Препарат в виде порошка для введения через слизистую оболочку, содержащий лекарственное средство с высокой молекулярной массой

1 Область техники изобретения Данное изобретение относится к препарату для введения через слизистую оболочку, содержащему в качестве активного ингредиента лекарственное средство с высокой молекулярной массой. Более конкретно, изобретение относится к препарату в виде порошка для введения через слизистую оболочку, содержащему лекарственное средство с высокой молекулярной массой и катионный полимер. В частности, изобретение имеет отношение к препарату в виде порошка для введения через слизистую оболочку носа. Предпосылки создания изобретения В настоящее время лекарственные средства с высокой молекулярной массой вводят пациентам с помощью внутривенной или подкожной инъекции. Однако, поскольку введение путем инъекции самим себе вызывает у пациента определенные трудности и сопряжено с болью,желательно введение через слизистую оболочку,как более простой способ, чем инъекция. Конкретные примеры введения через слизистую оболочку включают в себя введение через слизистую оболочку носа, слизистую оболочку глаза, слизистую оболочку полости рта, слизистую оболочку легкого или вагинальную слизистую оболочку; или через слизистую оболочку пищеварительного тракта, например слизистую оболочку желудка, слизистую оболочку тонкого кишечника, слизистую оболочку толстого кишечника или слизистую оболочку прямой кишки. Из всех введений внимание привлекает введение через слизистую оболочку носа как относительно простой способ введения, при котором могут быть достигнуты быстрая абсорбция лекарственного средства и положительный результат. Однако абсорбционная способность зависит от молекулярной массы используемого лекарственного средства. Хотя лекарственные средства с молекулярной массой 1000 или меньше абсорбируются относительно эффективно, эффективную абсорбцию лекарственных средств с большей молекулярной массой трудно достичь без какого-нибудь приспособления (С.(1987. Таким образом, трудно достичь терапевтического действия при введении лекарственных средств высокой молекулярной массы через слизистую оболочку носа. Способы повышения низкой абсорбционной способности лекарственных средств с высокой молекулярной массой включают в себя способы, при которых в качестве активатора абсорбции совместно используется поверхностноактивное вещество или соль желчной кислоты(1986; и способы, при которых в качестве активатора абсорбции совместно используется циклодекстрин (N.G.M. Schipper et al., J. ControlInter. Pharm., 84:129-139 (1992. Однако существует опасность, что эти активаторы абсорбции могут быть вредными для слизистой оболочки носа. Также известны способы, при которых в качестве активатора абсорбции совместно используется вещество с высокой молекулярной массой, такое как альбумин, декстран или гиалуронат натрия (Т. Igawa et al., Chem. Pharm.Bull. 36 (8):3055-3059 (1988); японская патентная выкладка No. 6-65090; японская патентная выкладка 8-198772). Однако этими способами еще невозможно достичь достаточного активирующего действия на абсорбцию и промышленное получение таких композиций сопряжено с некоторыми сложностями. Поэтому ни один из указанных выше способов не нашел практического применения. В японской патентной выкладке 1095738 в качестве модельного лекарственного средства (вещества) с низкой абсорбционной способностью заявлен препарат, в котором используется флуоресцеинтиоцианат-декстран (в дальнейшем называемый "FITC-декстраном"; молекулярная масса: 4400). Этот препарат был получен путем добавления FITC-декстрана к физиологическому солевому раствору, в котором был растворен аргинин, полиаргинин или соль полиаргинина. В тех случаях, когда этот препарат вводили в слизистую оболочку носовой полости крыс Wistar, в крови поддерживались более высокие уровни FITC-декстрана. В японской патентной выкладке No. 4503508 заявлено введение в ноздри крыс препарата, полученного путем добавления ДЭАЭдекстрана или хитозана к раствору инсулина. Хотя, как описано выше, разработаны различные способы, тем не менее, необходим более эффективный и практичный способ в качестве средства повышения низкой абсорбционной способности лекарственных средств с высокой молекулярной массой. При таких обстоятельствах предметом данного изобретения является обеспечение препарата для введения через слизистую оболочку,в частности через слизистую оболочку носа,который позволяет осуществить безопасную и эффективную абсорбцию лекарственного средства с высокой молекулярной массой через слизистую оболочку. Другим предметом изобретения является предоставление фармацевтической композиции в порошкообразной форме, которая дает возможность осуществить безвредную и эффективную абсорбцию лекарственного средства с высокой молекулярной массой живыми организмами. Раскрытие сути изобретения В результате всесторонних и тщательных исследований, направленных на разработку таких препаратов, которые предоставляют возможность для безопасной и эффективной абсорбции лекарственного средства с высокой молекулярной массой через слизистую оболоч 3 ку, было обнаружено: 1) что катионный полимер активирует абсорбцию лекарственного средства с высокой молекулярной массой через слизистую оболочку за счет расширения плотных соединений в тканях слизистых оболочек; и 2) что комбинированное применение катионного полимера с вязким полимером дополнительно усиливает абсорбцию, так как вязкий полимер продлевает время присутствия соответствующего препарата в слизистой оболочке. Таким образом, было достигнуто данное изобретение. Кроме того, было обнаружено, что из катионных полимеров сополимер аминоалкилметакрилата или поливинилацетальдиэтиламиноацетат превосходят поли-L-аргинин (который также является катионным полимером) по активирующему воздействию на абсорбцию. Данное изобретение предоставляет препарат в виде порошка для введения через слизистую оболочку, в частности для перназального введения, содержащий лекарственное средство с высокой молекулярной массой и катионный полимер. Предпочтительно, чтобы порошкообразный препарат изобретения для введения через слизистую оболочку, кроме того, содержал вязкий полимер. Конкретные примеры катионных полимеров включают в себя сополимеры аминоалкилметакрилата, поливинилацетальдиэтиламиноацетат и поли-L-аргинин. Предпочтительны сополимеры аминоалкилметакрилата и поливинилацетальдиэтиламиноацетат. В качестве вязкого полимера может быть упомянута гидроксипропилметилцеллюлоза. Лекарственное средство с высокой молекулярной массой может быть выбрано из группы, состоящей из биоактивных пептидов и белков, антител, вакцин и антигенов. Препарат изобретения особенно эффективен для введения колониестимулирующего фактора гранулоцитов, инсулина, эритропоэтина, гормона роста или антигенов вируса гриппа через слизистую оболочку, в частности через слизистую оболочку носа. Данное изобретение также предоставляет фармацевтическую композицию в порошкообразной форме, содержащую лекарственное средство с высокой молекулярной массой и катионный полимер. В порошкообразной фармацевтической композиции изобретения лекарственное средство с высокой молекулярной массой может быть выбрано из группы, состоящей из биоактивных пептидов и белков, антител,вакцин и антигенов. Порошкообразная фармацевтическая композиция изобретения особенно эффективна для введения колониестимулирующего фактора гранулоцитов, инсулина, эритропоэтина, гормона роста или антигенов вируса гриппа. В дальнейшем данное изобретение будет описано детально. В одном варианте воплощения изобретения порошкообразный препарат изобретения для введения через слизистую оболочку полу 003672 4 чают путем добавления к лекарственному средству с высокой молекулярной массой наполнителя (например, сахаридов) и катионного полимера и, необязательно, вязкого полимера, и, при необходимости, подходящих добавок, и последующей лиофилизации или сушки распылением полученной в результате смеси. Термин лекарственное средство с высокой молекулярной массой, используемый в данном изобретении, относится к биоактивному пептиду или белку; антителу, вакцине, антигену и им подобным. Конкретные примеры включают в себя следующие вещества, которые не предназначены для ограничения объема данного изобретения: кальцитонин, инсулин, проинсулин, вазопрессин, десмопрессин, лютеинизирующий гормон, высвобождающий гормон лютеинизирующего гормона, соматостатин, пролактин, глюкагон, гастрин, секретин, калликреин, урокиназу, нейротензин, энкефалин, киоторфин, эндорфин, эндотелин, ангиотензин,трансферрин, атриальный натрийуретический полипептид, фактор роста эпителиальных клеток, гормон роста, паратиреоидный гормон, интерфероны, интерлейкины, фактор некроза опухоли, фактор ингибирования лейкемии, фактор роста гематопоэтических стволовых клеток,эритропоэтин, колониестимулирующий фактор гранулоцитов (G-CSF), колониестимулирующий фактор гранулоцитов макрофагов, колониестимулирующий фактор макрофагов, тромбопоэтин, супероксиддисмутазу, активатор тканевого плазминогена, антитромбин, факторы свертывания крови, анти-IgE антитела, анти-IgA антитела, антиопухолевые антитела, антитела к фактору некроза опухолей, антитела против интерлейкина, ВИЧ-нейтрализующие антитела,антитромбоцитарные антитела, антитела против вируса гепатита, вакцины гепатита, вакцины гриппа (антигены гриппа), вакцины коклюша,вакцину дифтерии, вакцину токсоидов столбняка, пептиды или белки, такие как пыльца японского кедра или амброзии, которая может действовать как антиген, такие пептиды или белки,конъюгированные с гаптенами, и смеси таких пептидов, белков или конъюгаты с адъювантами. Легко предположить, что данное изобретение будет также повышать способность абсорбироваться через слизистую оболочку, в частности через слизистую оболочку носа, лекарственных средств, которые имеют меньшие молекулярные массы, чем перечисленные выше лекарственные средства с высокой молекулярной массой. Таким образом, применение данного изобретения для этих лекарственных средств предположительно будет также полезно. Примеры G-CSF, который является одним из лекарственных средств с высокой молекулярной массой, которые могут быть использованы в данном изобретении, включают полипептид, обладающей активностью G-CSF человека и представленный аминокислотной после 5 довательностью SEQ ID NO: 1, 2 или 3; и гликопротеид, состоящий из указанного выше полипептида и добавленных к нему цепей cахаров. Кроме того, к G-CSF изобретения также относятся производные G-CSF, обладающие активностью G-CSF и представленные упомянутой выше аминокислотной последовательностью,которая частично модифицирована (т.е. имеет замену, делецию, инсерцию и/или присоединение). Эти G-CSF могут быть экстрагированы/разделены/очищены из природных продуктов, или они могут быть созданы с помощью трансформированных клеток, полученных с использованием рекомбинантных технологий, и затем выделены/очищены. Примеры клеток хозяев для такой трансформации включают в себя Е. coli и клетки млекопитающих (например,клетки С 127, СНО). Детально разработанные способы получения этих G-CSF заявлены, например, в японской патентной выкладке (РСТ)63-500636 и в японских патентных выкладках 62-236497, 62-236488 и 63-267292. Содержание лекарственного средства с высокой молекулярной массой в порошкообразном препарате изобретения обычно составляет от 0,01 до 90% (вес/вес), предпочтительно от 0,1 до 50% (вес/вес). Термин катионный полимер, используемый в изобретении, относится к полимеру, единицы мономеров которого, образующие повторяющуюся структуру, имеют заряд катиона, или к полимеру, который имеет такую структуру,при которой он приобретает заряд катиона при растворении. Катионным полимером, используемым в изобретении, может быть любой катионный полимер, при условии, что он активирует абсорбцию лекарственных средств с высокой молекулярной массой через слизистую оболочку. В частности, могут быть использованы сополимер аминоалкилметакрилата, поливинилацетальдиэтиламиноацетат, поли-L-аргинин или им подобные. Сополимер аминоалкилметакрилата доступен для приобретения, например, вRohm Pharma под торговым названием EudragitE или Eudragit RS. Eudragit Е является сополимером метилметакрилата, бутилметакрилата и диметиламиноэтилметакрилата со средней молекулярной массой 150000. Поливинилацетальдиэтиламиноацетат доступен для приобретения,например, в Sankyo Co., Ltd. под торговым названием АЕА. Это полимер со средней молекулярной массой 65000, который получают путем дегидратирования поливинилового спирта и ацетальдегида, чтобы получить ацеталь и гидроксил, и затем присоединением диэтиламиноацетата к ацетальной и гидроксильной частям с помощью сложноэфирной связи. Поли-Lаргинин является полимером L-аргинина. Его средняя молекулярная масса составляет от 1000 до 1000000. Предпочтительно, этот полимер имеет среднюю молекулярную массу от 12100 6 до 92000, более предпочтительно 92000. ПолиL-аргинин доступен для приобретения в Sigma. Содержание катионного полимера в порошкообразном препарате изобретения для введения через слизистую оболочку обычно составляет от 0,1 до 90% (вес/вес), предпочтительно от 1 до 50% (вес/вес). Используемый в изобретении термин вязкий полимер относится к полимеру, который становится вязким при растворении или набухании. Вязким полимером, используемым в изобретении, может быть любой полимер, при условии, что он увеличивает абсорбцию лекарственного средства с высокой молекулярной массой при использовании в комбинации с катионным полимером, по сравнению с тем случаем,когда используется один катионный полимер. Конкретные примеры таких вязких полимеров включают в себя гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, карбоксивиниловый полимер, порошок агара и порошок аравийской камеди. Содержание вязкого полимера в порошкообразном препарате изобретения для введения через слизистую оболочку обычно составляет от 0,1 до 90% (вес/вес), предпочтительно от 1 до 50% (вес/вес). Используемым в изобретении наполнителем обычно является сахарид. Конкретные примеры сахаридов включают в себя ксилит, фруктозу, сорбит, лактозу, инозит, сахарозу и маннит. Другие примеры наполнителей включают в себя крахмалы, неорганические вещества, органические кислоты и аминокислоты. В качестве крахмалов можно перечислить кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, картофельный крахмал и им подобные. В качестве неорганических веществ могут быть перечислены фосфат кальция, гидрофосфат кальция, гидрофосфат натрия, дигидрофосфат натрия, карбонат магния, хлорид натрия, сульфат кальция и им подобные. В качестве органических веществ могут быть перечислены янтарная кислота, винная кислота, лимонная кислота,фумаровая кислота, яблочная кислота, глюконовая кислота, глюкуроновая кислота, их соли, и им подобные. В качестве аминокислот можно перечислить L-аргинин, D,L-метионин, Lфенилаланин, L-глутаминовую кислоту и им подобные. Содержание наполнителя в порошкообразном препарате изобретения для введения через слизистую оболочку обычно составляет от 1 до 90% (вес/вес), предпочтительно от 5 до 80% (вес/вес). При необходимости в данном изобретении могут быть использованы добавки, такие как смазывающее вещество. Конкретные примеры смазывающих веществ включают в себя стеарат магния, стеариновую кислоту и тальк. Содержание добавок в порошкообразном препарате изобретения для введения через слизистую оболочку обычно составляет от 0,01 до 90% (вес/вес),предпочтительно от 0,05 до 50% (вес/вес). 7 Ниже будет кратко описан типовой способ получения порошкообразного препарата изобретения для введения через слизистую оболочку. Буферный раствор, содержащий G-CSF,смешивают с буферным раствором, в котором предварительно были растворены катионный полимер, наполнитель, такой как сахароза или маннит, и необязательно вязкий полимер. Полученную в результате смесь высушивают с распылением, чтобы получить порошок. Отвешивают необходимые количества полученного в результате порошка и упаковывают в капсулы, чтобы получить порошкообразный препарат для введения через слизистую оболочку. Размер частиц полученного таким образом порошка препарата для введения через слизистую оболочку обычно составляет от 0,1 до 500 мкм, предпочтительно от 5 до 100 мкм. Порошок препарата для введения через слизистую оболочку прост в обращении в том случае, когда он упакован в капсулы. В качестве материала для основы капсул могут быть использованы желатин, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, крахмал или им подобное вещество. К указанному выше материалу может быть добавлен глицерин, сорбит, каррагенан, полиэтиленгликоль, аравийская камедь и тому подобное, чтобы увеличить пластичность. Кроме того, также может быть добавлен хлорид калия, сахароза, краситель и оксид титана. Препарат изобретения в порошкообразной форме для введения через слизистую оболочку может наноситься на слизистую оболочку пациентов в нужное время или с надлежащей частотой. Конкретные примеры слизистой оболочки включают в себя слизистую оболочку носа, слизистую оболочку глаза, слизистую оболочку рта, слизистую оболочку легкого, вагинальную слизистую оболочку и слизистые оболочки пищеварительного тракта, например слизистую оболочку желудка, слизистую оболочку тонкого кишечника, слизистую оболочку толстого кишечника и слизистую оболочку прямой кишки. Например, в случае введения препарата изобретения через слизистую оболочку носа капсулу,содержащую порошкообразный препарат,вставляют в пульверизатор небольшого размера(Publizer). После того, как в капсуле сделано отверстие, носик распылителя вкладывают в одну из ноздрей пациента. При вдыхании через нос пациент сжимает резиновый шарик распылителя, распыляя при этом порошкообразный препарат в полость носа. Препарат изобретения,содержащий в качестве активного ингредиента колониестимулирующий фактор гранулоцитов,может вводиться пациентам от 1 до 4 раз в сутки, так, чтобы доза активного ингредиента составляла 1-500 мкг/кг/сутки, предпочтительно 5 003672 8 100 мкг/кг/сутки. Препарат изобретения, содержащий в качестве активного ингредиента инсулин, может вводиться пациентам от 1 до 4 раз в сутки, так, чтобы доза активного ингредиента составляла 0,1-100 ед/кг/сутки, предпочтительно 0,5-20 ед/кг/сутки. Препарат изобретения,содержащий в качестве активного ингредиента эритропоэтин, может вводиться пациентам от 1 до 4 раз в сутки, так, чтобы доза активного ингредиента составляла 50-50000 IU (междунар. ед.)/кг/сутки,предпочтительно 200-8000IU/кг/сутки. Препарат изобретения, содержащий в качестве активного ингредиента гормон роста,может вводиться пациентам от 1 до 4 раз в сутки, так, чтобы доза активного ингредиента составляла 0,1-50 IU/кг/сутки, предпочтительно 0,4-15 IU/кг/сутки. Препарат изобретения, содержащий в качестве активного ингредиента антиген гриппа, может вводиться лицам, которые нуждаются в таком препарате, от 1 до 4 раз в сутки с интервалом в 2-6 недель, так, чтобы доза активного ингредиента составляла 0,5-200 ССА/кг/сутки,предпочтительно 20-40 ССА/кг/сутки. Данное описание включает в себя содержание описаний изобретений и прилагаемых чертежей заявок на патент Японии 10-192722 и 11-81549, на основании которых испрашивается конвенционный приоритет. Лучшие способы осуществления изобретения В дальнейшем данное изобретение будет описано конкретно со ссылкой на следующие примеры. Однако объем изобретения не ограничивается этими примерами. Катионные полимеры, сахароза, D-маннит,гидроксипропилметилцеллюлоза,гиалуронат натрия и компоненты буферных растворов, в которых они растворяются (компоненты буфера), используемые в последующих примерах и сравнительных примерах, описаны ниже. Катионные полимеры Поли-L-аргинин (Sigma) Сополимер Е аминоалкилметакрилата 9 Буферные компоненты Лимонная кислота (Oriental PharmaceuticalSynthetic Chemical) Фосфорная кислота (Kokusan Kagaku) Лекарственные средства с высокой молекулярной массой, используемые в последующих примерах, такие, как описано ниже. Используемый колониестимулирующий фактор гранулоцитов (G-CSF) является полипептидом, имеющим аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 1, полученным с помощью трансформированных Е. coli(см. японскую патентную выкладку (РСТ)63500636). Полученный таким образом G-CSF концентрировали с последующим буферным замещением, чтобы получить буферный раствор, содержащий G-CSF. Используемый инсулин представляет собой коммерческий продукт (Boehringer Mannheim; рекомбинантный инсулин человека; М.м. около 5700). Используемый эритропоэтин является коммерческим продуктом (Kirin Brewery; рекомбинантный эритропоэтин человека; М.м. около 30000). Используемый гормон роста является коммерческим продуктом (Chemicon; рекомбинантный гормон роста человека; М.м. около 22000). Используемый антиген гриппа А является коммерческим продуктом (Chemicon). Пример 1. К буферному раствору, содержащему GCSF добавляли буферный раствор, содержащий сахарозу и поли-L-аргинин. Полученную в результате смесь высушивали распылением, получая таким образом порошкообразный препарат для перназального введения, имеющий следующую формулу.G-CSF 20% (вес/вес) Поли-L-аргинин 20% (вес/вес) Сахароза 26% (вес/вес) Компоненты буфера Cоответствующие количества Всего 100% (вес/вес) Пример 2. К буферному раствору, содержащему GCSF, добавляли буферный раствор, содержащий сахарозу и поливинилацетальдиэтиламиноацетат (АЕА). Полученную в результате смесь высушивали распылением, получая, таким образом, порошкообразный препарат для перназального введения, имеющий следующую формулу.(Eudragit E100). Полученную в результате смесь высушивали распылением, получая, таким образом, порошкообразный препарат для перназального введения, имеющий следующую формулу.(Eudragit E100). Полученную в результате смесь высушивали распылением, получая, таким образом, порошкообразный препарат для перназального введения, имеющий следующую формулу.(Eudragit E100). Полученную в результате смесь высушивали распылением, получая, таким образом, порошкообразный препарат для перназального введения, имеющий следующую формулу.(Eudragit E100). Полученную в результате смесь высушивали распылением, получая, таким образом, порошкообразный препарат для перназального введения, имеющий следующую формулу.E100). Полученную в результате смесь высушивали распылением, получая, таким образом, порошкообразный препарат для перназального введения, имеющий следующую формулу.(Eudragit E100). Полученную в результате смесь высушивали распылением, получая, таким образом, порошкообразный препарат для перназального введения, имеющий следующую формулу.(Eudragit E100) и гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ). Полученную в результате смесь высушивали распылением, таким образом, получая порошкообразный препарат для перназального введения, имеющий следующую формулу.(Eudragit E100) и гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ). Полученную в результате смесь высушивали распылением, получая, таким образом, порошкообразный препарат для перназального введения, имеющий следующую формулу.Eudragit E100 20% (вес/вес) ГПМЦ 20% (вес/вес) Сахароза 27% (вес/вес) Компоненты буфера Cоответствующие количества Всего 100% (вес/вес) Сравнительный пример 1. К буферному раствору, содержащему GCSF, добавляли буферный раствор, содержащий сахарозу. Полученную в результате смесь высушивали распылением, получая, таким образом, порошкообразный препарат для перназального введения, имеющий следующую формулу. 12 Сравнительный пример 2. К буферному раствору, содержащему GCSF, добавляли буферный раствор, содержащий сахарозу и гиалуронат натрия. Полученную в результате смесь высушивали распылением,получая, таким образом, порошкообразный препарат для перназального введения, имеющий следующую формулу.G-CSF 20% (вес/вес) Гиалуронат натрия 20% (вес/вес) Сахароза 26% (вес/вес) Компоненты буфера Cоответствующие количества Всего 100% (вес/вес) Экспериментальный пример 1. В этом эксперименте были использованы самцы гончих собак. Препараты примера 1 и сравнительного примера 1 отдельно упаковывали в желатиновые капсулы, так, чтобы каждая капсула обеспечивала бы 100 мкг G-CSF на кг веса тела собаки. Желатиновую капсулу вставляли в пульверизатор Publizer (Ishikawa Seisakusho), имеющий силиконовую трубку длиной примерно 2,5 см, прикрепленную к его наконечнику. Затем часть силиконовой трубки вставляли в носовую полость собаки через одну из ноздрей, после чего сжимали резиновый баллон пульверизатора Publizer, чтобы ввести препарат. После введения через регулярные интервалы брали образцы крови из вены предплечья. Уровни G-CSF в крови определяли с помощьюELISA (Т. Ichikawa et al., Experimental Hematology 23: 192-195 (1955. В табл. 1 показано значение площади под кривой уровня G-CSF в крови, в зависимости от времени, (AUCG) для каждого препарата. Препарат примера 1, содержащий в качестве катионного полимера поли-Lаргинин, давал более высокое значение AUCG,чем препарат сравнительного примера 1, не содержащего веществ с высокой молекулярной массой. Таким образом, было обнаружено, что добавление поли-L-аргинина активирует абсорбцию G-CSF через слизистую оболочку носа. Таблица 1 Введенный Сравнительный Пример 1 препарат пример 1(нгчмл-1) Экспериментальный пример 2. В этом эксперименте были использованы самцы гончих собак. Препараты сравнительных примеров 1 и 2 отдельно упаковывали в желатиновые капсулы, так, чтобы каждая капсула обеспечивала бы 100 мкг G-CSF на кг веса тела собаки. Желатиновую капсулу вставляли в пульверизатор Publizer (Ishikawa Seisakusho),имеющий силиконовую трубку длиной примерно 2,5 см, прикрепленную к его наконечнику. Затем часть силиконовой трубки вставляли в носовую полость каждой собаки через одну из 13 ноздрей, после чего сжимали резиновый баллон пульверизатора Publizer, чтобы ввести препарат. После введения через регулярные интервалы брали образцы крови из вены предплечья. Уровни G-CSF в крови определяли с помощьюELISA. В табл. 2 показано значение площади под кривой уровня G-CSF в крови в зависимости от времени, (AUCG) для каждого препарата. Препарат сравнительного примера 2, содержащий гиалуронат натрия (не катионный полимер), в основном, давал такое же значениеAUCG, как и препарат сравнительного примера 1, не содержащий веществ с высокой молекулярной массой. Таким образом, при добавлении гиалуроната натрия наблюдалось незначительное активирующее действие на абсорбцию GCSF. Таблица 2 Введенный Сравнительный Пример 1 препарат пример 1(нгчмл-1) Экспериментальный пример 3. В этом эксперименте были использованы самцы гончих собак. Препараты примеров 1, 2 и 3 отдельно упаковывали в желатиновые капсулы, так, чтобы каждая капсула обеспечивала 100 мкг G-CSF на кг веса тела собаки. Желатиновую капсулу вставляли в пульверизатор Publizer (Ishikawa Seisakusho),имеющий силиконовую трубку длиной примерно 5,0 см, прикрепленную к его наконечнику. Затем часть силиконовой трубки вставляли в носовую полость каждой собаки через одну из ноздрей,после чего сжимали резиновый баллон пульверизатора Publizer, чтобы ввести препарат. После введения через регулярные интервалы брали образцы крови из вены предплечья. Количества лейкоцитов в образцах крови определяли с помощью счетчика микроклеток. Уровни G-CSF в крови определяли с помощью ELISA. В табл. 3 показаны значения площади под кривой увеличенного числа лейкоцитов в зависимости от времени, (AUCW) и площади под кривой уровня G-CSF в крови, в зависимости от времени для тестируемых препаратов. В результате было обнаружено, что АЕА Eudragit E100 обладают лучшим активирующим действием на абсорбцию, чем поли-L-аргинин. Таблица 3 Введенный препарат Пример 1 Пример 2 Пример 3(нгчмл-1) Экспериментальный пример 4. В этом эксперименте были использованы самцы гончих собак. Препараты примеров 4, 5, 6 и 7 отдельно упаковывали в желатиновые капсулы,так, чтобы каждая капсула обеспечивала бы 100 мкгG-CSF на кг веса тела собаки. Желатиновую капсу 003672Seisakusho), имеющий силиконовую трубку длиной примерно 5,0 см, прикрепленную к его наконечнику. Затем часть силиконовой трубки вставляли в носовую полость каждой собаки через одну из ноздрей, после чего сжимали резиновый баллон пульверизатора Publizer, чтобы ввести препарат. После введения через регулярные интервалы брали образцы крови из вены предплечья. Количества лейкоцитов в образцах крови определяли с помощью микроцитометра. Уровни G-CSF в крови определяли с помощью ELISA. В табл. 4 показаны значения площади под кривой увеличенного числа лейкоцитов в зависимости от времени, (AUCW) и площади под кривой уровня G-CSF в крови в зависимости от времени, (AUCG) для тестируемых препаратов. Действие Eudragit E100 сохраняется, не смотря на различные изменения в его содержании. Таблица 4 Введенный Пример Пример Пример Пример препарат 4 5 6 7(нгчмл-1) Экспериментальный пример 5. В этом эксперименте были использованы самцы гончих собак. Препараты примеров 8, 9 и 10 отдельно упаковывали в желатиновые капсулы, так, чтобы каждая капсула обеспечивала бы 100 мкг G-CSF на кг веса тела собаки. Желатиновую капсулу вставляли в пульверизатор Publizer (Ishikawa Seisakusho), имеющий силиконовую трубку длиной примерно 5,0 см, прикрепленную к его наконечнику. Затем часть силиконовой трубки вставляли в носовую полость каждой собаки через одну из ноздрей, после чего сжимали резиновый баллон пульверизатораPublizer, чтобы ввести препарат. После введения через регулярные интервалы брали образцы крови из вены предплечья. Количества лейкоцитов в образцах крови определяли с помощью счетчика микроклеток. Уровни G-CSF в крови определяли с помощью ELISA. В табл. 5 показаны значения площади под кривой увеличенного числа лейкоцитов в зависимости от времени,(AUCW) и площади под кривой уровня G-CSF в крови в зависимости от времени, (AUCG) для тестируемых препаратов. В результате, стало очевидно, что добавление ГПМЦ вместе с Eudragit E100 усиливает активирующее действие на абсорбцию по сравнению с добавлением одного Eudragit. Таблица 5 Введенный Пример 8 Пример 9 Пример 10 препаратD-маннит и сополимер Е аминоалкилметакрилата (Eudragit E100). Полученную в результате смесь высушивали распылением, получая, таким образом, порошкообразный препарат для перназального введения, имеющий следующую формулу.D-маннит. Полученную в результате смесь высушивали распылением, получая, таким образом, порошкообразный препарат для перназального введения, имеющий следующую формулу.D-маннит 81,8% (вес/вес) Компоненты буфера Cоответствующие количества Всего 100% (вес/вес) Экспериментальный пример 6. В этом эксперименте были использованы самцы гончих собак. Препараты примера 11 и сравнительного примера 3 отдельно упаковывали в желатиновые капсулы, так, чтобы каждая капсула обеспечивала бы 50 мкг G-CSF на кг веса тела собаки. Желатиновую капсулу вставляли в пульверизатор Publizer (Ishikawa Seisakusho), имеющий силиконовую трубку длиной примерно 5,0 см, прикрепленную к его наконечнику. Затем часть силиконовой трубки вставляли в носовую полость каждой собаки через одну из ноздрей, после чего сжимали резиновый баллон пульверизатора Publizer, чтобы ввести препарат. После введения через регулярные интервалы брали образцы крови из вены предплечья. Уровни G-CSF в крови определяли с помощью ELISA. В табл. 6 показаны значения площади под кривой уровня G-CSF в крови в зависимости от времени (AUCG), для тестируемых препаратов. В результате было обнаружено, чтоEudragit E100 заметно активирует абсорбцию GCSF через слизистую оболочку носа. Таблица 6 Сравнительный Введенный Пример 11 пример 3 препарат(ГПМЦ). Полученную в результате смесь высушивали распылением, получая, таким образом,порошкообразный препарат для перназального введения, имеющий следующую формулу. Инсулин 18% (вес/вес)Eudragit E100 27% (вес/вес) ГПМЦ 9% (вес/вес) Сахароза 32% (вес/вес) Компоненты буфера Cоответствующие количества Всего 100% (вес/вес) Пример 13. К буферному раствору, содержащему инсулин, добавляли буферный раствор, содержащий сахарозу, поли-L-аргинин и гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ). Полученную в результате смесь высушивали распылением,получая, таким образом, порошкообразный препарат для перназального введения, имеющий следующую формулу. Инсулин 18% (вес/вес) Поли-L-аргинин 27% (вес/вес) ГПМЦ 9% (вес/вес) Сахароза 32% (вес/вес) Компоненты буфера Cоответствующие количества Всего 100% (вес/вес) Пример 14. К буферному раствору, содержащему инсулин, добавляли буферный раствор, содержащий сахарозу, диэтиламиноэтил (ДЭАЭ)декстран и гидроксипропилметилцеллюлозу(ГПМЦ). Полученную в результате смесь высушивали распылением, получая, таким образом,порошкообразный препарат для перназального введения, имеющий следующую формулу. Инсулин 18% (вес/вес) ДЭАЭ-декстран 27% (вес/вес) ГПМЦ 9% (вес/вес) Сахароза 32% (вес/вес) Компоненты буфера Cоответствующие количества Всего 100% (вес/вес) Пример 15. К буферному раствору, содержащему инсулин, добавляли буферный раствор, содержащий сахарозу, хитозан и гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ). Полученную в результате смесь высушивали распылением, получая, таким образом, порошкообразный препарат для перназального введения, имеющий следующую формулу. Инсулин 18% (вес/вес) Хитозан 27% (вес/вес) ГПМЦ 9% (вес/вес) Сахароза 32% (вес/вес) Компоненты буфера Cоответствующие количества Всего 100% (вес/вес) Сравнительный пример 4. К буферному раствору, содержащему инсулин, добавляли буферный раствор, содержа 17 щий сахарозу и гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ). Полученную в результате смесь высушивали распылением, получая, таким образом, порошкообразный препарат для перназального введения, имеющий следующую формулу. Инсулин 18% (вес/вес) ГПМЦ 9% (вес/вес) Сахароза 60% (вес/вес) Компоненты буфера Cоответствующие количества Всего 100% (вес/вес) Сравнительный пример 5. Инсулин (описанный выше) растворяли в буферном растворе, чтобы получить жидкий препарат для подкожного введения, имеющий следующую концентрацию. Инсулин 1,0 мг/мл Экспериментальный пример 7. Препараты примеров 12-15 и сравнительного примера 4 вводили самцам гончих собак через нос; и препарат сравнительного примера 5 вводили самцам гончих собак подкожно. Для группы перназального введения индивидуальные препараты упаковывали в желатиновые капсулы, так, чтобы каждая капсула обеспечивала бы 70 мкг инсулина на кг веса тела собаки. Желатиновую капсулу вставляли в пульверизатор Publizer (Ishikawa Seisakusho), имеющий силиконовую трубку длиной примерно 5,0 см,прикрепленную к его наконечнику. Затем часть силиконовой трубки вставляли в носовую полость каждой собаки через одну из ноздрей, после чего сжимали резиновый баллон пульверизатора Publizer, чтобы ввести препарат. В группе подкожного введения препарат сравнительного примера 5 вводили подкожно в спину каждой собаки так, чтобы было введено 25 мкг инсулина на кг веса тела. После введения через регулярные интервалы брали образцы крови из вены предплечья. Уровни инсулина в крови определяли с помощью ELISA. В табл. 7 показаны значения площади под кривой уровня инсулина в крови в зависимости от времени (AUC), для каждого препарата. В результате, было обнаружено, что Eudragit Е 100 заметно активирует перназальную абсорбцию инсулина. Кроме того,его активирующее действие на абсорбцию превосходило действие поли-L-аргинина, ДЭАЭдекстрана и хитозана. Биодоступность инсулина в препарате примера 12 составляла 27% относительно подкожного введения инсулина. Таблица 7 Введенный Пример Сравнитель- Сравнительпрепарат 12 ный пример 4 ный пример 5D-маннит и сополимер Е аминоалкилметакрилата (Eudragit E100). Полученную в результате смесь высушивали распылением, получая, таким образом, порошкообразный препарат для перназального введения, имеющий следующую формулу.D-маннит 75,2% (вес/вес) Компоненты буфера Соответствующие количества Всего 100% (вес/вес) Пример 17. К буферному раствору, содержащему GCSF, добавляли буферный раствор, содержащийD-маннит и поли-L-аргинин. Полученную в результате смесь высушивали распылением, получая, таким образом, порошкообразный препарат для перназального введения, имеющий следующую формулу.D-маннит 75,2% (вес/вес) Компоненты буфера Соответствующие количества Всего 100% (вес/вес) Пример 18. К буферному раствору, содержащему GCSF, добавляли буферный раствор, содержащийD-маннит и диэтиламиноэтил (ДЭАЭ)-декстран. Полученную в результате смесь высушивали распылением, получая, таким образом, порошкообразный препарат для перназального введения, имеющий следующую формулу.D-маннит 75,2% (вес/вес) Компоненты буфера Соответствующие количества Всего 100% (вес/вес) Пример 19. К буферному раствору, содержащему GCSF, добавляли буферный раствор, содержащийD-маннит и хитозан. Полученную в результате смесь высушивали распылением, получая, таким образом, порошкообразный препарат для перназального введения, имеющий следующую формулу.D-маннит 75,2% (вес/вес) Компоненты буфера Cоответствующие количества Всего 100% (вес/вес) Экспериментальный пример 8. В этом эксперименте были использованы самцы гончих собак. Препараты примеров 16, 17,18 и 19 отдельно упаковывали в желатиновые капсулы, так, чтобы каждая капсула обеспечивала бы 19 50 мкг G-CSF на кг веса тела собаки. Желатиновую капсулу вставляли в пульверизатор Publizer (Ishikawa Seisakusho), имеющий силиконовую трубку длиной примерно 5,0 см, прикрепленную к его наконечнику. Затем часть силиконовой трубки вставляли в носовую полость каждой собаки через одну из ноздрей, после чего сжимали резиновый баллон пульверизатора Publizer, чтобы ввести препарат. После введения через регулярные интервалы брали образцы крови из вены предплечья. Уровни G-CSF в крови определяли с помощью ELISA. В табл. 8 показаны значения площади под кривой уровня GCSF в крови в зависимости от времени (AUCG), для тестируемых препаратов. В результате было обнаружено, что порошкообразный препарат, содержащий Eudragit E100, проявляет самое высокое значение AUCG. Из указанного выше становится очевидным, что активирующее действие на абсорбциюEudragit E100 превосходит действие других поликатионов, т.е. поли-L-аргинина, ДЭАЭ-декстрана и хитозана. Таблица 8 Введенный Пример 16 Пример 17 препарат(нгчмл-1) Введенный Сравнительный Пример 18 препарат пример 19 20 Пример 21. К буферному раствору, содержащему эритропоэтин, добавляли буферный раствор, содержащий сахарозу, поли-L-аргинин и гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ). Полученную в результате смесь высушивали распылением, получая, таким образом, порошкообразный препарат для перназального введения, имеющий следующую формулу. Эритропоэтин 30% (вес/вес) Поли-L-аргинин 30% (вес/вес) ГПМЦ 10% (вес/вес) Сахароза 15% (вес/вес) Компоненты буфера Соответствующие количества Всего 100% (вес/вес) Пример 22. К буферному раствору, содержащему эритропоэтин, добавляли буферный раствор, содержащий сахарозу, диэтиламиноэтил (ДЭАЭ)декстран и гидроксипропилметилцеллюлозу(ГПМЦ). Полученную в результате смесь высушивали распылением, получая, таким образом,порошкообразный препарат для перназального введения, имеющий следующую формулу. Эритропоэтин 30% (вес/вес) ДЭАЭ-декстран 30% (вес/вес) ГПМЦ 10% (вес/вес) Сахароза 15% (вес/вес) Компоненты буфера Соответствующие количества Всего 100% (вес/вес) Пример 20. К буферному раствору, содержащему эритропоэтин, добавляли буферный раствор, содержащий сахарозу, сополимер Е аминоалкилметакрилата (Eudragit E100) и гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ). Полученную в результате смесь высушивали распылением, получая, таким образом, порошкообразный препарат для перназального введения, имеющий следующую формулу. Эритропоэтин 30% (вес/вес) Пример 23. К буферному раствору, содержащему эритропоэтин, добавляли буферный раствор, содержащий сахарозу, хитозан и гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ). Полученную в результате смесь высушивали распылением,получая, таким образом, порошкообразный препарат для перназального введения, имеющий следующую формулу. Эритропоэтин 30% (вес/вес) Хитозан 30% (вес/вес) ГПМЦ 10% (вес/вес) Сахароза 15% (вес/вес) Компоненты буфера Соответствующие количества Всего 100% (вес/вес)(ГПМЦ). Полученную в результате смесь высушивали распылением, получая, таким образом, порошкообразный препарат для перназального введения, имеющий следующую формулу. Эритропоэтин 30% (вес/вес) ГПМЦ 10% (вес/вес) Сахароза 45% (вес/вес) Компоненты буфера Cоответствующие количества Всего 100% (вес/вес) Сравнительный пример 7. Эритропоэтин растворяли в буферном растворе, чтобы получить жидкий препарат для подкожного введения, имеющий следующую концентрацию. Эритропоэтин 250 мкг/мл Экспериментальный пример 9. Препараты примеров 20-23 и сравнительного примера 6 вводили самцам гончих собак через нос; и препарат сравнительного примера 7 вводили самцам гончих собак подкожно. Для группы перназального введения индивидуальные препараты упаковывали в желатиновые капсулы, так, чтобы каждая капсула обеспечи 21 вала бы 120 мкг эритропоэтина на кг веса тела собаки. Желатиновую капсулу вставляли в пульверизатор Publizer (Ishikawa Seisakusho),имеющий силиконовую трубку длиной примерно 5,0 см, прикрепленную к его наконечнику. Затем часть силиконовой трубки вставляли в носовую полость каждой собаки через одну из ноздрей, после чего сжимали резиновый баллон пульверизатора Publizer, чтобы ввести препарат. В группе подкожного введения препарат сравнительного примера 7 вводили подкожно в спину. После введения через регулярные интервалы брали образцы крови из вены предплечья. Уровни эритропоэтина в крови определяли с помощью ELISA. В табл. 9 показаны значения площади под кривой уровня эритропоэтина в крови в зависимости от времени (AUC), для каждого препарата. В результате, было обнаружено, что Eudragit E100 заметно активирует перназальную абсорбцию эритропоэтина. Кроме того,его активирующее действие на абсорбцию превосходило действие поли-L-аргинина, ДЭАЭдекстрана и хитозана. Биодоступность эритропоэтина в препарате примера 20 составляла 15% относительно подкожного введения эритропоэтина. Таблица 9 Введенный Пример Сравнитель- Сравнительпрепарат 20 ный пример 6 ный пример 21(едчмл-1) Введенный Пример СравнительПример 23 препарат 22 ный пример 7(1 мкг эритропоэтина равен 130 ед.) Пример 24. К буферному раствору, содержащему гормон роста, добавляли буферный раствор, содержащий D-маннит и сополимер Е аминоалкилметакрилата (Eudragit E100). Полученную в результате смесь высушивали распылением, получая, таким образом, порошкообразный препарат для перназального введения, имеющий следующую формулу. Гормон роста 10,0% (вес/вес)D-маннит 75,2% (вес/вес) Компоненты буфера Cоответствующие количества Всего 100% (вес/вес) Сравнительный пример 8. К буферному раствору, содержащему гормон роста, добавляли буферный раствор, содержащий D-маннит. Полученную в результате смесь высушивали распылением, получая, таким образом, порошкообразный препарат для перназального введения, имеющий следующую формулу. Экспериментальный пример 10. В этом эксперименте использовали самцов гончих собак. Препараты примера 24 и сравнительного примера 8 отдельно упаковывали в желатиновые капсулы, так, чтобы каждая капсула обеспечивала бы 50 мкг гормона роста на кг веса тела собаки. Желатиновую капсулу вставляли в пульверизатор Publizer (IshikawaSeisakusho), имеющий силиконовую трубку длиной примерно 5,0 см, прикрепленную к его наконечнику. Затем часть силиконовой трубки вставляли в носовую полость каждой собаки через одну из ноздрей, после чего сжимали резиновый баллон пульверизатора Publizer, чтобы ввести препарат. После введения через регулярные интервалы брали образцы крови из вены предплечья. Уровни гормона роста в крови определяли с помощью ELISA. В табл. 10 показаны значения площади под кривой уровня гормона роста в крови в зависимости от времени(AUC), для тестируемых препаратов. В результате было обнаружено, что Eudragit E100 заметно активирует перназальную абсорбцию гормона роста. Степень абсорбции в том случае, когда был добавлен Eudragit E100, была в 10 раз выше, чем степень абсорбции в отсутствии Eudragit E100. Таблица 10 Сравнительный Введенный Пример 24 пример 8 препарат(нгчмл-1) Пример 25. К буферному раствору, содержащему антиген гриппа А, добавляли буферный раствор,содержащий D-маннит и сополимер Е аминоалкилметакрилата (Eudragit E100). Полученную в результате смесь высушивали распылением,получая, таким образом, порошкообразный препарат для перназального введения, имеющий формулу, приведенную ниже. Следует отметить,что весовой процент антигена гриппа А, указанный ниже, является значением, включающим в себя компоненты буфера, содержащиеся в соответствующем реактиве. Антиген гриппа А 4,0% (вес/вес)D-маннит 81,2% (вес/вес) Компоненты буфера Cоответствующие количества Всего 100% (вес/вес) Сравнительный пример 9. К буферному раствору, содержащему антиген гриппа А, добавляли буферный раствор,содержащий D-маннит. Полученную в результа 23 те смесь высушивали распылением, получая,таким образом, порошкообразный препарат для перназального введения, имеющий формулу,приведенную ниже. Следует отметить, что весовой процент антигена гриппа А, указанный ниже, является значением, включающим в себя компоненты буфера, содержащиеся в соответствующем реактиве. Антиген гриппа А 4,0% (вес/вес)D-маннит 88,7% (вес/вес) Компоненты буфера Cоответствующие количества Всего 100% (вес/вес) Пример 26. К буферному раствору, содержащему антиген гриппа А, добавляли буферный раствор,содержащий D-маннит и поли-L-аргинин. Полученную в результате смесь высушивали распылением, получая, таким образом, порошкообразный препарат для перназального введения,имеющий формулу, приведенную ниже. Следует отметить, что весовой процент антигена гриппа А, указанный ниже, является значением,включающим в себя компоненты буфера, содержащиеся в соответствующем реактиве. Антиген гриппа А 4,0% (вес/вес) Поли-L-аргинин 7,5% (вес/вес)D-маннит 81,2% (вес/вес) Компоненты буфера Cоответствующие количества Всего 100% (вес/вес) Пример 27. К буферному раствору, содержащему антиген гриппа А, добавляли буферный раствор,содержащий D-маннит и диэтиламиноэтил(ДЭАЭ)-декстран. Полученную в результате смесь высушивали распылением, получая, таким образом, порошкообразный препарат для перназального введения, имеющий формулу,приведенную ниже. Следует отметить, что весовой процент антигена гриппа А, указанный ниже, является значением, включающим в себя компоненты буфера, содержащиеся в соответствующем реактиве. Антиген гриппа А 4,0% (вес/вес) ДЭАЭ-декстран 7,5% (вес/вес)D-маннит 81,2% (вес/вес) Компоненты буфера Cоответствующие количества Всего 100% (вес/вес) Пример 28. К буферному раствору, содержащему антиген гриппа А, добавляли буферный раствор,содержащий D-маннит и хитозан. Полученную в результате смесь высушивали распылением,получая, таким образом, порошкообразный препарат для перназального введения, имеющий формулу, приведенную ниже. Следует отметить,что весовой процент антигена гриппа А, указанный ниже, является значением, включающим в себя компоненты буфера, содержащиеся в соответствующем реактиве. Экспериментальный пример 11. 1 день эксперимента (1-ое введение) Отбирали образцы крови из вены предплечья гончих собак, используемых в эксперименте. Препараты примеров 25-28 и сравнительного примера 9 отдельно упаковывали в желатиновые капсулы, так, чтобы в одну капсулу было бы ведено 24 мкл антигена гриппа А. Желатиновую капсулу вставляли в пульверизатор Publizer (Ishikawa Seisakusho), имеющий силиконовую трубку длиной примерно 5,0 см, прикрепленную к его наконечнику. Затем часть силиконовой трубки вставляли в носовую полость каждой собаки через одну из ноздрей, после чего сжимали резиновый баллон пульверизатораPublizer, чтобы ввести препарат. 15 день эксперимента (2-ое введение) Препараты примеров 25-28 и сравнительного примера 9 вводили гончим собакам через нос. Формирование групп собак, доза и способ введения были такими же, как в 1 день эксперимента. 29 день эксперимента Отбирали образцы крови из вены предплечья гончих собак, которым был введен антиген гриппа А. Определение количеств антител Количества антител против антигена гриппа А в сыворотке, собранной в 1 и 29 день, определяли с помощью ELISA. Определяли количества антител двух подклассов, IgG1 и IgG2. Сравнивали изменения количеств антител против гриппа А, исходя из количеств в 1 день. Количества антител против гриппа А сравнивали по различию в оптической плотности между лунками, иммобилизующими соответствующий антиген, и лунками, не иммобилизующими антиген. В табл. 11 и 12 показаны относительные доли таких особей, у которых на 29 день были индуцированы антитела против гриппа А (количество собак: 4 в каждой группе). В результате было обнаружено, что как IgG1 против гриппа А, так и IgG2 против гриппа А, наиболее часто индуцируются в группе, где добавлен EudragitE100. Из сказанного выше становится очевидным, что Eudragit E100 пригоден в качестве адъюванта для перназальных вакцин, и что его действие превосходит действие других поликатионов, т.е. поли-L-аргинина, ДЭАЭ-декстрана и хитозана. 25 Таблица 11 Степень индукции IgG1 антитела против гриппа А Введенный Пример Сравнитель- Пример препарат 25 ный пример 9 26 29 день (после двух 50% 0% 25% сенсибилизаций) Введенный Пример 27 Пример 28 препарат 29 день (после двух 0% 50% сенсибилизаций) Таблица 12 Степень индукции IgG2 антитела против гриппа А Введенный Пример Сравнитель- Пример препарат 25 ный пример 9 26 29 день (после двух 100% 25% 100% сенсибилизаций) Введенный Пример 27 Пример 28 препарат 29 день (после двух 25% 25% сенсибилизаций) Промышленная применимость Путем добавления катионного полимера (в частности, сополимера аминоалкилметакрилата или поливинилацетальдиэтиламиноацетата) или катионного полимера вместе с вязким полимером к лекарственному средству с высокой молекулярной массой для получения порошкообразного препарата, можно достичь эффективной абсорбции лекарственного средства с высокой молекулярной массой через слизистую оболочку. Все публикации, патенты и заявки на патенты, цитированные в данном описании, включены здесь в виде ссылки во всей их полноте. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Препарат в виде порошка для введения через слизистую оболочку, содержащий лекарственное средство с высокой молекулярной массой и сополимер аминоалкилметакрилата или поливинилацетальдиэтиламиноацетат. 2. Препарат по п.1, содержащий от 0,1 до 90 мас.% сополимера аминоалкилметакрилата или поливинилацетальдиэтиламиноацетата. 3. Препарат по п.1, содержащий от 1 до 50 мас.% сополимера аминоалкилметакрилата или поливинилацетальдиэтиламиноацетата. 26 4. Препарат по любому из пп.1-3, который улучшает абсорбцию лекарственного средства с высокой молекулярной массой через слизистую оболочку. 5. Препарат по п.1, дополнительно содержащий вязкий полимер. 6. Препарат по п.5, где вязким полимером является гидроксипропилметилцеллюлоза. 7. Препарат по п.1, где лекарственное средство с высокой молекулярной массой выбирается из группы, состоящей из биоактивных пептидов и белков, антител, вакцин и антигенов. 8. Препарат по п.7, где лекарственное средство с высокой молекулярной массой выбирается из группы, состоящей из кальцитонина,инсулина, проинсулина, вазопрессина, десмопрессина, лютеинизирующего гормона, высвобождающего гормона лютеинизирующего гормона, соматостатина, пролактина, глюкагона,гастрина, секретина, калликреина, урокиназы,нейротензина, энкефалина, киоторфина, эндорфина, эндотелина, ангиотензина, трансферрина,атриального натрийуретического полипептида,фактора роста эпителиальных клеток, гормона роста, паратиреоидного гормона, интерферонов,интерлейкинов, фактора некроза опухоли, фактора ингибирования лейкемии, фактора роста гематопоэтических стволовых клеток, эритропоэтина, колониестимулирующего фактора гранулоцитов (G-CSF), стимулирующего фактора гранулоцитов макрофагов, колониестимулирующего фактора макрофагов, тромбопоэтина,супероксиддисмутазы, активатора тканевого плазминогена, антитромбина, факторов свертывания крови, анти-IgE антител, анти-IgA антител, противоопухолевых антител, антител к фактору некроза опухолей, антител против интерлейкина, ВИЧ-нейтрализующих антител, антитромбоцитарных антител, антител против вируса гепатита, вакцин гепатита, вакцин гриппа,вакцины коклюша, вакцины дифтерии, вакцины токсоидов столбняка. 9. Препарат по п.7, где антиген представляет собой пептид или белок, который действует как антиген, такой пептид или белок, конъюгированный с гаптеном, или смесь таких пептидов, белков или конъюгатов с адъювантами. 10. Препарат по любому из пп.1-9, который является препаратом для перназального введения.