Фармацевтическая композиция

Раскрыта твердая фармацевтическая композиция, содержащая 2-этокси-1-[2'-(5-оксо-4,5 дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил-1 Н-бензимидазол-7-карбоновую кислоту или ее соль, полиэтиленгликоль, имеющий температуру плавления 20-90 С, и гидроксипропилцеллюлозу, имеющую вязкость от примерно 1 до примерно 4 мПас,измеренную при 20 С с применением 2% водного раствора. Указанная композиция представляет собой лекарственную форму в виде таблетки. Также раскрыт способ улучшения растворения 2-этокси-1-[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил-1 Нбензимидазол-7-карбоновой кислоты или ее соли из вышеуказанной твердой фармацевтической композиции, содержащей 2-этокси-1-[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4 ил]метил-1 Н-бензимидазол-7-карбоновую кислоту или ее соль, полиэтиленгликоль, имеющий температуру плавления 20-90 С, где способ включает использование гидроксипропилцеллюлозы,имеющей вязкость от примерно 1 до примерно 4 мПас, измеренную при 20 С с применением 2% водного раствора.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ТАКЕДА ФАРМАСЬЮТИКАЛ КОМПАНИ ЛИМИТЕД (JP) 016728 Техническая область изобретения Данное изобретение относится к твердой фармацевтической композиции с улучшенной стабильностью и способностью к растворению, которая содержит связующее вещество с низкой вязкостью. Уровень изобретения Само собой разумеется, что фармацевтические продукты должны быть эффективными и безопасными. Для надежной эффективности и безопасности фармацевтического продукта чрезвычайно важны не только эффективность и безопасность активного ингредиента, но также такие свойства, как стабильность активного ингредиента в препарате, способность к растворению лекарственного средства из препарата и т.п. Например, даже если препарат удовлетворяет определенному уровню качества сразу после изготовления, если активный ингредиент в препарате разлагается со временем, то данный препарат является проблемным в плане эффективности и безопасности как фармацевтический продукт. Что касается способности к растворению лекарственного средства из препарата, то когда растворение лекарственного средства из препарата является слишком медленным, лекарственного средства в крови может не хватать,чтобы достичь эффективной концентрации, и ожидаемая эффективность не может быть достигнута. Наоборот, когда растворение лекарственного средства из препарата является слишком быстрым, концентрация лекарственного средства в крови может быстро повышаться и риск побочных эффектов может также повышаться. В качестве способа для повышения стабильности активного ингредиента в препарате известно добавление жирного и маслоподобного вещества, имеющего низкую температуру плавления. Например,соединение формулы (I) (например, производное бензимидазол-7-карбоновой кислоты и т.п.), обладающее сильным антагонистическим действием в отношении ангиотензин II рецептора и полезное в качестве лекарственного средства при гипертензии и т.п., представляет собой кристаллическое соединение, стабильное к температуре, влажности, нагреванию и т.д., когда оно является индивидуальным твердым соединением. Однако часто происходит деформация кристалла из-за давления, трения, нагревания и т.п.,применяемого при гранулировании или прессовании в течение процесса производства, и снижение содержания со временем ускоряется. Известно, что разложение препарата со временем подавляется добавлением жирного и маслоподобного вещества, имеющего низкую температуру плавления (патентная ссылка 1: JP-A-5-194218). С другой стороны, в области фармацевтических продуктов многочисленные препараты, содержащие тот же самый активный ингредиент при разных уровнях содержания лекарственного средства, часто продаются с целью контролирования дозы, зависящей от тяжести заболевания и т.п. Для того чтобы проявлять эффективность, сравнимую с содержанием, и надежную безопасность в данном случае, скорость растворения лекарственного средства из препарата должна быть постоянной независимо от содержания лекарственного средства. Однако известно, что способность таблеток к дезинтегрированию снижается,потому что увеличивается масса таблетки по мере того, как увеличивается размер таблетки, и способность лекарственного средства к растворению снижается. Так как растворение лекарственного средства из твердой лекарственной формы связано со способностью твердой лекарственной формы к дезинтегрированию, то большей частью изменяли способ улучшения способности к растворению лекарственного средства из твердой лекарственной формы, тип и метод добавления дезинтегрирующего средства. Раскрытие изобретения Когда жирное и маслоподобное вещество, имеющее низкую температуру плавления, добавляли,чтобы улучшить стабильность активного ингредиента в твердой лекарственной форме, способность твердой лекарственной формы к дезинтегрированию ухудшалась, способность к растворению лекарственного средства из твердой лекарственной формы заметно уменьшалась. В частности, снижение способности к растворению лекарственного средства из твердой лекарственной формы было поразительным по мере того, как содержание активного ингредиента в твердой лекарственной форме повышалось. Хотя авторы данного изобретения изучали различные типы и способы добавления дезинтегрирующего средства, скорость растворения не могла быть улучшена. Поэтому были проведены интенсивные исследования, чтобы улучшить способность к растворению лекарственного средства из твердой лекарственной формы, содержащей жирное и маслоподобное вещество, имеющее низкую температуру плавления, и установили, что способность к растворению лекарственного средства из твердой лекарственной формы может быть неожиданно улучшена добавлением связующего вещества с низкой вязкостью в препарат. В соответствии с этим, данное изобретение относится к(1) твердой фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент, жирное и маслоподобное вещество, имеющее низкую температуру плавления, и связующее вещество с низкой вязкостью;(2) композиции из вышеуказанного (1), в которой активный ингредиент представляет собой кристаллическое плохо растворимое соединение;(3) композиции из вышеуказанного (2), в которой кристаллическое плохо растворимое соединение имеет температуру плавления от примерно 75 до примерно 250 С и растворимость в воде не более чем примерно 1 г/л;(4) композиции из вышеуказанного (2), в которой кристаллическое плохо растворимое соединение-1 016728 представляет собой соединение формулы (I) где кольцо W представляет собой необязательно замещенный N-содержащий гетероциклический остаток; R3 представляет собой группу, способную к образованию аниона, или группу, способную к превращению в него; X представляет собой прямую связь или спейсер, имеющий длину из двух или менее атомов между фениленовой группой и фенильной группой; и n представляет собой целое число 1 или 2, или его соль (в настоящем описании далее иногда сокращенно указано как соединение (I;(5) композиции из вышеуказанного (4), в которой соединение формулы (I) или его соль представляет собой 2-этокси-1-[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил-1 Н-бензимидазол-7-карбоновую кислоту (в настоящем описании далее иногда сокращенно указана как соединение А);(6) композиции из вышеуказанного (1), в которой жирное и маслоподобное вещество имеет температуру плавления 20-90 С;(7) композиции из вышеуказанного (1), в которой связующее вещество с низкой вязкостью представляет собой производное целлюлозы с низкой вязкостью;(8) композиции из вышеуказанного (7), в которой производное целлюлозы представляет собой гидроксипропилцеллюлозу;(9) композиции из вышеуказанного (1), в которой связующее вещество с низкой вязкостью представляет собой гидроксипропилцеллюлозу, имеющую вязкость от примерно 1 до примерно 4 мПас;(10) композиции из вышеуказанного (1), которая представляет собой таблетку;(11) способу улучшения растворения активного ингредиента из твердой фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент и жирное и маслоподобное вещество, имеющее низкую температуру плавления, который включает использование связующего вещества с низкой вязкостью; и т.п. Краткое описание чертежей Фиг. 1 представляет собой график, показывающий соотношения растворения образцов примера и ссылочных примеров; фиг. 2 - график, показывающий соотношения растворения образцов примера и ссылочных примеров. Активный ингредиент в настоящем изобретении может представлять собой любое соединение, пока оно является соединением, стабильность которого в твердой фармацевтической композиции улучшается добавлением жирного и маслоподобного вещества, имеющего низкую температуру плавления, более точно, соединением, физико-химические свойства которого меняются со временем в твердой фармацевтической композиции, где изменение подавляется добавлением жирного и маслоподобного вещества,имеющего низкую температуру плавления. Состояния активного ингредиента в данном изобретении могут быть любыми из следующих: твердое вещество, жир и масло, предпочтительно твердое вещество. Когда активный ингредиент в данном изобретении представляет собой твердое вещество, оно может быть любым из кристаллического и аморфного, предпочтительно кристаллическим. Примеры изменений в физико-химических свойствах активного ингредиента в твердой фармацевтической композиции включают изменение в степени кристалличности, превращение определенной кристаллической системы в другую кристаллическую систему, превращение ангидрида в гидрат, превращение гидрата в ангидрид, изменение количества гидрата, превращение соли в свободную форму, превращение свободной формы в соль, превращение соли, изменения в химической структуре, такие как разложение, окисление, восстановление, полимеризация, изомеризация и т.п., и т.п. В качестве активного ингредиента в настоящем изобретении кристаллическое плохо растворимое соединение является предпочтительным, причем кристаллическое соединение имеет температуру плавления от примерно 75 до примерно 250 С, особенно от примерно 100 до примерно 200 С. "Плохо растворимый" означает, что растворимость в воде при 20 С составляет, в частности, не более чем примерно 1 г/л, и применяется кристаллическое соединение, растворимость которого в воде при 20 С составляет предпочтительно не более чем примерно 0,7 г/л, более предпочтительно не более чем примерно 0,5 г/л. Хотя более низкий предел растворимости особенно не ограничен, растворимость в воде при 20 С предпочтительно равна не менее чем примерно 0,001 г/л. В качестве кристаллического плохо растворимого соединения, предназначенного для применения как активного ингредиента в данном изобретении, может быть использовано соединение формулы (I). Примеры группы, способной к образованию аниона (группы, имеющей атом водорода, способный быть протонированным), и превращаемой в него группы, представленной заместителем R3 в формуле (I),включают необязательно замещенный 5-7-членный (предпочтительно 5-6-членный) моноциклический гетероциклический остаток, содержащий один или несколько атомов из N, S и О (например, тетразолил,группа формулы в которой i представляет собой -О- или -S-, j представляет собой С=О, C=S или S(O)m, где m равно 0,1 или 2 (например, 5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-илгруппа и т.п., и т.п.), карбоксил, трифторметансульфониламино, фосфоно, сульфо, циано, низший (С 1-4)алкоксикарбонил и т.п., и группу, превращаемую в них в организме. Такие группы необязательно защищены необязательно замещенной низшей алкильной группой, ацильной группой и т.д., и могут включать группы, способные к образованию анионов, или превращаемые в них химическим путем или при биологических, например физиологических условиях (например, в реакции in vivo и т.п., такой как окисление, восстановление или гидролиз, катализируемый ферментами in vivo, и т.п.). Другие примеры R3 включают примеры, одновременно имеющие аминогруппу или гидроксильную группу в качестве донора протона, и карбонильную группу, тиокарбонильную группу или сульфинильную группу в качестве акцептора протона (например, оксадиазолил,тиадиазолил и т.п.). 5-Оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-илгруппа содержит три таутомера (а', b' и с') формул и 5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-илгруппа содержит все из вышеупомянутых а', b' и с'.R3 предпочтительно представляет собой тетразолильную группу, группу формулы в которой каждый символ принимает значение, определенное выше (например, 5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4 оксадиазол-3-илгруппа и т.п.), карбоксильную группу и т.п., причем каждая необязательно защищена необязательно замещенной низшей (C1-4)алкильной группой (например, метилом, трифенилметилом, метоксиметилом, этоксиметилом, п-метоксибензилом, п-нитробензилом и т.д.) или ацильной группой (например, низшим (C2-5)алканоилом, бензоилом и т.д.), особенно предпочтительна 5-оксо-4,5-дигидро 1,2,4-оксадиазол-3-илгруппа. Положение заместителя R3 может быть любым из орто-, мета- и пара-положений с предпочтением,отдаваемым орто-положению.X показывает, что соседняя фениленовая группа и фенильная группа связаны друг с другом непосредственно или с помощью спейсера, имеющего не более чем 2-атомные цепи (предпочтительно прямая связь). В качестве спейсера может быть использован любой представляющий собой двухвалентную цепь,в которой число атомов, составляющих прямую цепь, равно 1 или 2, и данный спейсер может иметь боковую цепь. В частности, в качестве спейсера можно назвать низший (C1-2)алкилен, -СО-, -O-, -S-, -NH-,-CO-NH-, -О-СН 2-, -S-CH2-, -СН=СН- и т.п.n представляет собой целое число 1 или 2 (предпочтительно 1). Группа, представленная формулой в которой значения каждого символа определены выше, предпочтительно представляет собой группу формулы Иллюстративные примеры азотсодержащего гетероциклического остатка, представленного кольцомW, включают, но без ограничения, остаток, представленный формулой (III) и формулой (IV). Конкретные примеры показаны ниже. В последующих формулах R1 представляет собой атом водорода или необязательно замещенный углеводородный остаток; и Y представляет собой связь, -O-, -S(O)m- (где m равно 0,1 или 2) или -N(R4)- (где R4 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу). В частности, R1 предпочтительно представляет собой низший (C1-5)алкил (предпочтительно низший (C2-3)алкил), необязательно замещенный гидроксильной группой, аминогруппу, атом галогена или низшую (C1-4)алкоксигруппу; и Y предпочтительно представляет собой связь, -O-, -S- или -N(R4)(где R4 представляет собой атом водорода или низший (C1-4)алкил). Примеры остатка, представленного формулой (III) в которой а и е, составляющие гетероциклический остаток, представляют собой, каждый независимо,один или два атома углерода или гетероатомы, каждый необязательно замещенный; d и f, составляющие гетероциклический остаток, представляют собой, каждый независимо, необязательно замещенный атом углерода или гетероатом; и b и с, составляющие гетероциклический остаток, представляют собой, каждый независимо, необязательно замещенный атом углерода или азота, включают формулы в которых h представляет собой -CH2-, =O, =S, S-(O)m, -N(R4)- или -O-; m равно 0, 1 или 2 и R4 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную низшую алкильную группу (предпочтительно атом водорода или низший (C1-4)алкил) и т.п. Примеры остатка, представленного формулой (IV) в которой строение гетероциклического остатка показывает один или два атома углерода или азота, причем каждый необязательно замещен, b составляющая гетероциклического остатка представляет один или два атома углерода или гетероатомы, причем каждый необязательно замещен, и с составляющая гетероциклического остатка представляет необязательно замещенный атом углерода или гетероатом, включают формулы-5 016728 в которых А представляет собой необязательно замещенный ароматический углеводородный остаток,необязательно содержащий гетероатом, или гетероциклический остаток (предпочтительно ароматический углеводородный остаток, такой как фенил), каждый h и h' представляют собой -СН 2-, =O, =S, S(O)m, -N(R4)- или -O-, и m и R4 принимают значения, определенные выше, и т.п. Гетероциклический остаток, представленный вышеуказанной формулой (III), необязательно замещен, исключая группу, представленную Y-R1, посредством группы, представленной R2 (например, группы, способной к образованию аниона, или группы, превращаемой в него). Способное к замещению положение заместителя R2 представляет собой предпочтительно положение f в формуле (III). Примеры группы, способной к образованию аниона или превращаемой в него для R2, включают необязательно этерифицированный или амидированный карбоксил, тетразолил, трифторметансульфониламино, фосфоно, сульфогруппы и т.п. Данные группы необязательно защищены необязательно замещенной низшей алкильной группой, ацильной группой и т.п. и могут быть любыми способными к образованию аниона химическим путем или при биологических, т.е. физиологических, условиях (например, реакция in vivo и т.п., такая как окисление, восстановление, гидролиз и т.д., под действием ферментов и т.д. в организме). Примеры необязательно этерифицированного или амидированного карбоксила для R2 включают группы, представленные формулой -CO-D [в которой D представляет собой гидроксильную группу, необязательно замещенную амино (например, амино, N-низший (C1-4)алкиламино, N,N-ди-низший (C1-4)алкиламино и т.д.) или необязательно замещенную алкокси например, низшую (C1-6)алкоксигруппу, в которой алкильная часть необязательно замещена гидроксильной группой, необязательно замещенной амино(например, амино, диметиламино, диэтиламино, пиперидино, морфолино и т.д.), галогеном, низшей (C1-6) алкокси, низшей (C1-6)алкилтио или необязательно замещенным диоксоленилом (например, 5-метил-2 оксо-1,3-диоксолен-4-илом и т.д.), или группой, представленной формулой -О-СН(R6)-OCOR5 [в которойR6 представляет собой атом водорода, прямую или разветвленную низшую (C1-6)алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и т.д.), прямую или разветвленную низшую (C2-6) алкенильную группу или С 3-8 циклоалкильную группу (например, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д.), и R5 представляет собой прямую или разветвленную низшую (C1-6)алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил,изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и т.д.), прямую или разветвленную низшую (С 2-6)алкенильную группу, С 3-8 циклоалкильную группу (например, циклопентил, циклогексил,циклогептил и т.д.), низшую (С 1-3)алкильную группу, замещенную C3-8 циклоалкилом (например, циклопентилом, циклогексилом, циклогептилом и т.д.) или необязательно замещенной арильной группой, такой как фенильная (например, бензил, п-хлорбензил, фенетил, циклопентилметил, циклогексилметил и т.д.), низшую (C2-3)алкенильную группу, необязательно замещенную C3-8 циклоалкильной или необязательно замещенной арильной группой, такой как фенильная (например, циннамил и т.д., имеющий алкенильную часть, такую как винил, пропенил, аллил, изопентил и т.д.), необязательно замещенную арильную группу, такую как фенильная (например, фенил, п-толил, нафтил и т.д.), прямую или разветвленную низшую (C1-6)алкоксигруппу (например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, неопентилокси и т.д.), прямую или разветвленную низшую (C2-8)алкенилоксигруппу (например, аллилокси, изобутенилокси и т.д.), С 3-8 циклоалкилоксигруппу (например, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и т.д.), низшую (C1-3) алкоксигруппу, замещенную C3-8 циклоалкильной (например, циклопентильной, циклогексильной, циклогептильной и т.д.) или необязательно замещенной арильной группой, такой как фенильная (например,бензилокси, фенетилокси, циклопентилметилокси, циклогексилметилокси и т.д., имеющая алкоксигруппу, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и т.д.), низшую (C2-3)алкенилоксигруппу, замещенную C3-8 циклоалкильной (например, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д.) или необязательно замещенной арильной группой, такой как фенильная (например, циннамоилокси, имеющая алкенилоксигруппу, такую как винилокси, пропенилокси, аллилокси, изопропенилокси и т.д.), и необязательно замещенную арилоксигруппу, такую как фенокси (например, фенокси, п-нитрофенокси, нафтокси и т.д.) и т.п.]. Примеры заместителя для R2 включают группу, способную к образованию аниона, или группу, превращаемую в него (например, тетразолил, карбоксил, трифторметансульфониламино, фосфоно, сульфо и т.п.), причем каждая необязательно защищена алкилом (например, низшим (С 1-4)алкилом и т.д.) или ацилом (например, низшим (С 2-5)алканоилом, необязательно замещенным бензоилом и т. д.). Группа, способная к образованию аниона или превращаемая в него, может быть любой, пока она способна образовывать анион (например, COO-, его производное и т.п.) или способна превратиться в него химическим путем или при биологических, т.е. физиологических, условиях (например, реакция invivo, такая как окисление, восстановление, гидролиз и т.д., под действием ферментов в организме). R2 может представлять собой карбоксильную группу или ее пролекарство. R2 может превращаться биологическим или химическим образом в анион в живом организме и т.п. Примеры заместителя R2 включают группу -СООН и ее соли, -СООМе, -COOEt, -СОО-трет-Bu,-COOPr, пивалоилоксиметоксикарбонил, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этоксикарбонил, 5-метил-2-6 016728 оксо-1,3-диоксолен-4-илметоксикарбонил, ацетоксиметилоксикарбонил, пропионилоксиметоксикарбонил, н-бутирилоксиметоксикарбонил, изобутирилоксиметоксикарбонил, 1-(этоксикарбонилокси)этоксикарбонил, 1-(ацетилокси)этоксикарбонил, 1-(изобутирилокси)этоксикарбонил, циклогексилкарбонилоксиметоксикарбонил, бензоилоксиметоксикарбонил, циннамилоксикарбонил, циклопентилкарбонилоксиметоксикарбонил и т.п.R2 предпочтительно представляет собой группу, представленную формулой -CO-D, в которой D представляет собой гидроксильную группу или низшую (C1-4)алкоксигруппу, в которой алкильная часть необязательно замещена гидроксильной группой, амино, галогеном, низшей (С 2-6)алканоилокси (например, ацетилокси, пивалоилокси и т.д.), низшей (C1-6)алкоксикарбонилокси (например, метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси, циклогексилоксикарбонилокси и т.д.) или низшей (C1-4)алкокси. Гетероциклический остаток, представленный формулой (III), необязательно дополнительно имеет,кроме групп, представленных Y-R1 и R2, заместитель, например галоген (например, F, Cl, Br и т.д.), циано, нитро, низший (C1-4)алкил, низший (C1-4)алкокси, необязательно замещенная аминогруппа [например,амино, N-низший (C1-4)алкиламино (например, метиламино и т.д.), N,N-ди-низший (C1-4)алкиламино (например, диметиламино и т.д.), N-ариламино (например, фениламино и т.д.), алициклическая амино (например, морфолино, пиперидино, пиперазино, N-фенилпиперазино и т.д.)], группа, представленная формулой -CO-D', в которой D' представляет собой гидроксильную группу или низшую (C1-4)алкокси, в которой алкильная часть необязательно замещена гидроксильной группой, низшей (C1-4)алкокси, низшей(например, метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси, циклогексилоксикарбонилокси и т.д.), и тетразолил, трифторметансульфониламино, фосфоно или сульфо, причем каждый необязательно защищен низшим (C1-4)алкилом или ацилом (например, низшим (С 2-5)алканоилом, необязательно замещенным бензоилом и т.д.). Один или два указанных заместителя необязательно замещены одновременно на произвольных положениях цикла, составляющего гетероциклический остаток. В качестве азотсодержащего конденсированного гетероциклического остатка, представленного формулой (III), предпочтительными являются формулы-7 016728 Из соединений формулы (I) представлены соединения формулы (I') в которой кольцо А представляет собой бензольное кольцо, которое, кроме группы R2, может дополнительно иметь заместитель; R1 представляет собой атом водорода или необязательно замещенный углеводородный остаток; R3 представляет собой группу, способную к образованию аниона, или группу, превращаемую в него; X показывает, что фениленовая группа и фенильная группа связаны непосредственно или через спейсер, имеющий не более двух атомов в цепи; R2 представляет собой необязательно этерифицированную карбоксильную группу; Y представляет собой связь, -O-, -S(O)m- (где m равно 0, 1 или 2) или -N(R4)- (где R4 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу); и n представляет собой целое число 1 или 2, или его солями (в настоящем описании ниже иногда даются ссылкой как соединение (I'. Более конкретно, из бензимидазол-7-карбоновой кислоты или ее производного, раскрытых в ЕР-А-0425921 и ЕР-А-0459136, может быть использовано любое кристаллическое плохо растворимое соединение. Предпочтительным является соединение (I'), где R1 означает низший (C1-5)алкил (предпочтительно низший (С 2-3)алкил), необязательно замещенный гидроксильной группой, аминогруппой, галогеном или низшей (С 1-4)алкоксигруппой; R2 означает группу, представленную формулой -CO-D [в которой D представляет собой гидроксильную группу или низшую (C1-4)алкокси, в которой алкильная часть необязательно замещена гидроксильной группой, амино, галогеном, низшей (C2-6)алканоилокси (например, ацетилокси, пивалоилокси и т.д.), низшей (C1-6)алкоксикарбонилокси (например, метоксикарбонилокси,этоксикарбонилокси, циклогексилоксикарбонилокси и т.д.) или низшей (C1-4)алкокси]; кольцо А представляет собой бензольное кольцо, которое может дополнительно иметь, кроме группы R2, заместители,выбранные из галогена (например, F, Cl, Br и т.д.), низшего (C1-4)алкила, низшего (C1-4)алкокси, нитро,группы, представленной формулой -CO-D' [где D' представляет собой гидроксильную группу или низшую (C1-4)алкокси, в которой алкильная часть необязательно замещена гидроксильной группой, низшей(C1-4)алкокси, низшей (C2-6)алканоилокси (например, ацетилокси, пивалоилокси и т.д.) или низшей (C1-6) алкоксикарбонилокси (например, метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси, циклогексилоксикарбонилокси и т.д.)], и аминогруппы, необязательно замещенной низшим (C1-4)алкилом, причем предпочтительно бензольное кольцо необязательно содержит заместитель, такой как низший (C1-4)алкил, галоген, иной чем группа R2, более предпочтительно бензольное кольцо не содержит заместители, иные чем группа R2;Y означает связь, -O-, -S- или -N(R4)- [где R4 представляет собой атом водорода или низший (C1-4)алкил]; в которой i представляет собой -О- или -S-, j представляет собой C=O, C=S или S(O)m (где m равно 0,1 или 2) (например, 5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-илгрутша и т.п.), или карбоксильную группу,каждая из которых необязательно защищена необязательно замещенным низшим (C1-4)алкилом (например, метилом, трифенилметилом, метоксиметилом, этоксиметилом, п-метоксибензилом, пнитробензилом и т.д.) или ацильной группой (низшим (C2-5)алканоилом, бензоилом и т.д.); X означает связь. В качестве соединения формулы (I) предпочтительно используют 2-этокси-1-[2'-(5-оксо-4,5 дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил-1 Н-бензимидазол-7-карбоновую кислоту, 2-этокси 1-[2'-(1 Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метилбензимидазол-7-карбоновую кислоту (кандесартан) или 1(циклогексилоксикарбонилокси)этил 2-этокси-1-[2'-(1 Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метилбензимидазол-7-карбоксилат (кандесартан цилексетил) и особенно предпочтительно используют 2-этокси-1-[2'-(5 оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил-1 Н-бензимидазол-7-карбоновую кислоту. В качестве солей соединения формулы (I) могут быть упомянуты фармацевтически приемлемые соли, например соли соединения формулы (I) с неорганическим основанием, его соли с органическим основанием, его соли с неорганической кислотой, его соли с органической кислотой, его соли с основной или кислотной аминокислотой и т.п. В качестве предпочтительных примеров солей с неорганическим основанием можно привести, например, соли щелочных металлов, такие как натриевая соль, калиевая соль и т.п.; соли щелочно-земельных металлов, такие как кальциевая соль, магниевая соль и т.п.; соль алюминия, соль аммония и т.п. В качестве предпочтительных примеров солей с органическим основанием можно привести, например, соли с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, дициклогексиламином, N,N'-дибензилэтилендиамином и т.п. В качестве предпочтительных примеров солей с неорганической кислотой можно привести, напри-8 016728 мер, соли с хлористо-водородной кислотой, бромисто-водородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой и т.п. В качестве предпочтительных примеров солей с органической кислотой можно привести, например, соли с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой и т.п. В качестве предпочтительных примеров солей с основной аминокислотой можно привести, например, соли с аргинином, лизином, орнитином и т.п., и в качестве предпочтительных примеров солей с кислотной аминокислотой можно привести, например, соли с аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и т.п. Активным ингредиентом, использованным в данном изобретении, предпочтительно является 2 этокси-1-[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил-1 Н-бензимидазол-7 карбоновая кислота (соединение А). В качестве жирного и маслоподобного вещества с низкой температурой плавления, предназначенного для использования в данном изобретении, применяют жирное и маслоподобное вещество, обычно имеющее температуру плавления от примерно 20 до 90 С, предпочтительно от 20 до 60 С. Любое вещество может быть использовано, пока оно неблагоприятно не влияет на активный ингредиент. При изготовлении фармацевтической композиции данного изобретения жирное и маслоподобное вещество,имеющее низкую температуру плавления, может быть добавлено равномерно с активным ингредиентом по сравнению с веществами, подобными жиру и маслу, имеющими высокую температуру плавления, в результате может быть получена более стабильная фармацевтическая композиция и т.п. из активного ингредиента. Жирное и маслоподобное вещество, имеющее низкую температуру плавления, может быть растворимым или не растворимым в воде. Использованные в настоящем описании примеры водорастворимого жирного и маслоподобного вещества, имеющего низкую температуру плавления, включают нижеприведенный алкиленоксидный полимер. В качестве жирного и маслоподобного вещества с низкой температурой плавления, предназначенного для применения в данном изобретении, можно упомянуть,например, углеводород, высшую жирную кислоту, высший спирт, сложный эфир жирной кислоты и многоатомного спирта, простой эфир высшего спирта и многоатомного спирта, полимер или сополимер алкиленоксида и т.п., из которых лучше использовать сложный эфир жирной кислоты и многоатомного спирта, простой эфир высшего спирта и многоатомного спирта, полимер или сополимер алкиленоксида,особенно полимер алкиленоксида. Примером углеводорода является, например, н-алкан, содержащий 17-50 атомов углерода, такой как н-гептадекан, н-октадекан, н-нонадекан, н-эйкозан, н-генейкозан, н-докозан, н-трикозан, нтетракозан, н-пентакозан, н-триаконтан, н-пентатриаконтан, н-тетраконтан, н-пентаконтан и т.п. и их смеси (вазелин, парафин, микрокристаллический воск и т.д.) и т.п. Примером высшей жирной кислоты является, например, каприновая кислота, лауриновая кислота,миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, арахиновая кислота, бегеновая кислота, лигноцериновая кислота, церотовая кислота и их смеси, высшая жирная кислота, выделенная из природного жира или масла, и т.п. В качестве высшего спирта можно привести, например, лауриловый спирт, миристиловый спирт,цетиловый спирт, стеариловый спирт, арахиловый спирт и их смеси, высший спирт, выделенный из природного жира или масла, и т.п. В качестве сложного эфира жирной кислоты и многоатомного спирта можно привести сложные эфиры спирта, имеющего две или более гидроксильные группы в молекуле (например, алкиленгликоль,такой как этиленгликоль, пропиленгликоль и т.п., полиалкиленгликоли, такие как полиэтиленгликоль,полипропиленгликоль или их сополимеры и т.п., сахариды, такие как сорбит, сахароза и т.п., внутримолекулярное дегидратирующее производное сорбита, такое как 1,5-сорбитан, 1,4-сорбитан, 3,6-сорбитан и т.п., глицерин, диэтаноламин, пентаэритрит и т.п.), и жирной кислоты (например, уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, пеларгоновая кислота, каприновая кислота, ундециловая кислота,лауриновая кислота, тридециловая кислота, миристиновая кислота, пентадециловая кислота, пальмитиновая кислота, гептадециловая кислота, стеариновая кислота, нонадекановая кислота, ундециленовая кислота, олеиновая кислота, элаидиновая кислота, сорбиновая кислота, линолевая кислота, линоленовая кислота, арахидоновая кислота, стеароловая кислота и т.п.), особенно, например, сложный эфир сорбитана и жирной кислоты, имеющий молекулярную массу от 400 до 900, такой как сорбитанмоностеарат,сорбитантристеарат, сорбитанмоноолеат, сорбитансесквиолеат, сорбитанмонопальмитат и т.п.; сложный эфир полиоксиалкиленсорбитана и жирной кислоты, имеющий молекулярную массу от 1000 до 1500,такой как полиоксиэтиленсорбитантристеарат, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, полиоксиэтиленсорбитантрипальмитат и т.п.; сложные эфиры полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты, такие как гексастеарат полиоксиэтиленсорбита, гексаолеат полиоксиэтиленсорбита, тристеарат полиоксиэтиленсорбита,тетралаурат полиоксиэтиленсорбита и т.п.; производные полиоксиалкиленсорбита из пчелиного воска,такие как производное полиоксиэтиленсорбита из пчелиного воска и т.п.; производные полиоксиалкиленланолина, такие как производное полиоксиэтиленланолина и т.п.; сложные эфиры пропиленгликоля и жирной кислоты, имеющие молекулярную массу от 200 до 700, такие как монопальмитат пропиленгли-9 016728 коля, моностеарат пропиленгликоля, дилаурат пропиленгликоля, димиристат пропиленгликоля, дипальмитат пропиленгликоля, дистеарат пропиленгликоля и т.п.; сложный эфир алкиленгликоля и жирной кислоты, такие как сложные эфиры этиленгликоля и жирной кислоты, имеющие молекулярную массу от 500 до 1200, такие как монолаурат этиленгликоля, пальмитат этиленгликоля, маргарат этиленгликоля,стеарат этиленгликоля, дилаурат этиленгликоля, димиристат этиленгликоля, дипальмитат этиленгликоля,димаргарат этиленгликоля и т.п.; полиоксиалкиленовые производные касторового масла, имеющие молекулярную массу от 3500 до 4000, такие как полиоксиэтиленовое производное касторового масла и т.п.; полиоксиалкиленовые сложные эфиры жирной кислоты, имеющие молекулярную массу от 1900 до 2200,такие как полиоксиэтиленстеарат, полиоксиэтиленолеат, полиоксиэтиленпальмитат, полиоксиэтиленлинолят и т.п.; сложные моноэфиры глицерина и жирной кислоты, имеющие молекулярную массу от 300 до 600, такие как моноацетат глицерина, монопропионат глицерина, моностеарат глицерина, моноолеат глицерина, монопальмитат глицерина, монолинолят глицерина и т.п.; сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, имеющие молекулярную массу от 400 до 1300, такие как монолаурат сахарозы, мономиристат сахарозы, монопальмитат сахарозы, моностеарат сахарозы, тримиристат сахарозы, трипальмитат сахарозы, тристеарат сахарозы и т.п. В качестве простых эфиров высших спиртов и многоатомного спирта часто применяют простые эфиры многоатомного спирта (спирта, который указан как спиртовой компонент вышеуказанного сложного эфира жирной кислоты и многоатомного спирта) и спирта, соответствующего высшей жирной кислоте (например, цетиловый спирт, стеариловый спирт, олеиловый спирт, октиловый спирт, дециловый спирт), в частности, например, полиоксиэтиленовые простые эфиры высших спиртов, такие как полиоксиэтиленовый эфир лаурилового спирта, полиоксиэтиленовый эфир цетилового спирта, полиоксиэтиленовый эфир стеарилового спирта, полиоксиэтиленовый эфир олеилового спирта, полиоксиэтиленовый эфир октилового спирта, полиоксиэтиленовый эфир децилового спирта и т.п., полиоксипропиленполиоксиэтиленовые простые эфиры высших спиртов, такие как полиоксипропиленполиоксиэтиленовый эфир цетилового спирта, полиоксипропиленполиоксиэтиленовый эфир стеарилового спирта, полиоксипропиленполиоксиэтиленовый эфир олеилового спирта, полиоксипропиленполиоксиэтиленовый эфир октилового спирта, полиоксипропиленполиоксиэтиленовый эфир лаурилового спирта и т.п. В качестве алкиленоксидных полимеров предпочтительно применяют те полимеры, которые имеют молекулярную массу от 1000 до 10000 (например, полиэтиленгликоль 6000 (макрогол 6000) и т.д.). В качестве алкиленоксида можно указать, например, этиленоксид, пропиленоксид, триметиленоксид, тетрагидрофуран и т.п. (предпочтительно, этиленоксид). В качестве сополимеров алкиленоксида предпочтительно используют сополимер из двух или более вышеуказанных алкиленоксидов, имеющий молекулярную массу от 1000 до 10000. Данные жирные и маслоподобные вещества, имеющие низкую температуру плавления, можно использовать индивидуально или в комбинации двух или более видов. В качестве связующего вещества с низкой вязкостью, предназначенного для применения в данном изобретении, используют связующее вещество, имеющее вязкость меньше чем примерно 6 мПас, предпочтительно примерно 1- 6 мПас, более предпочтительно примерно 1-4 мПас, измеренную при 20 С с применением 2% водного раствора вискозиметра модели В (вискозиметр типа Brookfield), и используют любое связующее вещество, пока оно не оказывает неблагоприятного влияния на активный ингредиент. В качестве связующего вещества, например, применяют производное целлюлозы, прежелатинизированный крахмал, частично прежелатинизированный крахмал, поливинилпирролидон, пуллулан, декстрин,аравийскую камедь и т.п., предпочтительно производные целлюлозы. В качестве производного целлюлозы используют, например, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу и т.п., предпочтительно гидроксипропилцеллюлозу. В качестве связующего вещества с низкой вязкостью, предназначенного для применения в данном изобретении, предпочтительной является гидроксипропилцеллюлоза (например, коммерчески доступные продукты, такие как NIPPON SODA CO., LTD. SSL, SL и т.п.), имеющая вязкость примерно 1-4 мПас,измеренную при 20 С с применением 2% водного раствора вискозиметра модели В. В качестве твердой фармацевтической композиции данного изобретения можно привести, например, твердую лекарственную форму, подходящую для орального введения, такую как таблетка, гранула,мелкозернистые гранулы, капсула, пилюля и т.п., предпочтительно таблетка. Твердая лекарственная форма может быть изготовлена известным методом (например, методом,описанным в издании Japanese Pharmacopoeia 14th Edition, General Principles). Например, таблетка может быть изготовлена введением связующего вещества с низкой вязкостью и жирного и маслоподобного вещества, имеющего более низкую температуру плавления, в активный ингредиент с последующим помещением смеси в условия формования. Введение проводят методом, обычно используемым в области приготовления фармацевтических препаратов, таким как смешивание, растирание, массирование, просеивание, перемешивание и т.п. Например, связующее вещество с низкой вязкостью, активный ингредиент и жирное и маслоподобное вещество, имеющее более низкую температуру плавления, можно непосредственно смешать (добавление в виде порошка), или растворитель добавляют к смеси с последующим традиционным растиранием, гранулированием и сушкой. В альтернативном случае жирное и маслопо- 10016728 добное вещество, имеющее более низкую температуру плавления, и связующее вещество с низкой вязкостью растворяют в подходящем растворителе, затем раствор равномерно смешивают с активным ингредиентом с последующим традиционным растиранием, гранулированием и сушкой (добавление в жидком состоянии). Кроме того, жидкий продукт, содержащий связующее вещество с низкой вязкостью и жирное и маслоподобное вещество, имеющее более низкую температуру плавления, и жидкий продукт, содержащий активный ингредиент, может быть независимо нанесен разбрызгиванием на порошкообразный продукт, такой как наполнитель, с последующим перемешиванием полученного продукта. В случае "добавления в жидком состоянии" может быть использован любой растворитель, который не оказывает нежелательного влияния на активный ингредиент, например вода, диметилформамид, ацетон, этанол, пропиловый спирт, изопропиловый спирт, бутиловый спирт, метиленхлорид, трихлорэтан и т.д. После окончания смешивания продукт подвергают традиционному процессу формования при герметизации, чтобы приготовить таблетки, содержащие активный ингредиент. Формование при герметизации означает, что продукт прессуют при герметизации в требуемую форму, что чаще всего относится к таблетированию. К твердой фармацевтической композиции данного изобретения также возможно добавлять различные дополнительные компоненты на соответствующей стадии. Например, можно добавлять наполнители, такие как кристаллическая целлюлоза (например, Avicel PH 101 (производимый фирмой AsahiChemical Industry Co., Ltd., кальцийкарбоксиметилцеллюлоза, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, лактоза, сахароза, глюкоза, сульфат кальция, фосфат кальция, хлорид натрия и т.д., связующие вещества, такие как аравийская камедь, желатин, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза (НРС), гидроксипропилметилцеллюлоза и т.д., смазывающие вещества, такие как стеарат магния, тальк, синтетические силикаты алюминия, лаурилсульфат натрия, борная кислота, оксид магния,парафин и т.д., окрашивающие средства, ароматизаторы, средства, улучшающие запах и т.п. Кроме того, твердая фармацевтическая композиция данного изобретения может быть также приготовлена в таблетках с покрытием. Покрытие может быть осуществлено известным методом. В качестве средств для покрытия могут быть использованы, например, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон и т.д.) и в качестве вспомогательных средств применяются, например, полиэтиленгликоль 6000, полисорбат (например, Tween 80 и т.д.), оксид титана и пигменты, такие как красный оксид железа. Твердая фармацевтическая композиция данного изобретения содержит связующее вещество с низкой вязкостью в соотношении (таблетка с покрытием представляет собой без покрытия), равном 0,5-15 мас.%, предпочтительно 1-10 мас.%, более предпочтительно 2-5 мас.% в композиции. Жирное или маслоподобное вещество, имеющее низкую температуру плавления, содержится в соотношении (таблетка с покрытием представляет собой без покрытия) 0,5-15 мас.%, предпочтительно 1-10 мас.%, более предпочтительно 2-5 мас.% в композиции. Активный ингредиент содержится в соотношении (таблетка с покрытием представляет собой без покрытия) 0,1-40 мас.%, предпочтительно 1-30 мас.%, более предпочтительно 2-25 мас.% в композиции. Содержание активного ингредиента равно примерно 1-150 мг, предпочтительно примерно 2-100 мг, более предпочтительно примерно 2-80 мг. С точки зрения дезинтегрируемости твердая фармацевтическая композиция данного изобретения дезинтегрирует предпочтительно в течение 30 мин в водном растворе. Твердая фармацевтическая композиция данного изобретения, таким образом полученная добавлением жирного и маслоподобного вещества, имеющего низкую температуру плавления, и связующего вещества с малой вязкостью к активному ингредиенту, подавляет разложение со временем благодаря формованию и становится клинически чрезвычайно полезным препаратом, обладающим высокой растворимостью. Твердая фармацевтическая композиция данного изобретения может быть безопасно введена как фармацевтическое средство для млекопитающего (например, для человека, собаки, кролика, крысы, мыши и т.п.). Доза для конкретного пациента зависит от возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола,диеты, времени введения, скорости очищения, комбинации лекарственного средства и т.п., а также тяжести заболевания. Суточная доза равна примерно 0,05-500 мг, предпочтительно 0,1-100 мг в виде соединения формулы (I). В качестве "связующего вещества с малой вязкостью", "активного ингредиента" и "жирного и маслоподобного вещества, имеющего низкую температуру плавления", в "способе улучшения растворения активного ингредиента из твердой фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент и жирное и маслоподобное вещество, имеющее низкую температуру плавления, который включает применение связующего вещества с малой вязкостью", могут быть указаны те понятия и компоненты, которые упомянуты выше, и т.п. В качестве "твердой фармацевтической композиции" может быть указана вышеупомянутая твердая фармацевтическая композиция данного изобретения и т.п. Согласно способу данного изобретения, например, растворение активного ингредиента из твердой фармацевтической композиции может быть улучшено добавлением связующего вещества с малой вязкостью к твердой фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент и жирное и маслоподобное вещество, имеющее низкую температуру плавления.- 11016728 Примеры Данное изобретение разъяснено более подробно ниже с помощью примеров и ссылочных примеров,которые не следует воспринимать как ограничительные. Соединение А представляет собой 2-этокси-1-[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3 ил)бифенил-4-ил]метил-1 Н-бензимидазол-7-карбоновую кислоту (температура плавления: 191 С, растворимость в воде при 20 С примерно 0,006 г/л). В следующих примерах и ссылочных примерах были использованы в качестве добавок в препараты совместимые продукты из Japanese Pharmacopoeia 14thEdition или Japanese Pharmaceutical Excipients 2003. Хотя стеарат магния подобно другим добавкам в препараты представляет собой совместимый продукт из Japanese Pharmacopoeia 14th Edition, он, в частности, имеет соотношение содержания стеариновой кислоты не менее чем примерно 90% (Taihei Chemical Industrial С., Ltd.). Пример 1. Применяя гранулятор с псевдоожиженным слоем (POWREX, Lab-1) и в соответствии с последующей композицией (табл. 1), смешивали соединение А, полученное в ссылочном примере 4, лактозу и кукурузный крахмал и разбрызгиванием вносили водный раствор полиэтиленгликоля 6000 в качестве жирного и маслоподобного вещества, имеющего низкую температуру плавления, в гидроксипропилцеллюлозу (вязкость 2-3,4 мПас) в качестве связывающей жидкости, гранулировали, сушили и классифицировали. Добавляли и смешивали гидроксипропилцеллюлозу с малой степенью замещения и стеарат магния и смесь таблетировали, используя машину для изготовления таблеток (Shimadzu Corporation, AUTOGRAPH AG-1) с двояковыпуклым штампом диаметром 8,0 мм при массе 200 мг, сжатии 8,5 кН. Пример 2. Применяя гранулятор с псевдоожиженным слоем (POWREX, Lab-1) и в соответствии с последующей композицией (табл. 1), смешивали соединение А, полученное в ссылочном примере 4, лактозу и кукурузный крахмал и разбрызгиванием вносили водный раствор полиэтиленгликоля 6000 в качестве жирного и маслоподобного вещества, имеющего низкую температуру плавления, в гидроксипропилцеллюлозу (вязкость 2-3,4 мПас) в качестве связывающей жидкости, гранулировали, сушили и классифицировали. Добавляли и смешивали гидроксипропилцеллюлозу с малой степенью замещения и стеарат магния и смесь таблетировали, используя машину для изготовления таблеток (Shimadzu Corporation, AUTOGRAPH AG-1) овального типа с двояковыпуклым штампом 138 мм при массе 400 мг, сжатии 10,5 кН. Пример 3. Применяя гранулятор с псевдоожиженным слоем (POWREX, FD-5S) и в соответствии с последующей композицией (табл. 2), смешивали соединение А, полученное в ссылочном примере 5, лактозу и кукурузный крахмал и разбрызгиванием вносили водный раствор полиэтиленгликоля 6000 в качестве жирного и маслоподобного вещества, имеющего низкую температуру плавления, в гидроксипропилцеллюлозу (вязкость 2-3,4 мПас) в качестве связывающей жидкости, гранулировали, сушили и классифицировали. Добавляли и смешивали гидроксипропилцеллюлозу с малой степенью замещения, кристаллическую целлюлозу и стеарат магния и смесь таблетировали, используя машину для изготовления таблеток (KIKUSUI SEISAKUSHO LTD., Correct 19K) с двояковыпуклым штампом диаметром 7 мм при массе 130 мг,сжатии 7 кН. Пример 4. Применяя гранулятор с псевдоожиженным слоем (POWREX, FD-5S) и в соответствии с последующей композицией (табл. 2), смешивали соединение А, полученное в ссылочном примере 5, лактозу и кукурузный крахмал и разбрызгиванием вносили водный раствор полиэтиленгликоля 6000 в качестве жирного и маслоподобного вещества, имеющего низкую температуру плавления, в гидроксипропилцеллюлозу (вязкость 2-3,4 мПас) в качестве связывающей жидкости, гранулировали, сушили и классифицировали. Добавляли и смешивали гидроксипропилцеллюлозу с малой степенью замещения, кристаллическую целлюлозу и стеарат магния и смесь таблетировали, используя машину для изготовления таблеток (KIKUSUI SEISAKUSHO LTD., Correct 19K) с двояковыпуклым штампом диаметром 8,5 мм при массе 260 мг, сжатии 8 кН. Пример 5. Применяя гранулятор с псевдоожиженным слоем (POWREX, FD-5S) и в соответствии с последующей композицией (табл. 2), смешивали соединение А, полученное в ссылочном примере 5, лактозу и кукурузный крахмал и разбрызгиванием вносили водный раствор полиэтиленгликоля 6000 в качестве жирного и маслоподобного вещества, имеющего низкую температуру плавления, в гидроксипропилцеллюлозу (вязкость 2-3,4 мПас) в качестве связывающей жидкости, гранулировали, сушили и классифицировали. Добавляли и смешивали гидроксипропилцеллюлозу с малой степенью замещения, кристаллическую целлюлозу и стеарат магния и смесь таблетировали, используя машину для изготовления таблеток (KIKUSUI SEISAKUSHO LTD., Correct 19K) с двояковыпуклым штампом диаметром 7 мм при массе 130 мг,сжатии 7 кН. Пример 6. Применяя гранулятор с псевдоожиженным слоем (POWREX, FD-5S) и в соответствии с последую- 12016728 щей композицией (табл. 2), смешивали соединение А, полученное в ссылочном примере 5, лактозу и кукурузный крахмал и разбрызгиванием вносили водный раствор полиэтиленгликоля 6000 в качестве жирного и маслоподобного вещества, имеющего низкую температуру плавления, в гидроксипропилцеллюлозу (вязкость 2-3,4 мПаС) в качестве связывающей жидкости, гранулировали, сушили и классифицировали. Добавляли и смешивали гидроксипропилцеллюлозу с малой степенью замещения, кристаллическую целлюлозу и стеарат магния и смесь таблетировали, используя машину для изготовления таблеток (KIKUSUI SEISAKUSHO LTD., Correct 19K) с двояковыпуклым штампом диаметром 8,5 мм при массе 260 мг, сжатии 7 кН. Ссылочный пример 1. Применяя гранулятор с псевдоожиженным слоем (POWREX, FD-5S) и в соответствии с последующей композицией, смешивали соединение А, полученное в ссылочном примере 4, лактозу и кукурузный крахмал и разбрызгиванием вносили водный раствор полиэтиленгликоля 6000 в качестве жирного и маслоподобного вещества, имеющего низкую температуру плавления, в гидроксипропилцеллюлозу (вязкость 6-10 мПас) в качестве связывающей жидкости, гранулировали, сушили и классифицировали. Добавляли и смешивали гидроксипропилцеллюлозу с малой степенью замещения и стеарат магния и смесь таблетировали, используя машину для изготовления таблеток (KIKUSUI SEISAKUSHO LTD., Correct 19K) с двояковыпуклым штампом диаметром 6,5 мм при массе 100 мг, сжатии 7 кН. Ссылочный пример 2. Применяя гранулятор с псевдоожиженным слоем (POWREX, Lab-1) и в соответствии с последующей композицией, смешивали соединение А, полученное в ссылочном примере 4, лактозу и кукурузный крахмал и разбрызгиванием вносили водный раствор полиэтиленгликоля 6000 в качестве жирного и маслоподобного вещества, имеющего низкую температуру плавления, в гидроксипропилцеллюлозу (вязкость 6-10 мПас) в качестве связывающей жидкости, гранулировали, сушили и классифицировали. Добавляли и смешивали гидроксипропилцеллюлозу с малой степенью замещения и стеарат магния и смесь таблетировали, используя машину для изготовления таблеток (Shimadzu Corporation, AUTOGRAPH AG1) с двояковыпуклым штампом диаметром 8 мм при массе 200 мг, сжатии 8,5 кН. Ссылочный пример 3. Применяя гранулятор с псевдоожиженным слоем (POWREX, Lab-1) и в соответствии с последующей композицией, смешивали соединение А, полученное в ссылочном примере 4, лактозу и кукурузный крахмал и разбрызгиванием вносили водный раствор полиэтиленгликоля 6000 в качестве жирного и маслоподобного вещества, имеющего низкую температуру плавления, в гидроксипропилцеллюлозу (вязкость 6-10 мПас) в качестве связывающей жидкости, гранулировали, сушили и классифицировали. Добавляли и смешивали гидроксипропилцеллюлозу с малой степенью замещения и стеарат магния и смесь таблетировали, используя машину для изготовления таблеток (Shimadzu Corporation, AUTOGRAPH AG1) с 138 мм овального типа двояковыпуклым штампом при массе 400 мг, сжатии 10,5 кН. Ссылочный пример 4. К метил 2-этокси-1-[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил-1 Нбензимидазол-7-карбоксилату (10 г) добавляли 0,40 н. NaOH (167 мл) и смесь перемешивали при 65-75 С в течение 1-1,5 ч. Смесь доводили до рН 8 при комнатной температуре с помощью 1 н. HCl, добавляли активированный уголь (0,5 г) и смесь перемешивали. Активированный уголь отфильтровывали и остаток промывали водой (17 мл). Смесь доводили до рН 3 с помощью 1 н. HCl при 0-5 С. Смесь перемешивали при 40-45 С и затем при 0-10 С. Выпавшие кристаллы собирали фильтрованием, промывали водой (17 мл 2), сушили при 40 С с получением соединения А в виде белого порошка (9,3 г, выход 96%). Ссылочный пример 5. К метил 2-этокси-1-[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил-1 Нбензимидазол-7-карбоксилату (10 г) добавляли 0,36 н. NaOH (150 мл) и смесь перемешивали при 65-75 С в течение 1-1,5 ч. Смесь доводили до рН 8 при комнатной температуре с помощью 1 н. HCl, добавляли активированный уголь (0,5 г) и смесь перемешивали. Активированный уголь отфильтровывали и остаток промывали водой (50 мл). Смесь доводили до рН 3 с помощью 0,5 н. HCl при 9-15 С. Смесь перемешивали при 40-45 С и затем при 5-15 С. Выпавшие кристаллы собирали фильтрованием, промывали водой(20 мл), сушили при 40 С с получением соединения А в виде белого порошка (9,3 г, выход 96%). Экспериментальный пример. Таблетки, полученные в примерах 1, 2 и ссылочных примерах 1, 2, 3, подвергали тестированию согласно тест-методу 2 по оценке растворения (лопастный метод, 50 об./мин, 37 С) с использованием фосфатного буфера, рН 6,8/водная смесь (1:1), 900 мл в качестве тест-раствора. Как показано на фиг. 1 и 2, таблетка, содержащая связующее вещество с низкой вязкостью, показывает исключительную способность к растворению по сравнению с таблеткой, содержащей связывающее вещество обычной вязкости, и добавлением связующего вещества с низкой вязкостью можно легко контролировать способность лекарственного средства к растворению. Промышленная применимость Так как твердая фармацевтическая композиция данного изобретения одновременно является исключительной по стабильности и способности к растворению, она в высшей степени применима для приготовления фармацевтических продуктов. Данное применение основано на заявке 2006-218145, поданной в Японии, содержание которой включено в данное описание в виде ссылки. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Твердая фармацевтическая композиция, содержащая 2-этокси-1-[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4 оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил-1 Н-бензимидазол-7-карбоновую кислоту или ее соль, полиэтиленгликоль, имеющий температуру плавления 20-90 С, и гидроксипропилцеллюлозу, имеющую вязкость от примерно 1 до примерно 4 мПас, измеренную при 20 С с применением 2% водного раствора. 2. Композиция по п.1, которая представляет собой лекарственную форму в виде таблетки. 3. Способ улучшения растворения 2-этокси-1-[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3 ил)бифенил-4-ил]метил-1 Н-бензимидазол-7-карбоновой кислоты или ее соли из твердой фармацевтической композиции, содержащей 2-этокси-1-[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4 ил]метил-1 Н-бензимидазол-7-карбоновую кислоту или ее соль, полиэтиленгликоль, имеющий температуру плавления 20-90 С, где способ включает использование гидроксипропилцеллюлозы, имеющей вязкость от примерно 1 до примерно 4 мПас, измеренную при 20 С с применением 2% водного раствора.