Способ лечения сексуальных нарушений

005412 Область изобретения Настоящее изобретение относится к способу лечения половых нарушений с помощью соединений,описанных в патенте США 5273975. Описание уровня техники Существует большое число заболеваний/состояний, которые непосредственно затрагивают половую (сексуальную) жизнь людей и животных. Они включают расстройства оргазма, потерю интереса к сексу и эректильную дисфункцию у мужчин. Кроме того, существует множество заболеваний/состояний,которые косвенно затрагивают сексуальную жизнь людей. Для лечения этих заболеваний/состояний и других клинических проявлений имеются несколько фармацевтических агентов. В патенте США 5273975 описываются соединения (А) по настоящему изобретению, используемые для стимуляции сексуальной активности и устранения импотенции. Используемый уровень доз, описанный в патенте США 5273975, включает, по крайней мере, от 10 до около 1200 мг в день. Действующий уровень доз по настоящему изобретению значительно ниже. Соединения патента США 5273975 использовались в клинических испытаниях для доказательства их пригодности при лечении болезни Паркинсона дозой 30 мг/субъект. При лечении половых нарушений по настоящему изобретению соединения (А) по настоящему изобретению используются в дозе, меньшей чем 8 мг. В патенте США 5273975, в общем,описываются соединения, в которых меняющий значения заместитель А может быть либо карбонильной группой (-СО-), либо тиокарбонильной (-CS-). В патенте США 5250534 описан силденафил (VIAGRA). Соединения (А) по настоящему изобретению химически полностью отличны от силденафила. В международной публикации WO 94/282902 описано использование силденафила для лечения мужской импотенции. В патенте США 4127118 описано интракавернозное введение вазодилятатора для усиления эрекции пениса (полового члена). PGE1 представляет собой вазодилятатор и продается как CAVERJECT для лечения мужской эректильной дисфункции. Соединения (А) по настоящему изобретению не являются простагландинами и не вводятся в пенис. В International Journal of Impotence Research, 10 (приложение 3), август 1998, резюме 417 и 419 описано, что апоморфин, который является пригодным для лечения болезни Паркинсона в большом числе стран, находится в последней стадии разработки в качестве подъязычного препарата для лечения мужской эректильной дисфункции. Соединения (А), используемые в настоящем изобретении, не являются апоморфиновыми аналогами. В патенте США 5770606 описано подъязычное использование апоморфина для лечения эректильной дисфункции. В патенте США 5541211 описано, что йохимбин может использоваться для лечения эректильной дисфункции. Соединения формулы (А) химически полностью отличны от йохимбина. В патенте США 4801587 описано, что фентоламин (VASOMAX), который является пригодным для лечения гипертонии в большом числе стран, также используется для лечения эректильной дисфункции. Соединения формулы (А) химически полностью отличны от фентоламина. Кроме того, соединения формулы (А) не применяются ни местно, ни внутриуретрально. В патенте США 5773020 описано, что внутриуретральный PGE1 (MUSE) используется для лечения эректильной дисфункции. Соединения (А) не являются простагландинами и не вводятся внутриуретрально. В Brain Research, 55, 383-389 (1973) сообщается относительно сексуально-стимулирующего эффекта L-ДОПА, вводимого самцам крыс, и отмечается, что причиной гиперсексуальности, замеченной у пациентов с синдромом Паркинсона, может быть лечение L-ДОПА. Описание изобретения Описываемый способ лечения сексуальных нарушений у человека, при необходимости такого лечения, включает введение достаточного для достижения лечебного эффекта на половую сферу количества соединения формулы (А) где Х представляет собой О или S, или его фармацевтически приемлемой соли для лечения сексуальных нарушений у млекопитающих. Также описывается способ стимулирования спаривания млекопитающих животных, который заключается во введении достаточного для достижения эффекта спаривания количества соединения формулы (А) и его фармацевтически приемлемых солей. Кроме того, описывается способ лечения состояния сексуальной неполноценности у человека, страдающего эпилепсией, краниофарингиомой, гипогонадизмом, или с экстирпацией матки и яичника, гистероэктомией (экстирпацией матки) или экстирпацией яичника, который заключается во введении достаточного для достижения лечебного эффекта на половую сферу количества соединения формулы (А) и его фармацевтически приемлемых солей.-1 005412 Дополнительно описывается способ повышения сексуального желания и интереса к удовлетворению его у человека, который заключается во введении достаточного для благотворного влияния на половую сферу количества соединения формулы (А) и его фармацевтически приемлемых солей. Описывается получение (5R)-5-(метиламино)-5,6-дигидро-4 Н-имидазо-[4,5,1-ij]хинолин-2(1 Н)тиона и его фармацевтически приемлемых солей. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение включает четыре отдельных способа лечения сексуальных проблем. Вопервых, это способ лечения сексуальных нарушений у человека, при необходимости такого лечения, который заключается во введении достаточного для достижения лечебного эффекта на половую сферу количества соединения формулы (А) и его фармацевтически приемлемых солей. Во-вторых, оно включает способ стимулирования спаривания у млекопитающих животных, который заключается во введении достаточного для достижения эффекта спаривания количества соединения формулы (А) и его фармацевтически приемлемых солей. В-третьих, оно включает способ лечения состояния сексуальной неполноценности у человека при заболевании/состоянии первичной патологии, которое не относится к сексуальным нарушениям, но опосредованно вызывает снижение сексуальной функции. Заболевания/состояния, которые вызывают эти типы сексуальных нарушений, включают эпилепсию, краниофарингиому, гипогонадизм или экстирпацию матки и яичника, экстирпацию матки или экстирпацию яичника. В-четвертых,индивидуумы, у которых обнаруживается отсутствие сексуальных нарушений или заболеваний/состояний, которые могут отрицательно влиять на сексуальную жизнь, но которые, тем не менее,хотят усилить свое сексуальное желание, интерес или потенциал, получат пользу в результате применения соединения формулы (А). Используемые в способе лечения по настоящему изобретению соединения формулы (А) и фармацевтически приемлемые соли являются известными, смотри патент США 5273975. Предпочтительно,фармацевтически приемлемые соли выбраны из группы, содержащей соли следующих кислот метансульфоновой, хлористо-водородной, бромисто-водородной, серной, фосфорной, азотной, бензойной, лимонной, винной, фумаровой, малеиновой, СН 3-(СН 2)n-СООН, где n равно 0-4, НООС-(СН 2)n-СООН, где n такое, как определено выше. Соединение формулы (А) представляет собой либо (5R)-(метиламино)-5,6-дигидро-4 Нимидазо[4,5,1-ij]хинолин-2(1 Н)-он, либо (5R)-5-(метиламино)-5,6-дигидро-4 Н-имидазо[4,5,1-ij]хинолин 2(1 Н)-тион. Более предпочтительно, соединение формулы (А) представляет собой (5R)-(метиламино)-5,6 дигидро-4 Н-имидазо[4,5,1-ij]хинолин-2(1 Н)-он (Z)-2-бутендиоат (1:1). Предпочтительный способ получения предпочтительных соединений, входящих в объем соединений формулы (А), изложен в получении 1 и количественных примерах, а также в схеме А. Млекопитающие животные включают в себя коммерчески доступных животных (лошади, крупный рогатый скот, свиньи, овцы и трансгенные мыши) и животных зоопарка (медведь панда, слоны, зебры,львы, тигры, обезьяны и приматы), спортивных животных (лошади и собаки), также домашних животных (собаки и кошки). Люди и млекопитающие животные могут быть обоих полов - либо женского, либо мужского пола. Сексуальные нарушения у людей, которых лечат в соответствии с данным изобретением, включают расстройство в виде гипоактивных (сниженных) сексуальных желаний, расстройство сексуального возбуждения у женщин, эректильные дисфункции у мужчин, расстройство оргазма у женщин и расстройство оргазма у мужчин. Сексуальные нарушения по настоящему изобретению известны специалистам в данной области и достаточно описаны для лечащих врачей. В част-ности, смотри Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders, Fourth Edition, (DSM-IV), American Psychiatric Association, Washington DC,1994, а также DSM-IV Guidebook, American Psychiatric Press, Inc., Washington DC, 1995. Когда стимулируется спаривание млекопитающих животных, в ряде случаев желательно лечить одного из спаривающейся пары. Так следует поступать в тех случаях, когда предшествующие попытки спарить пару потерпели неудачу и об одном из членов этой пары нет информации, давал ли он потомство раньше. В этом случае может быть преимущественно подвергнут лечению именно этот партнер. В других случаях может оказаться желательным лечение обоих, как самца, так и самки, перед предполагаемым спариванием. Последнее чаще всего требуется, когда намечено спаривание между сексуально неопытными животными и предыдущие попытки спаривания этой пары потерпели неудачу. Соединения формулы (А) также используются для лечения людей, у которых первичное заболевание, состояние или случаи являются одним из сексуальных нарушений, но более всего, когда первичное заболевание или состояние приводит к вторичному клиническому состоянию, при котором человек(мужчина или женщина) испытывает снижение сексуального желания, интереса и/или функции. Эти заболевания включают эпилепсию, краниофарингиому, гипогонадизм или экстирпацию матки и яичника,экстирпацию матки или экстирпацию яичника и могут вызвать состояние сексуальной неполноценности,которое лечится тем же путем, как у индивидуумов с одним или несколькими из перечисленных выше пяти сексуальных нарушений. Достаточное для достижения лечебного эффекта на половую сферу количество такое же и вводится теми же путями введения, как людям, имеющим сексуальные нарушения.-2 005412 Соединения формулы (А) также используются для усиления сексуального желания, интереса или потенциала у индивидуумов, у которых нет ни одного из пяти сексуальных нарушений и ни одного из следующих заболеваний или состояний: эпилепсии, краниофарингиомы, гипогонадизма или экстирпации матки и яичника, экстирпации матки или экстирпации яичника. Этих индивидуумов лечат тем же способом, как тех, которые имеют одно из пяти сексуальных нарушений. Используемое количество, достаточное для благотворного влияния на половую сферу, такое же, как и количество, достаточное для достижения лечебного эффекта на половую сферу. Используемое количество, достаточное для достижения лечебного эффекта на половую сферу, вводится тем же путем введения, как в случае тех людей, которые имеют сексуальные нарушения.(1) При лечении сексуальных нарушений у людей, (2) при стимуляции спаривания у млекопитающих животных, (3) при лечении людей, чье первичное заболевание или состояние приводит к вторичным клиническим состояниям, при которых человек испытывает снижение сексуального желания, интереса и/или функции и (4) для увеличения сексуального желания, интереса или потенциала у индивидуумов,которые не имеют ни одной из вышеуказанных проблем, соединения формулы (А) в известной подходящей фармацевтической дозированной форме для соответствующего пути введения могут быть введены перорально, интраназально, буккально, внутрилегочно, парентерально и ректально. Для лечения людей предпочтительно, чтобы соединение формулы (А) вводилось перорально, интраназально; еще более предпочтительно, чтобы соединения формулы (А) вводились перорально. Для лечения млекопитающих животных предпочтительно, чтобы соединения формулы (А) вводились перорально, парентерально и ректально; более предпочтительно, чтобы соединения формулы (А) вводились перорально. Действующее количество, достаточное для достижения лечебного эффекта на половую сферу, так же как и действующее достаточное для благотворного влияния на половую сферу количество соединений формулы (А) находится в области от около 0,2 до около 8 мг/субъект/доза. Предпочтительно, количество, достаточное для достижения лечебного эффекта на половую сферу, и количество, достаточное для благотворного влияния на половую сферу, находится в области от около 0,5 до около 5 мг/субъект/доза. Более предпочтительно, количество, достаточное для достижения лечебного эффекта на половую сферу,и количество, достаточное для благотворного влияния на половую сферу, находится в области от около 1 до около 3 мг/субъект/доза. Если используются меньшие дозы, чем эти, то желаемый эффект не будет достигнут. Если используются большие дозы, чем эти, то имеют место нежелательные побочные эффекты и желаемый эффект не наступает. Термин терапевтическое используется при лечении заболевания или состояния; термин полезное используется для лечения людей, которые не имеют ни одного из вышеуказанных заболеваний или состояний, которые вызывают сексуальную дисфункцию, но, считаясь здоровыми, хотят повысить свое сексуальное желание, интерес или потенциал. Действующее достаточное для достижения эффекта спаривания количество соединений формулы(А) находится в области от около 0,003 до около 0,2 мг/кг/доза. Предпочтительно, достаточное для спаривания количество находиться в области от около 0,01 до около 0,125 мг/кг/доза. Более предпочтительно, достаточное для достижения эффекта спаривания количество находится в области от около 0,025 до около 0,075 мг/кг/доза. Для получения желаемого эффекта у людей достаточное для достижения лечебного эффекта на половую сферу количество или достаточное для благотворного влияния на половую сферу количество соединения формулы (А) должно быть введено за время от приблизительно 10 мин до приблизительно 8 ч до полового акта. Предпочтительно, соединения формулы (А) вводятся за время от приблизительно 0,5 до приблизительно 1 ч до полового акта. Более предпочтительно, соединения формулы (А) вводятся приблизительно за 0,5 ч до сексуальной активности (полового акта). Сексуальная активность включает сексуальные отношения с или без оргазма, эякуляции, мастурбации и сексуальные игры. Для получения желаемого эффекта при спаривании млекопитающих животных соединения формулы (А) вводят за время приблизительно от 10 мин до приблизительно 8 ч до спаривания. Предпочтительно, соединения формулы (А) вводят за время приблизительно от 10 мин до приблизительно 1 ч до спаривания. Более предпочтительно, соединения формулы (А) вводят за время приблизительно от 10 мин до приблизительно 0,5 ч до спаривания. Предпочтительно, чтобы люди не страдали болезнью Паркинсона. Предпочтительно, чтобы введение людям соединений формулы (А) не вызывало состояние ортостатического гипотензии. Настоящее изобретение далее проиллюстрировано примерами А-Р. Точная доза соединений формулы (А), которые используются в четырех способах по изобретению,зависит от пути введения, от особенности используемого соединения, от особенности состояния того пациента, которого лечат, тяжести состояния того пациента, которого лечат, возраста, массы, общего физического состояния конкретного пациента, приема других лекарств индивидуумом, хорошо известных специалисту в данной области, и может быть более точно определена измерением кровяного уровня,или концентрации соединения, и/или реакции пациента на конкретное подвергающееся лечению состояние.-3 005412 Соединения формулы (А) могут быть также использованы с другими веществами (1) при лечении пяти сексуальных нарушений, (2) при стимулировании спаривания у млекопитающих животных, (3) при лечении состояния сексуальной неполноценности у людей, которые имеют одно или несколько следующих заболеваний/состояний: эпилепсию, краниофарингиому, гипогонадизм или экстирпацию матки и яичника, экстирпацию матки или экстирпацию яичника; или (4) для усиления сексуального желания, интереса или потенциала у людей, которые не имеют никаких сексуальных нарушений или ни одного из вышеуказанных заболеваний/состояний. Известно, что расслабление гладких мышц сосудов необходимо для прилива крови в пенис и клитор в течение нормального сексуального поведения и что вещества, которые обеспечивают прилив крови в пенис и клитор, используют для усиления сексуального возбуждения, желания и потенциала. Вещества, которые обеспечивают расслабление гладких мышц сосудов,включают в себя ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5, такие как силденафил (Viagra) и ICOS-351; ингибиторы фосфодиэстеразы типа 3, такие как милринон; неселективные ингибиторы фосфодиэстеразы,такие как папаверин; препараты-доноры оксида азота, такие как линсидомин; антагонисты альфа 1 адренорецепторов, такие как фентоламин, обеспечивающий напряжение гладких мышц сосудов человеческого пениса в присутствии норэпинефрина; антагонисты альфа 2 адренорецепторов, такие как йохимбин; антагонисты рецепторов простогландина Е 1, такие как PGE1 (CAVERJECT-инъeкция и MUSE); также вазоактивные интестинальные полипептидные (VIP) агенты. Эти рассабляющие гладкую мускулатуру сосудов вещества вводят пероральным, парентеральным,трансбуккальным, ректальным, интраназальным, внутрилегочным, интрауретральным путями или местным нанесением. Предпочтительный путь введения будет зависить от специфических свойств лекарств(а), объединенных с соединением(ями) формулы (А). Предпочтительным путем введения в случае ингибитора фосфодиэстеразы типа 3 или 5 и ингибитора альфа 1 или 2 адренорецепторов является пероральный. Предпочтительным путем введения в случае антогониста рецептора простогландина Е, донора оксида азота, неселективного ингибитора фосфодиэстеразы и VIР является интракавернозное введение или интрауретральное местное нанесение млекопитающим самцам или местное нанесение на вульву у самок. Доза некоторых расслабляющих гладкую мускулатуру сосудов веществ известна специалистам в данной области, особенно в случае силденафила (таблетки VIAGRA), PGE1 (CAVERJECT-инъекция и MUSE). В случае йохимбина, пероральная доза находится в области от около 1 до около 10 мг и может вводиться приблизительно 3 или 4 раза в день, как обычно. В случае фентоламина, пероральная или трансбуккальная доза находится в области от около 2 до около 40 мг или доза интракавернозной инъекции находится в области от около 0,5 до около 5 мг. В случае папаверина, вводимого интракавернозной инъекцией, доза находится в области от около 4 до около 20 мг. В случае VIP, вводимая интракавернозной инъекцией доза находится в области от около 5 до около 60 мг. Когда соединения формулы (А) используются вместе с расслабляющими гладкую мускулатуру сосудов веществами, соединения формулы (А) должны вводиться в пределах временных рамок, описанных выше. Сексуально-эффективная величина интервала для введения расслабляющих гладкую мускулатуру сосудов веществ хорошо известна в случае силденафила (таблетки VIAGRA), PGE1 (CAVERJECT инъекция и MUSE). Сексуально-эффективный период времени для введения йохимбина находится в области от около 0 до около 4 ч до полового акта; в случае фентоламина, вводимого перорально или трансбуккально, находится в области от около 0 до около 4 ч до полового акта и, вводимого интракавернозной инъекцией, в области от около 0 до около 2 ч; в случае папаверина и VIP, он находится в области от около 0 до около 2 ч до сексуальной активности (полового акта). Когда используется сочетание, предпочтительными комбинациями являются (5R)-(метиламино)-5,6 дигидро-4 Н-имидазо[4,5,1-ij]хинолин 2(1 Н)-она и силденафила, (5R)-(метиламино)-5,6-дигидро-4 Н-имидазо[4,5,1-ij]хинолин-2(1 Н)-она и PGE1, (5R)-5-(метиламино)-5,6-дигидро-4 Н-имидазо[4,5,1-ij]хинолин 2(1H)-тиона и силденафила или (5R)-5-(метиламино)-5,6-дигидро-4 Н-имидазо[4,5,1-ij]хинолин-2(1H)тиона и PGE1. Определения и условия Определения и объяснения ниже предназначены для терминов, используемых на протяжении всего документа, включая и подробное описание, и формулу изобретения. Принятые обозначения и определения Все температуры приведены в градусах шкалы Цельсия. ТСХобозначает тонкослойную хроматографию. ВЭЖХ обозначает высокоэффективную жидкостную хроматографию. Солевой раствор обозначает водный насыщенный раствор хлорида натрия. Хроматография (колоночная и флэш-хроматография) относится к очищению/разделению соединений, обозначаемых как носитель, растворитель. Понятно, что соответствующие фракции являются объединенными и концентрированы с получением желаемого(ых) соединения(ий). ЯМР обозначает ядерно(протонную)-магнитную резонансную спектроскопию, химические сдвиги представлены в ррmпо сравнению с тетраметилсиланом.-4 005412 МРС обозначает С-13 магнитно-резонансную спектроскопию, химические сдвиги представлены в ррmпо сравнению с TMS. Фармацевтически приемлемый относится к таких свойствам и/или веществам, которые приемлемы для пациентов с фармакологической/токсикологической точки зрения и для производства в фармацевтической химии с физическо/химической точки зрения относительно композиции, состава, стабильности,принятия пациентом и биодоступности. Фармацевитчески премлемые анионы солей включают соли следующих кислот: метансульфоновой,хлористо-водородной, бромисто-водородной, серной, фосфорной, азотной, бензойной, лимонной, винной, фумаровой, малеиновой, СН 3-(СН 2)n-СООН, где n равно 0-4, НООС-(СН 2)n-СООН, где n такой, как определено выше.(Z)-2-бутендиоат относится к малеату. Когда используются пары растворителей, соотношение используемых растворителей представляет объем/объем (об./об.). Когда используется растворимость твердого продукта в растворителе, коэффициент твердого продукта в растворителе представляет масса/объем (мас./об.). Сексуальные нарушения обозначают расстройства в виде гипоактивных сексуальных желаний, расстройства сексуального возбуждения у женщин, эректильную дисфункцию у мужчин, расстройства оргазма у женщин и расстройства оргазма у мужчин, как определено в Diagnostic and Statistical Manual ofDSM-IV Guidebook, American Psychiatric Press, Inc., Washington DC, 1995. Используемые для различных конкретных заболеваний термины соответствуют обозначениям, принятым в 1994 и 1995 гг. На сегодняшний день определены пять сексуальных нарушений. И если в будущем названия для этих сексуальных нарушений могут измениться, то специалисту в данной области будет понятно, какой из этих новых терминов подразумевается по сексуальным нарушением. Сексуальная активность включает сексуальные отношения без или с оргазмом, эякуляцией, мастурбацией и сексуальными играми. Примеры Понятно, что специалист в данной области может без дальнейших экспериментов, используя описание, осуществить настоящее изобретение в наиболее полном объеме. В следующих подробных примерах описано, как получить различные соединения и/или осуществить различные способы по изобретению, и они являются только иллюстративными, но не ограничивают каким-либо образом описание. Специалист в данной области легко определит приемлемые изменения способов как в виде реагентов, так и в виде реакционных условий и методик. Получение 1. (R)-Напроксенхлорид. В реакционный сосуд добавляли R-напроксен (260 г), метиленхлорид (3,33 кг) и ДМФ (8,2 мл). В эту смесь медленно добавляли оксалилхлорид (191,8 г). После добавления оксалилхлорида взвесь перемешивали при 5-10 и затем медленно нагревали до 20-25. Полученную смесь концентрировали до удаления метиленхлорида, к концентрату добавляли разветвленный октан и смесь снова концентрировали. К концентрату добавляли более сильно разветвленный октан и смесь охлаждали до 0 и перемешивали до кристаллизации. Кристаллизованную взвесь фильтровали, кристаллизованный осадок промывали октаном и сушили при 20-25 до получения указанного в заголовке соединения. Фильтрат первого выхода концентрировали, добавляли разветвленный октан и смесь охлаждали и перемешивали до получения второго выхода указанного в заголовке соединения. Взвесь фильтровали,кристаллизованный осадок промывали разветвленным октаном и сушили при 20-25. Пример 1. 1-Бензил-4 Н-имидазо[4,5,1-ij]хинолин-2(1 Н)-он (II). Смесь 4 Н-имидазо[4,5,1-ij]хинолин-2(1 Н)-она (I, J. Heterocyclic Chem., 19, 837-49 (1982), 1,0 г, 5,8 ммоль) в ДМФ (10 мл) охлаждали до 0 и обрабатывали трет-бутоксидом калия в ТГФ (1,98 М, 3,2 мл,6,3 ммоль), поддерживая реакционную температуру при 0. Полученную смесь перемешивали при 0 в течение 10 мин. Затем, при поддержании реакционной температуры при 0, добавляли бензилбромид(0,73 мл, 6,1 ммоль). Через 1 ч, после нескольких промывок водой, смесь разделяли метил третбутиловым эфиром (МТБЭ) из воды. МТБЭ фазу концентрировали при пониженном давлении. Концентрат охлаждали до 0, фильтровали и промывали 2 раза 0-ным МТБЭ. Продукт сушили при 50 при пониженном давлении в токе азота с получением указанного в заголовке соединения. MPC (CDCl3, 100 МГц)153,78, 136,44, 128,69, 127,67, 127,60, 126,73, 125,86, 122,90, 122,78, 121,28, 116,92, 116,17, 108,36,44,95 и 42,37. Пример 2. (5R,6R)-1-Бензил-5-бром-6-гидрокси-5,6-дигидро-4 Н-имидазо[4,5,1-ij]хинолин-2(1 Н)он (III). 1-Бензил-4 Н-имидазо[4,5,1-ij]хинолин-2(1 Н)-он (II) (пример 1, 240 г), ацетонитрил (1,086 кг), воду(227 мл) и борфтороводородную кислоту (48,5%, 13,4 г) смешивали и охлаждали до 0-5. В ацетонитриле получали взвесь дибромантина (163,5 г) и добавляли в реакционную смесь. Реакцию проводили в течение около 3 ч при 0-5. После окончания реакции в течение 45 мин добавляли метил трет-бутиловый-5 005412 эфир, поддерживая реакционную температуру в резервуаре ниже 10. Взвесь охлаждали до -10-(-15),перемешивали в течение часа и затем фильтровали. Продукт промывали предварительно охлажденным метил трет-бутиловым эфиром, сушили 40-ным азотом с получением указанного в заголовке соединения. МРС (СDСl3)156,0, 137,8, 130,5, 129,6, 129,3, 129,1, 126,6, 123,6, 122,5, 119,6, 110,4, 69,9, 49,6,47,7, 46,9 и 43,8. Пример 3. (5S,6S)-1-Бензил-5-бром-2-оксо-1,2,5,6-тетрагидро-4 Н-имидазо-[4,5,1-ij]хинолин-6-ил(2R)-2-(6-метокси-2-нафтил)пропаноат (IVА) и (5R,6R)-1-бензил-5-бром-2-оксо-1,2,5,6-тетрагидро-4 Нимидазо[4,5,1-ij]хинолин-6-ил (2R)-2-(6-метокси-2-нафтил)пропаноат (IVB). В реакционный сосуд добавляли (5R,6R)-1-бензил-5-бром-6-гидрокси-5,6-дигидро-4 Н-имидазо[4,5,1ij]хинолин-2(1 Н)-он (III) (пример 2, 143 г), метиленхлорид (3,136 г), N-метилморфолин (100,2 г) и 4 диметиламинопиридин (497 мг) и смесь охлаждали до 0-5. В реакционный сосуд добавляли в течение приблизительно 1 ч (R)-напроксенхлорид (получение 1, 118,5 г), растворенный в метиленхлориде (694 мл), и смесь перемешивали при 0-5 до завершения реакции. При необходимости дополнительно добавляли напроксенхлорид до завершения реакции. Раствор карбоната калия разбавляли водой, добавляя в смесь. Водную фазу экстрагировали метиленхлоридом и объединенную фазу метилена промывали водой. Промытую смесь концентрировали вакуумным дистилятором и меняли растворитель на этилацетат. Концентрат охлаждали до -10 и перемешивали. Кристаллическую взвесь фильтровали и кристаллический осадок промывали предварительно охлажденным метил трет-бутиловым эфиром и сушили при 50 с получением указанного в заголовке соединения (5S,6S)-1-бензил-5-бром-2-оксо-1,2,5,6-тетрагидро-4 Нимидазо[4,5,1-i,j]хинолин-6-ил (2R)-2-(6-метокси-2-нафтил)пропаноат (IVA) в виде твердого продукта. МРС (СDСl3)173,2, 157,8, 153,4, 136,1, 134,6, 133,7, 129,2, 128,8, 127,8, 127,8, 127,6, 127,2, 125,9, 125,9,125,6, 121,5, 121,4, 119,1, 113,2, 109,0, 105, 105,6, 69,2, 55,3, 45,4, 45,2, 42,5, 41,7 и 18,3. В фильтрате находится нежелательный изомер (5R,6R)-1-бензил-5-бром-2-оксо-1,2,5,6-тетрагидро 4 Н-имидазо[4,5,1-ij]-хинолин-6-ил (2R)-2-(6-метокси-2-нафтил)пропаноата (IVB), и он может быть извлечен способами, хорошо известными специалистами в данной области, (5R,6R)-1-бензил-5-гидрокси-6(метиламино)-5,6-дигидро-4 Н-имидазо[4,5,1-ij]хинолин-2(1 Н)-он, МРС 173,2, 157,9, 153,4, 136,1, 135,0,133,8, 129,2, 128,9, 128,8, 127,8, 127,6, 127,4, 125,8, 125,8, 125,7, 121,6, 121,5, 119,3, 113,1, 109,1, 105,7,68,7, 55,3, 45,3, 45,2, 42,2, 41,3 и 18,1 . Пример 4. (5R,6R)-1-Бензил-5-гидрокси-6-(метиламино)-5,6-дигидро-4 Н-имидазо[4,5,1-ij]хинолин 2(1 Н)-он (V). Получают взвесь (5S,6S)-1-бензил-5-бром-2-оксо-1,2,5,6-тетрагидро-4 Н-мидазо[4,5,1-ij]хинолин-6 ил (2R)-2-(6-метокси-2-нафтил)пропаноата (IVA) (пример 3, 110 г) в ацетонитриле (1,297 г). После добавления водного метиламина (40 маc.%, 327 г) реакцию проводят в течение приблизительно 12 ч при приблизительно 30. После завершения реакции смесь концентрировали и добавляли этилацетат. Добавляли разбавленную хлористо-водородную кислоту для получения водорастворимой соли указанного в заголовке соединения. Побочный продукт (загрязненный R-напроксенацетамид) не растворим в воде и остается в этилацетатной фазе. Последующие экстракции и промывки проводили для лучшего отделения примеси (напроксенацетамид) с минимальной потерей желаемого продукта. Затем в водную фазу добавляли раствор гидроксида натрия и гидрохлоридную соль указанного в заголовке соединения преобразовывали в свободное основание. Свободное основание менее растворимо в воде и экстрагируется в этилацетат. Смесь продукта реакции концентрировали и растворитель меняли на этилацетат до удаления воды. Кристаллизацию выполняли путем добавления октана с разветвленной цепью и охлаждали смесь. Полученную взвесь фильтровали, промывали и сушили при 50 с получением указанного в заголовке соединения, МРС (CDCl3)153,7, 136,3, 128,7, 127,8, 127,7, 125,7, 121,3, 119,9, 118,6, 107,5, 66,2, 60,1,45,1, 42,6 и 34,0. Пример 5. (7aS,8aR)-4-Бензил-8-метил-7,7 а,8,8 а-тетрагидроазирен[2,3-с]имидазо [4,5,1-ij]хинолин 5(4 Н)-он (VI).(V) (пример 4, 70 г) и ТГФ (1,389 г) концентрировали до удаления влаги с дистиллятом, что вызвано реакционной способностью н-бутиллития по отношению к воде. Смесь охлаждали до около -10 и добавляли н-бутиллитий с получением литиевой соли исходного соединения с образованием н-бутанового побочного продукта в экзотермической реакции. Медленно добавляли бензолсульфонилхлорид с получением бензолсульфоната в экзотермической реакции. Реакционную смесь нагревали до 20-25 до завершения реакции. К очищенной бензолсульфоновой кислоте добавляли водный раствор карбоната калия и смесь перемешивали до кристаллизации. К завершившейся кристаллизации добавляли воду, взвесь перемешивали, охлаждали и фильтровали. Кристаллический осадок промывали водой, а затем октаном с разветвленной цепью и сушили при 40-50 с получением указанного в заголовке соединения, МРС (CDCl3)154,1, 136,3, 128,6, 127,9, 127,6, 124,3, 120,7, 119,7, 107,4, 46,7, 44,9, 40,7, 38,1 и 37,6. Пример 6. (5R)-(Метиламино)-5,6-дигидро-4 Н-имидазо-[4,5,1-ij]xинолин-2(1H)-он (VII). Смесь (7aS,8aR)-4-бензил-8-метил-7,7 а,8,8 а-тетрагидроазирено[2,3-с]имидазо[4,5,1-ij]хинолин-5(4 Н)-она(VI) (пример 5, 40 г), трет-амилового спирта (42,4 г) и безводного нашатырного спирта (1,200 г) обрабатывали-6 005412 литием при -33. После полного добавления лития реакционная смесь из желтой взвеси становилась темносиней смесью. Эту темно-синюю смесь перемешивали в течение 30-60 мин и потом гасили добавлением воды. Конденсат удаляли из холодильника и аммиак оставляли испаряться. Осадок растворяли в метаноле. Эту смесь затем досуха концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, которое непосредственно использовали в следующей стадии без выделения. Пример 7. (5R)-(Метиламино)-5,6-дигидро-4 Н-имидазо[4,5,1-ij]хинолин-2(1 Н)-он (Z)-2-бутандиоат(5R)-(Метиламино)-5,6-дигидро-4 Н-имидазо[4,5,1-ij]хинолин-2(1 Н)-он (VII) (пример 6, 28,0 г) растворяли в воде и рН доводили до 10 добавлением хлористо-водородной кислоты. Смесь наносили порциями на колонку с XAD-16 смолой, которую элюировали сначала водой и затем этанолом. Неорганические соли вымывались из колонки первыми с желаемым продуктом, элюируемым этанолом. Этанольный элюат из колонки обрабатывали малеиновой кислотой и содержание воды понижали азеотропной перегонкой этанола. Осажденный продукт выделяли путем фильтрации, промывали этилацетатом и сушили с получением указанного в заголовке соединения. MPC (DMSO-d6)167,6, 153,9, 136,4, 127,1, 121,5, 119,6,114,1, 107,5, 51,9, 31,3 и 26,5. Пример 8. (5R)-5-(Метиламино)-5,6-дигидро-4 Н-имидазо-[4,5,1-ij]хинолин-2(1 Н)-тион. Смесь (5R)-5-(метиламино)-5,6-дигидро-4 Н-имидазо-[4,5,1-ij]хинолин-2(1 Н)-она (VII) (пример 6,15,0 г, 73,8 ммоль) и декасульфид тетрафосфора (36,1 г, 81,2 ммоль) в пиридине (300 мл) нагревали на масляной бане при 125 в потоке азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч. Смесь охлаждали до 20-25 и пиридин удаляли при пониженном давлении. Добавляли гидроксид натрия (2,2 н, 200 мл). Затем добавляли гидроксид натрия (1 н). Смесь насыщали хлоридом натрия и экстрагировали метиленхлоридом (2,5 л, порциями). Органическую фазу абсорбировали на силикагеле (40 г) и очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; 225 г; метанол/метиленхлорид, 3,5-5,0/96,5-95) с получением твердого продукта. Этот продукт перекристаллизовали из метанол/этилацета с получением указанного в заголовке соединения, т.пл.=210-213; ИК (поток) 2940, 2907, 2884, 1483, 1458, 1391, 1366, 1354,1254, 1239, 1229, 895, 762, 734, 630 см-1; ЯМР (300 МГц, СDСl3) 7,12, 7,03, 7,00, 4,30, 3,96, 3,30-3,50, 3,15,2,88 и 2,57 ; MC (EI, m/z) 219 (М+), 190, 189, 187, 186, 164, 163, 155, 145; HRMS (FAB), подсчитанный для С 11 Н 13N3S (MH+)=220,0908, найдено 220,0904. Пример 9. (5R)-5-(Метиламино)-5,6-дигидро-4 Н-имидазо[4,5,1-ij]хинолин-2(1 Н)-тионмалат. В смесь (5R)-5-(метиламино)-5,6-дигидро-4 Н-имидазо[4,5,1-ij]хинолин-2(1 Н)-тиона (пример 8,0,493 г, 2,25 ммоль) в метиленхлориде добавляли смесь малеиновой кислоты (0,317 г, 2,36 ммоль) в минимальном количестве метанола (1 мл). Полученный твердый продукт собирали путем фильтрации с получением соединения, указанного в заголовке, т.пл.=195-196; []25D=-60 (с 0,93, метанол); ИК (поток) 3140, 3112, 3060, 2969, 1627, 1619, 1568, 1481, 1455, 1398, 1389, 1361, 1220, 868 и 747 см-1; ЯМР (300 МГц,CD3OD) 7,20-7,30, 7,10-7,20, 6,26, 4,49, 4,31, 4,05-4,20, 3,47, 3,28 и 2,83 ; МРС (100 МГц, DMSOd6+СD3 ОD) 170,4, 169,4, 136,6, 131,1, 130,9, 125,1, 122,1, 116,2, 109,6, 53,9, 43,1, 31,9 и 27,2 ; MC (ESI,m/z) 220, (МН+). Пример А. Расстройства в виде гипоактивных сексуальных желаний у женщины. 24-летняя пациентка, весом 44 кг, направлена ее психологом для определения и медицинского лечения расстройства в виде гипоактивного сексуального желания. Пациентка недавно вступила в половые отношения с 28-летним мужчиной. Она консультировалась с клиническим психологом по поводу переживаний из-за частых ссор с ее партнером. Эти ссоры касаются ее разочарованности, потому что партнер не желает жениться на ней, и обвинений партнера в том, что она сексуально-неотзывчива и скучна в постели. Пациентка говорит, что, хотя она хочет продолжать отношения, она испытывает слабое или практически никакого интереса к сексуальной активности с этим партнером. Этот партнер является инициатором всей сексуальной активности в их отношениях, и она подчиняется, чтобы продолжать отношения. Она утверждает что ее партнер испытывает желание полового акта 1 раз в день. Иногда частота половых актов этой пары составляет 2 раза в день. Пациентка говорит, что она не имеет сексуальных фантазий с начала существующих отношений. Пациентка имела предыдущие отношения с мужчиной, которые продолжались 3 года и включали сексуальную активность, в которой она находила сексуальное возбуждение и удовлетворение. Пациентка недавно проходила физический осмотр своим семейным врачом,результаты которого были без особенностей. В настоящее время ей не предписано никаких лекарств,кроме противозачаточных таблеток с низкой дозой. Она не употребляет регулярно лекарства, продающиеся без рецепта, или алкоголь и отрицает злоупотребление лекарствами. Пациентке поставлен диагноз наличие расстройства в виде гипоактивного сексуального желания, приобретенного под воздействием ситуативного фактора (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, 1994). Этой пациентке предписан (5R)-(метиламино)-5,6-дигидро-4 Н-имидазо[4,5,1-ij]-хинолин-2(1 Н)-он (Z)-2 бутендиоат (1:1) в 1 мг/доза для приема за 0,5 ч до начала предполагаемого полового акта. Пациентка проинструктирована в том, что она может использовать лекарство ежедневно, если она и ее партнер желают сексуальной активности этой частоты. Она также проинструктирована о том, что иногда она может использовать лекарство дважды в один и тот же день, если предполагается такое количество половых-7 005412 актов. Пациентка прошла медицинский осмотр через месяц. Она сообщает, что использует лекарство 1 раз и иногда дважды в день. Она сообщает, что она имеет сексуальные фантазии 3-4 раза в неделю, иногда выступает инициатором сексуальной активности с партнером и испытывает удовлетворение улучшенными сексуальными отношениями с партнером. Она также сообщает, что она и ее партнер ссорятся менее часто и что ее партнер больше не обвиняет ее в незаинтересованности сексуальными отношениями. Пациентке предписано продолжать прием этого лекарства. Пример В. Расстройство сексуального возбуждения у женщины. 22-летняя пациентка, весом 64 кг, жалуется на вагинальную сухость и умеренный дискомфорт во время полового акта. Пациентка недавно вступила в отношения с 35-летним мужчиной. Ее партнер жаловался на ее вагинальную сухость и слабое вагинальное расширение во время полового акта. Ее партнер неоднократно отмечал это в течение предшествующих 2 месяцев, и пациентка обеспокоена тем, что ее партнер неудовлетворен отсутствием у нее сексуального ответа и может прекратить отношения с ней. Пациентка сообщает, что она желает продолжить отношения. У этой пациентки прежде было несколько сексуальных связей. Она сообщает, что вагинальная сухость и некоторый дискомфорт при вагинальном акте имели место и прежде при ее сексуальных контактах. При расспросе, она уточняет, что испытывает слабое или неполное отсутствие сексуального возбуждения во время полового акта. Пациентка указывает, что она имеет сексуальные фантазии несколько раз в неделю. Она находит своего нынешнего партнера привлекательным и сексуально желанным. Она отмечает, что она мастурбирует приблизительно 1 раз в неделю. Во время мастурбирования она обычно испытывает оргазм. Увлажнение имеет место без затруднений, когда она мастурбирует. Пациентка недавно проходила физический осмотр своим семейным врачом, результаты которого были без особенностей. В настоящее время ей не предписано никаких лекарств, кроме противозачаточных таблеток с низкой дозой. Она не употребляет регулярно лекарства без рецепта или алкоголь и отрицает злоупотребление лекарствами. Пациентке поставлен диагноз нарушение женского сексуального возбуждения, которое является ситуативным под воздействием психологических факторов (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, 1994). Пациентке предписан (5R)-(метиламино)-5,6-дигидро-4 Н-имидазо[4,5,1-ij]хинолин-2(1 Н)-он (Z)-2-бутендиоат (1:1) в 3 мг/доза для приема за 0,5-1 ч до начала предполагаемого полового акта. Пациентка проинструктирована о том, что она может использовать лекарство ежедневно, если такова частота ее сексуальной активности. Пациентка прошла медицинский осмотр через месяц. Она сообщает, что использует лекарство перед половым актом. Она сообщает, что вагинальная сухость исчезла и что она больше не испытывает боль при начале вагинального проникновения партнера. Она испытывает удовлетворение улучшенными сексуальными отношениями с партнером. Пациентке предписано продолжать прием этого лекарства. Пример С. Эректильное нарушение у мужчины. 56-летний мужчина, весом 75 кг, женат уже 20 лет. Он жалуется на то, что в течение прошлых 6 месяцев он имел трудности поддержания эрекции до завершения полового акта. Адекватная эрекция у него достигается в начале полового акта, но при попытке проникновения происходит детумесценция. Единственным нынешним сексуальным партнером является его жена. Он сообщает, что его жена терпелива и понимает его трудности, но он обеспокоен, чувствует себя несостоятельным и становится более раздражительным и огорченным по поводу неспособности поддержания эрекции. Он мастурбирует приблизительно дважды в месяц. В течение мастурбации он обычно способен поддерживать эрекцию до эякуляции. Пациент недав-но проходил физический осмотр своим семейным врачом. Единственное, что стоит отметить, - это диастолическое давление крови 94 мм рт.ст. в положении лежа на спине и общий уровень плазменного холестерина 230 мг/дл. Ему было указано следовать рекомендациям American Heart Association по диете и уменьшить свой вес на 5 кг. В настоящее время ему не предписано никаких лекарств. Он не употребляет регулярно безрецептурные лекарства или алкоголь и отрицает злоупотребление лекарствами. Пациенту поставлен диагноз эректильная дисфункция, которая является приобретенной и ситуативной. Этиологически наиболее вероятны психологические факторы, хотя может сказываться и сочетание с другими факторами, а именно умеренной гипертонией или атеросклерозом (Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, 1994). Ему предписан (5R)-(метиламино)-5,6-дигидро 4 Н-имидазо[4,5,1-ij]хинолин-2(1H)-он (Z)-2-бутендиоат (1:1) в 3 мг/доза для приема за 0,5 ч до начала предполагаемого полового акта. Пациент проинструктирован о том, что он может принимать лекарство ежедневно, если такова частота его сексуальной активности. Пациент исследован спустя 1 месяц. Он сообщает, что использует лекарство до полового акта. Он сообщает, что сохраняет эрекцию в течение достаточного периода после вагинального проникновения практически при каждом половом акте. Он обычно испытывает внутривагинальную эякуляцию. Пациент и его жена считают, что их сексуальные отношения качественно значительно улучшились. Пациенту предложено продолжать прием этого лекарства. Пример D. Расстройство оргазма у женщины. 22-летняя пациентка, весом 50 кг, которая 3 месяца спустя после замужества обратилась за лечением. Она жалуется на отсутствие оргазма во время полового акта с мужем при том, что она предвкушает при этом удовольствие и испытывает сексуальное возбуждение во время полового акта. Она не была сексуально активна до замужества. Она сообщает, что ее муж имел многократные добрачные связи и что он сообщает, что все его партнерши имели оргазм. Пациентка расстроена своей неспособностью испыты-8 005412 вать оргазм и чувствует себя несостоятельной женой. При расспросе, она сообщает, что слишком толстая, хотя ее вес соответствует ее росту. Она не мастурбирует. Пациентка недавно проходила физический осмотр своим семейным врачом, результаты которого были без особенностей. В настоящее время ей не предписано никаких лекарств, кроме противозачаточных таблеток с низкой дозой. Она не употребляет регулярно безрецептурные лекарства или алкоголь и отрицает злоупотребление лекарствами. Пациентке поставлен диагноз нарушение женского оргазма, которое является ситуативным под воздействием психологических факторов (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, 1994). Пациентке предписан (5R)-(метиламино)-5,6-дигидро-4 Н-имидазо[4,5,1-ij]хинолин-2(1 Н)-он (Z)-2 бутендиоат (1:1) в 1 мг/доза для приема за 0,5 ч до начала предполагаемого полового акта. Пациентка проинструктирована о том, что она может использовать лекарство ежедневно, если такова частота ее сексуальной активности. Пациентка прошла медицинский осмотр спустя 2 месяца. Она сообщает, что принимает лекарство перед половым актом. Она сообщает, что в большинстве случаев испытывает оргазм во время полового акта. Она испытывает удовлетворение улучшенными сексуальными отношениями с партнером. Пациентке рекомендовано продолжать прием лекарства в последующие 6 месяцев, затем прекратить прием лекарства на период 2 недели, чтобы установить, может ли теперь она испытывать оргазм при отсутствии лекарственной терапии. Пример Е. Расстройство оргазма у мужчины. 40-летний мужчина, весом 80 кг, женат в течение 15 лет. Он жалуется на то, что у него стали возникать трудности с достижением оргазма при вагинальном акте со своей женой. Чаще всего, он не может эякулировать во время полового акта. Изредка, у него получается эякулировать, но только в результате весьма продолжительного вагинального акта. Он отмечает, что это происходит по крайней мере в течение последних 3 месяцев и что он огорчен и недоволен этим. Он сообщает также, что половой акт такой продолжительности, который требуется ему для достижения эякуляции, является утомительным для его жены и поэтому она стала избегать сексуальных отношений. Он сообщает, что во время мастурбирования он эякулирует нормально. Пациент недавно проходил физический осмотр своим семейным врачом,результаты которого были без особенностей. В настоящее время ему не предписано никаких лекарств. Он не употребляет регулярно безрецептурные лекарства или алкоголь и отрицает злоупотребление лекарствами. Пациенту поставлен диагноз нарушение мужского оргазма, которое является ситуативным под воздействием психологических факторов (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edition, 1994). Пациенту предписан (5R)-(метиламино)-5,6-дигидро-4 Н-имидазо-[4,5,1-ij]хинолин 2(1 Н)-он (Z)-2-бутендиоат (1:1) в 3 мг/доза для приема за 0,5-1 ч до начала предполагаемого полового акта. Пациент проинструктирован о том, что он может принимать лекарство ежедневно, если такова частота его сексуальной активности. Пациент прошел медицинский осмотр спустя 1 месяц. При этом он сообщает, что в настоящее время эякулирует в течение вагинального акта во всех случаях. Пациент и его жена считают, что их сексуальные отношения качественно значительно улучшились. Пациенту предписано продолжать прием этого лекарства. Пример F. Спаривание животных коммерческого значения. Для предполагаемого спаривания взрослой самки большой панды, которая проживает в зоопарке,взят на время из другого зоопарка взрослый самец большой панды. По причине высокой коммерческой стоимости предполагаемого потомства является желательным, чтобы спаривание животных состоялось в течение периода пребывания взятого на время взрослого самца. Оба животных не имели сексуального опыта и поэтому 2 недели прошли без спаривания. В качестве альтернативы анастезированию животных для искусственного введения спермы от одного животного к другому, этим самцу и самке большой панды в один из приемов в пищу разово добавили (5R)-(метиламино)-5,6-дигидро-4 Н-имидазо[4,5,1ij]хинолин-2(1 Н)-он (Z)-2-бутендиоат (1:1) Концентрация лекарства в пище взята из расчета для приема 0,05 мг эквивалентов свободного основания (5R)-(метиламино)-5,6-дигидро-4 Н-имидазо[4,5,1ij]хинолин-2(1 Н)-она (Z)-2-бутендиоата (1:1) на килограмм массы тела. Через 1 ч после усвоения пищи,содержащей лекарство, животные спаривались. Результатом этого спаривания явились беременность и последующее рождение потомства. Пример G. Сниженная половая функция в случае мужчины с идеопатической эпилепсией. 40-летний мужчина, весом 75 кг, страдает идеопатической эпилепсией. В первый раз он обратился по поводу первичных генирализованных припадков в возрасте 15 лет, и ему был поставлен диагноз идеопатической эпилепсии. С 20 лет он лечится карбамазепином. В настоящее время он принимает 500 мг/день лекарства. За прошедший год он имел два тонических-клонических припадка. Пациент жалуется на уменьшение сексуального интереса к своей жене в течение 8 лет. В тех случаях, когда он делает попытку осуществить половой акт, оказывается, что его эрекции хватает лишь на треть требуемого для этого времени. Он сообщает, что эта трудность нарастала в предыдущие 5 лет. Он сообщает, что редко имеет сексуальные фантазии и редко мастурбирует. Пациент недавно проходил физический осмотр своим семейным врачом, результаты которого были без особенностей. В настоящее время ему не предписано никаких лекарств, кроме карбамазепина. Он не употребляет регулярно безрецептурные лекарства или алкоголь и отрицает злоупотребление лекарствами. Тест Caverjeсt-инъекции в пенис показал нормальную эрекцию, и дуплексная ультразвуковая доплерография указывает на отсутствие повреждений сосу-9 005412 дистой системы. Проводились исследования плазменного тестостерона и сексуального гормона, связывающего глобулин. Уровень плазменного тестостерона равен 25 нМ, что считается нормальным. Уровень плазменного сексуального гормона, связывающего глобулин, равен 55 нМ, что считается повышенным по сравнению с нормальным уровнем. Пациенту поставлен диагноз гипогонадизм, который является вторичным заболеванием из-за постоянного приема карбамазепина (Epilepsia 36: 366-370, 1995). Этому пациенту предписан (5R)-(метиламино)-5,6-дигидро-4 Н-имидазо-[4,5,1-ij]хинолин-2(1 Н)-он (Z)-2 бутендиоат (1:1) в 3 мг/доза для приема за 0,5 ч до начала предполагаемого полового акта. Пациент проинструктирован о том, что может принимать лекарство ежедневно, если такова частота его сексуальной активности. Пациент прошел медицинский осмотр спустя 1 месяц. Он сообщает, что принимает лекарство 2-3 раза в неделю. После приема лекарства он чувствует большую заинтересованность в сексе и обычно выступает инициатором сексуальных отношений со своей женой. Он сообщает, что испытывает удовлетворение нормальными сексуальными отношениями. Пациенту предписано продолжать прием этого лекарства. Пример Н. Снижение половой функции у мужчины с эректильной дисфункцией и расстройством в виде гипоактивных сексуальных желаний. 55-летний пациент, весом 70 кг, внешне абсолютно здоровый. Он жалуется на потерю сексуального желания и частую эректильную дисфункцию, с тех пор как он 6 недель назад получил ответственный пост в своей компании. Он сообщает, что работа отнимает много времени и он испытывает повышенное напряжение в связи со своей работой. Он огорчен этим и недоволен тем, что, когда он отрывается от работы, он не способен иметь близких отношений с женой. Он сообщает, что хотя он время от времени испытывает желание вступить в сексуальные отношения, но большей частью он оказывается не способным поддерживать уровень желания, необходимый и достаточный для инициирования или для адекватного ответа на сексуальную активность, инициированную женой. Далее он указывает, что в течение прошедших 6 месяцев он испытывает трудности в поддержании эрекции до окончания полового акта. Он достигает неполной эрекции в начале полового акта, но при попытке проникновения происходит детумесценция. Он сообщает, что имеет мало эротических фантазий. Последние несколько месяцев он не мастурбировал. Он приписывает это недостатку своего возбуждения и желания. Пациент недавно проходил физический осмотр своим семейным врачом, результаты которого были без особенностей. Он не употребляет регулярно безрецептурные лекарства или алкоголь и отрицает злоупотребление лекарствами. Ему предписаны и (5R)-(метиламино)-5,6-дигидро-4 Н-имидазо[4,5,1-ij]хинолин-2(1 Н)-он (Z)-2 бутендиоат (1:1), 3 мг/доза, и силденафил (таблетки VIAGRA), 50 мг/доза. И то, и другое следует принимать перорально приблизительно за 0,5 ч до начала предполагаемого полового акта. Пациент проинструктирован о том, что он может принимать лекарство ежедневно, если такова частота его сексуальной активности. Пациент прошел медицинский осмотр спустя 1 месяц. Он сообщает, что принимает эту комбинацию лекарств 2-3 раза в неделю. С тех пор как он начал принимать лекарственную комбинацию, он чувствует желание инициировать половой акт, легко имеет сексуальные фантазии, которые удовлетворяются во время полового акта, и не имеет никаких трудностей с поддержанием эрекции для осуществления полового акта. Он сообщает, что он испытывает удовлетворение улучшенными сексуальными отношениями с партнером. Пациенту рекомендовано продолжать прием (5R)-(метиламино)-5,6-дигидро-4 Нимидазо-[4,5,1-ij]хинолин-2(1 Н)-он (Z)-2-бутендиоат (1:1) в течение следующих 6 месяцев, пока он не адаптируется к ситуационному стрессу, связанному с его новой работой. После ему рекомендовано прекратить прием лекарства сроком на 2 недели, чтобы установить, вернулись ли его сексуальное возбуждение и желание на прежний уровень, который он испытывал до изменения в работе. Пример I. Расстройства в виде гипоактивных сексуальных желаний у женщины. В результате применения основного способа лечения примера А, но с внесением незначительных изменений, таких как использование (5R)-5-(метиламино)-5,6-дигидро-4 Н-имидазо[4,5,1-ij]хинолин 2(1 Н)-тиона вместо (5R)-(метиламино)-5,6-дигидро-4 Н-имидазо[4,5,1-ij]хинолин-2(1 Н)-она (Z)-2 бутендиоата (1:1), также был достигнут положительный эффект при лечении. Пример J. Расстройство сексуального возбуждения у женщины. В результате применения основного способа лечения примера В, но с внесением незначительных изменений, таких как использование (5R)-5-(метиламино)-5,6-дигидро-4 Н-имидазо[4,5,1-ij]хинолин 2(1 Н)-тиона вместо (5R)-(метиламино)-5,6-дигидро-4 Н-имидазо[4,5,1-ij]хинолин-2(1 Н)-она (Z)-2 бутендиоата (1:1), также был достигнут положительный эффект при лечении. Пример K. Эректильное нарушение у мужчины. В результате применения основного способа лечения примера С, но с внесением незначительных изменений, таких как использование (5R)-5-(метиламино)-5,6-дигидро-4 Н-имидазо[4,5,1-ij]хинолин 2(1H)-тиона вместо (5R)-(метиламино)-5,6-дигидро-4 Н-имидазо[4,5,1-ij]хинолин-2(1 Н)-она (Z)-2 бутендиоата (1:1), также был достигнут положительный эффект при лечении. Пример L. Расстройство оргазма у женщины. В результате применения основного способа лечения примера D, но с внесением незначительных изменений, таких как использование (5R)-5-(метиламино)-5,6-дигидро-4 Н-имидазо[4,5,1-ij]хинолин- 10005412 2(1H)-тиона вместо (5R)-(метиламино)-5,6-дигидро-4 Н-имидазо[4,5,1-ij]хинолин-2(1H)-она (Z)-2 бутендиоата (1:1), также был достигнут положительный эффект при лечении. Пример М. Расстройство оргазма у мужчины. В результате применения основного способа лечения примера Е, но с внесением незначительных изменений, таких как использование (5R)-5-(метиламино)-5,6-дигидро-4 Н-имидазо[4,5,1-ij]хинолин 2(1H)-тиона вместо (5R)-(метиламино)-5,6-дигидро-4 Н-имидазо[4,5,1-ij]хинолин-2(1H)-она (Z)-2 бутендиоата (1:1), также был достигнут положительный эффект при лечении. Пример N. Спаривание животных коммерческого значения. В результате применения основного способа лечения примера F, но с внесением незначительных изменений, таких как использование (5R)-5-(метиламино)-5,6-дигидро-4 Н-имидазо[4,5,1-ij]хинолин 2(1H)-тиона вместо (5R)-(метиламино)-5,6-дигидро-4 Н-имидазо[4,5,1-ij]хинолин-2(1H)-она (Z)-2 бутендиоата (1:1), также был достигнут положительный эффект при лечении. Пример О. Сниженная половая функция в случае мужчины с идеопатической эпилепсией. В результате применения основного способа лечения примера G, но с внесением незначительных изменений, таких как использование (5R)-5-(метиламино)-5,6-дигидро-4 Н-имидазо[4,5,1-ij]хинолин 2(1H)-тиона вместо (5R)-(метиламино)-5,6-дигидро-4 Н-имидазо[4,5,1-ij]хинолин-2(1H)-она (Z)-2 бутендиоата (1:1), также был достигнут положительный эффект при лечении. Пример Р. Снижение половой функции у мужчины с эректильной дисфункцией и расстройством в виде гипоактивных сексуальных желаний. В результате применения основного способа лечения примера Н, но с внесением незначительных изменений, таких как использование (5R)-5-(метиламино)-5,6-дигидро-4 Н-имидазо[4,5,1-ij]хинолин 2(1H)-тиона вместо (5R)-(метиламино)-5,6-дигидро-4 Н-имидазо[4,5,1-ij]хинолин-2(1H)-она (Z)-2 бутендиоата (1:1), также был достигнут положительный эффект при лечении. где Х представляет собой О или S, или его фармацевтически приемлемой соли для лечения сексуальных нарушений у млекопитающих. 2. Применение по п.1, где указанное соединение представляет собой (5R)-(метиламино)-5,6 дигидро-4 Н-имидазо[4,5,1-ij]хинолин-2(1 Н)-он или (5R)-5-(метиламино)-5,6-дигидро-4 Н-имидазо[4,5,1ij]хинолин-2(1 Н)-тион и их фармацевтически приемлемые соли.- 12005412 3. Применение по п.2, где указанное соединение представляет собой активный компонент лекарства, содержащего от около 0,5 до около 5 мг вышеуказанного соединения, для лечения сексуальных нарушений у человека при необходимости такого лечения. 4. Применение по любому из пп.1-3 для лечения состояния сексуальной неполноценности у человека, страдающего эпилепсией, краниофарингиомой, гипогонадизмом или с полностью удаленной (экстирпацией) маткой и удаленным яичником, с удаленной маткой или яичником при необходимости такого лечения. 5. Применение по любому из пп.1-4 для усиления сексуального желания, интереса или потенциала у нуждающегося в этом человека. 6. Применение по любому из пп.1-5 для стимуляции спаривания млекопитающих животных. 7. Применение по любому из пп.1-6, где указанное соединение представляет собой (5R)(метиламино)-5,6-дигидро-4 Н-имидазо-[4,5,1-ij]хинолин-2(1 Н)-он (Z)-2-бутендиоат (1:1). 8. Применение по любому из пп.1-7, где указанное соединение представляет собой (5R)-5(метиламино)-5,6-дигидро-4 Н-имидазо-[4,5,1-ij]хинолин-2(1 Н)-тионмалат. 9. Применение по любому из пп.1-8, где указанная фармацевтически приемлемая соль выбрана из группы, содержащей соли следующих кислот: метансульфононовой, хлористо-водородной, бромистоводородной, серной, фосфорной, азотной, бензойной, лимонной, винной, фумаровой, малеиновой, СН 3(СН 2)n-СООН, где n равно 0-4, НООС-(СН 2)n-СООН, где n определено выше. 10. Применение по любому из пп.1-9, где указанное соединение используется в сочетании с сексуально-эффективным количеством одного или нескольких расслабляющих гладкие мышцы сосудов веществ. 11. Способ лечения сексуальных нарушений у млекопитающих, включающий введение эффективного количества соединения формулы где Х представляет собой О или S, или его фармацевтически приемлемой соли. 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что вводят от около 0,5 до около 5 мг вышеуказанного соединения не более чем за 8 ч до полового акта (сексуальной активности). 13. Способ по п.12, отличающийся тем, что дополнительно вводят агенты, расслабляющие гладкие мышцы сосудов в сексуально эффективный период до сексуальной активности (полового акта). 14. Способ по п.13, где указанные агенты выбраны из группы, включающей ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 3, неселективные ингибиторы фосфодиэстеразы, препараты-доноры оксида азота, антагонисты альфа 1 адренергических рецепторов, антагонисты альфа 2 адренергических рецепторов, агонисты рецепторов простагландина E1 (PGE1) и вазоактивные интестинальные полипептидные (VIP) агенты. 15. Способ по п.14, где расслабляющие гладкие мышцы сосудов вещества выбраны из группы,включающей силденафил, ICOS-351, милринон, папаверин, линсидомин, фентоламин, йохимбин, простогландин E1 (PGE1) и VIP. 16. Способ по любому из пп.11-15, где млекопитающее является человеком. 17. Способ по любому из пп.11-16, где человек является мужчиной. 18. Способ по любому из пп.11-16, где человек является женщиной. 19. Способ по любому из пп.11-15, где млекопитающее является животным, выбранным из группы,включающей лошадей, крупный рогатый скот, свиней, овец, трансгенных мышей, медведей панда, слонов, зебр, львов, тигров, обезьян, приматов, собак и кошек. 20. Способ по п.19, где млекопитающее животное является самцом. 21. Способ по п.20, где млекопитающее животное является самкой. 22. Способ по п.11, где указанное соединение вводится перорально, интраназально, буккально,внутрилегочно, парентерально и ректально. 23. Способ по п.11, где указанное соединение вводится перорально, парентерально или ректально. 24. Способ по п.11, где указанное соединение вводится перорально. 25. Способ по п.11, где указанное соединение вводят за время приблизительно от 10 мин до приблизительно 8 ч до сексуальной активности (полового акта). 26. Способ по п.11, где указанное соединение вводят за время приблизительно от 0,5 до приблизительно 1 ч сексуальной активности (полового акта). 27. Способ по п.11, где указанное соединение вводят приблизительно за 0,5 ч до сексуальной активности (полового акта). 28. Способ по п.11 или 16, отличающийся тем, что указанное соединение вводят человеку, который не страдает болезнью Паркинсона. 29. Способ по п.11 или 16, отличающийся тем, что указанное соединение вводят человеку, который не страдает постуральной гипотензией.- 13005412 30. Способ по п.11 или 16, где сексуальные нарушения выбраны из группы, включающей расстройство в виде гипоактивных сексуальных желаний, расстройство сексуального возбуждения у женщин,эректильные дисфункции у мужчин, расстройство оргазма у женщин и расстройство оргазма у мужчин. 31. Способ по п.11, где сексуальным нарушением является расстройство в виде гипоактивных сексуальных желаний. 32. Способ по п.11 или 30, где сексуальным нарушением является расстройство сексуального возбуждения у женщин. 33. Способ по п.11, где сексуальным нарушением являются эректильные дисфункции у мужчин. 34. Способ по п.11, где сексуальным нарушением является расстройство оргазма у женщин. 35. Способ по п.11, где сексуальным нарушением является расстройство оргазма у мужчин. 36. Способ по п.11, отличающийся тем, что вводят от около 1 до около 3 мг соединения. 37. Способ по п.11, отличающийся тем, что человек страдает эпилепсией. 38. Способ по п.11, отличающийся тем, что человек страдает краниофарингиомой. 39. Способ по п.11, отличающийся тем, что человек страдает гипогонадизмом. 40. Способ по п.18, отличающийся тем, что человек был подвергнут экстирпации матки и яичника. 41. Способ по п.18, отличающийся тем, что человек был подвергнут экстирпации матки. 42. Способ по п.18, отличающийся тем, что человек был подвергнут экстирпации яичника. 43. Способ по п.11, отличающийся тем, что соединение вводят в виде лекарственного средства, высвобождающего от около 0,003 до около 0,2 мг/кг/дозу. 44. Способ по п.11, отличающийся тем, что соединение вводят в виде лекарственного средства, высвобождающего от около 0,01 до около 0,125 мг/кг/дозу. 45. Способ по п.11, отличающийся тем, что соединение вводят в виде лекарственного средства, высвобождающего от около 0,025 до около 0,075 мг/кг/дозу.