Применение ротиготина для лечения или предотвращения гибели дофаминергических нейронов

ПРИМЕНЕНИЕ РОТИГОТИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ГИБЕЛИ ДОФАМИНЕРГИЧЕСКИХ НЕЙРОНОВ Данное изобретение относится к применению ротиготина или его солей и пролекарств для изготовления лекарства для лечения или предотвращения деструкции дофаминергических клеток при заболеваниях, которые связаны с повышенной деструкцией дофаминергических клеток, где данное лечение проводят индивидам, которые выбраны из группы: (а) индивидов без симптомов болезни Паркинсона, но с повышенным риском развития болезни Паркинсона, где индивиды обнаруживают мутацию в PARK гене и/или подвергаются воздействию сильных инсектицидов,и/или (б) индивидов с ранними симптомами болезни Паркинсона, у которых еще отсутствуют по меньшей мере три из четырех основных симптомов болезни Паркинсона (ригидность, тремор покоя, брадикинезия и постуральная неустойчивость).(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ШВАРЦ ФАРМА АГ (DE) 014418 Введение Болезнь Паркинсона является результатом хронической прогрессирующей дегенерации нейронов,причина которой до сих пор полностью не выяснена. Она клинически проявляется в форме основных симптомов: тремора покоя, ригидности, брадикинезии и постуральной неустойчивости. В качестве лекарств для ослабления данных двигательных симптомов в основном используют леводопу, агонисты дофамина, такие как, например, ротиготин, прамипексол, бромокриптин, ропинирол, каберголин, перголид, апоморфин и лизурид, антихолинергические агенты, антагонисты NMDA (N-метилD-аспартат), -блокаторы, а также ингибитор МАО-В (моноаминоксидаза В) селегелин и ингибитор СОМТ (катехол-О-метилтрансфераза) энтакапон. Большинство из этих активных веществ вмешиваются в дофаминергический и/или холинергический сигнальный каскад и таким образом симптоматически воздействуют на двигательные нарушения, которые являются типичными для болезни Паркинсона. До настоящего времени терапию болезни Паркинсона начинали при появлении основных симптомов. Обычно считают, что Morbus Parkinson является клинически подтвержденной, если можно установить по меньшей мере два из четырех основных симптомов (брадикинезия, тремор покоя, ригидность и постуральная неустойчивость), и оказывает действие L-дофа (Hughes, J Neurol Neurosurg Psychiatry 55,1992, 181). Однако, к сожалению, у пациентов с болезнью Паркинсона двигательные нарушения развиваются только тогда, когда уже необратимо повреждено приблизительно от 70 до 80% дофаминэргических нейронов в черной субстанции (substantia nigra, SN) (Becker et al., J Neurol 249, 2002, Suppl 3: III, 40;Hornykiewicz, Encyclopaedia of Life Science 2001, 1). В это время шансы на лечение с долговременными эффектами являются минимальными. Таким образом, терапию желательно начинать как можно раньше. Имеющиеся в настоящее время клинические наблюдения, а также анатомические и генетические исследования показывают, что возможно как диагностировать пациентов на ранней стадии болезни Паркинсона, так и идентифицировать пациентов с высоким риском заболевания. В связи с этим в качестве диагностических маркеров может быть использовано, например, нижеследующее: биохимические маркеры, такие как нейромеланин (Gerlach, Neurotox Res 5, 2003, 35; WO 02/31499),S-100 бета (Muramatsu, Glia 42, 2003, 307), -синуклеин (WO 03/069332; WO 00/02053) или белок parkin(Sharma, Neurol Clin N Am 20, 2002, 759) и семафорин (WO 03/007803); генетические маркеры, такие как гены park 1-8 (Guttman, CMAJ 4, 2003, 168; WO 03/76658);(Polymeropoulos, Science. 276, 1997, 2045) или мутации в CYP2D6-B и GSTM1-делеция (WO 03/012137); методы визуализации, такие как ультразвуковое исследование размеров SN, возможно в комбинации с другими методами (Becker et al., J. Neurol. 249, 2002, Suppl. 3: III, 40) или MRI (визуализация методом ядерно-магнитного резонанса) (Hutchinson M., Raff U., J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1999 Dec, 67(6): 815-8); методы визуализации, такие как PET (позитронно-эмиссионная томография) и SPECT (однофотонная эмиссионная компьютерная томография) (Prunier C., Bezard E. et al., Neuroimage, 2003 July, 19 (3): 810-6); сенсорные расстройства или поведенческие аномалии, такие как расстройства сна и обоняния, в частности расстройства сна типа "поведенческое расстройство сна с быстрым движением глаз (REM)",(Henderson, J. Neurol. Neurosurg Psychiatry. 74, 2003, 956), или когнитивные аномалии (Rammsayer, Int. J.Neurosci. 91, 1997, 45); органические проблемы, такие как запор (Krygowska-Wajs, Funct Neurol. 15, 2000, 41); депрессия (Camicioli R. Drugs Today (Barc), 2002 Oct, 38 (10): 677-86); кратковременные двигательные аномалии, такие как хорея, или ортостатические аномалии; комбинации вышеупомянутых маркеров (Stern, Annals of Neurol. 56, 2004, 169). Таким образом, это создает возможность воздействовать на процесс развития данного заболевания в тот момент, когда еще присутствует больше нейронов, чем во время появления нескольких основных двигательных симптомов Morbus Parkinson, и соответственно защитить количественно большее число нейронов. Можно ожидать, что введение эффективного нейропротективного агента на ранней стадии значительно задержит процесс развития заболевания: чем раньше может быть начата терапия, тем больше шансов для продолжительного предотвращения появления симптомов, которые снижают качество жизни. Соответственно существует необходимость в лекарствах, которые способны не только воздействовать на дофаминергическую трансмиссию и ослаблять симптомы на поздних стадиях Morbus Parkinson,но также способны реверсировать, предотвращать или, по меньшей мере, существенно замедлять прогрессирующую деструкцию дофаминергических нейронов на ранних, в основном двигательноасимптоматических, стадиях болезни Паркинсона (Dawson, Nature Neuroscience Supplement 5, 2002,1058).-1 014418 Из предшествующего уровня техники ротиготин [(-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2 тиенил)этил]амино]-1-нафтол] известен в качестве агониста дофамина и в качестве терапевтического агента исключительно для симптомов болезни Паркинсона. Например, в WO 03/089777 описано трансдермальное введение ротиготина пациентам с болезнью Паркинсона и ассоциированное с ним улучшение по шкале UPDRS (унифицированная шкала оценки болезни Паркинсона). ШкалаUPDRS представляет собой важный инструмент для диагностики и мониторинга прогрессирования и/или терапии пациентов с болезнью Паркинсона (Fahn S., Elton R.L., Members of the UPDRS DevelopmentCommittee (1987), Unified Parkinson's Disease Rating Scale. In: Fahn, S., C.D. Marsden, D.B. Calne,M. Goldstein (eds) Recent Developments in Parkinson's Disease. Vol. II. Macmillan Healthcare Information,Florham Park (NJ), pages 153-163, 293-304). Однако шкала UPDRS только регистрирует воздействие активного вещества на симптомы болезни Паркинсона. Она не позволяет сделать какие-либо заключения относительно того, оказывает или нет активное вещество влияние на деструкцию дофаминергических клеток, которая является первопричиной этих симптомов.Metman at al. (Clin. Neuropharmacol. 24, 2001, 163) также описывают влияние ротиготина на двигательные нарушения, ассоциированные с болезнью Паркинсона. Пациенты, подвергавшиеся лечению, уже имели четко выраженные дискинезии, которые были ослаблены путем введения ротиготина. Таким образом, из предшествующего уровня техники ротиготин известен в качестве агониста дофамина для симптоматического лечения болезни Паркинсона. Однако лекарства для болезни Паркинсона, которые оказывают воздействие только на симптомы, не обещают каких-либо преимуществ в отношении профилактического лечения болезни Паркинсона, поскольку они не оказывают никакого влияния на деструкцию дофаминергических клеток или на прогрессирование и/или интенсивность данного заболевания. Однако теперь в экпериментальных исследованиях неожиданно показано, что ротиготин, который до сих пор использовали только для симптоматической терапии болезни Паркинсона, обладает нейропротективными свойствами и/или стимулирует регенеративную способность нейрональных элементов,так что ротиготин может быть использован соответственно в качестве лекарства и/или профилактического агента также для предотвращения гибели дофаминергических клеток и, в частности, на очень ранних стадиях болезни Паркинсона или у пациентов с высоким риском заболевания. Краткое изложение сущности изобретения Данное изобретение относится к применению ротиготина, его солей или пролекарств, выбранных из группы сложных эфиров, карбаматов, ацеталей, кеталей, фосфатов, фосфонатов, сульфатов, сульфонатов, силиловых простых эфиров, карбонатов, ацилоксиалкиловых простых эфиров, тиокарбонильных сложных эфиров, окситиокарбонильных сложных эфиров, тиокарбаматов и простых эфиров, для изготовления лекарства для лечения заболеваний, ассоциированных с повышенной деструкцией дофаминергических клеток, где данное лечение проводят индивидам, которые выбраны из группы (а) индивидов без симптомов болезни Паркинсона, но с повышенным риском развития болезни Паркинсона, где индивиды обнаруживают мутацию в PARK гене и/или подвергаются воздействию сильных инсектицидов; и/или (б) индивидов с ранними симптомами болезни Паркинсона, у которых еще отсутствуют по меньшей мере три из четырех основных симптомов болезни Паркинсона (ригидность, тремор покоя, брадикинезия и постуральная неустойчивость). В одном воплощении заболевание, ассоциированное с повышенной деструкцией дофаминергических клеток, выбрано из -синуклеопатий, болезни Хантингтона, нарушений сна с быстрым движением глаз (REM) и расстройств обоняния. В дополнительном воплощении у индивидов, подлежащих лечению, проявляется один или более из следующих ранних клинических симптомов: расстройства обоняния, депрессия, расстройства сна типа"поведенческие расстройства сна с быстрым движением глаз (REM)", запор и кратковременные двигательные аномалии. В еще одном воплощении у индивидов имеется мутация в гене PARK и/или модификации в паттерне -синуклеина или нейромеланина. В еще одном воплощении у индивидов перед началом введения лекарства имеет место гибель дофаминергических клеток в черной субстанции менее 60%. В еще одном воплощении индивиды перед началом введения лекарства имеют двигательную оценку по шкале UPDRS менее 9. В еще одном воплощении индивиды имеют оценку 0 по шкале Хна-Яра (Hoehn-Yahr). В еще одном воплощении лекарство предусмотрено для парентерального, трансдермального введения или введения через слизистую оболочку. В еще одном воплощении ротиготин вводят в дозе от 0,05 до 50 мг в сутки. В еще одном воплощении, где в дополнение к ротиготину лекарство содержит по меньшей мере одно другое активное вещество, которое предотвращает прогрессирование гибели дофаминергических клеток, такое как, например, вещества с антиапоптотическим действием или нейротрофины.-2 014418 Данное изобретение также относится к способу лечения заболеваний, ассоциированных с повышенной деструкцией дофаминергических клеток, включающему введение ротиготина, его солей или пролекарств, выбранных из группы сложных эфиров, карбаматов, ацеталей, кеталей, фосфатов, фосфонатов, сульфатов, сульфонатов, силиловых простых эфиров, карбонатов, ацилоксиалкиловых простых эфиров, тиокарбонильных сложных эфиров, окситиокарбонильных сложных эфиров, тиокарбаматов и простых эфиров, индивидам, которые выбраны из группы (а) индивидов без симптомов болезни Паркинсона,но с повышенным риском развития болезни Паркинсона, где индивиды обнаруживают мутацию в PARK гене и/или подвергаются воздействию сильных инсектицидов; и/или (б) индивидов с ранними симптомами болезни Паркинсона, у которых еще отсутствуют по меньшей мере три из четырех основных симптомов болезни Паркинсона (ригидность, тремор покоя, брадикинезия и постуральная неустойчивость). Краткое описание чертежей На фиг. 1 показаны типичные примеры нейропротективного действия ротиготина, измеренного на основе плотности переносчиков дофамина как показателя плотности сохранившихся в стриатуме нервных окончаний. Группы с 1 по 7 обрабатывали следующим образом: группа 1: необработанная контрольная группа; группа 2: контрольная группа, обработанная раствором носителя для ротиготина и МРТР (1-метил 4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин); группа 3: обработка МРТР; группа 4: обработка МРТР плюс ротиготин 0,3 мг/кг; группа 5: обработка МРТР плюс ротиготин 1,0 мг/кг; группа 6: обработка МРТР плюс ротиготин 3,0 мг/кг; группа 7: обработка только ротиготином (3,0 мг/кг). На фиг. 2 показано связывание переносчиков дофамина (DAT) в дорсальной и вентральной части стриатума в различных группах путем квантификации плотности DAT в соответствии с экспериментом,показанным на фиг 1. Гистограммы 1-7 соответствуют группам 1-7, показанным на фиг. 1. Группы, отмеченные с помощью , показывали значительное ухудшение связывания DAT по сравнению с контрольной группой 2. Группы, отмеченные с помощью , показывали значительное усиление связыванияDAT по сравнению с МРТР-обработанной группой 3. Подробное описание изобретения Считают, что в патогенезе болезни Паркинсона апоптические процессы играют важную роль в деструкции дофаминергических нейронов (Barzilai, Cell Mol. Neurobiol. 21, 2001, 215). Соответственно желательны нейропротективные вещества, которые могут остановить или даже реверсировать деструкцию дофаминергических клеток. В связи с этим считают, что МРТР модель является прогнозирующей моделью требуемых нейропротективных характеристик (Dawson, Nature Neuroscience Supplement. 5, 2002,1058). Неожиданно обнаружено, что ротиготин показывает желательный фармакологический профиль как в острой, так и подострой МРТР модели. Результаты этого исследования заставляют предположить, что ротиготин предотвращает апоптические процессы. Например, ротиготин показывает нейропротективный эффект в мышиной модели болезни Паркинсона: после однократного введения МРТР, который вызывает синдром Паркинсона как у человека, так и у обезьян, с одной стороны, измеряли количество дегенерировавших нейронов в острой фазе (табл. 1), а с другой стороны, путем определения плотности переносчика дофамина в терминальных нервных окончаниях устанавливали функциональную целостность стриатума в подострой фазе (фиг. 1 и 2). В обоих случаях удалось продемонстрировать, что ротиготин оказывает нейропротективный эффект: после введения ротиготина, с одной стороны, уменьшалось количество дегенерировавших нейронов в среднем мозге, а с другой стороны, почти полностью сохранялась или восстанавливалась дофаминергическая иннервация стриатума.-3 014418 Таблица 1 Количество дегенерировавших нейронов у мыши, показанное путем окрашивания с помощью FluoroJade В экспериментальном исследовании также изучали нейропротективное действие ротиготина на обезьянах. В использованной модели, которая отражает прогрессирующее течение Morbus Parkinson у приматов, обезьян (макаки), в течение нескольких дней инъецировали подпороговыми токсичными дозами МРТР. В этой модели симптомы болезни Паркинсона развивались в течение периода приблизительно 2 недели. Как только был достигнут определенный уровень повреждения, ежедневно инъецировали препарат ротиготина, который создавал постоянный уровень в плазме в течение 24 ч. Как только двигательная активность уменьшалась до определенной степени (приблизительно через 5 дней), инъекции МРТР прекращали. Поведение животных оценивали ежедневно. Через 6 недель после начала введения МРТР инъекции ротиготина прекращали и в течение дополнительных двух недель наблюдали за животными, не подвергая их обработке. Было обнаружено, что двигательная активность животных отчетливо улучшалась во время лечения и также в последующей фазе клиренса. В конце как фазы введения ротиготина, так и фазы клиренса группу животных умерщвляли и выполняли гистологическое и биохимическое исследование состояния базальных ганглиев. Плотность нервных окончаний в стриатуме значительно возрастала по сравнению с таковой у животных, не подвергавшихся лечению. Содержание пре-про-энкефалина, который представляет собой индикатор целостности сети "непрямого пути" базальных ганглиев, указывало на тенденцию к нормализации после лечения и фазы клиренса. Эти результаты показывают, что нейропротективная способность ротиготина может быть доказана также в модели Morbus Parkinson на приматах. Следовательно, нейропротективное действие можно ожидать также у людей. Соответственно ротиготин был предложен в качестве активного вещества для терапии, которое идеально подходит для создания лекарства и/или профилактичесого агента для предотвращения гибели дофаминергических нейронов при нейродегенеративных заболеваниях. Соответственно объектом настоящего изобретения является применение ротиготина для изготовления лекарства для лечения или предотвращения гибели дофаминергических нейронов у пациентов, страдающих нейродегенеративным заболеванием, которое ассоциировано с повышенной деструкцией дофаминергических клеток, или у пациентов с повышенным риском усиления деструкции дофаминергических клеток. Повышенная гибель дофаминергических нейронов регулярно имеет место у пациентов с болезнью Паркинсона, однако она также часто наблюдается при других нейродегенеративных заболеваниях, например при -синуклеопатиях или болезни Хантингтона, а также при нарушениях стадии сна с быстрым движением глаз и расстройствах обоняния. По сравнению с использованием ротиготина до настоящего времени, которое ограничивалось только симптоматическим лечением пациентов с болезнью Паркинсона с двигательными нарушениями, было разработано профилактическое лечение индивидов на ранней стадии болезни Паркинсона и/или тех, кто предрасположен к развитию болезни Паркинсона вследствие генетических и/или других рисков, как новая область его применения. Как уже описано выше, такие индивиды получают пользу от нейропротективного действия ротиготина, поскольку благодаря введению ротиготина гибель дофаминергических клеток прекращается или замедляется в то время, когда имеющееся количество дофаминергических нейронов еще больше, чем в случае пациентов с уже проявившимися двигательными симптомами.-4 014418 Следовательно, объектом данного изобретения является применение ротиготина или его солей и пролекарств в качестве лекарства для профилактического лечения гибели дофаминергических клеток у индивидов, у которых перед началом этого профилактического лечения еще отсутствуют или представлены только в зачаточной или неполной форме по меньшей мере три из четырех основных симптомов болезни Паркинсона из группы, включающей брадикинезию, ригидность, тремор покоя и постуральную неустойчивость. Эти индивиды могут быть также очевидно здоровыми индивидами, генетическая или эпидемическая предрасположенность которых может не указывать на повышенный риск развития болезни Паркинсона. Однако для лечения ротиготином принимают во внимание индивидов с повышенным риском развития болезни Паркинсона или пациентов, у которых можно обнаружить ранние клинические, клинические/химические или клинические/физические симптомы болезни Паркинсона, но у кого еще не проявляются два или более из основных симптомов болезни Паркинсона. Наконец, ротиготин в качестве нейропротективного агента можно применять также в том случае,если диагноз не ясен, но можно ожидать развития симптомов Паркинсон-подобной нейродегенерации. Предотвращение гибели нейрональных дофаминергических клеток требуется конкретно у следующих индивидов:(а) индивидов с повышенным риском болезни Паркинсона или(б) индивидов с ранними симптомами болезни Паркинсона. Термины "Morbus Parkinson" и "болезнь Паркинсона" в данном описании использованы как синонимы и включают идиопатическую и генетическую болезнь Паркинсона. От них следует отличать так называемый Паркинсон-плюс синдром, а также вторичный паркинсонизм. Под термином "основные симптомы" болезни Паркинсона следует понимать один или более из симптомов: брадикинезия, ригидность, тремор покоя и постуральная неустойчивость. Под термином "индивиды с повышенным риском болезни Паркинсона" следует понимать, в частности, индивидов, которые еще не проявляют какие-либо явные симптомы болезни Паркинсона, но которые имеют определенные факторы риска. Такими факторами риска могут быть генетические мутации (Nussbaum NEJM. 348, 2003, 25). Например, ген parkin на хромосоме 6q25.2-27 (PARK2) ассоциирован с юношеским паркинсонизмом и более часто встречается в семьях с рецессивной аутосомной Паркинсон-наследственностью (Matsumine,Am. J. Hum. Genet., 60, 1997, 588; Kitada, Nature 392, 1998, 605; Abbas, Hum. Mol. Genet. 8, 1999, 567;Tassin, Am. J. Hum. Genet, 63, 1998, 88 и Lucking, N. Engl. J. Med. 342, 2000, 1560-7). Другие генные локусы, например PARK6 и PARK7, также были обнаружены с повышенной частотой в семьях с юношеской рецессивно-наследуемой болезнью Паркинсона (Valente, Am. J. Hum. Genet. 68, 2001, 895; van Dujin, Am.J. Hum. Genet. 69, 2001, 629). С другой стороны, ген PARK8 ассоциирован с поздним появлением болезни Паркинсона (WO 03/076658). Мутации в гене -синуклеина (PARK1) были обнаружены в семьях с юношеской аутосомной доминантно-наследуемой болезнью Паркинсона (Polymeropoulos, Science. 276, 1997,2045). Дополнительно к генетической предрасположенности факторами риска также могут являться воздействия окружающей среды, такие как сильное воздействие, например, инсектицидов (Vanacore, Neurol.Sci., Sep.; 23 Suppl. 2, 2002, page 119). В данном описании под "индивидами с ранними симптомами болезни Паркинсона" следует понимать, в частности, индивидов, у которых по меньшей мере три из четырех основных симптомов (ригидность, тремор покоя, брадикинезия и постуральная неустойчивость) еще отсутствуют или присутствуют только в зачаточной или неполной форме, но у которых обнаружены поддающиеся диагностике ранние клинические, клинические/биохимические и/или клинические/физические симптомы. Клинические/биохимические маркеры могут представлять собой модификации паттерна-синуклеина или нейромеланина (WO 02/31499). Такие модификации могут быть обусловлены, например, экспрессией генетических вариантов, например -синуклеина, ростом агрегатов или филаментов,например -синуклеина, или повышенным высвобождением из клеточных запасов, например из цитоплазмы клеток, которые подвергаются разрушению, как обстоит дело в случае нейромеланина. Ранние клинические/физические симптомы могут представлять собой структурные или функциональные изменения мозга, которые можно регистрировать физически, например посредством PET иSPECT исследований или посредством транскраниальной сонографии (Becker, J. Neurol. 249, Suppl. 3,2002, III/40; Prunier С., et al., Neuroimage. 2003 Jul.; 19 (3): 810-6). Ранние клинические симптомы могут представлять собой расстройства обоняния, депрессию, запор, нарушения зрительной и когнитивной функций или конкретные формы расстройств сна, в частности типа "REM поведенческие расстройства стадии сна", в соответствии с чем для ранней диагностики также может быть использована комбинация различных тестов (Becker, J. Neurol. 249, Suppl. 3, 2002, III/40;-5 014418 Как уже обсуждалось выше, к тому времени, когда в первый раз проявляются по меньшей мере два из четырех основных симптомов, приблизительно от 70 до 80% дофаминергических нейронов черной субстанции уже разрушены. Поэтому, для того чтобы эффективно использовать неожиданный нейропротективный потенциал ротиготина, профилактическое лечение пациентов предпочтительно начинать на той стадии, когда у пациентов имеет место меньшая гибель дофаминергических клеток черной субстанции (SN). Поэтому предпочтительно лечить ротиготином индивидов, у которых в ясно выраженной форме проявляется только один или не проявляется ни одного из основных симптомов болезни Паркинсона. Предпочтительно лечат индивидов с выявленной гибелью дофаминергических клеток в SN менее 70, 60, 50% и особенно предпочтительно менее 40, 30, 20 или 10%. В качестве вспомогательного средства при диагностике и контроле за терапией пациентов, у которых уже проявляются заметные двигательные нарушения, могут быть использованы две шкалы, а именно шкала UPDRS и шкала Хна и Яра (Hoehn ans Yahr). В предпочтительном аспекте изобретения группа пациентов, подвергавшихся профилактическому лечению ротиготином, имеет оценку по модифицированной шкале Хна и Яра от 0 до 2, более предпочтительном - от 0 до 1 и наиболее предпочтительном - 0. Таблица 2 Модифицированное определение стадий согласно Хну. Естественная история болезни Паркинсона в периоды до и после приема леводопы. Neurologic Clinics 10, 1992, 331 (The natural history of Parkinson'sdisease in the pre-levodopa and post-levodopa eras) Стадия 0 Нет признаков заболевания Стадия 1 Одностороннее заболевание Стадия 1, 5 Одностороннее плюс вовлечение аксиального Стадия 2 Двустороннее заболевание без нарушения равновесия Стадия 2, 5 Слабое двустороннее заболевание с восстановлением согласно тесту на усилие (pull test) Стадия 3 Двустороннее заболевание от слабого до среднего: незначительная постуральная неустойчивость; физически независим Стадия 4 Сильная беспомощность; еще способен ходить или стоять без посторонней помощи Стадия 5 Без посторонней помощи привязан к креслу-коляске или прикован к постели Пациентов с оценкой по шкале UPDRS, часть III (см. воплощение 5), по меньшей мере 10 обычно классифицируют как пациентов, которые могут быть подвергнуты дофаминергической терапии. Однако группа пациентов, которые могут получить пользу от нейропротективного действия ротиготина, предпочтительно имеет очень низкую или не регистрируемую двигательную UPDRS оценку (часть III). Поэтому в соответствии со смыслом настоящего изобретения профилактическое лечение ротиготином предпочтительно проводить у пациентов, имеющих UPDRS двигательную оценку менее 10, 9, 8, 7, 6, 5,4, 3, 2 или 1, особенно предпочтительно - у пациентов, у которых еще вообще не проявляются двигательные нарушения. Термины "предотвращение", "профилактика" и "профилактическое лечение" в данном описании используются как синонимы. Они включают введение лекарства индивидам, у которых можно ожидать или уже имеет место гибель дофаминергических клеток. Эти индивиды представляют собой, в частности,пациентов, у которых по меньшей мере три из четырех основных симптомов болезни Паркинсона (ригидность, тремор покоя, брадикинезия и постуральная неустойчивость) еще отсутствуют или присутствуют только в зачаточной или неполной форме с тем, чтобы предотвратить или замедлить появление или значительное развитие двигательных симптомов болезни Паркинсона и/или другой гибели дофаминергических нейронов, конкретно в черной субстанции. Предпочтительно профилактическому лечению можно подвергать индивидов, у которых в ясно выраженной форме еще не проявляются никакие из основных симптомов. Индивиды, которых можно подвергать профилактическому лечению, имеют оценку по шкале UPDRS предпочтительно менее 10, менее 9, 8, 7 или 6 и особенно предпочтительно менее 5, 4,3, 2 или 1. В данном изобретении под "пролекарствами" ротиготина следует понимать конкретно соединения,которые в человеческом организме, в частности в плазме или во время проникновения через кожу или слизистую оболочку, расщепляются, превращаются или метаболизируют до ротиготина в терапевтически эффективном количестве. Соответственно в качестве пролекарств рассматривают конкретно производные по фенольной гидроксильной группе, например сложные эфиры, такие как арилкарбонильные сложные эфиры, алкилкарбонильные сложные эфиры или циклоалкилкарбонильные сложные эфиры, в особенности алкилкарбонильные сложные эфиры и циклоалкилкарбонильные сложные эфиры, имеющие до 6 атомов углерода; карбонаты; карбаматы; ацетали; кетали; ацилоксиалкиловые эфиры; фосфаты; фосфонаты; сульфаты; сульфонаты; тиокарбонильные сложные эфиры; окситиокарбонильные сложные эфиры; тиокарбаматы; простые эфиры и силиловые эфиры. Термин "алкилкарбонильные сложные эфиры" включает соединения, в которых атом кислорода ротиготина в каждом случае связан с группой -С(О)-алкил. Термин "циклоалкилкарбонильные сложные эфиры" включает соединения, в которых атом кислорода ротиготина в каждом случае связан с группой -С(O)-циклоалкил. Термин "арилкарбонильные сложные эфиры" включает соединения, в которых атом кислорода ротиготина в каждом случае связан с группой -С(О)-арил. Термин "карбонаты" включает соединения, в которых атом кислорода ротиготина в каждом случае связан с группой -C(O)-O-R. Термин "карбамат" включает соединения, в которых атом кислорода ротиготина в каждом случае связан с группой -C(O)-NRR1, -C(O)-NH-R1 или -C(O)-NH2. Термин "ацетали" включает соединения, в которых атом кислорода ротиготина в каждом случае связан с группой -CH(OR)R1. Термин "кетали" включает соединения, в которых атом кислорода ротиготина в каждом случае связан с группой -C(OR)R1R2. Термин "ацилоксиалкиловые эфиры" включает соединения, в которых атом кислорода ротиготина в каждом случае связан с группой -CHR-O-C(O)-R1 или-СН 2-O-С(О)-R1. Термин "фосфат" включает соединения, в которых атом кислорода ротиготина в каждом случае связан с группой -P(O2H)OR. Термин "фосфонат" включает соединения, в которых атом кислорода ротиготина в каждом случаесвязан с группой -P(O2H)R. Термин "сульфат" включает соединения, в которых атом кислорода ротиготина в каждом случае связан с группой -S(O)2OR. Термин "сульфонат" включает соединения, в которых атом кислорода ротиготина в каждом случае связан с группой -S(O)2R. Термин "тиокарбонильные сложные эфиры" включает соединения, в которых атом кислорода ротиготина в каждом случае связан с группой -C(=S)-R. Термин "окситиокарбонильные сложные эфиры" включает соединения, в которых атом кислорода ротиготина в каждом случае связан с группой -C(=S)-O-R. Термин "тиокарбамат " включает соединения, в которых атом кислорода ротиготина в каждом случае связан с группой -C(=S)-N-RR1, -C(=S)-NH-R1 или -C(=S)-NH2. Термин "(простые) эфиры " включает соединения, в которых атом кислорода ротиготина в каждом случае связан с группой -R. В приведенных выше определениях пролекарств каждый из R, R1 и R2 независимо выбран из водорода, алкила, циклоалкила или арила и предпочтительно из группы C1-6 алкил, С 3-10 циклоалкил и фенил."Алкил" может быть разветвленной или неразветвленной алкильной группой, которая предпочтительно имеет от 1 до 10 С-атомов, особенно предпочтительно от 1 до 6 С-атомов. Алкильные группы также могут быть замещены одним или более заместителями, например галогеном."Циклоалкил" представляет собой алкильную группу, которая может состоять только из С-атомов,образующих кольцо, или возможно может иметь другие ответвляющиеся С-атомы. Предпочтительные длины цепей составляют от 3 до 10, особенно предпочтительно от 4 до 8 или от 4 до 6 С-атомов."Арил" представляет собой предпочтительно фенил. Фенил возможно может быть также замещен по одному или более положениям, например группами алкокси, алкил, галоген или нитро. Получение пролекарств путем взаимодействия ротиготина с соответствующими реакционноспособными предшественниками, такими как хлорангидриды кислот, ангидриды кислот, карбамилхлориды,сульфонилхлориды и т.д., известно специалисту в области клинической химии и может быть обнаружено в соответствующей технической литературе. Примерами такой литературы являются Bundgaard: DesignM. Dekker, 1992; Roche: Design of biopharmaceutical properties through prodrugs and analogs, Washington,DC, 1977. Различные пролекарства рацемата ротиготина (N-0437) описаны, например, в Den Haas et al.,Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 342, 1990, 655; Den Haas et al., Naunyn Schmiedeberg's ArchPharmacol. 341, 1990, 186 и Den Haas et al., J Pharm Pharmacol. 43, 1991, 11. Базовая пригодность производного ротиготина в качестве пролекарства может быть определена путем инкубации соответствующего соединения в определенных условиях со смесью ферментов, клеточным гомогенатом или ферментсодержащей клеточной фракцией и измерения результирующего ротиготина. Подходящая смесь ферментов содержится, например, в препарате печени S9 фирмы Gentest,Woburn, Ma., USA. Альтернативно, для того чтобы показать независимое от печени метаболическое превращение пролекарств в активные компоненты, можно проводить инкубацию со свежей кровью или плазмой или даже с гомогенатом гиподермиса. В случае трансдермального использования необходим in vitro анализ проницаемости на иссеченной коже. Окончательное доказательство пригодности и потенциальной эффективности в моделях данного заболевания получают путем определения в плазме образованных из пролекарства 2-N-пропиламино-5-гидрокситетралинов.In vivo пролекарство должно высвобождать столько ротиготина, чтобы в плазме была достигнута терапевтически/профилактически эффективная постоянная концентрация ротиготина. Считается, что эффективными концентрациями являются концентрации ротиготина в диапазоне от 0,01 до 50 нг/мл,предпочтительно от 0,05 до 20 нг/мл и особенно предпочтительно от 0,1 до 10 нг/мл плазмы. Ротиготин представляет собой собой S(-)-энантиомер 5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2 тиенил)этил]амино]-1-нафтола. Это означает, что согласно изобретению в лекарстве доля(R)-энантиомера, который является неактивным в моделях болезни Паркинсона, является низкой. Предпочтительно доля (R)-энантиомера составляет в лекарстве менее 10 мол.%, особенно предпочтительно менее 2 мол.% и особенно предпочтительно менее 1% от общего количества ротиготина. Ротиготин и его пролекарства могут присутствовать в лекарстве в виде свободного основания или в форме физиологически приемлемых солей, например в форме гидрохлорида."Физиологически приемлемые соли" включают нетоксичные соли присоединения ротиготина с органическими или неорганическими кислотами. Предпочтительный пример пригодной соли представляет собой соль с HCl. Существует много способов использования, пригодных для введения ротиготина и его пролекарств,которые специалист в данной области может выбрать и адаптировать в зависимости от потребности, состояния и возраста пациента, требуемой дозы и желательного интервала использования. Предпочтительный способ введения ротиготина представляет собой трансдермальное введение. Форма введения в принципе может быть выбрана, например, из мази, пасты, спрея, пленки, пластыря или ионтофоретического устройства. Предпочтительно ротиготин наносят на кожу пациента в форме пластыря, при этом активное вещество предпочтительно находится в матриксе адгезивного полимера, например самоклеющегося полисилоксана. Примеры пригодных трансдермальных препаратов можно найти в WO 99/49852, WO 02/89777,WO 02/89778, WO 2004/058247 и WO 2004/012721, а также в воплощении 1. Такая форма введения дает возможность установить, по существу, постоянный уровень в плазме и, следовательно, постоянную дофаминергическую стимуляцию в течение всего периода использования (WO 02/89778; Metman, Clinical.Neuropharmacol. 24, 2001, 163). С другой стороны, если желательным является лекарство в форме подкожного или внутримышечного депо, ротиготин может быть суспендирован, например, в виде кристаллической соли, например в виде кристаллического гидрохлорида, в гидрофобной безводной среде и инъецирован таким образом, как описано в WO 02/15903 и в воплощении 2. В принципе, ротиготин может быть введен также в форме микрокапсул, микрочастиц или имплантатов на основе биоразлагаемых полимеров, таких, например, как описано в WO 02/38646. Другие возможные формы введения ротиготина и его пролекарств представляют собой препараты для введения через слизистую оболочку, например сублингвальные спреи, ректальные препараты или аэрозоли для легочного введения. Пригодные дозировки ротиготина находятся в диапазоне от 0,05 до приблизительно 50 мг/сутки,при этом предпочтительно вводить суточные дозы от 0,1 до 40 мг, в частности от 0,2 до 20 мг/сутки. Можно проводить постепенно возрастающее дозирование, т.е. лечение может начинаться с низких доз,которые затем увеличивают до тех пор, пока не будет достигнута поддерживающая доза. Специалисту в данной области очевидно, что интервал дозирования может изменяться в зависимости от используемого количества, способа использования и суточных потребностей пациента. Так, трансдермальная форма использования может быть предназначена, например, для введения один раз в сутки,один раз каждые три дня или один раз каждые семь дней, а подкожное или внутримышечное депо позволяет вводить инъекции, например, с однонедельными, двухнедельными или четырехнедельными циклами.-8 014418 Дополнительно к ротиготину в нейропротективном лекарстве могут присутствовать другие активные вещества, которые предотвращают прогрессирующую гибель дофаминергических клеток. Примерами таких активных веществ являются вещества с антиапоптотическим действием (миноциклин, FK-506, циклоспорин A, zVAD), a также такие нейротрофины, как, например, глиальный нейротрофический фактор (GDNF). В комбинированном препарате последовательное введение может быть достигнуто, например, тем,что форма введения, например пероральная таблетка, имеет два разных слоя с различающимися профилями высвобождения для разных фармацевтически активных ингредиентов. Специалисту в данной области очевидно, что в контексте настоящего изобретения возможны различные формы введения и способы применения, и все они составляют объект изобретения. Другой объект данного изобретения представляет собой набор для ранней диагностики и леченияMorbus Parkinson. Такой набор содержит (а) диагностический агент, который дает возможность диагностировать болезнь Паркинсона и/или предрасположенность к развитию болезни Паркинсона на ранней или асимптоматической стадии, а также (б) фармацевтический препарат, содержащий ротиготин, его соли или пролекарства, для лечения или профилактики гибели дофаминергических клеток. Такой набор может, например, включать:(а) агент или диагностический набор для детектирования нейромеланина;(б) фармацевтический препарат, содержащий ротиготин, его соли и пролекарства. Согласно другому воплощению изобретения набор может включать:(а) агент или диагностический набор для детектирования семафорина 3;(б) фармацевтический препарат, содержащий ротиготин, его соли и пролекарства. Согласно другому воплощению изобретения набор может включать:(в) агент или диагностический набор для детектирования -синуклеина и/или его агрегатов;(г) фармацевтический препарат, содержащий ротиготин, его соли и пролекарства. Согласно еще одному воплощению изобретения набор может содержать:(а) агент или диагностический набор для генетического детектирования мутации, ассоциированной с появлением болезни Паркинсона, и/или аллели, ассоциированной с более частым появлением болезни Паркинсона, в частности из группы генов PARK 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, а также генетических локусов(растворенного в 1 г этанола). Эту смесь добавляли к 74%-ному раствору кремнийорганических полимеров (8,9 г BioPSA 7-4201 + 8,9 г BIO-PSA 7-4301 [Dow Corning]) в гептане. После добавления 2,65 г петролейного эфира данную смесь перемешивали в течение 1 ч при 700 об/мин для получения гомогенной дисперсии. После наслоения на полиэфир его сушили при 50 С. Конечная масса данного пластыря составляла 50 г/см 2. Воплощение 2. Депосуспензии ротиготина.(а) В Duran-колбу отвешивали 1411,2 г Miglyol 812. К Miglyol добавляли 14,4 г Imwitor 312 и затем при перемешивании нагревали в течение 30 мин до 80 С. Прозрачный раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали.(б) 1188 г раствора, полученного на стадии (а), переносили в стеклянный лабораторный реактор,добавляли 12 г ротиготина и гомогенизировали в течение 10 мин в атмосфере азота с помощьюUltraturrax при 10000 об/мин. Данную суспензию декантировали во флаконы из коричневого стекла при вращении в Ultraturrax (2000 об/мин). Воплощение 3. Подострая МРТР модель. С целью интоксикации мышам вводили нейротоксин 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин(МРТР) в количестве 80 мг/кг (в дозах 20 мг/кг через 2-часовые интервалы, группы 3-6 на фиг. 1 и 2), что приводило к дегенерации приблизительно от 50 до 60% нейронов черной субстанции (максимальная дегенерация в группе 3 на фиг. 1 и 2). Ротиготин вводили ежедневно в течение 7 дней в дозах 0,3, 1 или 3 мг/кг соответственно в виде так называемого "препарата с замедленным высвобождением" (см. воплощение 2) (группы 4-6 на фиг. 1 и 2). Группе животных, обработанных МРТР (группа 3), давали раствор носителя для ротиготина (см. воплощение 2, без ротиготин-HCl), и они служили в качестве эталона. В качестве контроля служили группы 1, 2 и 7, где группа 1 вообще не подвергалась никакой обработке,группу 2 обрабатывали растворами носителя для МРТР и ротиготина, а группа 7 получала только ротиготин. Животных умерщвляли на 8-й день и их мозг извлекали и замораживали. Для того чтобы маркировать количество переносчиков дофамина, все еще присутствующих в стриатуме, которое показывает количество функционирующих нервных окончаний, замороженные сегменты инкубировали со 100 пМ[125I] PE2I ([125I]-(Е)-N(3-йодопроп-2-енил)-2-кар 6 оксиметил-3-(4'-метилфенил)нортропан) в фосфатном буфере, рН 7,4. Ротиготин улучшал выживаемость нейронов и их нервных окончаний в зависимости-9 014418 от дозы. Это ясно указывает на нейропротективные свойства данного вещества (фиг. 1 и 2). Воплощение 4. Острая МРТР модель (включающая апоптоз). С целью интоксикации мышам вводили нейротоксин 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин(МРТР) в количестве 80 мг/кг (в дозах 20 мг/кг через 2-часовые интервалы), что приводило к дегенерации приблизительно от 50 до 60% нейронов черной субстанции. Приблизительно за 16 ч до этого вводили ротиготин в дозах 0,3, 1 и 3 мк/кг соответственно в виде так называемого "препарата с замедленным высвобождением". Латентности диффузии и абсорбции приводили к тому, что ротиготин был оптимально доступен в то время, когда вводили МРТР. Через 24 ч животных умерщвляли, а их мозг фиксировали. Для идентификации дегенерировавших клеток сегменты мозга окрашивали FluoroJade. Данное иммуногистохимическое маркирование тирозингидроксилазы помогало идентифицировать дофаминергические нейроны. Данное окрашивание тирозингидроксилазы не показывало никакого различия между обработанными и необработанными животными; окрашивание FluoroJade показывало большое количество дегенерировавших нейронов; однако эти нейроны были еще не полностью удалены; это подтверждало, что имеет место апоптическая деструкция данных клеток. После применения ротиготина количество дегенерировавших нейронов было приблизительно на 50% меньше, что дополнительно доказывало нейропротективное свойство данного вещества (табл. 1). Воплощение 5. Определение двигательной UPDRS оценки. Двигательную UPDRS оценку (часть III шкалы UPDRS) определяют путем обследования пациента с использованием критериев с 18 по 31, приведенных ниже в табл. 3, при этом очки-оценки, получающиеся, соответственно, по каждому из критериев, складывают вместе. Таблица 3- 10014418 21. Акционный или постуральный тремор рук (R = правая, L = левая): 22. Ригидность (оцениваемая по пассивному движению основных суставов пациента в сидячем положении. Феномен "зубчатого колеса" может быть игнорировано) (N = шея, RUE = правая верхняя конечность, LUE = левая верхняя конечность, RLE = правая нижняя конечность, LLE = левая нижняя конечность): 23. Постукивания пальцами (пациент быстро подряд постукивает большим пальцем об указательный палец с максимально возможной амплитудой и отдельно каждой рукой). (R = правая, L = левая): 24. Движения рук (пациент быстро подряд разжимает и сжимает руки с наибольшей возможной амплитудой и отдельно каждой рукой). (R = правая, L = левая):- 11014418 25. Быстрые чередующиеся движения рук (пронационные/супинационные движения рук, вертикально или горизонтально, с наиболее широкой амплитудой, обеими руками одновременно): 26. Подвижность ног (пациент быстро подряд постукивает пяткой по земле, поднимая для этого всю ногу. Амплитуда должна быть по меньшей мере 7,5 см): 27. Вставание со стула (пациент со скрещенными на груди руками пытается встать с деревянного или металлического стула с прямой спинкой):- 12014418 30. Постуральная стабильность (ответ на неожиданное направленное назад перемещение, вызванное тем, что пациента тянут за плечи, пока пациент находится в прямом положении и его глаза открыты, а ступни ног слегка разъединены. Пациент подготовлен): 31. Брадикинезия и гипокинезия тела (комбинация медлительности, неуверенности, уменьшенного размаха рук, маленькой амплитуды движений и скудность движения в целом): Воплощение 6. In vitro превращение пролекарства в активное вещество. Фракцию микросом, которая содержит необходимые метаболизирующие ферменты, получают из гомогената клеток печени человека, обезъяны, собаки, крысы или мыши путем дифференциального центрифугирования; альтернативно можно получать также цитоплазматическую фракцию. Субклеточную фракцию суспендируют в буфере и получают раствор, содержащий определенные белки. После добавления 1 мкМ пролекарства, которое нужно тестировать, в течение 60 мин проводят инкубацию при 37 С. Затем путем ВЭЖХ/УФ (высокоэффективная жидкостная хроматография с ультрафиолетовым детектированием) или также путем ВЭЖХ/МС (сочетание высокоэффективной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии) определяют количество ротиготина и соотносят его с использованным количеством. Для детального анализа проверяют концентрацию или временные серии. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение ротиготина, его солей или пролекарств, выбранных из группы сложных эфиров, карбаматов, ацеталей, кеталей, фосфатов, фосфонатов, сульфатов, сульфонатов, силиловых простых эфиров,карбонатов, ацилоксиалкиловых простых эфиров, тиокарбонильных сложных эфиров, окситиокарбонильных сложных эфиров, тиокарбаматов и простых эфиров, для изготовления лекарства для лечения заболеваний, ассоциированных с повышенной деструкцией дофаминергических клеток, где данное лечение проводят индивидам, которые выбраны из группы:(а) индивидов без симптомов болезни Паркинсона, но с повышенным риском развития болезни Паркинсона, где индивиды обнаруживают мутацию в PARK гене и/или подвергаются воздействию сильных инсектицидов, и/или(б) индивидов с ранними симптомами болезни Паркинсона, у которых еще отсутствуют по меньшей мере три из четырех основных симптомов болезни Паркинсона (ригидность, тремор покоя, брадикинезия и постуральная неустойчивость). 2. Применение по п.1, где заболевание, ассоциированное с повышенной деструкцией дофаминергических клеток, выбрано из -синуклеопатий, болезни Хантингтона, нарушений сна с быстрым движением глаз (REM) и расстройств обоняния. 3. Применение по любому из пп.1 и 2, где у индивидов проявляется один или более из следующих ранних клинических симптомов: расстройства обоняния, депрессия, расстройства сна типа "поведенческие расстройства сна с быстрым движением глаз (REM)", запор и кратковременные двигательные аномалии. 4. Применение по любому из пп.1-3, где у индивидов имеется мутация в гене PARK и/или модификации в паттерне -синуклеина или нейромеланина. 5. Применение по любому из пп.1-4, где у индивидов перед началом введения лекарства имеет место гибель дофаминергических клеток в черной субстанции менее 60%. 6. Применение по любому из пп.1-5, где индивиды перед началом введения лекарства имеют двигательную оценку по шкале UPDRS менее 9. 7. Применение по любому из пп.1-6, где индивиды имеют оценку 0 по шкале Хна-Яра(Hoehn-Yahr). 8. Применение по любому из пп.1-7, где лекарство предусмотрено для парентерального, трансдермального введения или введения через слизистую оболочку. 9. Применение по любому из пп.1-8, где ротиготин вводят в дозе от 0,05 до 50 мг в сутки. 10. Применение по любому из пп.1-9, где в дополнение к ротиготину лекарство содержит по меньшей мере одно другое активное вещество, которое предотвращает прогрессирование гибели дофаминергических клеток, такое как, например, вещества с антиапоптотическим действием или нейротрофины. 11. Способ лечения заболеваний, ассоциированных с повышенной деструкцией дофаминергических клеток, включающий введение ротиготина, его солей или пролекарств, выбранных из группы сложных эфиров, карбаматов, ацеталей, кеталей, фосфатов, фосфонатов, сульфатов, сульфонатов, силиловых простых эфиров, карбонатов, ацилоксиалкиловых простых эфиров, тиокарбонильных сложных эфиров, окситиокарбонильных сложных эфиров, тиокарбаматов и простых эфиров, индивидам, которые выбраны из группы:(а) индивидов без симптомов болезни Паркинсона, но с повышенным риском развития болезни Паркинсона, где индивиды обнаруживают мутацию в PARK гене и/или подвергаются воздействию сильных инсектицидов, и/или(б) индивидов с ранними симптомами болезни Паркинсона, у которых еще отсутствуют по меньшей мере три из четырех основных симптомов болезни Паркинсона (ригидность, тремор покоя, брадикинезия и постуральная неустойчивость).