Новое применение харкосерида и его производных для лечения боли, не связанной с невропатическим воспалением

007532 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к новому применению харкосерида и его производных для лечения различных типов и симптомов острой и хронической боли, прежде всего боли, не связанной с невропатическим воспалением. Предпосылки создания изобретения Известно, что некоторые пептиды обладают активностью в отношении центральной нервной системы (ЦНС) и их применяют для лечения эпилепсии и других нарушений ЦНС. Эти пептиды, описанные в патенте US No. 5773475, представляют собой N-бензил-2-амино-3-метоксипропионамиды формулы (I) где Аr обозначает арил, который может быть незамещен или замещен галогеном; R2 обозначает(низш.)алкокси; и R1 обозначает (низш.)алкил, прежде всего метил. Однако в этом патенте не описано применение указанных соединений в качестве специфических аналгетиков для лечения острой и хронической боли, прежде всего, ревматической воспалительной боли. В частности, не описаны антиноцицептивный профиль и свойства соединений этого класса. Краткое изложение сущности изобретения Таким образом, настоящее изобретение относится к новому применению соединения формулы (I),обладающего антиноцицептивными свойствами, для лечения различных типов и симптомов острой и хронической боли, прежде всего боли, не связанной с невропатическим воспалением. В частности, настоящее изобретение относится к применению соединений формул (I) и/или (II) для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения различных типов и симптомов острой и хронической боли, прежде всего, боли, не связанной с невропатическим воспалением. Эта боль включает хроническую воспалительную боль, например боль, связанную с ревматоидным артритом, и/или боль, связанную с вторичным воспалительным остеоартритом. Соединение по изобретению имеет общую формулу (I) Где Аr обозначает арил, который может быть незамещен или замещен галогеном; R2 обозначает алкоксигруппу, содержащую 1-3 атома углерода; и R1 обозначает алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, с прямой или разветвленной цепью, содержащей 1-3 атома углерода, прежде всего, метил. Настоящее изобретение относится также к приготовлению фармацевтических композиций, содержащих соединение формулы (I) и/или формулы (II), которые можно применять для лечения ревматической воспалительной боли. Подробное описание изобретения Как указано выше, соединения формулы I можно применять для лечения боли, в частности боли, не связанной с невропатическим воспалением. Этот тип боли включает хроническую воспалительную боль,например боль, связанную с ревматоидным артритом, и/или боль, связанную с вторичным воспалительным остеоартритом. Соединения обладают антиноцицептивной эффективностью. Указанные соединения описаны в патенте US No. 5773475. Соответственно, как описано, они могут быть синтезированы. В контексте настоящего описания понятие алкильные группы при его использовании индивидуально или в сочетании с другими группами обозначает (низш.)алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, который может иметь прямую или разветвленную цепь. Эти группы включают метил, этил, пропил,изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, амил, гексил и т.п. Арил(низш.)алкильные группы включают, например, бензил, фенетил, фенпропил, фенизопропил, фенбутил, дифенилметил, 1,1-дифенилэтил, 1,2-дифенилэтил и т.п. Понятие арил при его использовании индивидуально или в сочетании с другими группами обозначает ароматическую группу, содержащую от 6 до 18 кольцевых атомов углерода и вплоть до 25 атомов углерода, и включает многоядерные ароматические соединения. Эти арильные группы могут быть моноциклическим, бициклическими, трициклическими или полициклическими и представлять собой-1 007532 сконденсированные кольца. Под многоядерными ароматическими соединениями в контексте настоящего описания понимают бициклические и трициклические сконденсированные ароматические системы, содержащие от 10-18 кольцевых атомов углерода вплоть до 25 атомов углерода. Арильная группа включает фенил и многоядерные ароматические соединения, например нафтил, антраценил, фенанантренил, азуленил и т.п. Арильная группа включает также группы типа ферроциенила. Понятие оттягивающий электрон (акцептор) и отдающий электрон (донор) относится соответственно к способности заместителя оттягивать или отдавать электроны водорода, если атом водород находится в таком же положении в молекуле. Эти понятия хорошо известны специалисту в данной области и описаны в Advanced Organic Chemistry, ред. J. March, изд. John Wiley и Sons, New York, NY, cc.16-18(1985), и это содержание включено в настоящее описание в качестве ссылки. Группы-акцепторы электронов включают галогены, такие как бром, фтор, хлор, йод и т.п.; а также нитро, карбокси,(низш.)алкенил, (низш.)алкинил, формил, карбоксиамидо, арил, четвертичный аммоний, трифторметил,арил(низш.)алканоил, карбалкокси и т.п. Группы-доноры электронов включают такие группы, как гидрокси, (низш.)алкокси, в том числе метокси, этокси и т.п.; (низш.)алкил, такой как метил, этил и т.п.; амино, (низш.)алкиламино, динизш.)алкил)амино, арилокси, например, фенокси, меркапто,(низш.)алкилтио, (низш.)алкилмеркапто, дисульфиднизш.)алкилдитио) и т.п. Специалисту в данной области должно быть очевидно, что некоторые из вышеперечисленных заместителей в различных химических условиях могут рассматривать как доноры электронов или как акцепторы электронов. Кроме того, настоящее изобретение включает любые комбинации заместителей, выбранных из вышеуказанных групп. Понятие галоген включает фтор, хлор, бром, йод и т.п. Понятие ацил включает (низш.)алканоил. Предпочтительно R обозначает арил(низш.)алкил, прежде всего, бензил, особенно предпочтительно случаи, когда его фенильное кольцо незамещено или замещено группами, являющимися донорами электронов, или группами, являющимися акцепторами электронов, таким как галоген (например, F). Предпочтительно R1 обозначает Н или (низш.)алкил. Наиболее предпочтительно R1 обозначает метил. Наиболее предпочтительными заместителями-донорами электронов и заместителями-акцепторами электронов являются галоген, нитро, алканоил, формил, арилалканоил, арилоил, карбоксил, карбалкокси,карбоксамидо, циано, сульфонил, сульфоксид, гетероцикл, гуанидин, четвертичный аммоний,(низш.)алкенил, (низш.)алкинил, соли сульфония, гидрокси, (низш.)алкокси, (низш.)алкил, амино,(низш.)алкиламино, динизш.)алкил)амино, амино(низш.)алкил, меркапто, меркаптоалкил, алкилтио и алкилдитио. Понятие сульфид включает меркапто, меркаптоалкил, алкилтио и алкилдитио. Наиболее предпочтительными для применения являются соединения формулы (I) где Аr обозначает арил, прежде всего, фенил, который может быть незамещен или замещен по меньшей мере одной группой, являющейся донором электронов, или группой, являющейся акцептором электронов;R2 имеет указанные выше значения, но прежде всего, водород, (низш.)алкил, который может быть незамещен или замещен по меньшей мере одной группой, являющейся донором электронов, или группой, являющейся акцептором электронов, или ZY. Согласно этому варианту осуществления еще более предпочтительно R3 обозначает водород, алкильную группу, которая может быть незамещена или замещена по меньшей мере одной группой, являющейся донором электронов, NR4OR5 или ONR4R7. Наиболее предпочтительно R3 обозначает CH2-Q, где Q обозначает (низш.)алкокси, NR4OR5 или ONR4R7, где R4 обозначает водород или алкил, содержащий 1-3 атома углерода, R5 обозначает водород или алкил, содержащий 1-3 атома углерода, и R7 обозначает водород или алкил, содержащий 1-3 атома углерода. Предпочтительно R1 обозначает СН 3. Наиболее предпочтительно R2 обозначает метокси. Наиболее предпочтительным арилом является фенил. Наиболее предпочтительными соединениями являются-2 007532 бензиламид D-1,2-(O-метилгидроксиламино)-2-ацетамидоуксусной кислоты. Применяемые согласно настоящему изобретению соединения могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода и могут находиться в рацемической и оптически активной формах. Конфигурация вокруг каждого асимметричного атома углерода может быть характерной либо для D-,либо для L-формы. В данной области хорошо известно, что конфигурация вокруг хирального атома углерода можно описывать также как R- или S-конфигурации согласно номенклатуре Кана-ПрелогаИнгольда. Под объем настоящего изобретения подпадают все различные конфигурации вокруг каждого асимметричного атома углерода, включая различные энантиомеры и диастереомеры, а также рацемические смеси и смеси энантиомеров, диастереомеров или смеси энантиомеров и диастереомеров. Соединения по настоящему изобретению включают все оптические изомеры, т.е. соединения по настоящему изобретению представляют собой либо L-стереоизомеры, либо D-стереоизомеры (относительно атома углерода, к которому присоединены R2 и R3). Эти стереоизомеры могут присутствовать в смесях L- и D-стереоизомеров, например в рацемических смесях. Предпочтительным является Dстереоизомер. В зависимости от заместителей соединения по настоящему изобретению могут образовывать также кислотно-аддитивные соли. Все эти формы подпадают под объем изобретения, включая смеси стереоизомерных форм. Получение и применение соединений описано в патентах US 5378729 и 5773475, содержание обоих документов включено в настоящее описание в качестве ссылки Соединения по настоящему изобретению можно применять в немодифицированном виде, как они приведены в формуле I, или их можно применять в форме солей, принимая во внимание их основную природу, зависящую от присутствия свободной аминогруппы. Так, соединения формулы I образуют соли с широким разнообразием неорганических и органических кислот, включая фармацевтически приемлемые кислоты. Соли с терапевтически приемлемыми кислотами, естественно, являются предпочтительными для приготовления композиции, причем наиболее важной является повышенная способность растворяться в воде. Такие фармацевтически приемлемые соли также обладают терапевтической эффективностью. Эти соли включают соли неорганических кислот, таких как соляная, йодисто-водородная, бромистоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная и серная кислоты, а также соли органических кислот,таких как винная, уксусная, лимонная, яблочная, бензойная, перхлорная, гликолевая, глюконовая, янтарная, арилсульфоновая, (например, паратолуолсульфоновые кислоты, бензолсульфоновая кислота), малоновая кислоты и т.п. Предпочтительно соединение по настоящему изобретению следует применять в терапевтически эффективных количествах. Лечащий врач может определить наиболее оптимальную дозу терапевтических агентов по изобретению, которая должна варьироваться в зависимости от формы введения и конкретного выбранного соединения, а кроме того в зависимости от пациента, подлежащего лечению, возраста пациента, типа заболевания, подлежащего лечению. Врач, как правило, старается начинать лечение с низких доз, значительно более низких, чем оптимальная доза соединения, и постепенно незначительно повышает дозу до достижения соответствующего оптимального действия. Установлено, что при введении композиции пероральным путем, как правило, для достижения аналогичного действия требуются более высокие количества действующего вещества, чем при введении его парентеральным путем. Соединения можно применять таким же образом, что и аналогичные терапевтические агенты, и с использованием такого же уровня доз, который характерен для указанных терапевтических агентов. Согласно предпочтительному варианту осуществления применяемые соединения вводят в количествах от примерно 1 до примерно 100 мг на килограмм веса тела в день. Лечащий врач может регулировать схему введения лекарственного средства с целью достижения оптимального терапевтического действия. Например, можно вводить несколько доз в день или дозу можно пропорционально уменьшать в зависимости от терапевтической ситуации. Соединения формулы I можно вводить общепринятыми путями, например, перорально, внутривенно (если они растворяются в воде), внутримышечно или подкожно. Соединения формулы (I) можно вводить перорально, например, в инертном разбавителе или в сочетании с усваиваемым пищевым носителем, или ими можно заполнять твердые или мягкие желатиновые капсулы, или их можно прессовать с получением таблеток, или их можно непосредственно вносить в состав пищи. Для перорального терапевтического введения действующее вещество формулы I можно вводить с эксципиентами и применять в форме растворимых в желудке таблеток, суббукальных таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток и т.п. Такие композиции и препараты должны содержать по меньшей мере 1% действующего вещества формулы I. Естественно, процентное содержание в композициях и препаратах может варьироваться и, как правило, может составлять от примерно 5 до 80% в пересчете на массу стандартной дозы. Количество действующего вещества формулы I в таких терапевтически приемлемых композициях должно быть достаточным для получения приемлемой дозы. Предпочтительные композиции или препараты по настоящему изобретению содержат примерно от-3 007532 10 мг до 6 г действующего вещества формулы I. Таблетки, пастилки, пилюли, капсулы и т.п. могут содержать также следующие добавки: связующее вещество, такое как трагакантовая камедь, смола акации, кукурузный крахмал или желатин; эксципиенты, такие как дикальцийфосфат; разрыхлитель, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал,альгиновая кислота и т.п.; замасливать, такой как стеарат магния; может быть добавлено также подслащивающее вещество, такое как сахароза, лактоза или сахарин, или корригент, такой как мята перечная,винтергреновое масло или вишневая отдушка. Если стандартная доза лекарственного средства представляет собой капсулу, то она помимо указанных выше веществ может содержать жидкий носитель. Различные другие вещества могут присутствовать в виде покрытий или служат для иной модификации физической формы стандартной дозы. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут иметь покрытие из шеллака, сахара или обоих этих компонентов. Сироп или эликсир может содержать действующее вещество, сахарозу в качестве подслащивающего агента, метил- и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и корригент, такой как вишневая или апельсиновая отдушка. Естественно, любое вещество, применяемое для приготовления любой стандартной дозы лекарственного средства, должно быть фармацевтически чистым и практически нетоксичным в применяемых количествах. Кроме того,действующее вещество можно включать в препараты или композиции с замедленным высвобождением. Например, к формам лекарственных средств с замедленным высвобождением относятся формы, в которых действующее вещество связано с ионообменной смолой, на которую необязательно может быть нанесено покрытие в виде ограничивающего диффузию барьера, предназначенного для изменения способности смолы высвобождать действующее вещество. Действующее вещество можно вводить также парентерально или внутрибрюшинно. Можно приготавливать также дисперсии в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях, а также в маслах. Эти препараты содержат консервант, препятствующий росту микроорганизмов при обычных условиях хранения и применения. Фармацевтические формы, пригодные для введения путем инъекции, включают стерильные водные растворы (если соединение растворимо в воде) или дисперсии и стерильные порошки, представляющие собой не готовые к применению препараты стерильных инъецируемых растворов или дисперсий. Во всех случаях форма должна быть стерильной и должна быть текучей в той степени, которая необходима для введения с помощью шприца. Она должна быть стабильной при использовании обычных условий производства и хранения и должна быть защищена от вредного действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носитель может представлять собой растворитель или среду для дисперсии, например воду,этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль и т.п.), их пригодные смеси и растительные масла. Способность к текучести можно поддерживать, например, с помощью покрытия, такого как лецитин, поддерживая в случае дисперсий требуемый размер частиц с помощью поверхностно-активных веществ. Защиту от действия микроорганизмов можно осуществлять с помощью различных антибактерильных и противогрибковых агентов, например, парабенов, хлорбутанола, фенола,сорбиновой кислоты, тимеросала и т.п. Во многих случах предпочтительно вводить регулирующие изотоничность агенты, например сахара или хлорид натрия. Для удлинения времени абсорбции инъецируемых композиций в их составе можно использовать агенты, замедляющие абсорбцию, например моностеарат алюминия и желатин. Стерильные инъецируемые растворы приготавливают путем введения действующего вещества в требуемом количестве в соответствующий растворитель, содержащий при необходимости другие перечисленные выше ингредиенты, с последующей стерилизацией фильтрацией. Как правило, дисперсии приготавливают путем включения стерилизованного различными путями действующего вещества в стерильный носитель, который содержит основную среду для дисперсии и другие требуемые ингредиенты из числа вышеуказанных. Предпочтительные методы получения стерильных порошков, предназначенных для приготовления стерильных инъецируемых растворов, включают вакуумную сушку с помощью методов сушки вымораживанием с добавлением любого дополнительного требуемого ингредиента из его ранее стерилизованного фильтрацией раствора. В контексте настоящего описания понятие фармацевтически приемлемый носитель включает любые и все растворители, среды для дисперсии, покрытия, антибактерильный и противогрибковый агент,придающие изотоничность и замедляющие абсорбцию агенты для фармацевтических действующих веществ, которые хорошо известны в данной области. Предусматривается применение в терапевтических композициях любых общепринятых сред или агентов за исключением тех, которые не совместимы с действующим веществом. В композиции можно вводить также дополнительные действующие вещества. Целесообразно приготавливать парентеральные композиции в виде стандартной дозы или в форме,которую легко вводить, и которая обеспечивает единообразие вводимых доз. В контексте настоящего описания понятие стандартная доза лекарственного средства относится к физически дискретным формам, пригодным в качестве стандартных доз для млекопитающих, подлежащих лечению; каждая стандартная доза содержит предварительно определенное количество действующего вещества, рассчитанное с целью получения требуемого терапевтического действия, в сочетании с соответствующим фармацевтическим носителем. Специфические особенности новых стандартных доз по изобретению определяются и-4 007532 непосредственно зависят от (а) индивидуальных характеристик активного продукта в отношении конкретного терапевтического действия, которое должно достигаться, и (б) ограничений, связанных с обработкой такого активного продукта, предназначенного для лечения живых существ, у которых из-за болезненного состояния ухудшается состояние здоровья, что подробно изложено в настоящем описании. Основное действующее вещество обрабатывают для удобного и эффективного введения в эффективных количествах в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем в виде описанных выше стандартных доз лекарственного средства. Стандартная доза лекарственного средства может содержать,например, основное действующее вещество в количестве от примерно 10 мг до примерно 6 г. При выражении в виде соотношения действующее вещество, как правило, присутствует в количестве от примерно 1 до примерно 750 мг/мл носителя. В случае композиций, содержащих дополнительные действующие вещества, дозы рассчитывают с учетом принятой дозы и пути введения этих ингредиентов. В контексте настоящего описания понятие пациент или субъект относится к теплокровному животному и предпочтительно к млекопитающим, таким, например, как кошки, собаки, лошади, коровы,свиньи, мыши, крысы и приматы, включая человека. Предпочтительным пациентом является человек. Понятие лечить относится либо к уменьшению боли, связанной с болезнью или состоянием, либо к облегчению болезни или состояния у пациента. Соединения по настоящему изобретению можно применять для лечения хронической боли. В контексте настоящего описания понятие хроническая боль относится к боли, существующей в течение длительного периода времени, например, в течение более 3-6 месяцев, хотя характерные описанные ниже симптомы могут возникать до или позже этого периода. При этом присутствуют вегетативные симптомы, такие как утомляемость, нарушения сна, пониженный аппетит, потеря вкуса пищи, потеря веса,пониженное либидо и запоры. Типы боли, для лечения которых наиболее целесообразно применять соединения по настоящему изобретению, представляют собой острую и хроническую боль, в частности боль, не связанную с невропатическим воспалением. Это понятие включает хроническую воспалительную боль, например боль,связанную с ревматоидным артритом, и/или боль, связанную с вторичным воспалительным остеоартритом. Соединения по настоящему изобретению вводят пациенту, страдающему от вышеуказанного типа боли, в количестве, в котором они эффективны в качестве аналгетиков. Эти количества эквиваленты указанным выше терапевтически эффективным количествам. В приведенных ниже экспериментальных примерах продемонстрированы антиноцицептивные свойства с использованием хорошо известных полученных на моделях острой и хронической боли с использованием животных. Применяемое соединение представляет собой SPM 927, синонимом которого является харкосерид. Стандартное химическое название (R)-2-ацетамид-N-бензил-3-метоксипропионамид. 1. Пример 1. Тест с использованием формалина, крысы. Пролонгированная воспалительная боль Высокую и зависящую от дозы эффективность SPM 927 можно продемонстрировать на последней фазе формалинового теста с использованием крыс. Формалиновый тест представляет собой модель индуцированной химическим стимулом тонической боли, при котором оценивают двухфазные изменения ноцицептивного поведения, и спинальную/супраспинальную пластичность ноцицепции рассматривают в качестве молекулярной основы невропатической боли, в частности во время второй (латентной) фазы опыта, когда большинство применяемых в клинических условиях лекарственных средств против невропатической боли обладают эффективностью. Эти особенности позволили использовать формалиновый тест в качестве пригодной модели персистентной клинической боли. Антиноцицептивные свойства соединения анализировали с помощью метода оценки поведения с помощью взвешенных баллов: у свободно движущихся животных оценивали положение левой задней лапы с помощью рейтинговой шкалы от 0 до 3 до и через 10, 20, 30 и 40 мин после инъекции 0,05 мл стерильного 2,5%-ного формалина под кожу на дорзальной поверхности лапы. SPM 927, введенный внутрибрюшинно (i.p.) непосредственно перед инъекции формалина, вызывал зависящее от дозы снижение вызванного формалином тонического связанного с воспалением ноцицептивного поведения, что продемонстрировано в табл. 1 (взвешенные баллы болиСКО, n=11-12 животных/группу).-5 007532 где Аr обозначает арил, прежде всего, фенил, который может быть незамещен или замещен по меньшей мере одной группой, являющейся донором электронов, или группой, являющейся акцептором электронов;R3 имеет указанные выше значения, но прежде всего водород, (низш.)алкил, который может быть незамещен или замещен по меньшей мере одной группой, являющейся донором электронов, или группой, являющейся акцептором электронов, или ZY. Согласно этому варианту осуществления еще более предпочтительно R3 обозначает водород, алкильную группу, которая может быть незамещена или замещена по меньшей мере одной группой, являющейся донором электронов, NR4OR5 или ONR4R7. Наиболее предпочтительно R3 обозначает CH2-Q, где Q обозначает (низш.)алкокси, NR4OR5 или ONR4R7, где R4 обозначает водород или алкил, содержащий 1-3 атома углерода, R5 обозначает водород или алкил, содержащий 1-3 атома углерода, и R7 обозначает водород или алкил, содержащий 1-3 атома углерода Предпочтительно R1 обозначает СН 3. Наиболее предпочтительно R3 обозначает метокси. Наиболее предпочтительным арилом является фенил. Наиболее предпочтительными соединениями являютсяN-ацетил-О-фенилглицинбензиламид; бензиламид D-1,2-(N,O)-диметилгидроксиламино)-2-ацетамидуксусной кислоты; бензиламид D-1,2-(O-метилгидроксиламино)-2-ацетамидоуксусной кислоты. Очевидно, что под объем настоящего изобретения подпадают различные комбинации и премутации описанных выше групп Mapкуша (Markush) R1, R2, R3, R и n. Кроме того, настоящее изобретение относится к соединениям и композициям, которые содержат один или несколько элементов каждой из групп Маркуша в R1, R2, R3, n и R и их различные комбинации. Так, например, настоящее изобретение предусматривает, что при каждом из значений n R1 может обозначать один или несколько из перечисленных выше заместителей в сочетании с любым или со всеми заместителями R2, R3, и R. Применяемые согласно настоящему изобретению соединения могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода и могут находиться в рацемической и оптически активной формах. Конфигурация вокруг каждого асимметричного атома углерода может быть характерной либо для D-,либо для L-формы. В данной области хорошо известно, что конфигурация вокруг хирального атома углерода можно описывать также как R- или S-конфигурации согласно номенклатуре Кана-ПрелогаИнгольда. Под объем настоящего изобретения подпадают все различные конфигурации вокруг каждого асимметричного атома углерода, включая различные энантиомеры и диастереомеры, а также рацемические смеси и смеси энантиомеров, диастереомеров или смеси энантиомеров и диастереомеров. В основной цепи присутствует асимметрия на атоме углерода, к которому присоединены группы R2 и R3. Когда n обозначает 1, соединения по настоящему изобретению имеют формулу где R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z и Y имеют указанные выше значения. В контексте настоящего описания понятие конфигурация относится к конфигурации вокруг атома углерода, к которому присоединены R2 и R3, даже несмотря на то, что в молекуле могут присутствовать другие хиральные центры. Таким образом, при упоминании конкретной конфигурации, такой как D илиL, следует понимать D- или L-стереоизомер относительно атома углерода, к которому присоединены R2 и R3. Однако понятие включает также все возможные энантиомеры и диастереомеры на других хиральных центрах, если таковые присутствуют в соединении. Соединения по настоящему изобретению включают все оптические изомеры, т.е. соединения по настоящему изобретению представляют собой либо L-стереоизомеры, либо D-стереоизомеры (относительно атома углерода, к которому присоединены R2 и R3). Эти стереоизомеры могут присутствовать в смесях L- и D-стереоизомеров, например в рацемических смесях. Предпочтительным является Dстереоизомер. В зависимости от заместителей соединения по настоящему изобретению могут образовывать также кислотно-аддитивные соли. Все эти формы подпадают под объем изобретения, включая смеси стереоизомерных форм. Получение и применение соединений описано в патентах US 5378729 и 5773475, содержание обоих документов включено в настоящее описание в качестве ссылки Соединения по настоящему изобретению можно применять в немодифицированном виде, как они приведены в формуле I, или их можно применять в форме солей, принимая во внимание их основную природу, зависящую от присутствия свободной аминогруппы. Так, соединения формулы I образуют соли-6 007532 с широким разнообразием неорганических и органических кислот, включая фармацевтически приемлемые кислоты. Соли с терапевтически приемлемыми кислотами, естественно, являются предпочтительными для приготовления композиции, причем наиболее важной является повышенная способность растворяться в воде. Такие фармацевтически приемлемые соли также обладают терапевтической эффективностью. Эти соли включают соли неорганических кислот, таких как соляная, йодисто-водородная, бромистоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная и серная кислоты, а также соли органических кислот,таких как винная, уксусная, лимонная, яблочная, бензойная, перхлорная, гликолевая, глюконовая, янтарная, арилсульфоновая, (например, пара-толуолсульфоновые кислоты, бензолсульфоновая кислота), малоновая кислоты и т.п. Предпочтительно соединение по настоящему изобретению следует применять в терапевтически эффективных количествах. Лечащий врач может определить наиболее оптимальную дозу терапевтических агентов по изобретению, которая должна варьироваться в зависимости от формы введения и конкретного выбранного соединения, а, кроме того, в зависимости от пациента, подлежащего лечению, возраста пациента, типа заболевания, подлежащего лечению. Врач, как правило, старается начинать лечение с низких доз, значительно более низких, чем оптимальная доза соединения, и постепенно незначительно повышает дозу до достижения соответствующего оптимального действия. Установлено, что при введении композиции пероральным путем, как правило, для достижения аналогичного действия требуются более высокие количества действующего вещества, чем при введении его парентеральным путем. Соединения можно применять таким же образом, что и аналогичные терапевтические агенты, и с использованием такого же уровня доз, который характерен для указанных терапевтических агентов. Согласно предпочтительному варианту осуществления применяемые соединения вводят в количествах от примерно 1 до примерно 100 мг на килограмм веса тела в день. Лечащий врач может регулировать схему введения лекарственного средства с целью достижения оптимального терапевтического действия. Например, можно вводить несколько доз в день или дозу можно пропорционально уменьшать в зависимости от терапевтической ситуации. Соединения формулы I можно вводить общепринятыми путями, например перорально, внутривенно (если они растворяются в воде), внутримышечно или подкожно. Соединения формулы (I) можно вводить перорально, например, в инертном разбавителе или в сочетании с усваиваемым пищевым носителем, или ими можно заполнять твердые или мягкие желатиновые капсулы, или их можно прессовать с получением таблеток, или их можно непосредственно вносить в состав пищи. Для перорального терапевтического введения действующее вещество формулы I можно вводить с эксципиентами и применять в форме растворимых в желудке таблеток, суббукальных таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток и т.п. Такие композиции и препараты должны содержать по меньшей мере 1% действующего вещества формулы I. Естественно, процентное содержание в композициях и препаратах может варьироваться и, как правило, может составлять от примерно 5 до 80% в пересчете на массу стандартной дозы. Количество действующего вещества формулы I в таких терапевтически приемлемых композициях должно быть достаточным для получения приемлемой дозы. Предпочтительные композиции или препараты по настоящему изобретению содержат примерно от 10 мг до 6 г действующего вещества формулы I. Таблетки, пастилки, пилюли, капсулы и т.п. могут содержать также следующие добавки: связующее вещество, такое как трагакантовая камедь, смола акации, кукурузный крахмал или желатин; эксципиенты, такие как дикальцийфосфат; разрыхлитель, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал,альгиновая кислота и т.п.; замасливать, такой как стеарат магния; может быть добавлено также подслащивающее вещество, такое как сахароза, лактоза или сахарин, или корригент, такой как мята перечная,винтергреновое масло или вишневая отдушка. Если стандартная доза лекарственного средства представляет собой капсулу, то она помимо указанных выше веществ может содержать жидкий носитель. Различные другие вещества могут присутствовать в виде покрытий или служат для иной модификации физической формы стандартной дозы. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут иметь покрытие из шеллака, сахара или обоих этих компонентов. Сироп или эликсир может содержать действующее вещество, сахарозу в качестве подслащивающего агента, метил- и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и корригент, такой как вишневая или апельсиновая отдушка. Естественно, любое вещество, применяемое для приготовления любой стандартной дозы лекарственного средства, должно быть фармацевтически чистым и практически нетоксичным в применяемых количествах. Кроме того,действующее вещество можно включать в препараты или композиции с замедленным высвобождением. Например, к формам лекарственных средств с замедленным высвобождением относятся формы, в которых действующее вещество связано с ионообменной смолой, на которую необязательно может быть нанесено покрытие в виде ограничивающего диффузию барьера, предназначенного для изменения способности смолы высвобождать действующее вещество. Действующее вещество можно вводить также парентерально или внутрибрюшинно. Можно приготавливать также дисперсии в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях, а также в маслах. Эти-7 007532 препараты содержат консервант, препятствующий росту микроорганизмов при обычных условиях хранения и применения. Фармацевтические формы, пригодные для введения путем инъекции, включают стерильные водные растворы (если соединение растворимо в воде) или дисперсии и стерильные порошки, представляющие собой не готовые к применению препараты стерильных инъецируемых растворов или дисперсий. Во всех случаях форма должна быть стерильной и должна быть текучей в той степени, которая необходима для введения с помощью шприца. Она должна быть стабильной при использовании обычных условий производства и хранения и должна быть защищена от вредного действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носитель может представлять собой растворитель или среду для дисперсии, например воду,этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль и т.п.), их пригодные смеси и растительные масла. Способность к текучести можно поддерживать, например, с помощью покрытия, такого как лецитин, поддерживая в случае дисперсий требуемый размер частиц с помощью поверхностно-активных веществ. Защиту от действия микроорганизмов можно осуществлять с помощью различных антибактерильных и противогрибковых агентов, например парабенов, хлорбутанола, фенола,сорбиновой кислоты, тимеросала и т.п. Во многих случах предпочтительно вводить регулирующие изотоничность агенты, например, сахара или хлорид натрия. Для удлинения времени абсорбции инъецируемых композиций в их составе можно использовать агенты, замедляющие абсорбцию, например моностеарат алюминия и желатин. Стерильные инъецируемые растворы приготавливают путем введения действующего вещества в требуемом количестве в соответствующий растворитель, содержащий при необходимости другие перечисленные выше ингредиенты, с последующей стерилизацией фильтрацией. Как правило, дисперсии приготавливают путем включения стерилизованного различными путями действующего вещества в стерильный носитель, который содержит основную среду для дисперсии и другие требуемые ингредиенты из числа вышеуказанных. Предпочтительные методы получения стерильных порошков, предназначенных для приготовления стерильных инъецируемых растворов, включают вакуумную сушку с помощью методов сушки вымораживанием с добавлением любого дополнительного требуемого ингредиента из его ранее стерилизованного фильтрацией раствора. В контексте настоящего описания понятие фармацевтически приемлемый носитель включает любые и все растворители, среды для дисперсии, покрытия, антибактерильный и противогрибковый агент,придающие изотоничность и замедляющие абсорбцию агенты для фармацевтических действующих веществ, которые хорошо известны в данной области. Предусматривается применение в терапевтических композициях любых общепринятых сред или агентов за исключением тех, которые не совместимы с действующим веществом. В композиции можно вводить также дополнительные действующие вещества. Целесообразно приготавливать парентеральные композиции в виде стандартной дозы или в форме,которую легко вводить, и которая обеспечивает единообразие вводимых доз. В контексте настоящего описания понятие стандартная доза лекарственного средства относится к физически дискретным формам, пригодным в качестве стандартных доз для млекопитающих, подлежащих лечению; каждая стандартная доза содержит предварительно определенное количество действующего вещества, рассчитанное с целью получения требуемого терапевтического действия, в сочетании с соответствующим фармацевтическим носителем. Специфические особенности новых стандартных доз по изобретению определяются и непосредственно зависят от (а) индивидуальных характеристик активного продукта в отношении конкретного терапевтического действия, которое должно достигаться, и (б) ограничений, связанных с обработкой такого активного продукта, предназначенного для лечения живых существ, у которых из-за болезненного состояния ухудшается состояние здоровья, что подробно изложено в настоящем описании. Основное действующее вещество обрабатывают для удобного и эффективного введения в эффективных количествах в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем в виде описанных выше стандартных доз лекарственного средства. Стандартная доза лекарственного средства может содержать,например, основное действующее вещество в количестве от примерно 10 мг до примерно 6 г. При выражении в виде соотношения действующее вещество, как правило, присутствует в количестве от примерно 1 до примерно 750 мг/мл носителя. В случае композиций, содержащих дополнительные действующие вещества, дозы рассчитывают с учетом принятой дозы и пути введения этих ингредиентов. В контексте настоящего описания понятие пациент или субъект относится к теплокровному животному и предпочтительно к млекопитающим, таким, например, как кошки, собаки, лошади, коровы,свиньи, мыши, крысы и приматы, включая человека. Предпочтительным пациентом является человек. Понятие лечить относится либо к уменьшению боли, связанной с болезнью или состоянием, либо к облегчению болезни или состояния у пациента. Соединения по настоящему изобретению можно применять для лечения хронической боли. В контексте настоящего описания понятие хроническая боль относится к боли, существующей в течение длительного периода времени, например, в течение более 3-6 месяцев, хотя характерные описанные ниже симптомы могут возникать до или позже этого периода. При этом присутствуют вегетативные симптомы, такие как утомляемость, нарушения сна, пониженный аппетит, потеря вкуса пищи, потеря веса,пониженное либидо и запоры.-8 007532 Типы боли, для лечения которых наиболее целесообразно применять соединения по настоящему изобретению, представляют собой острую и хроническую боль, в частности боль, не связанную с невропатическим воспалением. Это понятие включает хроническую воспалительную боль, например, боль,связанную с ревматоидным артритом, и/или боль, связанную с вторичным воспалительным остеоартритом. Соединения по настоящему изобретению вводят пациенту, страдающему от вышеуказанного типа боли, в количестве, в котором они эффективны в качестве аналгетиков. Эти количества эквиваленты указанным выше терапевтически эффективным количествам. В приведенных ниже экспериментальных примерах продемонстрированы антиноцицептивные свойства с использованием хорошо известных полученных на моделях острой и хронической боли с использованием животных. Применяемое соединение представляет собой SPM 927, синонимом которого является харкосерид. Стандартное химическое название (R)-2-ацетамид-]-N-бензил-3-метоксипропионамид. 1. Пример 1. Тест с использованием формалина, крысы. Пролонгированная воспалительная боль Высокую и зависящую от дозы эффективность SPM 927 можно продемонстрировать на последней фазе формалинового теста с использованием крыс. Формалиновый тест представляет собой модель индуцированной химическим стимулом тонической боли, при котором оценивают двухфазные изменения ноцицептивного поведения, и спинальную/супраспинальную пластичность ноцицепции рассматривают в качестве молекулярной основы невропатической боли, в частности во время второй (латентной) фазы опыта, когда большинство применяемых в клинических условиях лекарственных средств против невропатической боли обладают эффективностью. Эти особенности позволили использовать формалиновый тест в качестве пригодной модели персистентной клинической боли. Антиноцицептивные свойства соединения анализировали с помощью метода оценки поведения с помощью взвешенных баллов: у свободно движущихся животных оценивали положение левой задней лапы с помощью рейтинговой шкалы от 0 до 3 до и через 10, 20, 30 и 40 мин после инъекции 0,05 мл стерильного 2,5%-ного формалина под кожу на дорзальной поверхности лапы. SPM 927, введенный внутрибрюшинно (i.p.) непосредственно перед инъекции формалина, вызывал зависящее от дозы снижение вызванного формалином тонического связанного с воспалением ноцицептивного поведения, что продемонстрировано в табл. 1 (взвешенные баллы болиСКО, n=11-12 животных/группу). Таблица 1. Взвешенный балл боли, формалиновый тест, крысы достоверное различие относительно варианта с использованием носителя (дисперсионный анализ(ANOVA), скорректированный для множества сравнений, р 0,05. Термин ANOVA обозначает метод дисперсионного анализа. 2. Пример 2. Повреждение, вызванное постоянным сжатием (CCI, модель Беннета). Эффективность SPM 927 в отношении снижения спонтанной хронической боли, механической аллодинии и тепловой гипералгезии оценивали с использованием модели периферической невропатии, которую создавали путем повреждения, вызванного постоянным сжатием (CCI), эта модель представляет собой лучшую по своим характеристикам модель с использованием животных для изучения in vivo хронической боли, вызванной повреждением периферического нерва. При создании этой модели вокруг седалищного нерва накладывают лигатуры, что вызывает набухание аксона и частичную деафферентацию(прерывание афферентной иннервации), проявляющуюся в виде заметной, но не полной потери аксонов в дистальной части периферического нерва. Одним из выраженных поведенческих симптомов после наложения лигатуры на седалищный нерв, является защита животным его задней лапы, что свидетельствует о возникновении спонтанной хронической боли. Эта гипотеза подтверждается данными о повышенной невральной активности спинного мозга и повышенному уровню спонтанных невральных разрядов в нейронах спиноталатического пути и в вентробазальном таламусе в отсутствии явной периферической стимуляции. Помимо проявления поведенческих реакций, характерных для спонтанной боли, при применении CCI возникают некоторые аномалии в проявлении вызванной стимулом боли, включая тепловую гипералгезию и механическую аллодинию. Известно, что развитие этих аномальных вызванных стиму-9 007532 лом болей происходит в областях, расположенных вне зоны действия поврежденного нерва, в областях,которые иннервируются неповрежденными нервами. Для исследования различных компонентов невропатической боли осуществляли поведенческие опыты по оценке тепловой гипералгезии и механической аллодинии. Перед каждым опытом получали исходные значения для каждого параметра; кроме того, всех животных тестировали в отношении развития поведенческих симптомов, характерных для хронической боли, через 13-25 дня после хирургического вмешательства, осуществляемого для создания CCI, за 1 день до дня введения носителя (0,04 мл стерильной воды/10 г веса тела) или введения лекарственного средства и после введения носителя/лекарственного средства. Опыты по оценке связанного с болью поведения проводили в следующей последовательности: (1) тепловая гипералгезия; (2) механическая аллодиния, для того, чтобы минимизировать влияние одного опыта на результаты следующего. Для каждого из параметров хронической боли процедуры тестирования и результаты представлены отдельно. За 15 мин до первого поведенческого опыта вводили либо 0 (носитель, 0,04 мл/10 г веса тела), либо 5, 10, 20 или 40 мг/кг SPM 927 (n=7-23 животных/группу) вводили i.p.(1) Тепловую гипералгезию оценивали по промежутку времени до отдергивания лапы (латентному периоду) в ответ на воздействие теплового облучения, направленного на поверхность подошвы задней лапы крысы с наложенной лигатурой, согласно методу, описанному у Hargreaves. По сравнению с исходным латентным периодом (с), после осуществления операции по наложению лигатуры обнаружено заметное снижение промежутка времени до отдергивания лапы в ответ на тепловой стимул, что может свидетельствовать о присутствии тепловой гипералгезии, которая обусловлена повреждением, вызванным постоянным сжатием.SPM 927 в зависимости от дозы снижал связанную с повреждением, вызванным постоянным сжатием тепловую гипералгезию, что видно из данных, представленных в табл. 2 [латентные периоды (с)СКО]. Выраженные воздействия обнаружены только при использовании наиболее высоких из изученных доз (20 и 40 мг/кг i.p.), причем максимальное действия проявлялось уже при использовании дозы 20 мг/кг достоверное различие относительно варианта с использованием носителя (дисперсионный анализ,скорректированный для множественных сравнений, р 0,05). Чувствительность к механическому стимулу и аллодинию задней лапы крысы с наложенной лигатурой оценивали количественно по резкому оттдергиванию лапы в ответ на обычно не вызывающие реакции механические стимулы, как описано выше. Реакцию на механические стимулы оценивали с помощью калиброванного электронного алгометра Von Frey, предназначенного для измерения вызывающего боль давления, который соединен с работающий в режиме on line автоматизированной системой сбора данных. Значительное снижение давления (г/мм 2 ), необходимого для быстрого отдергивания лапы в ответ на механический стимул, после операции по наложению лигатуры рассматривается как наличие механической аллодинии.(2) SPM 927 в зависимости от дозы снижал интенсивность механической аллодинии, связанной с наложением односторонней лигатуры, что, например, видно из таблицы 3 [давление (г/мм )СКО]. Регрессионный анализ показал наличие положительной линейной корреляции между дозой SPM 927 и увеличением усилия, необходимого для того, чтобы вызвать отдергивание лапы. Таблица 3. Механическая аллодиния, CCI-модель, крысы- 10007532 достоверное различие относительно варианта с использованием носителя (дисперсионный анализ,скорректированный для множественных сравнений, р 0,05). 3. Пример 3. Тест Рандалла-Селитто (Randall-Selitto), основанный на давлении на лапу крысы. Потенциальную антиноцицептивную эффективность SPM 927 оценивали также с помощью экспериментальной модели острого воспаления у крыс с использованием модифицированного метода Рандалла и Селитто. Острое воспаление индуцировали путем подкожной (s.c.) инъекции неспецифического вызывающего воспаления агента каррагенина (1,0 мг в 0,1 мл физиологического раствора/лапу) в поверхность подошвы одной задней лапы животного. Чувствительность к механическим стимулам и ноцицептивные пороги оценивали с помощью алгезиметра, обеспечивающего постоянное увеличивающееся механическое усилие (10 мм рт. столба/с) на воспаленную заднюю лапу. Механический ноцицептивный порог определяли как давление (мм рт. столба), при котором крыса издает звуки или отбивается или отдергивает лапу. После опубликования тест Рандалла и Селитто, основанный на механическом давлении на лапу крыс, стал стандартным методом оценки эффективности новых соединений в отношении облегчения острой воспалительной боли.SPM 927 или носитель (стерильная вода, 0,04 мл/10 г веса тела) вводили i.p. через 1 ч и 45 мин после каррагенина, т.е. за 15-20 мин до начала поведенческого опыта. Повышение давления, необходимого для того, чтобы вызвать поведенческую реакцию по сравнению с пороговым ответом обработанных носителем контрольных животных рассматривалось как наличие антиноцицептивного действия. SPM 927 в дозах 20 и 40 мг/кг i.p. значительно повышал величину давления, необходимого для того, чтобы вызвать отдергивание лапы, при использовании теста Рандалла-Селитто, основанного на давлении на лапу крысы, при остром воспалении, вызванном обработкой каррагенином, эти данные свидетельствуют о снижении механической гипералгезии, что видно из табл. 4 [давление (мм рт. столба)СКО, n=12 животных/группу]. Таблица 4. Механическая гипералгезия. модифицированный тест Рандалла-Селитто, крысы. достоверное различие относительно варианта с использованием носителя (дисперсионный анализ,скорректированный для множества сравнений, р 0,05). Из-за значительной варабельности исходных реакций и механической гипералгезии, вызванной инъекцией каррагенина, нельзя осуществлять непосредственное сравнение абсолютных величин давления, необходимого для того, чтобы вызвать поведенческую реакции. Однако обработка носителем (0 мг/кг, стерильная вода, 0,04 мл/10 г веса тела) оказывала незначительное воздействие на поведенческую реакцию, в то время как SPM 927 в дозах 20 и 40 мг/кг i.p. значительно снижал механическую гипералгезию, вызванную каррагиненом. Результаты опыта С помощью различных экспериментальных моделей с использованием животных, характерных для различных типов и симптомов боли, установлено, что харкосерид обладает антиноцицептивным действием. Длительная воспалительная ноцицепция, вызванная у крыс обработкой формалином, и механическая аллодиния у крыс, индуцированная с помощью СО-модели, вероятно, являются наиболее чувствительными к действию SPM 927, о чем свидетельствуют заметное зависящее от дозы снижение при оценке ноцицептивного поведения, даже при использовании соединения в дозе 10 мг/кг i.p. Кроме того, SPM 927, но в более высоких дозах, вызывал статистически достоверное снижение боли при других типах ноцицепции, тепловой гипералгезии (дрожание лапы в тесте Hargreaves, CCI-модель с использованием крыс) и механической гипералгезии, вызванной острым воспалением (модифицированный проведенный на крысах тест Рандалла-Селитто). Таким образом, антиноцицептивный профиль SPM 927 отличается от классических аналгетиков типа опиоидов и стандартных противовоспалительных лекарственных средств НСПВС-типа (нестероидное противовоспалительное средство), кроме того, что является неожиданным, полученный антиноцицептивный профиль, описанный с помощью данных, приведенных в табл. 1-4, отличается также от других противоконвульсивных лекарственных средств, применяемых для облегчения боли. Выявление слабых, но заметных воздействий на тепловую и механическую гипералгезию привели к проведению следующего исследования: 4. Пример 4. Антиноцицептивные воздействия харкосерида, изученные с помощью моделей ревматоидного артрита на животных. В приведенном ниже описании харкосерид обозначен далее как SPM 927. Метод Эксперименты осуществляли с использованием самок крыс линии Wistar, вес которых в начале опытов составлял 80-90 г. Артрит вызывали путем инъекции в подошву одной задней лапы полного адъ- 11007532 юванта Фрейнда (ФПА, 0,1 мл). Лекарственные средства вводили через 11 дней после ФПА тем животным, у которых развились системные вторичные симптомы артрита, обнаруживаемые при визуальном осмотре. Затем вызывали острую механическую гипералгезию, и оценивали ее с использованием теста давления на лапу (метод Рандалла и Селлито) и надостной вокализации в качестве конечного результата ноцицептивной реакции. Оценку производили в 0 мин (перед инъекцией лекарственного средства) и через 15, 30, 60 мин и 24 ч после инъекции лекарственного средства, и все данные выражали в виде процента от максимального возможного действия (% МВЭ). Для эксперимента использовали 10 групп по 15 крыс в каждой группе, которых подвергали следующим режимам обработки:SPM 927 проявлял зависящее от дозы антиноцицептивное, но не противовоспалительное действие. Антиноцицептивное действие начинает проявляться при использовании дозы 30 мг/кг и является наиболее выраженным в течение первых 30 мин после начала тестирования. Морфин, представляющий собой субстанцию, которую применяют в качестве положительного контроля, проявляет выраженное антиноцицептивное действие в отношении как страдающих артритом, так и здоровых животных.- 12007532 Выводы: Совершенно неожиданно было установлено, что SPM 927 проявляет зависящее от дозы антиноцицептивное действие в отношении крыс, страдающих вызванным полным адъювантом Фрейнда артритом(эффективные дозы 30 и 40 мг/кг). Это антиноцицептивное действие не связано с потенциальным противовоспалительным действием. В указанных условиях хронической воспалительной боли антиноцицептивное действие SPM 927 (см. чертеж) проявляется в полной мере и это позволяет предположить, чтоSPM 927 может являться эффективным средством лечения боли, связанной с ревматическим артритом, а также вторичным воспалительным остеоартритом. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение соединения формулы (I) где Аr обозначает фенил, который может быть незамещен или замещен по меньшей мере одной галогруппой;R1 обозначает алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, с прямой или разветвленной цепью, содержащей 1-3 атома углерода,или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтической композиции,предназначенной для лечения острой и хронической боли, прежде всего, боли, не связанной с невропатическим воспалением. 2. Применение соединения по п.1, где Аr обозначает незамещенный фенил. 3. Применение соединения по пп.1 и 2, где галоген обозначает фтор. 4. Применение соединения по любому из пп.1-3, где боль является болью, вызванной ревматоидным артритом. 5. Применение соединения по любому из пп.1-4, где боль является болью, связанной с вторичным воспалительным остеоартритом. 6. Применение соединения по любому из пп.1-5, где R2 обозначает алкоксигруппу, содержащую 1-3 атома углерода, а Аr обозначает незамещенный фенил. 7. Применение соединения по п.1, где соединение представляет собой где Аr обозначает фенил, который может быть незамещен или замещен по меньшей мере одной галогруппой;R1 обозначает метил,или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтической композиции,предназначенной для лечения боли, не связанной с невропатическим воспалением. 9. Применение по п.8, которое представляет собой практически чистый энантиомер. 10. Применение по пп.8 и 9, где Аr обозначает незамещенный фенил. 11. Применение по любому из пп.8-10, где галоген обозначает фтор. 12. Применение по любому из пп.8-11, где R2 обозначает алкоксигруппу, содержащую 1-3 атома углерода, и Аr обозначает незамещенный фенил.- 13007532 13. Применение (R)-2-ацетамидо-N-бензил-3-метоксипропионамида или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения боли, не связанной с невропатическим воспалением, у млекопитающих. 14. Применение (R)-2-ацетамидо-N-бензил-3-метоксипропионамида или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения хронической воспалительной боли у млекопитающих. 15. Применение (R)-2-ацетамидо-N-бензил-3-метоксипропионамида или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения боли,связанной с ревматоидным артритом. 16. Применение (R)-2-ацетамидо-N-бензил-3-метоксипропионамида или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения боли,связанной с вторичным воспалительным остеоартритом. 17. Применение соединения по любому из пп.13-16, представляющего собой практически чистый энантиомер, для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения боли, не связанной с невропатическим воспалением у млекопитающих.