Фармацевтический препарат, содержащий толперизон

Настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату, содержащему толперизон или его фармацевтически приемлемые соли, или толперизон, объединенный с нестероидным противовоспалительным лекарственным средством, или их соли, гелеобразующую макромолекулу,растворитель и, при необходимости, загуститель, усилитель проникновения и pH-адъювант или их смесь. Изобретение также относится к способу изготовления вышеупомянутых фармацевтических композиций, а также к применению этих препаратов и контейнерам, подходящим для дозирования,которые представляют собой двухсекционные контейнеры, состоящие из двух отдельных камер. Изобретение относится к новому фармацевтическому препарату, содержащему толперизон или его фармацевтически приемлемые соли или толперизон и нестероидное противовоспалительное лекарственное средство или их фармацевтически приемлемые соли, гелеобразующую макромолекулу, растворитель и, при необходимости, загуститель, усилитель проникновения и pH-адъювант или любую их смесь. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения этих новых фармацевтических препаратов и применению этих новых фармацевтических препаратов для лечения скелетно-мышечной травмы (например, спортивных травм, ушибов, вывихов), поясничной боли, позвоночной боли, ревматоидного артрита, остеоартрита и анкилозирующего спондилита. Повышенный уровень простагландина и экспрессия натриевых каналов играют значительную роль в развитии характерных симптомов (воспаления, отека, боли) скелетно-мышечных воспалительных заболеваний. В клинической практике нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, которые ингибируют синтез простагландина, представляют собой первый выбор в местном лечении скелетно-мышечных расстройств. В случае перорального введения нестероидные противовоспалительные лекарственные средства вызывают серьезные желудочно-кишечные (ЖК) побочные эффекты, частота и степень которых пропорциональны концентрации активного ингредиента в плазме. По этим причинам локальное введение нестероидных противовоспалительных лекарственных средств в качестве возможного терапевтического подхода имеет важное значение в случае пациентов с высокой степенью риска (старики, пациенты с предшествующими желудочно-кишечными проблемами). Однако терапевтическое значение местно наносимых нестероидных противовоспалительных лекарственных средств ограничивается длинным латентным периодом и относительно коротким периодом антигипералгезической активности. Антигипералгезический эффект агентов, блокирующих натриевые каналы (лидокаин, мексилетин,токаинамид), хорошо известен, эти молекулы широко используются в качестве локальных анестетиков благодаря их немедленному действию. Кроме того, доказано, что гель, содержащий 5% лидокаина, является эффективным для симптоматического лечения невропатической боли. Толперизон (2-метил-1-(4-метилфенил)-3-(1-пиперидинил)-1-пропанон, см. патент Венгрии 144997) в качестве центрального миорелаксанта используют в клинической практике в течение уже более 40 лет. Помимо миорелаксантной активности указанная молекула также обладает антигипералгезическим эффектом, который был продемонстрирован экспериментальными данными и данными исследований на людях. Вследствие его стабилизирующего действия на мембраны толперизон ингибирует нервную проводимость первичных афферентных волокон, тем самым блокируя моно- и полисинаптические рефлексы в спинном мозге. В дополнение к этому толперизон ингибирует приток ионов кальция в синапсы и предположительно отток нейромедиатора. Высокая потенциальная фармакологическая эффективность данной молекулы значительно уменьшается низкой биодоступностью и пресистемным метаболизмом, вызванным CYP2D6 (изофермент цитохрома Р-450) и кеторедуктазами. Толперизон является предпочтительным для применения в лечении людей благодаря его благоприятному профилю побочных эффектов и безопасному введению. В отличие от другого центрального миорелаксанта толперизон не оказывает никакого седативного эффекта; можно принимать 900 мг ежесуточно без значительной неблагоприятной реакции. Хотя многие фармацевтические препараты, содержащие толперизон, доступны на мировом рынке, в литературе нет никаких данных относительно лекарственных форм, включающих толперизон, для местного применения. Отсутствие местного препарата толперизона на фармацевтическом рынке, по-видимому, является результатом химической нестабильности соединения, которая затрудняет приготовление трансдермальных композиций, содержащих толперизон. В водном растворе толперизон в виде кетона Манниха разлагается на пиперидин и винилкетон в гидролитической реакции. Этот процесс катализируется температурой, светом и ионами гидроксида. Обеспечивая множество преимуществ, трансдермальное применение, которое становится все более и более распространенным в современной клинической практике, можно успешно использовать для введения лекарственных средств, сталкивающихся с пресистемным метаболизмом, и молекул с узким терапевтическим окном или коротким периодом полувыведения. В случае трансдермального применения,направленного на системное воздействие, лекарственные средства поступают равномерно и постоянно в кровообращение, фармакологическое воздействие может быть легко прекращено путем удаления композиции. Трансдермальные применения также обеспечивают возможность неинвазивного локального лечения. При использовании трансдермальной терапии можно достичь высокой концентрации лекарственного средства в целевой ткани, не вызывая системных побочных эффектов; поэтому это удобный путь введения для пациентов, а также для медицинского персонала. Традиционные гелевые препараты, которые имеют огромное значение среди полутвердых трансдермальных лекарственных форм, могут включать значительное количество водного растворителя, и в отличие от гидрогелевых или липогелевых систем, они никогда не препятствуют физиологическим функциям кожи и не закрывают поры, обеспечивая эффективное проникновение лекарственного средства через кожу. Благодаря своей более мягкой консистенции, гидрогелевые препараты можно легко распределять по поверхности, они имеют более эстетический вид, чем липогелевые системы. Гелеобразование часто индуцируется щелочным pH или повышенной температурой. В случае широкоиспользуемых синтетических макромолекул, таких как акрилатные полимеры, полиметакрилаты (гели из карбопола),-1 018536 гелеобразование, как полагают, происходит после нейтрализации в щелочных условиях, что ограничивает приготовление препаратов этих молекул, которые имеют тенденцию разлагаться при щелочном pH. Увлажнение полусинтетических макромолекул (производных целлюлозы) осуществляют с использованием воды или водного растворителя при 60-90C. Во многих случаях эти системы также содержат пластификатор, который часто представляет собой одноатомный или двухатомный спирт, содержащий значительное количество воды. С учетом высокого содержания воды и специальных условий изготовления гидрогели не подходят для получения молекул, которые являются термодинамически нестабильными или имеют тенденцию разлагаться в гидролитической реакции. Вышеупомянутые гидрогелевые системы раскрыты в WO 02/089849. Композиция содержит локальный анестезирующий агент и фармацевтически приемлемый нелипосомальный носитель, состоящий из одноатомного спирта, усилителя проникновения и гидрофильного или гидрофобного полимера или их комбинации. Принимая во внимание, что эти гели в любых случаях содержат добавленную воду, толперизон должен быть нестабильным в этих композициях. Из литературы известно, что хотя и существуют композиции, разработанные с целью получения полностью безводной системы, она не годится из-за остаточного содержания воды в используемых носителях, отрицательный эффект которых не учитывался. В описании патента US 5446070 раскрыты композиции с относительно высоким содержанием активного ингредиента (1-70%). Эти трансдермальные препараты состоят из фармацевтически приемлемого растворителя, включающего определенное количество пластификатора и полисахаридный биоадгезивный носитель в количестве от 20 до 34 мас.%. Согласно примерам многоатомный спирт используется в качестве растворителя, а пластификатором в любом случае является глицерин. Хотя способ изготовления осуществляют без добавления воды, данное изобретение не применимо к препарату толперизона,поскольку ни остаточное содержание воды в наполнителях, ни влияние влажности, адсорбированной случайно во время процедуры, не приняты во внимание, более того, в способе изготовления нужна высокая температура (50-130C). Кроме того, несмотря на используемый технический термин "безводный",один из примеров содержит 85% воды в качестве растворителя. В US 5719197 описана биоадгезивная композиция, полученная при повышенной температуре(100C) без добавления воды. Объем изобретения сходен с предыдущим упомянутым патентом с незначительным отличием в том, что эта композиция дополнительно содержит минеральные вещества (например, глину, бентонит, оксид цинка). На основании вышеупомянутых причин этот препарат также не подходит для препарата толперизона. Органические кислоты или основания часто используют на практике для уменьшения остаточного содержания воды в неактивных ингредиентах, которые содержат менее 0,02% воды. В органических растворителях эти кислоты и основания находятся в неионизированной форме. В присутствии воды они будут ионизироваться пропорционально количеству воды, давая кислотное или щелочное микроокружение,которое может обеспечивать долговременную стабильность активных ингредиентов. Используемые гидроксикислоты (сокращенно AHA от англ. "alpha-hydroxiacids"), например аскорбиновая кислота, лимонная кислота, молочная кислота, гликолевая кислота, яблочная кислота, винная кислота, увеличивают гидратацию рогового слоя и, таким образом, улучшают проникновение лекарственного средства через кожу. В японской заявке на патент 2000/143510 описана композиция для наружного применения, содержащая толперизон в качестве усилителя проникновения. Согласно этому изобретению толперизон используют в качестве неактивного ингредиента в фармацевтической композиции, и нет никаких сведений о собственном терапевтическом эффекте толперизона. Все лекарственные формы, представленные в данном патенте, содержат добавленную воду в количестве 40 мас.%, поэтому, принимая во внимание физико-химические свойства толперизона, эти фармацевтические композиции не имеют значимости в реальной практике. При приготовлении трансдермального препарата следует принимать во внимание, что используемый активный ингредиент может быть несовместим с наполнителями или, в случае комбинаций, с другим активным ингредиентом. Во избежание несовместимости эти фармацевтические препараты могут быть упакованы в двухсекционные контейнеры. Задача настоящего изобретения состояла в том, чтобы исследовать противовоспалительные и антигипералгезические эффекты фармацевтических композиций, содержащих толперизон или толперизон,объединенный с нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами. Кроме того,задача авторов изобретения состояла в разработке фармацевтического препарата для наружного применения, в котором гелеобразование не требует добавления воды и не зависит от температуры и условийpH, обеспечивая перспективный подход к препарату очень чувствительного толперизона. Эксперименты авторов изобретения были сосредоточены на разработке безводных гелевых препаратов, которые в отличие от традиционных гелевых систем содержат высокое количество органического растворителя в качестве гидрофильной среды, и способ их изготовления не зависит от температуры или условий pH. Использовали фармацевтически и косметически приемлемые органические растворители,такие как диметилсульфоксид, пропиленгликоль, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (Transcutol),-2 018536 пропиленкарбонат, полиэтиленгликоли с молекулярной массой, варьирующейся от 200 до 900 Да, или их смесь. Для разработки безводной гелевой структуры использовали полусинтетические и синтетические макромолекулы, например производные целлюлозы (Metolose, Metocel, Pharmacoat) и производные поли(акриловой кислоты) (Carbopol, Pemulen, Noveon). В процессе экспериментов авторы изобретения неожиданно обнаружили, что используемые растворители и их смесь также функционировали в качестве пластификаторов, поэтому образование гелевой структуры происходило без дополнительного пластификатора или необходимости изменения температуры или условий pH системы. Авторы изобретения обнаружили, что в гелевых композициях толперизон продемонстрировал подходящую стабильность даже в условиях ускоренного тестирования. Согласно экспериментам in vivo авторов изобретения локально вводимый толперизон приводил к значительному противовоспалительному и болеутоляющему (анальгетическому) эффекту на животных моделях, которые достоверно имитируют симптомы скелетно-мышечных воспалительных заболеваний. В процессе дополнительных экспериментов авторы изобретения неожиданно обнаружили, что комбинация толперизона - агента, блокирующего натриевые каналы, и нестероидного противовоспалительного лекарственного средства - ингибитора синтеза простагландинов, показала значительный противовоспалительный и болеутоляющий эффект. Согласно экспериментам in vivo авторов изобретения локальное введение гелевых композиций, содержащих толперизон, приводило к высокозначимому дозозависимому уменьшению боли и воспаления на животных моделях. Композиция, содержащая 10% толперизона, обладает противовоспалительным эффектом, сравнимым с трансдермальными гелевыми препаратами, имеющимися в продаже, которые содержат нестероидные противовоспалительные лекарственные средства производные пропионовой кислоты, такие как 2,5% кетопрофена или 5% ибупрофена. Толперизон, по-видимому, связан с более низким риском неблагоприятных эффектов, чем нестероидные противовоспалительные лекарственные средства. Трансдермальные фармацевтические препараты, содержащие толперизон и нестероидное противовоспалительное лекарственное средство, демонстрируют быстроразвивающийся и длительный интенсивный эффект. Настоящее изобретение относится к новому фармацевтическому препарату (фармацевтической композиции), содержащему толперизон или его фармацевтически приемлемые соли или толперизон и нестероидное противовоспалительное лекарственное средство или их фармацевтически приемлемые соли, гелеобразующую макромолекулу, растворитель и, при необходимости, загуститель, усилитель проникновения и pH-адъювант или их смесь. В одном из воплощений настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит толперизон или предпочтительно толперизона гидрохлорид в дозовом диапазоне от 2,5 до 20 мас./мас.% и нестероидное противовоспалительное лекарственное средство в дозовом диапазоне от 2,5 до 20 мас./мас.%. Согласно изобретению фармацевтический препарат предпочтительно содержит нестероидное противовоспалительное лекарственное средство, выбранное из диклофенака, ацеклофенака, напроксена,ибупрофена, индометацина, пироксикама, флурбипрофена, кетопрофена, ацетилсалициловой кислоты,сулиндака, нифлумовой кислоты, метамизола, бензидамина, парацетамола и их фармацевтически приемлемых солей. Согласно изобретению фармацевтический препарат предпочтительно содержит гелеобразующий агент, выбранный из коллоидного диоксида кремния, производных целлюлозы, полиоксиалкилена и его производных, акрилатного полимера или любой их смеси. Гелеобразующий агент предпочтительно выбран из простых эфиров гидроксипропилметилцеллюлозы и производных поли(акриловой кислоты) или любой их смеси. В другом воплощении изобретения растворитель выбран из диметилсульфоксида, моноэтилового эфира диэтиленгликоля, пропиленкарбоната, полиэтиленгликоля, пирролидона или его производного,производного N-замещенных-алкилазациклоалкил-2-онов, диметилформамида, ацетамида, пропиленгликоля или любой их смеси. Растворитель предпочтительно выбран из диметилсульфоксида, пропиленгликоля, моноэтилового эфира диэтиленгликоля или любой их смеси. Загуститель выбран из одноатомных и многоатомных спиртов, полиэтиленгликоля с молекулярной массой, варьирующейся от 80 до 20000 Да, пропиленгликоля или любой их смеси. Загуститель представляет собой предпочтительно пропиленгликоль. Усилитель проникновения выбран из жирной кислоты, сложного эфира жирной кислоты, полиоксиглицерида, производного N-замещенных-алкилазациклоалкил-2-онов, ментола, терпена, эфирных масел, фосфолипида, сульфоксида, аминокислоты и ее производного, фермента или любой их смеси. Усилитель проникновения представляет собой предпочтительно сложный эфир полиэтиленгликоля и жирной кислоты.pH-Адъювант выбран из -гидроксикислот, дикарбоновой кислоты, ароматической кислоты, полигидроксикарбоновой кислоты или любой их смеси. pH-Адъювант предпочтительно выбран из группы,состоящей из аскорбиновой кислоты, лимонной кислоты или винной кислоты. Изобретение также относится к способу получения фармацевтического препарата путем растворения фармацевтически активного(ых) агента или агентов и pH-адъюванта в растворителе в атмосфере азота, диспергирования гелеобразующего агента и других фармацевтических наполнителей в растворе, содержащем активный ингредиент. Изобретение также относится к контейнеру для введения фармацевтического препарата, который представляет собой двухсекционный контейнер, состоящий из двух отдельных камер. Изобретение также относится к фармацевтическому гелевому препарату для наружного применения в лекарственной терапии. Изобретение также относится к применению толперизона или его фармацевтически приемлемых солей или толперизона, объединенного с нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами, для трансдермального лечения скелетно-мышечной травмы (например, спортивных травм,ушибов и вывихов), поясничной боли, позвоночной боли, ревматоидного артрита, остеоартрита и анкилозирующего спондилоартрита. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению имеют преимущество в обеспечении стабильных гелевых препаратов, содержащих толперизон и его фармацевтически приемлемые соли, которые чувствительны к разложению в гидролитической реакции. Безводные системы доставки подходят для изготовления трансдермальных препаратов, содержащих толперизон и нестероидное противовоспалительное лекарственное средство, с различными физико-химическими свойствами. Толперизон, один или в комбинации с нестероидным противовоспалительным лекарственным средством, остается стабильным в разработанной безводной системе доставки. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению имеют дополнительные преимущества, поскольку их микробиологическая консервация осуществляется легче, чем в случае гидрогелевого препарата, вследствие того, что высокое содержание органического растворителя является неблагоприятным для роста микробов. Это имеет значение, поскольку консерванты, используемые в гидрогелевом препарате, могут вызывать аллергическую реакцию, и при более высокой концентрации они могут быть даже токсичными. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению имеют благоприятный эстетический вид и легко удаляются водой. В процессе экспериментов авторы изобретения использовали следующие способы. Два эксперимента проводили для исследования химической стабильности фармацевтических препаратов. а) Химическую стабильность фармацевтического гелевого препарата, изготовленного согласно примеру 1, исследовали и сравнивали с фармацевтическим гелевым препаратом, который имел почти такой же состав, за исключением того, что он содержал очищенную воду вместо диметилсульфоксида. Во время теста на стабильность гели хранили при комнатной температуре (25C) и в условиях ускоренного тестирования (40C, 75% RH (относительная влажность от англ. "relative humidity"). Химическую стабильность образцов оценивали с использованием спектрофотометрического количественного определения пиперидина, одного из продуктов деградации толперизона. Его экстрагировали хлороформом; оптическую плотность пиперидина измеряли при 465 нм с использованием спектрофотометра Hitachi U-3010. Перед измерением пиперидин подвергали взаимодействию с 1,2 нафтокинон-4 сульфоновой кислотой. Аналитический способ является линейным (R=0,9943) между 10 и 200 мкг количеством пиперидина. Количество продукта деградации представляли в процентах от исходного содержания толперизона. В безводном гелевом препарате толперизона, который хранили при комнатной температуре, через 1 месяц определили 0,6% пиперидина, тогда как в гелевом препарате толперизона, содержащем воду, который хранили в тех же условиях, измерили 1,2% продукта деградации. В безводном гелевом препарате толперизона, который хранили в условиях ускоренного тестирования (40C, 70% RH),измеренная величина количества продукта деградации (0,94%) приблизительно на один порядок ниже,чем в геле, содержащем толперизон и воду (8,9%), подвергнутом тем же условиям (см. табл. 1). б) Гелевые препараты толперизона, содержащие 2,5, 5 и 15% активного ингредиента, готовили согласно примерам 20, 21 и 22 и хранили в условиях ускоренного тестирования (50C, 70% RH) для исследования их стабильности. Измерение было основано на ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) определении винилкетона (другой основной продукт деградации толперизона) с использованием параметров, представленных ниже: колонка: Symmetry C8 3,5 мкм, 754,6 мм I.D. (внутренний диаметр),подвижная фаза: "А" буфер 25 мМ KH2PO4 pH 3,0 "В" метанол,градиент: 0 мин 60% "А", 20 мин 10% "А", 21 мин 60% "А", 25 мин 60% "А",растворитель: буфер: ацетонитрил=70:30,скорость потока:1 мл/мин,определение: 220 и 260 нм УФ,температура колонки: 35C,температура ячейки для образца: 4C. Количество продукта деградации (винилкетон) представлено в процентах от исходного содержания толперизона. Тестируемые гелевые препараты, упакованные в слоистые трубки из полиэтилена/алюминия/полиэтилена, подвергали воздействию повышенной температуры (50C) для исследования изменения винилкетона во время хранения (0, 2, 5, 7 суток). На основании результатов этих экспериментов неожиданно обнаружили, что деградация чувствительного к нагреванию толперизона, выраженная через винилкетон, не превышала количество 0,5% даже при повышенной температуре, несмотря на то, что активный ингредиент присутствовал в растворенной форме в композиции; таким образом, активный агент был более чувствителен к химической деградации Далее изобретение будет описано с дополнительными подробностями, которые следует рассматривать как иллюстративные и не ограничивающие настоящее изобретение. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут содержать один или более активных ингредиентов. Фармацевтические препараты могут содержать толперизон, эперизон, силперизон и их фармацевтически приемлемые соли. В комбинации с вышеупомянутыми молекулами фармацевтические композиции также могут содержать один или более активных ингредиентов, таких как фенилуксусная кислота, антраниловая кислота, индолпропионовая кислота, производное пиразолона, производное бензотиазина, сульфонамид или другая группа нестероидных противовоспалительных лекарственных средств или их соли. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат нестероидное противовоспалительное лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из ацетилсалициловой кислоты,бензидамина, диклофенака, ацеклофенака, напроксена, ибупрофена, индометацина, пироксикама, флурбипрофена, кетопрофена, сулиндака, нифлумовой кислоты, метамизола, парацетамола. В одном из воплощений гелеобразующий агент выбран из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, простого эфира целлюлозы, натрийкарбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы (Pharmacoat, Hypromellose, Metolose),гидроксиэтилцеллюлозы, четвертичной аммониевой соли гидроксиэтилцеллюлозного полимера, реагирующего с эпоксидом, замещенным триметиламмониевой группой, коллоидного диоксида кремния, карбоксивинилового полимера: производных поли(акриловой кислоты) (Carbopol, Pemulen, Noveon). В другом воплощении фармацевтическая композиция может содержать диметилсульфоксид, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, пропиленкарбонат, полиэтиленгликоль с различными молекулярными массами, пропиленгликоль, 2-пирролидон, N-(2-гидроксиэтил)пирролидон, N-метилпирролидон, додецилазилциклогептан-2-он и другие производные N-замещенных-алкилазациклоалкил-2-онов (Azone), диметилформамид, ацетамид или их смесь в качестве растворителя. В другом воплощении фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также может содержать загустители, сорастворители и усилители проникновения, выбранные из группы, состоящей из одноатомного спирта, имеющего длину цепи от 2 до 22 атомов углерода, такого как этанол, пропанол,изопропанол, бутанол, гексанол, цетиловый спирт, стеариловый спирт, двух- или многоатомного спирта,имеющего длину цепи от 2 до 22 атомов углерода, такого как пропиленгликоль, глицерин, тригидроксигексан, такой как 1,2,6-гексантриол, сорбит, 1,3-бутандиол, 2,3-бутандиол, полиэтиленгликоль с молекулярной массой, варьирующейся от 80 до 20000 Да. Фармацевтические препараты по настоящему изобретению могут содержать усилитель проникновения, выбранный из этанола, бензилового спирта, изопропилового спирта, пропиленгликоля, глицерина,2-пирролидона, N-(2-гидроксиэтил)пирролидона, N-метилпирролидона, додецилазилциклогептан-2-она и других производных N-замещенных-алкилазациклоалкил-2-онов, диметилформамида, ацетамида, ментола, моноэтилового эфира диэтиленгликоля, диметилсульфоксида, олеиновой кислоты, полисорбата 20, d-токоферил-полиэтиленгликоль-1000 сукцината (витамин Е TPGS 1000), пропиленгликоля монолаурата(Lauroglycol 90), пропиленгликоля монокаприлата (Capryol 90), полиоксиглицеридов, таких как каприлокапроилмакроголглицериды (Labrasol), макроголглицерингидроксистеарата (Cremophor RH40) и их смеси.pH-Адъюванты, используемые согласно настоящему изобретению, могут представлять собой соответственно любые фармацевтически приемлемые органические кислоты и их соли, присутствующие в жидкой или твердой форме, например адипиновую кислоту, яблочную кислоту, аскорбиновую кислоту,бензойную кислоту, винную кислоту, янтарную кислоту, лимонную кислоту, фумаровую кислоту, фталевую кислоту, гликолевую кислоту, малеиновую кислоту, щавелевую кислоту, пропионовую кислоту, себациновую кислоту, салициловую кислоту, молочную кислоту, полигидроксикарбоновую кислоту. Этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA) или ее соли обычно используют для связывания выщелачиваемых ионов металлов, которые происходят из наполнителей фармацевтических композиций или поверхности оборудования, в комплекс. При необходимости, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать EDTA на уровне от 0,01 до 0,1 мас.%. Фармацевтические препараты (композиции) по настоящему изобретению могут содержать любые традиционные фармацевтически приемлемые консерванты в количестве от 0,01 до 0,5 мас.%, например метиловый, этиловый, пропиловый и бутиловый эфир парагидроксибензойной кислоты, пропилгаллат,сорбиновую кислоту и ее натриевые и калиевые соли, пропионовую кислоту и ее кальциевые и натриевые соли, бронопол (2-бром-2-нитро-1,3-пропандиол) и салициланилиды, такие как дибромсалициланилид, трибромсалициланилиды (Cinaryl), 1-(3-хлораллил)-3,5,7-триаза-1-азанидамантана хлорид (Dowicil),гексахлорофен, бензоат натрия, лимонную кислоту, этилендиаминтетрауксусную кислоту и ее соли щелочных металлов и щелочно-земельных металлов, бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол, фенольные соединения, такие как хлор- и бромкрезолы и хлор- и бромоксиленолы, четвертичные аммониевые соединения, такие как бензалкония хлорид, ароматические спирты, такие как фенилэтиловый спирт, бензиловый спирт, хлорбутанол, производные хинолина, такие как йодхлоргидроксихинолин и т.п. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут содержать воздух или другие фармацевтически и косметически приемлемые газы, эмульгированные в жидкой фазе композиции с целью пенообразования. Фармацевтические композиции, используемые для наружного применения, нацеленные на локальный или системный эффект, могут быть получены в подходящей лекарственной форме, например растворах, суспензиях, эмульсиях, прозрачных или непрозрачных гелях, трансдермальных системах доставки, полутвердых препаратах, включающих мази, пасты, кремы, эмульсии с полутвердой или твердой внутренней фазой, эмульсии, гели и твердые пены с полутвердой или жидкой внутренней фазой. Фармацевтические композиции можно вводить в любом контейнере, который является подходящим для наружного применения. Что касается содержания органического растворителя, то композиции должны избегать непосредственного контакта с металлическими контейнерами. Фармацевтические композиции могут заполнять стеклянные, пластмассовые или ламинированные металлические контейнеры и двухсекционные контейнеры, состоящие из двух отдельных камер (двойные дозаторы или двойные труб-6 018536 ки), фармацевтической степени чистоты. Следующие неограничивающие примеры представляют собой характерные препараты композиций по настоящему изобретению. Композиции по изобретению могут быть получены способом, включающим следующие стадии. Толперизон/соль толперизона или толперизон/соль толперизона, объединенные с нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами, и органическую кислоту смешивают непрерывно при 500 об/мин с использованием магнитной мешалки Velp Arex при комнатной температуре путем продувания раствора азотом до тех пор, пока компоненты полностью не растворятся в растворителе. Гелеобразующий агент диспергируют в 50%-ном растворе активных ингредиентов с использованием лопастной мешалки IKA RW 20 DZM, работающей при 60 об/мин, затем его оставляют набухать. Набухание может длиться 12 ч. После того как будет достигнуто полное набухание, оставшийся 50%-ный раствор активных ингредиентов добавляют равными порциями в систему при непрерывном перемешивании для обеспечения образования гелевой структуры. Другие наполнители, такие как консервант или ароматизаторы, растворяют в оставшемся 50%-ном растворе активных ингредиентов. Продолжительность конечной гомогенизации составляет по меньшей мере 30 мин при 100 об/мин. Порядок смешивания компонентов не может быть изменен. Гелевая система, полученная таким путем, является прозрачной, легко распределяется по поверхности, не оставляет пятен и легко удаляется водой. Количества компонентов представлены в мас.% в следующих примерах. Пример 1. Толперизон HCl 5% Метолоза 60SH-4000 1,3% Лимонная кислота 3% Диметилсульфоксид 70,7% Пропиленгликоль 20% Пример 2. Толперизон HCl 2,5% Метолоза 60SH-4000 1,3% Лимонная кислота 3% Диметилсульфоксид 73,2% Пропиленгликоль 20% Пример 3. Толперизон HCl 10% Метолоза 60SH-4000 1,3% Винная кислота 3% Диметилсульфоксид 65,7% Пропиленгликоль 20% Пример 4. Толперизон HCl 5% Ибупрофен 5% Метолоза 60SH-4000 1,3% Лимонная кислота 3% Диметилсульфоксид 65,7% Пропиленгликоль 20% Пример 5. Толперизон HCl 10% Лабрасол 10% Пример 28. Толперизон 5% Метолоза 60SH-4000 1,3% Молочная кислота 3% Диметилсульфоксид 70,7% Пропиленгликоль 20% Пример 29. Толперизон 5% Метолоза 60SH-4000 1,3% Аскорбиновая кислота 3% Диметилсульфоксид 70,7% Пропиленгликоль 20% Пример 30. Толперизон 10% Метолоза 60SH-4000 1,3% Лимонная кислота 3% Диметилсульфоксид 65,7% Пропиленгликоль 20% Пример 31. Толперизон 5% Метолоза 60SH-4000 1,3% Диметилсульфоксид 73,7% Пропиленгликоль 20% Пример 32. Толперизон 2,5% Ибупрофен 2,5% Метолоза 60SH-4000 1,3% Лимонная кислота 3% Диметилсульфоксид 70,7% Пропиленгликоль 20% Пример 33. Толперизон 5% Ибупрофен 5% Метолоза 60SH-4000 1,3% Диметилсульфоксид 68,7% Пропиленгликоль 20% Пример 34. Толперизон 2,5% Ибупрофен 2,5% Метолоза 60SH-4000 1,3% Диметилсульфоксид 73,7% Пропиленгликоль 20% Пример 35. Толперизон 5% Ибупрофен 2,5% Метолоза 60SH-4000 1,3% Лимонная кислота 3% Диметилсульфоксид 68,2% Пропиленгликоль 20% Пример 36. Толперизон 2,5% Ибупрофен 5% Метолоза 60SH-4000 1,3% Лимонная кислота 3% Диметилсульфоксид 68,2% Пропиленгликоль 20%. Фармакодинамический эффект фармацевтических композиций, содержащих толперизон или соль(и) толперизона и толперизон, объединенный с нестероидным противовоспалительным лекарственным средством, тестировали с использованием фармакологических способов, представленных ниже. Во время экспериментов использовали мышей-самцов линии NMRI 28-30 г и крыс-самцов линии Wistar 220-250 г. Количество животных, вовлеченных в эксперименты, можно прочитать на графических материалах. 1. Хронический отек лап у мышей, индуцированный полным адъювантом Фрейнда (CFA) (тест на воспаление) - фиг. 1. Хроническое воспаление задней лапы у мышей NMRI индуцировали подкожной инъекцией микобактерий в полном адъюванте Фрейнда (CFA) за 24 ч до обработки. Тестируемые композиции наносили путем легкого втирания на подошвенную область задней лапы. Лекарственные эффекты выражали в виде процентов, обратных увеличению CFA-индуцированного отека (объем лапы) относительно значений долекарственной обработки (0 мин). Монокомпонентные гелевые препараты, содержащие 2,5-10% толперизона (пример 1, 2, 30), обладают значительным противовоспалительным эффектом (фиг. 1 А). Противовоспалительный эффект геля с 5% толперизона значительно увеличивался при использовании 3% лимонной кислоты (фиг. 1 Б; примеры 1, 28, 29, 31). 2. Модель моноартрита у крыс, индуцированного полным адъювантом Фрейнда (CFA) (тест на гипералгезию) - фиг. 2. Крысам-самцам линии Wistar вводили CFA в коленный сустав за 72 ч до обработки. Хронический моноартрит, индуцированный инъекцией CFA, характеризуется тяжелым воспалением и болью. Спонтанную боль измеряют, основываясь на пониженной способности пораженной задней конечности к переносу массы тела. Неспособность (функциональную недостаточность) определяют, как разницу между нагрузкой, создаваемой непораженной и пораженной конечностью, выраженную в % от общей нагрузки,создаваемой обеими конечностями. На фиг. 2 проиллюстрирован болеутоляющий эффект гелевого препарата, содержащего 2,5-10% толперизона (примеры 1, 2, 30). 3. Противовоспалительный и болеутоляющий эффекты гелевых комбинаций, содержащих толперизон и ибупрофен в различных концентрациях и соотношении - фиг. 3, 4. В комбинированных гелях исследовали толперизон (2,5 и 5%) и ибупрофен (2,5, 5 и 10%). Массовые соотношения активных веществ составляли 1:1, 1:2 и 2:1. Было доказано, что гелевый препарат, содержащий 5% толперизона, объединенного с 5% ибупрофена и 3% лимонной кислоты (пример 4), является наиболее эффективной композицией. Эта комбинация демонстрировала быстрое начало (15 мин) явно выраженного противовоспалительного и болеутоляющего эффекта, и эти эффекты были продолжительными во времени (180 мин). Комбинированный гель приводил к полному, 100%-ному обращению функционального нарушения через 30 мин после обработки (фиг. 3 А, 3 Б; примеры 4, 32, 33, 34, 35, 36). Сильный терапевтический эффект композиции, содержащей 5% толперизона и 5% ибупрофена,очевидно, является результатом сверхаддитивного эффекта активных ингредиентов в обеих фармакологических моделях (фиг. 4 А, 4 Б; примеры 1, 4 и композиция на основании примера 1, но содержащая 5% ибупрофена в качестве активного ингредиента). 4. Сравнительные противовоспалительные и болеутоляющие эффекты гелевых комбинаций толперизона с имеющимися в продаже местными препаратами, содержащими нестероидные противовоспалительные лекарственные средства - фиг. 5, 6. Противовоспалительные и обезболивающие эффекты фармацевтических композиций по настоящему изобретению сравнивали с имеющимися в продаже местными препаратами NSAID (нестероидные противовоспалительные лекарственные средства): Fastum gel (2,5% кетопрофен группы BerlinChemie/Menarini) и Voltaren Emulgel (1% диклофенак Novartis/Consumer Health). Согласно фиг. 5 А и 5 Б композиция, содержащая 5% толперизона, 5% ибупрофена и 3% лимонной кислоты (пример 4), обладает более продолжительным противовоспалительным эффектом со сходной активностью, чем Fastum gel(2,5% кетопрофен) или Voltaren Emulgel (1% диклофенак), но ее болеутоляющий эффект является более сильным, быстрее развивающимся и более продолжительным, чем эффект тестируемых местных препаратов, имеющихся в продаже (фиг. 5 А). Явно выраженный болеутоляющий эффект гелевой композиции, содержащей 5% толперизона, 5% ибупрофена и 3% лимонной кислоты (пример 4), наблюдался через 15 мин после местного применения и сохранялся в течение 3 ч. Комбинированный гель приводил к полному, 100%-ному обращению функционального нарушения через 30 мин после обработки (фиг. 5 Б). Незначительный болеутоляющий эффект Fastum gel проявлялся через 3 ч после обработки и мог быть измерен в течение 3 ч. Слабый максимальный эффект (48%) определяли через 4 ч после обработки. Болеутоляющий эффект, производимый Voltaren Emulgel, начинался через 30 мин после обработки и поддерживался в течение 3 ч. Максимальный эффект (68%) определяли через 1 ч после обработки. Противовоспалительный и болеутоляющий эффект гелевого препарата, содержащего 10% толперизона (пример 30), сходен с Fastum gel, но болеутоляющий эффект является более мощным и более продолжительным, чем эффект Fastum gel (фиг. 6). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Безводный фармацевтический препарат для местного применения, содержащий толперизон или его фармацевтически приемлемые соли или толперизон и нестероидное противовоспалительное лекарственное средство или их фармацевтически приемлемые соли, гелеобразующую макромолекулу и раство- 11018536 ритель. 2. Фармацевтический препарат по п.1, содержащий от 2,5 до 20 мас./мас.% толперизона или толперизона гидрохлорида. 3. Фармацевтический препарат по п.1, содержащий от 2,5 до 20 мас./мас.% нестероидного противовоспалительного лекарственного средства. 4. Фармацевтический препарат по п.1 или 3, содержащий нестероидное противовоспалительное лекарственное средство, выбранное из диклофенака, ацеклофенака, напроксена, ибупрофена, индометацина, пироксикама, флурбипрофена, кетопрофена, ацетилсалициловой кислоты, сулиндака, нифлумовой кислоты, метамизола, бензидамина, парацетамола и их фармацевтически приемлемых солей. 5. Фармацевтический препарат по п.1, где гелеобразующий агент выбран из коллоидного диоксида кремния, производных целлюлозы, полиоксиалкилена и его производных, акрилатного полимера или любой их смеси. 6. Фармацевтический препарат по п.1, где гелеобразующий агент выбран из простых эфиров гидроксипропилметилцеллюлозы и производных полиакриловой кислоты или любой их смеси. 7. Фармацевтический препарат по п.1, где растворитель выбран из диметилсульфоксида, моноэтилового эфира диэтиленгликоля, пропиленкарбоната, полиэтиленгликоля, пирролидона или его производного, производного N-замещенных-алкилазациклоалкил-2-онов, диметилформамида, ацетамида, пропиленгликоля или любой их смеси. 8. Фармацевтический препарат по п.7, где растворитель выбран из диметилсульфоксида, пропиленгликоля, моноэтилового эфира диэтиленгликоля или любой их смеси. 9. Фармацевтический препарат по любому из пп.1-8, содержащийся в контейнере для его введения,представляющем собой двухсекционный контейнер, состоящий из двух отдельных камер. 10. Способ получения безводного фармацевтического препарата по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что фармацевтически активный(е) агент или агенты растворяют в безводном растворителе в атмосфере азота, гелеобразующий агент и другие фармацевтические наполнители диспергируют в растворе, содержащем активный ингредиент. 11. Фармацевтический гелевый препарат по любому из пп.1-8 для наружного применения в лекарственной терапии. 12. Местное применение препарата, содержащего толперизон или его фармацевтически приемлемые соли или толперизон, объединенный с нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами, или их фармацевтически приемлемые соли, гелеобразующую макромолекулу и растворитель, для трансдермального лечения скелетно-мышечной травмы, поясничной боли, позвоночной боли,ревматоидного артрита, остеоартрита и анкилозирующего спондилоартрита.