточности. Другим показателем почечной функции является гломерулярная скорость потока (GFR), которая может измеряться напрямую квантификацией скорости очистки конкретных маркеров или которая может вычисляться из непрямых измерений. Необходимо отметить, что способы лечения по настоящему изобретению не должны ограничиваться присутствием у субъекта любых конкретных измерений GFR или других конкретных маркеров почечной функции. В одном воплощении субъекты с заболевание почек, в частности мужчины с терминальной стадией почечной недостаточности (ESRD), страдают от гипогонадизма, который иногда сопровождается протеино-энергетическим недостатком (РЕМ) со степенью от умеренной до сильной, который приводит к необходимости более высоких доз ЕРО, более низких QOL множеств и более высокой смертности. Многие имеют другие симптомы, связанные с гипогонадизмом, включая утомление, отсутствие аппетита,мышечную слабость и т.д. В некоторых воплощениях способ лечения по изобретению является полезным для лечения симптомов, связанных с гипогонадизмом, который вызван заболеванием или нарушением почек у субъекта. Термин "терапия" или "лечение" обозначает превентивное, так же как и облегчающее симптомы нарушения лечение. В одном воплощении термины "снижение", "подавление" или "ингибирование" обозначают уменьшение, задерживание или снижение и могут относиться к симптомам, маркерам, связанным с заболеванием или нарушением, так же как к внутренней причине заболевания или нарушения. Термин "введение" обозначает приведение субъекта в контакт с SARM соединением по настоящему изобретению, которое может выполняться in vitro, т.е. в пробирке, или in vivo, т.е. в клетках или тканях живых организмов, например людей, или ex vivo относительно имплантированных клеток, которые обрабатывают перед имплантированием. В одном воплощении настоящее изобретение включает введение соединений по настоящему изобретению субъекту любым путем, что будет оценено специалистами в данной области. Способ лечения для предотвращения, смягчения, ингибирования или задерживания заболеваний или нарушений почек может содержать введение других соединений дополнительно к SARM. Дополнительное соединение может быть связанным с другими причинными факторами в развитии или в другом воплощении с предрасположенностью к заболеванию или нарушению почек. Комбинированная терапия может проводиться путем совместного введения лекарств субъекту в одной композиции или соединения могут вводиться раздельно по времени, различными путями, различными композициями и т.д. и варьироваться для введения каждого конкретного соединения для любого из способов лечения по изобретению. Такие другие терапевтические средства могут включать, например, один или более ингибиторов желчной транспортной активности подвздошной кишки ("IBAT ингибиторов"), ингибиторов протеиновой активности переноса сложных эфиров холестерина ("СЕТР ингибиторы"), фибратов, дигоксинов,блокаторов кальциевых каналов, антагонистов эндотелина, ингибиторов протеина переноса микросомального триглицерида, антагонистов холестериновой абсорбции, фитохолестеринов, сиквестрантов желчных кислот, сосудорасширяющих средств, адренергических блокаторов, адренергических стимуляторов и/или ингибиторов HMG-CoA редуктазной активности. Такие другие терапевтические средства также могут содержать, например, один или более традиционных противовоспалительных средства, таких как стероиды, ингибиторы циклооксигеназы-2, антиревматические модифицирующие нарушение средства ("DMARDs"), иммуносупрессивные агенты, нестероидные противовоспалительные средства("NSAIDs"), ингибиторы 5-липоксигеназы, антагонисты LTB4 и ингибиторы LTA4 гидролазы. В одном воплощении эритропоэтин вводят с SARMs для способов по изобретению, которые могут быть полезными для лечения субъектов с или предрасположенных к заболеванию или нарушению почек. Для оценки схем методов лечения, предложенных в изобретении, могут применяться животные модели. Например, крысы, подвергшиеся снижению почечной массы (RMR) в процессе нефрэктомии, могут оцениваться по степени гломерулосклероза, мезангийной экспансии и пролиферации и трубчатовнутритканевых изменений, как функции схемы лечения в выражении соединений, доз или применяемых комбинаций. Истощение или кахексия и лечение SARM. Настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, предотвращения, ингибирования, снижения или супрессирования, или улучшения симптомов, связанных с кахексией или непроизвольной потерей веса у субъекта, содержащий стадию введения субъекту соединения селективного модулятора андроге-9 019849 нового рецептора (SARM) и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтической композиции, гидрата, N-оксида, полиморфа или их любых комбинаций. В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, предотвращения, ингибирования, снижения или подавления истощения мышечной ткани у субъекта, страдающего от болезни или нарушения функции почек, содержащий стадию введения субъекту соединения селективного модулятора андрогенового рецептора (SARM) и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтической композиции, N-оксида, полиморфной формы или их любых комбинаций. В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, предотвращения, ингибирования, снижения или подавления белкового катаболизма у субъекта, страдающего от болезни или нарушения функции почек, содержащий стадию введения субъекту соединения селективного модулятора андрогенового рецептора (SARM) и/или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтической композиции, гидрата, N-оксида, полиморфа или их любых комбинаций. Как показано в изобретении, SARM соединения по изобретению являются полезными для лечения,предотвращения, подавления, ингибирования или снижения частоты истощения мышечной массы, связанной с состояниями, лечение которых описано в изобретении. Незатронутый сигнальный путь андрогенового рецептора (AR) является ключевым, inter-alia, для нормального развития скелетной мышечной массы. Кроме этого, незатронутый AR-сигнальный путь увеличивает сухую мышечную массу, мышечную силу и синтез мышечных протеинов, увеличение которых полезно для лечения симптомов, связанных с состояниями, заболеваниями или нарушениями, описанными в изобретении, и является задачей способа по изобретению. Состояние истощения или нарушение определяют в изобретении как состояние или нарушение, которое характеризуется, по меньшей мере частично, ненормальной, прогрессивной потерей веса тела, органа или ткани. Состояние истощения может протекать как результат такой патологии, как рак, или быть следствием физиологического или метаболического состояния, такого как атрофия от бездействия, которое может иметь место, например, при пролонгированном постельном режиме, или когда конечность неподвижно закреплена, как в случае гипса, или в случае множественных ранений, включая, например,ампутацию, что происходит при диабете, или других состояний, что будет учитываться специалистами в данной области. Состояние потери веса может быть возрастным. Потеря массы тела, которая протекает при состоянии истощения, может характеризоваться потерей общего веса тела или потерей веса органа,такой как потеря веса кости или мышечной массы вследствие снижения (синтеза) тканевого протеина. Термин "истощение мышцы" или "мышечное истощение" относится к прогрессивной потере мышечной массы и/или прогрессирующему истощению или дегенерации мышц, включая скелетные или произвольные мышцы, которые контролируют движение, сердечные мышцы, которые контролируют сердце и гладкие мышцы. В одном воплощении состояние истощения или нарушение представляет собой хроническое состояние истощения мышечной массы. "Хроническое истощение мышечной массы" определяется в изобретении как хроническая (т.е. персестирующее в течение продолжительного периода времени) прогрессирующая потеря мышечной массы и/или хроническое прогрессирующее ослабление и деградация мышц. Потеря мышечной массы, которая протекает при истощении мышечной массы, может характеризоваться потерей или деградацией мышечного протеина, катаболизмом мышечного протеина. Протеиновый катаболизм протекает из-за необычайно высокой скорости протеиновой деградации, необычайно низкой скорости протеинового синтеза или их комбинации. Протеиновый катаболизм или истощение,протекающее вследствие высокой степени протеиновой деградации или низкой степени протеинового синтеза, приводит к уменьшению мышечной массы и к истощению мышечной массы. Термин "катаболизм" имеет обычное значение, известное в уровне техники, особенно в разделе метаболизма, связанного со сгоранием энергии в процессе метаболизма. Истощение мышечной массы может протекать как результат патологии, заболевания, состояния или нарушения, включая нарушения, которые лечатся способами по изобретению, такие как, например, терминальная стадия почечной недостаточности. Кахексия представляет собой истощение и потерю веса тела вследствие заболевания или как побочный эффект болезни. Долговременная госпитализация при заболевании или травме или атрофия от бездействия, которая протекает, например, когда конечность неподвижно закреплена, также приводит к потере мышечной массы. Изучение показывает, что у пациентов, страдающих от повреждений, хронических заболеваний, ожогов, травм или рака, которые госпитализированы в течение длительного времени,наблюдается долговременная односторонняя потеря мышечной массы с последовательным снижением массы тела. Повреждения нервной системы, например спинного мозга, как далее описано в изобретении,также может быть способствующим фактором. Любые из этих состояний, независимо от того, могут они быть первичными или вторичными, также должны лечиться. Любые из этих состояний, независимо от того, рассматривают их как первичные или вторичные, также должны лечиться via введением по меньшей мере одного SARM соединения, или в другом воплощении комбинации SARMs, или в другом воплощении SARM или SARMs в комбинации с другими средствами для улучшения, предотвращения,снижения или лечения состояний и/или их симптомов, как описано в изобретении; и представляют во- 10019849 площения того, что должно рассматриваться в способах по изобретению. Соединения могут комбинироваться с промотирующими рост средствами, такими как, но не ограничиваясь, TRH, диэтилстильбестерол, теофиллин, энкефалин, простагландин Е серии, соединениями,которые раскрыты в US 3239345, например заренолом, и соединениями, раскрытыми в US 4036979, например сульбеноксом, или пептидами, раскрытыми в US 4411890. В других воплощениях способы могут быть эффективными при совместном введении ростовых гормонов, усиливающих секрецию, таких как GHRP-6, GHRP-1 (как описано в US 4411890 и публикациях WO 89/07110 и WO 89/07111), GHRP-2 (как описано в WO 93/04081), NN703 (Novo Nordisk),LY444711 (Lilly), MK-677 (Merck), СР 424391 (Pfizer) и В-НТ 920, или в других воплощениях с рилизингфактором ростовых гормонов и их аналогами или соматомединами, включая IGF-1 и IGF-2, или с альфаадренергическими агонистами, такими как клонидин, или серотонин 5-HTD агонистами, такими как суматриптан, или средствами, которые ингибируют соматостатин или его выделение, такими как физостигмин и пиридостигмин. В другом воплощении способы могут быть эффективными при совместном введении с паратиреоидным гормоном, PTH(1-34) или бисфосфонатом, таким как MK-217 (алендронат). В другом воплощении способы могут быть эффективными при совместном введении эстрогена, тестостерона, модулятора селективного эстрогенового рецептора, такого как тамоксифен или ралоксифен,или других модуляторов андрогенового рецептора, таких как соединения, раскрытые в Edwards, J.P. et.al., Bio. Med. Chem. Let., 9, 1003-1008 (1999) и Hamann, L.G. et. al., J. Med. Chem., 42, 210-212 (1999). В другом воплощении способы могут быть эффективными при совместном введении с агонистами прогестеронового рецептора ("PRA"), такими как левоноргестрель, медроксипрогестерон ацетат (МРА). В другом воплощении способы могут быть эффективными при совместном введении с нуклеарными гормональными рецепторами или другими подходящими терапевтическими средствами, полезными для лечения вышеупомянутых нарушений, включая антидиабетические средства; антиостеопорозные средства; средства против ожирения, противовоспалительные средства; седативные средства; антидепрессанты; антигипертензивные средства; антитромбоцитарные средства; антитромботические или тромболитические средства; сердечные гликозиды; холестерин/липидпонижающие средства; антагонисты минералокортикоидного рецептора; ингибиторы фосфодиэстеразы; ингибиторы протеинтирозин киназы; тироидные миметики (включая агонисты тироидного рецептора); анаболические агенты; HIV илиAIDS терапии; терапии, эффективные при лечении болезни Альцгеймера и других когнитивных нарушений; терапии, эффективные для лечения нарушений сна; антипролиферативные средства или антиопухолевые средства или их любые комбинации. Примеры подходящих антагонистов минералокортикоидных рецепторов для применения в комбинации с SARM в соответствии со способами по изобретению включают спиронолактон и эплеринон. Примеры подходящих ингибиторов фосфодиэстеразы (PDE) для применения в комбинации с SARM в соответствии со способами по изобретению включают PDE-3 ингибиторы, такие как цилостазол, и ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (PDE-5 ингибиторы), такие как силденафил. Примеры подходящих тироидных миметиков для применения в комбинации с SARM в соответствии со способами по изобретению включают тиротропин, политироид, KB-130015 и дронедарон. Примеры подходящих анаболических агентов для применения в комбинации с SARM в соответствии со способами по изобретению включают тестостерон, TRH диэтилстильбестерол, эстрогены,-агонисты, теофиллин, анаболические стероиды, дигидроэпиандростерон, энкефалины, простагландины Е-серии, ретиноевую кислоту и соединения, раскрытые в US 3239345, например Zeranol; в 4036979,например Sulbenox, или дипептиды, раскрытые в US 4411890. В некоторых воплощениях способы по изобретению могут также содержать введение субъекту нутрицевтических добавок, таких как раскрытые в US 5179080, которые в других воплощениях вводятся в комбинации с белком сыворотки молока или казеином, аминокислотами (такими как лейцин, разветвленные аминокислоты и гидрометилбутират), триглицеридами, витаминами (например, A, B6, B12, фолат, C, D и E), минералами (например, селен, магний, цинк, хром, кальций и калий), карнитином, липоевой кислотой, креатинином, В-гидрокси-В-метилбутириатом (Juven) и коэнзимом Q. В некоторых воплощениях способы по изобретению могут также содержать введение антирезорбтивных средств, гормонозаместительных терапий, аналогов витамина D, элементарного кальция и кальциевых добавок, ингибиторов катепсина K, ингибиторов ММР, антагонистов витронектинового рецептора, антагонистов Src SH2, ингибиторов vacular-Н+-АТРазы, иприфлавона, фторида, тиболона, простаноидов, ингибиторов 17-бета гидроксистероидной дигидрогеназы и ингибиторов Src киназы. В одном воплощении изобретение касается предотвращения и лечения заболеваний, нарушений и/или состояний, включающих самопроизвольную потерю веса и/или гипогонадизм, которые, в свою очередь, лечат введением селективного модулятора андрогенного рецептора. Как было показано, SARMs обладают анаболической и андрогенной активностью, которая является тканеспецифичной. Для заболеваний/нарушений/состояний, которые усиливаются благодаря или являются продуктом гипогонадизма,для лечения в одном воплощении выбирают SARM, имеющий улучшенную андрогенную активность, и в другом воплощении для заболеваний/нарушений/состояний, которые усугубляются благодаря или явля- 11019849 ются продуктом непроизвольной потери веса/катаболизма/кахексии, для лечения выбирают SARM, имеющий значительную анаболическую активность. В некоторых воплощениях заболевания/нарушения/состояния, которые лечатся, усугубляются или являются продуктом нарушения нормального гормонального баланса и катаболических эффектов, в этом случае желательным является баланс анаболической и андрогенной активности, который в одном воплощении отражается выбранным для применения SARM, или их комбинацией. Должно быть понятно, что в любой способ, описанный в изобретении, также могут вводиться другие средства, некоторые из которых описаны в изобретении или которые, как известно из уровня техники, являются полезными при лечении этих заболеваний. Следующие примеры представлены для более полного иллюстрирования конкретных воплощений изобретения. Пример 1. Получение соединения XVI. Соединение XVI получают следующим образом:D-пролин (14,93 г, 0,13 моль) растворяют в 71 мл 2 н. NaOH и охлаждают на ледяной бане; полученный щелочной раствор разбавляют ацетоном (71 мл). К водному раствору D-пролина на ледяной бане одновременно в течение 40 мин прибавляют ацетоновый раствор (71 мл) метакрилоил хлорида (13,56 г,0,13 моль) и раствор 2 н. NaOH (71 мл). рН смеси поддерживают при 10-11 в процессе прибавления метакрилоил хлорида. После перемешивания (3 ч, комн. температура) смесь упаривают in vacuo при температуре 35-45 С для удаления ацетона. Полученный раствор промывают диэтиловым эфиром и подкисляют до рН 2 концентрированной HCl. Подкисленную смесь насыщают NaCl и экстрагируют EtOAc(3100 мл). Объединенные экстракты высушивают над Na2SO4, фильтруют через Celite и упаривают invacuo для получения сырого продукта в виде бесцветного масла. Кристаллизация масла из диэтилового эфира и гексана дает 16,2 г (68%) требуемого соединения в виде бесцветных кристаллов: т.пл.: 102-103 С(лит. [214] т.пл.: 102,5-103,5 С); спектр ЯМР этого соединения показывает наличие двух ротамеров целевого соединения. 1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6)5,28 (s) и 5,15 (s) для первого ротамера, 5,15 (s) и 5,03 (s) для второго ротамера (в общем 2 Н для обоих ротамеров, виниловый СН 2), 4,48-4,44 для первого ротамера, 4,244,20 (m) для второго ротамера (в общем 1 Н для обоих ротамеров, СН при хиральном центре), 3,57-3,38C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d6)для мажорного ротамера 173,3, 169,1, 140,9, 116,4, 58,3, 48,7, 28,9,24,7, 19,5; для минорного ротамера 174,0, 170,0, 141,6, 115,2, 60,3, 45,9, 31,0, 22,3, 19,7;(3R,8aR)-3-Бромометил-3-метилтетрагидропирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,4-дион. Раствор NBS (23,5 г, 0,132 моль) в 100 мл ДМФА прибавляют по каплям к перемешиваемому раствору (метилакрилоил)пирролидина (16,1 г, 88 ммоль) в 70 мл ДМФА в атмосфере аргона при комнатной температуре и полученную смесь перемешивают 3 дня. Растворитель удаляют in vacuo, выпадает желтый твердый осадок. Осадок суспендируют в воде, перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, отфильтровывают и высушивают. Получают 18,6 г (81%) (вес уменьшается после высушивания 34%) целевого соединения в виде желтого твердого вещества. т.пл.: 152-154 С (лит. [214] т.пл.: 107-109 С для S-изомера); 1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6)4,69 (dd, J=9,6 Гц, J=6,7 Гц, 1H, СН при хиральном центре), 4,02 (d,J=11,4 Гц, 1H, CHHa), 3,86 (d, J=11,4 Гц, 1H, CHHb), 3,53-3,24 (m, 4H, CH2), 2,30-2,20(m, 1H, CH), 2,041,72 (m, 3H, CH2 и CH), 1,56 (s, 2H, Me); 13(2R)-3-Бром-2-гидрокси-2-метилпропановая кислота. Смесь бромлактона (18,5 г, 71 моль) в 300 мл 24% HBr нагревают при кипении в течение 1 ч. Полученный раствор разбавляют раствором соли (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (4100 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором NaHCO3 (4100 мл). Водный слой подкисляют концентрированной HCl до рН 1 и, в свою очередь, экстрагируют этилацетатом (4100 мл). Объединенный органический раствор высушивают над Na2SO4, фильтруют через слой Celite и упаривают in vacuo до сухости. После кристаллизации из толуола получают 10,2 г (86%) требуемого соединения в виде бесцветных кристаллов: т.пл.: 107-109 С (лит. [214] т.пл.: 109-113 С для S-изомера); 1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6)3,63 (d, J=10,1 Гц, 1 Н, CHHa), 3,52 (d, J=10,1 Гц, 1H, CHHb), 1-35 (s,3H, Me); Получение (2R)-3-бром-N-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-2-метилпропанамида. Тионил хлорид (46,02 г, 0,39 моль) прибавляют по каплям к охлажденному раствору (ниже 4 С)R-131 (51,13 г, 0,28 моль) в 300 мл ТГФ в атмосфере аргона. Полученную смесь перемешивают 3 ч в тех же условиях. К этой смеси прибавляют Et3N (39,14 г, 0,39 моль) и перемешивают 20 мин в тех же условиях. Через 20 мин к смеси прибавляют 5-амино-2-цианобензотрифторид (40,0 г, 0,21 моль), 400 мл ТГФ и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении и получают твердое вещество, которое обрабатывают 300 мл Н 2 О и экстрагируют EtOAc(2400 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором NaHCO3 (2300 мл) и раствором соли (300 мл). Органический слой высушивают над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении и получают твердое вещество, которое очищают колоночной хроматографией сCH2Cl2/EtOAc (80:20); получают твердое вещество. Это твердое вещество кристаллизуют из(S)-N-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-3-(4-цианофенокси)-2-гидрокси-2 метилпропанамида. Смесь бромамида 2R)-3-бром-N-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-2 метилпропанамид, 50 г, 0,14 моль), безводного K2CO3 (59,04 г, 0,43 моль), 4-цианофенола (25,44 г,0,21 моль) в 500 мл 2-пропанола нагревают при кипении 3 ч и затем концентрируют при пониженном давлении и получают твердое вещество. Полученный остаток обрабатывают 500 мл Н 2 О и затем экстрагируют EtOAc (2300 мл). Объединенные EtOAc экстракты промывают 10% NaOH (4200 мл) и раствором соли. Органический слой высушивают над MgSO4 и затем концентрируют при пониженном давлении и получают масло, которое обрабатывают 300 мл этанола и активированного угля. Реакционную смесь нагревают до кипения 1 ч и затем горячую смесь фильтруют через слой Celite. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получают масло. Полученное масло очищают колоночной хроматографией с CH2Cl2/EtOAc (80:20) и получают масло, которое кристаллизуют из CH2Cl2/гексана; получают 33,2 г(S)-N-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-3-(4-цианофенокси)-2-гидрокси-2 метилпропанамида в виде бесцветного твердого вещества (в виде ваты). 1 Н ЯМР (CDCl3/TMC)1,63 (s, 3 Н, СН 3), 3,35 (s, 1H, OH), 4,07 (d, J=9,04 Гц, 1H, CH), 4,51 (d,J=9,04 Гц, 1H, CH), 6,97-6,99 (m, 2H, ArH), 7,57-7,60 (m, 2H, ArH), 7,81 (d, J=8,55 Гц, 1H, ArH), 7,97 (dd,J=1,95, 8,55 Гц, 1H, ArH), 8,12 (d, J=1,95 Гц, 1H, ArH), 9,13 (bs, 1H, NH). Вычисленная масса: 389,10, [M-H]- 388,1. Т.пл.: 92-94 С. Пример 2. Применение соединения XVI для лечения мышечной слабости у пациентов, страдающих хроническим почечным заболеванием. Фаза II клинических испытаний на безопасность и эффективность соединения XVI у женщин в постменопаузном периоде и пожилых мужчин (N=120; продолжительность = 12 недель). Существенное 1; близко к статистически значимому значению 2. Схема исследования: рандомизированное, двойной-слепой опыт, под контролем плацебо, эффективность и исследование безопасности было выполнено с соединением XVI. Ежедневные тестируемые дозы были 0,1 и 0,3 мг перорально в растворе; 1 и 3 мг перорально капсулы с плацебо. Цель исследования состояла в том, чтобы оценить эффективность соединения XVI. Результаты: обнаружено дозозависимое увеличение общего веса тела, ранее существенно утраченного (LBM) в группах, леченных соединением XVI. Это увеличение стремилось к статистически значимому при дозе 1 мг (Р=0,055) и достигло статистически значимого значения при дозе 3 мг (Р 0,001) по сравнению с плацебо. Статистически значимое уменьшение (Р=0,001) было обнаружено во время наблюдения субъекта, получавшего 3 мг в течение 12 шагов (недель) по сравнению с получавшим 1 мг. Дозозависимое уменьшение общей массы жира было обнаружено в GT024 леченых группах. Это уменьшение стремилось к статистически значимому при дозе 1 мг (Р=0,085) и достигло статистически значимого при дозе 3 мг (Р=0,049) по сравнению с плацебо. Обсуждение: утрата мышечной силы (мышечная слабость) - распространенная особенность хронической почечной болезни (недостаточности) (CKD). Это связано с атрофией скелетной мускулатуры,слабостью мышц и их слабым физическим функционированием, что неблагоприятно сказывается на заболеваемости и смертности у этой части человеческой популяции. Соединение XVI значительно увеличивает ранее утраченную массу тела, уменьшает общую массу жировой ткани и увеличивает активность мускулатуры у пациентов по сравнению с плацебо. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения, подавления, ингибирования или уменьшения инцидентов симптомов, ассоциированных с почечным заболеванием, выбранных из гипогонадизма и непроизвольной потери веса, включающий введение субъекту селективного модулятора андрогенных рецепторов (SARM), его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, их содержащей, где упомянутое SARM соединение представлено структурой формулы XVI 2. Способ по п.1, где лечение включает введение фармацевтической композиции, содержащейSARM и фармацевтически приемлемый носитель. 3. Способ по п.2, где лечение включает внутривенную, внутриартериальную или внутримышечную инъекцию фармацевтической композиции в жидкой форме; подкожное имплантирование капсулы, содержащей фармацевтическую композицию; пероральное введение фармацевтической композиции в жидкой или твердой форме или локальное применение фармацевтической композиции на поверхности кожи субъекта. 4. Способ по п.2, где фармацевтическая композиция представляет собой пилюлю, таблетку, капсулу, раствор, суспензию, эмульсию, эликсир, гель, крем, суппозиторий или парентеральную рецептуру. 5. Способ по п.1, где вводят фармацевтическую композицию, содержащую фармацевтически приемлемую соль SARM и фармацевтически приемлемый носитель. 6. Способ по п.1, где заболевание почек является хроническим заболеванием почек. 7. Способ по п.1, где симптом, ассоциированный с гипогонадизмом при почечном заболевании,представляет собой усталость (утомление).