Способ получения экстракта ginkgo biloba, экстракт, полученный этим способом, и его применение

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭКСТРАКТА Ginkgo biloba, ЭКСТРАКТ, ПОЛУЧЕННЫЙ ЭТИМ СПОСОБОМ, И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ Изобретение относится к способу получения экстракта Ginkgo biloba, по существу, не содержащего стойких органических загрязнителей, и к экстракту Ginkgo biloba, полученному этим способом. Изобретение также относится к применению экстракта, в частности, для лечения расстройств периферического или церебрального кровообращения, деменции или синдромов деменции. Настоящее изобретение относится к способу получения экстракта Ginkgo biloba, по существу, не содержащего стойких органических примесей. Настоящее изобретение относится также к экстрактуGinkgo biloba, по существу, не содержащему стойких органических примесей, который может быть получен способом согласно настоящему изобретению, а также к его применению, в частности, в терапевтической области. Благодаря своей продемонстрированной сосудорасширяющей, антиоксидантной и нейропротективной активности экстракты Ginkgo уже много лет используются в терапевтических целях, в частности для лечения расстройств периферического или церебрального кровообращения, деменции или синдромов деменции. Присутствие определенных нежелательных составляющих, таких как гинкголиевые кислоты, существенно снижается в ходе некоторых процессов экстракции. Однако, каким бы ни было происхождение листьев Ginkgo biloba, из-за современного экологического загрязнения нельзя исключить присутствия стойких органических загрязнителей (POP), хотя бы минимального. Так как POP являются органическими соединениями, которые устойчивы к естественному биологическому разложению (стойкость в природной среде), они представляют также риск оказания вредных воздействий на здоровье человека и на окружающую среду и способны накапливаться в тканях живых организмов (бионакопление в пищевой цепи). Из-за своей стойкости и биоаккумуляции POP можно найти очень далеко от места их эмиссии,переносимые морскими или атмосферными течениями. Ввиду их свойств и чтобы устранить всякий риск,желательно, чтобы содержание POP было как можно ниже. Согласно настоящему изобретению под стойкими органическими загрязнителями понимаются полициклические ароматические углеводороды (НАР или РАН - polycyclic aromatic hydrocarbons), полихлорированные дифенилы (polychlorinated biphenyls, или РСВ), полихлорированные дибензодиоксины (polychlorinated dibenzodioxms, или PCDD) и полихлорированные дибензофураны (polychlorinated dibenzofurans, или PCDF). Из РАН можно назвать, в частности, следующие ароматические соединения: бензо(а)антрацен, хризен, трифенилен[а], бензо(b)флюорантен, бензо(k/j)флюорантен, бензо(а)пирен, индено(1,2,3-cd)пирен,дибензо(ah)антрацен, бензо(ghi)перилен, дибензо(al)пирен, дибензо(ai)пирен, дибензо(ah)пирен,дибензо(ае)пирен, циклопента(cd)пирен и 5-метилхризен. Из PCDD/F можно назвать, в частности, следующие соединения: 2,3,7,8-тетра-CDF("CDF"=хлордибензофуран),1,2,3,7,8-пента-CDF,2,3,4,7,8-пента-CDF,1,2,3,4,7,8-гекса-CDF,1,2,3,6,7,8-гекса-CDF,1,2,3,7,8,9-гекса-CDF,2,3,4,6,7,8-гекса-CDF,1,2,3,4,6,7,8-гента-CDF,1,2,3,4,7,8,9-гепта-CDF, окта-CDF, CDF и 2,3,7,8-тетра-CDD ("CDD"=хлордибензодиоксин),1,2,3,7,8-пента-CDD,1,2,3,4,7,8-гекса-CDD,1,2,3,6,7,8-гекса-CDD,1,2,3,7,8,9-гекса-CDD,1,2,3,4,6,7,8-гепта-CDD и окта-CDD. Наконец, из РСВ можно назвать, в частности, РСВ 77, РСВ 81, РСВ 105, РСВ 114, РСВ 118,РСВ 123, РСВ 126, РСВ 156, РСВ 157, РСВ 167, РСВ 169 и РСВ 189. В патенте ЕР 431535 описан способ экстракции Ginkgo biloba, основной целью которого было получить экстракт с пониженным содержанием гинкголиевых кислот (содержание ниже 10 ч./млн, предпочтительно ниже 1 ч./млн). В заявке WO 2006/117170 предлагается улучшить способ получения согласно патенту ЕР 431535,чтобы полученный таким путем конечный экстракт имел еще более низкое содержание полициклических ароматических углеводородов (НАР). Авторы настоящего изобретения обнаружили, что способы, описанные в патенте ЕР 431535 и заявке WO 2006/117170, можно еще больше улучшить, чтобы полученный таким путем конечный экстракт,по существу, не содержал таких POP, какие определены выше, в том числе НАР. Поэтому объектом настоящего изобретения является способ получения экстракта листьев Ginkgobiloba, по существу, не содержащего стойких органических загрязнителей, причем указанный способ включает следующие стадии:(a) листья (предпочтительно свежие зеленые или сухие) Ginkgo biloba экстрагируют при температуре примерно 40-100 С водным раствором ацетона, водным раствором спирта с 1-3 атомами углерода или безводным метанолом;(b) большую часть органического растворителя отделяют от экстракта до максимального содержания 10 вес.%, чтобы на последних стадиях перегонки можно было добавить воду;(c) остальной концентрированный водный раствор разбавляют водой до содержания твердых веществ от 5 до 25 вес.%, оставляют охлаждаться при перемешивании до температуре ниже 25 С, оставляют в покое до образования осадка и полученный осадок, состоящий из липофильных компонентов, которые плохо растворяются в воде, отделяют;(d) к оставшемуся водному раствору добавляют сульфат аммония и образовавшийся раствор экстрагируют метилэтилкетоном или смесью метилэтилкетона и ацетона;(e) полученный экстракт концентрируют до содержания твердых веществ 50-70% и полученный концентрат разбавляют водой и этанолом, чтобы получить раствор, который содержит 50 вес.% воды и 50 вес.% этанола с содержанием твердых веществ 10 вес.%;(f) к полученному таким образом раствору добавляют водный раствор соли свинца до тех пор, пока не произойдет изменение цвета с коричневого на янтарный и образованный осадок отделяют или вместо соли свинца используют полиамид;(g) оставшийся водно-спиртовой раствор экстрагируют алифатическим или циклоалифатическим растворителем с точкой кипения от 60 до 100 С, чтобы отделить, кроме того, алкилфенольные соединения;(h) остальной водно-спиртовой раствор концентрируют при пониженном давлении до максимального содержания этанола приблизительно 5% и добавляют сульфат аммония до содержания 20 вес.%;(i) полученный раствор экстрагируют смесью метилэтилкетона и этанола в отношении от 8/2 до 5/5,предпочтительно 6/4;(j) полученную в результате органическую фазу концентрируют до содержания твердых веществ от 50-70 вес.%;(k) к полученному таким образом концентрату добавляют этанол до получения содержания этанола по меньшей мере 80%, затем охлаждают до максимальной температуры 12 С в течение по меньшей мере 2 ч и, наконец, нерастворимую фракцию удаляют фильтрацией и фильтрат собирают;(l) фильтрат концентрируют и сушат при пониженном давлении при температуре от 60 до 80 С до получения сухого экстракта с содержанием воды менее 5%,отличающийся тем, что указанный способ включает дополнительную стадию, которая состоит в проведении одной из органических фаз, полученных на одной из стадий (d), (i) или (k), через адсорбент,который состоит из активированного угля, имеющего удельную поверхность больше или равную 1000 м 2/г. Согласно настоящему изобретению использование такого адсорбента, определенного в настоящем документе, позволяет подавить нежелательные соединения, такие, как POP, сохраняя содержание активных составляющих, таких как флавоны и терпены трилактоны (гинкголиды и билобалид). Токсичность POP разная, в зависимости от того, идет ли речь о РАН или PCDD/F и РСВ. Поэтому,например, для соединений типа PCDD/F и РСВ была разработана система "токсических эквивалентов"(TEQ): этот весовой коэффициент указывает степень токсичности по сравнению с 2,3,7,8-TCDD(2,3,7,8-тетрахлородибензо-р-диоксин) (Van den Berg et al. (1998), Environmental Health Perspectives,106(12), 775). Под выражением "экстракт Ginkgo biloba, по существу, не содержащий стойких органических загрязнителей", понимается любой экстракт Ginkgo biloba, имеющий очень низкое содержание стойких органических загрязнителей, предпочтительно такое, что содержание каждого РАН ниже 5 мкг/кг, предпочтительно ниже 1 мкг/кг, предпочтительно ниже 0,5 мкг/кг и очень предпочтительно ниже предела количественного определения (LOQ) и/илиTEQ(PCDD/PCDF-PCB) ниже 10 пг/г, предпочтительно ниже 1,5 пг/г, очень предпочтительно ниже 1,0 пг/г. Предпочтительно вышеуказанный способ отличается тем, что на стадии (b) органический растворитель отделяют до максимального содержания 5 вес.%; на стадии (с) водный раствор разбавляют водой до содержания твердых веществ 15-20 вес.% и охлаждают до температуры приблизительно 10-12 С; на стадии (d) к раствору добавляют сульфат аммония, чтобы получить содержание 30 вес.%, и образовавшийся раствор экстрагируют растворителем в отношении от 9/1 до 4/6, предпочтительно 6/4; на стадии (f) используется ацетат свинца, основный ацетат свинца или нитрат свинца или водный раствор гидроксида свинца. Также предпочтительно вышеуказанный способ отличается тем, что на стадии (а) листья Ginkgobiloba (предпочтительно сухие) экстрагируют при температуре примерно от 50 до 65 С с использованием в качестве экстрагирующего растворителя либо водного раствора ацетона с весовым отношением ацетон/вода, составляющим от 50/50 до 65/35, и отношением твердые вещества/растворитель от 1/6 до 1/20,либо водного раствора этанола, и предпочтительно используемый экстрагирующий растворитель является водным раствором ацетона с весовым отношением ацетон/вода примерно 60/40. Также предпочтительно вышеуказанный способ отличается тем, что на стадии (b) органический растворитель удаляют из экстракта путем выпаривания при пониженном давлении до максимального содержания остаточного растворителя ниже 5% и до получения содержания твердых веществ порядка 15-30%. Также предпочтительно вышеуказанный способ отличается тем, что на стадии (с) оставшийся концентрированный водный раствор разбавляют водой до получения содержания твердых веществ порядка 10-20 вес.% и максимального содержания оставшегося растворителя ниже 5%, затем оставляют остывать при перемешивании до температуры порядка 4-12 С в течение по меньшей мере 1 ч. Также предпочтительно вышеуказанный способ отличается тем, что на стадии (d) оставшийся водный раствор экстрагируют смесью метилэтилкетон/ацетон с весовым отношением примерно 6/4 в присутствии 30-40%, предпочтительно 35 вес.% в расчете на объем водного раствора, сульфата аммония,затем после разделения фаз собирают органическую фазу. Также предпочтительно вышеуказанный способ отличается тем, что на стадии (f) к раствору, полученному таким путем на предыдущей стадии (е), добавляют водный раствор основного ацетата свинцаPb/содержание твердых веществ) от 0,15 до 0,30, очень предпочтительно от 0,18 до 0,25. Также предпочтительно вышеуказанный способ отличается тем, что на стадии (g) оставшийся водно-спиртовой раствор экстрагируют гептаном. Также предпочтительно вышеуказанный способ отличается тем, что он включает дополнительную стадию, состоящую в проведении через адсорбент органической фазы, полученной на стадии (d). Также предпочтительно вышеуказанный способ отличается тем, что он включает дополнительную стадию, состоящую в проведении через адсорбент органической фазы, полученной на стадии (i). Также предпочтительно вышеуказанный способ отличается тем, что он включает дополнительную стадию, состоящую в проведении через адсорбент органической фазы, полученной на стадии (k). Объектом настоящего изобретения является также способ получения экстракта листьев Ginkgobiloba, по существу, не содержащего стойких органических загрязнителей, причем указанный способ включает следующие стадии:(аа) экстракция сухих листьев Ginkgo biloba при температуре примерно от 40 до 100 С экстрагирующим растворителем, выбранным из водного раствора ацетона или спирта с менее чем 3 атомами углерода;(ba) удаление органического растворителя из экстракта до максимального содержания остаточного растворителя ниже 10%;(са) оставшийся концентрированный водный раствор разбавляют водой до получения содержания твердых веществ порядка 5-25 вес.% и максимальной доли остаточного растворителя ниже 5%, затем оставляют охлаждаться при перемешивании до температуры ниже 25 С в течение по меньшей мере 1 ч и образовавшийся таким образом осадок, состоящий из липофильных соединений, удаляют;(da) оставшийся водный раствор экстрагируют смесью метилэтилкетон/ацетон в присутствии сульфата аммония, затем после разделения фаз органическую фазу концентрируют до содержания твердых веществ 40-60 вес.%;(еа) полученный концентрат разбавляют водным раствором этанола и водой так, чтобы конечный раствор содержал около 50 вес.% воды и 50 вес.% этанола и имел содержание твердых веществ порядка 10-12%;(fa) к раствору, полученному таким путем на стадии (е), добавляют водный раствор солей свинца с отношением (количество Pb/содержание твердых веществ) от 0,15 до 0,3 и образовавшийся так осадок свинца удаляют;(ga) оставшийся водный раствор этанола экстрагируют гептаном, чтобы удалить соединения типа алкилфенола, и оставшийся водно-спиртовой раствор концентрируют при пониженном давлении до содерждания этанола ниже 5 вес.%;(ha) полученный раствор экстрагируют смесью метилэтилкетона и этанола в присутствии сульфата аммония;(ia) к органической фазе, полученной на предыдущей стадии, при перемешивании добавляют сульфат аммония, затем после декантации собирают органическую фазу, которую затем концентрируют до содержания твердых веществ порядка 50-70 вес.%;(ja) к полученному так концентрату добавляют этанол и воду до получения содержания твердых веществ 10-12%, содержания этанола примерно 75-90%, остальное вода, затем охлаждают примерно до 8-12 С в течение по меньшей мере 1 ч и, наконец, нерастворимую фракцию удаляют фильтрацией и фильтрат собирают;(ka) полученный так фильтрат концентрируют при пониженном давлении до получения содержания твердых веществ 50-70 вес.%, и сушат в вакуум-сушилке при температуре, не превышающей 60 С; и одну дополнительную стадию, состоящую в проведении одной из органических фаз, полученных на одной из предшествующих стадий (da), (ia) или (ja), через адсорбент, состоящий из активированного угля и имеющий удельную поверхность больше или равную 1000 м 2/г. Предпочтительно вышеуказанный способ отличается тем, что на стадии (аа) экстракция сухих листьев Ginkgo biloba проводится при температуре, составляющей примерно 50-65 С, используя в качестве экстрагирующего растворителя либо водный раствор ацетона с весовым отношением ацетон/вода от 50/50 до 65/35 и отношением (сухие листья/растворитель) от 1/6 до 1/20, либо водный раствор этанола, и очень предпочтительно используемый экстрагирующий растворитель является водным раствором ацетона с весовым отношением ацетон/вода примерно 60/40. Также предпочтительно вышеуказанный способ отличается тем, что на стадии (ba) удаление органического растворителя из экстракта осуществляется путем выпаривания при пониженном давлении до максимальной доли остаточного растворителя ниже 5% и до получения содержания твердых веществ порядка 15-30%. Также предпочтительно вышеуказанный способ отличается тем, что на стадии (са) оставшийся концентрированный водный раствор разбавляют водой до получения содержания твердых веществ порядка 10-20 вес.%, затем оставляют охлаждаться при перемешивании до температуры 4-12 С. Также предпочтительно вышеуказанный способ отличается тем, что на стадии (da) оставшийся водный раствор экстрагируют смесью метилэтилкетон/ацетон при весовом отношении от 5/5 до 7/3,предпочтительно примерно 6/4 в присутствии сульфата аммония в содержании 30-40%, предпочтительно 35 вес.% в расчете на объем водного раствора. Также предпочтительно вышеуказанный способ отличается тем, что на стадии (fa) соль свинца выбрана из ацетата свинца, гидроксида свинца и основного ацетата свинца. Также предпочтительно вышеуказанный способ отличается тем, что на стадии (fa) отношение(Pb/содержание твердых веществ) составляет от 0,18 до 0,25. Также предпочтительно вышеуказанный способ отличается тем, что на стадии (fa) к раствору, полученному на стадии (еа), добавляют водный раствор основного ацетата свинца (CH3CO2)2Pb2Pb(OH)2[CAS1335-32-6] концентрацией порядка 15-20% с отношением (количество Pb/содержание твердых веществ) от 0,18 до 0,25. Также предпочтительно вышеуказанный способ отличается тем, что на стадии (ha) полученный раствор экстрагируют смесью метилэтилкетона и этанола с отношением порядка 6/4 по весу в присутствии 30-40% и предпочтительно 35 вес.% сульфата аммония в расчете на объем водного раствора. Также предпочтительно вышеуказанный способ отличается тем, что на стадии (ja) добавляют этанол и воду до получения содержания этанола примерно 78-90%, предпочтительно 78-80%. Также предпочтительно вышеуказанный способ отличается тем, что он включает дополнительную стадию, состоящую в проведении через адсорбент органической фазы, полученной на стадии (da). Также предпочтительно вышеуказанный способ отличается тем, что он включает дополнительную стадию, состоящую в проведении через адсорбент органической фазы, полученной на стадии (ia). Также предпочтительно вышеуказанный способ отличается тем, что он включает дополнительную стадию, состоящую в проведении через адсорбент органической фазы, полученной на стадии (ja). Предпочтительно вышеуказанные способы отличаются тем, что адсорбент отличается по меньшей мере одним из приведенных ниже признаков: не содержит функциональных групп; находится в сферической форме (или в виде шариков); имеет удельную поверхность больше или равную 1100 м 2/г. Очень предпочтительно вышеуказанные способы отличаются тем, что адсорбент имеет по меньшей мере два следующих признака: не содержит функциональных групп; находится в сферической форме (или в форме шариков); имеет удельную поверхность больше или равную 1100 м 2/г. Также очень предпочтительно вышеуказанные способы отличаются тем, что адсорбент является активированным углем без функциональных групп, в сферической форме (или в форме шариков), с минимальной удельной поверхностью больше или равной 1100 м 2/г. Также очень предпочтительно вышеуказанные способы отличаются тем, что размер частиц адсорбента составляет от 0,2 до 1 мм, предпочтительно от 0,3 до 0,9 мм. Также очень предпочтительно вышеуказанные способы отличаются тем, что адсорбент является активированным углем без функциональных групп в сферической форме (или в форме шариков) с диаметром от 0,4 до 0,8 мм, с минимальной удельной поверхностью больше или равной 1200 м 2/г, диаметром пор примерно 8 нм и объемом пор примерно 0,15 см 3/г. Согласно настоящему изобретению адсорбент может находиться в сферической форме (или в форме шариков); таким образом, он имеет регулярную форму. Для специалиста эта сферическая форма (или"bead") отличается от адсорбентов гранулированного типа ("granular"), с неправильной поверхностью и/или формой, или же от адсорбентов, находящихся в цилиндрической форме ("pellet" - таблетка или"rod" стержень), полученных экструзией. Адсорбент согласно настоящему изобретению представляет собой активированный уголь. Активированный уголь является натуральным или синтетическим в зависимости от природы сырья, используемого для его получения. Натуральный активированный уголь может быть получен из любого натурального органического материала, богатого углеродом, такого, как древесина, кора, скорлупа косовых орехов, косточки маслин или же отходы нефти. Синтетический активированный уголь может быть получен из любого синтетического органического материала, богатого углеродом, такого, как стирол, который подвергают пиролизу в контролируемых условиях, предпочтительно в инертной атмосфере, такой как атмосфера азота, и при повышенной температуре. Активированный уголь в сферической форме может быть получен из предварительно формованных шариков исходного продукта. Также синтетический активированный уголь в сферической форме может быть получен из предварительно формованных шариков исходного продукта. Предпочтительно активированный уголь, использующийся согласно настоящему изобретению, является синтетическим активированным углем. Объектом настоящего изобретения является также экстракт Ginkgo biloba, по существу, не содержащий стойких органических загрязнителей, который может быть получен одним из способов, описанных выше. Предпочтительно экстракт, определенный выше, по существу, не включающий стойких органических загрязнителей, содержит 20-30 вес.% флавонгликозидов,2,5-4,5 вес.% всех гинкголидов А, В, С и J (в сумме),2,0-4,0 вес.% билобалида,менее 10 ч./млн алкилфенолов и менее 10 вес.% проантоцианидинов,очень предпочтительно 22-26 вес.% флавонгликозидов,2,5-4,5 вес.% всех гинкголидов А, В, С и J,2,0-4,0 вес.% билобалида,менее 1 ч./млн алкилфенолов и менее 10 вес.% проантоцианидинов. Также предпочтительно экстракт, определенный выше, по существу, не включающий стойких органических загрязнителей, содержит 20-30 вес.% флавонгликозидов,2,5-4,5 вес.% всех гинкголидов А, В и С,2,0-4,0 вес.% билобалида,менее 10 ч./млн алкилфенолов и менее 10 вес.% проантоцианидинов. Очень предпочтительно экстракты, определенные выше, имеют такое содержание стойких органических загрязнителей, что содержание каждого РАН ниже 5 мкг/кг, предпочтительно ниже 1 мкг/кг и очень предпочтительно ниже 0,5 мкг/кг; и/илиTEQ (PCDD/PCDF-PCB) ниже 10 пг/г, предпочтительно ниже 1,5 пг/г и очень предпочтительно содержание каждого РАН ниже предела количественного определения (LOQ); и/илиTEQ (PCDD/PCDF-PCB) ниже 1,0 пг/г. Экстракт Ginkgo biloba согласно настоящему изобретению может использоваться как действующее начало в терапевтических композициях или же как пищевая добавка. Композиции на основе такого экстракта могут находиться в виде порошков, гранул, таблеток или желатиновых капсул. Объектом настоящего изобретения является также применение экстракта, определенного выше, для получения лекарственного средства для лечения периферических или церебральных расстройств кровообращения, деменции или симптомов деменции. Объектом настоящего изобретения является также терапевтическая композиция, содержащая в качестве действующего начала экстракт, определенный выше, в комбинации с терапевтически приемлемыми эксципиентами. При отсутствии других уточнений отношения и процентные доли, указанные в настоящем описании, являются отношениями вес./вес. и весовыми процентами. Разумеется, температуры осуществления разных этапов способа ниже температур кипения используемых органических растворителей, предпочтительно по меньшей мере на 5 С ниже температуры кипения. Экспериментальная часть Пример 1. Получение экстракта Ginkgo biloba. 2 кг сухих листьев Ginkgo biloba дважды экстрагируют при температуре примерно 60 С смесью ацетон/вода (60/40 по весу), используя каждый раз в 10 раз больше растворителя (вес./вес.). Органический растворитель удаляют путем выпаривания до получения содержания твердых веществ примерно 35%. Оставшийся концентрированный водный раствор разводят наполовину водой до получения содержания твердых веществ порядка 17 вес.%, затем оставляют охлаждаться при перемешивании до температуры примерно 10-12 С в течение по меньшей мере 1 ч и образовавшийся так осадок удаляют. Оставшийся водный раствор экстрагируют смесью метилэтилкетон/ацетон (6/4 по весу) в присутствии 35% (по весу) сульфата аммония, затем после разделения фаз снова экстрагируют смесью метилэтилкетон/ацетон (6/4 по весу), после чего его концентрируют до содержания твердых веществ 50-60 вес.%. Полученный концентрат разбавляют водой и этанолом до весового отношения (содержание твердых веществ/этанол/вода) (10/45/45). К полученному так раствору добавляют затем 16%-ный водный раствор основного ацетата свинца (CH3CO2)2Pb2Pb(OH)2 [CAS1335-32-6] при объемном отношении(раствор свинца/этанольный раствор) 16/100; образованный так осадок свинца удаляют центрифугированием. Собранный водно-этанольный супернатант трижды экстрагируют гептаном, используя каждый раз 1/3 полного объема, чтобы удалить соединения типа алкилфенола, и оставшийся водно-спиртовой раствор концентрируют при пониженном давлении до содержания этанола ниже 5 вес.%. Оставшийся водный раствор экстрагируют смесью метилэтилкетон/этанол (6/4 по весу) в присутствии 35% (по весу) сульфата аммония, затем после разделения фаз снова экстрагируют смесью метилэтилкетон/ацетон (6/4 по весу); органические фазы собирают и проводят через колонку с активированным углем Lewatit AF5 (10 г). К органической фазе, полученной на предыдущей стадии, при перемешивании снова добавляют 20% (по весу) сульфата аммония, затем после декантации органическую фазу собирают, затем концентрируют до содержания твердых веществ порядка 50-70 вес.%. Затем к полученному так концентрату добавляют этанол концентрацией выше 90% и воду до весового отношения (содержание твердых веществ/этанол/вода) (12/78/10), затем охлаждают примерно до 812 С в течение по меньшей мере 3 ч. Нерастворимую фракцию затем фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, затем сушат в вакуум-сушилке до получения содержания твердых веществ более 98 вес.%. Пример 2. Снижение содержания POP путем проведения через адсорбент. Готовят разные органические растворы экстракта Ginkgo biloba, сознательно загрязненные POP, а затем проводят через адсорбент.i) Приготовление растворов экстракта Ginkgo biloba. Растворы стандартизованного экстракта Ginkgo biloba (EGb7 61) готовят в трех разных растворителях и сознательно загрязняют POP. Раствор 1: 120 г сухого экстракта в 1440 мл смеси метилэтилкетон/этанол (6/4 по весу), содержащий 22 вес.% воды; полученный так раствор делят на два равных объема. Раствор 2: 60 г сухого экстракта в 720 мл смеси метилэтилкетон/ацетон (6/4 по весу), содержащий 20 вес.% воды; Раствор 3: 60 г сухого экстракта в 720 мл водного раствора этанола (88 вес.%). Каков бы ни был раствор, желаемый уровень загрязнения, а также предел количественного определения следующие: Для РАН использованными загрязнителями были следующие: бензо(а)антрацен, хризен, трифенилен[а], бензо(b)флюорантен, бензо(k/j)флюорантен, бензо(а)пирен, индено(1,2,3-cd)пирен, дибензо(ah)антрацен, бензо(ghi)перилен, дибензо(al)пирен, дибензо(ai)пирен, дибензо(ah)пирен, дибензо(ае)пирен, циклопента(cd)пирен и 5-метилхризен. Результаты сведены в табл. 1. В случае PCDD/F использованными загрязнителями были следующие: 2,3,7,8-тетра-CDF,1,2,3,7,8-пента-CDF,2,3,4,7,8-пента-CDF,1,2,3,4,7,8-гекса-CDF,1,2,3,6,7,8-гекса-CDF,1,2,3,7,8, 9-гекса-CDF, 2,3,4,6,7,8-гекса-CDF, 1,2,3,4,6,7,8-гепта-CDF, 1,2,3,4,7,8,9-гепта-CDF, окта-CDF,2,3,7,8-тетра-CDD,1,2,3,7,8-пента-CDD,1,2,3,4,7,8-гекса-CDD,1,2,3,6,7,8-кегса-CDD,1,2,3,7,8,9-гекса-CDD, 1,2,3,4,6,7,8-гепта-CDD и окта-CDD. Результаты сведены в табл. 2. В случае РСВ использованными загрязнителями были следующие: РСВ 77, РСВ 81, РСВ 105,РСВ 114, РСВ 118, РСВ 123, РСВ 126, РСВ 156, РСВ 157, РСВ 167, РСВ 169 и РСВ 189. Результаты сведены в табл. 3.ii) Проведение загрязненных растворов через адсорбент. Загрязненные растворы проводятся через адсорбент Lewatit AF5 (синтетический активированный уголь без функциональных групп, в сферической форме, с удельной поверхностью минимум 1200 м 2/г, у которого по меньшей мере 90% частиц имеют размер от 0,4 до 0,8 мм, обозначенный ниже "AF5"): растворы проходят три раза через колонку (внутренний диаметр 1 см, высота слоя 20 см), содержащую 10 гAF5. Весовое соотношение между сухим экстрактом и использованным адсорбентом составляет примерно 6 к 1.iii) Результаты. Полученные результаты собраны в табл. 1-3 (значения округлены максимум до 3 цифр после запятой). Использовались следующие условные обозначения: 0,5: означает, что указанный предел количественного определения (LOQ) равен 0,5 и что концентрация находится ниже этого предела.ND: означает "не определено", так как количество ни одного из соответствующих элементов не выше LOQ.TEQ, искл. LOQ[a] = значения TEQ рассчитаны с учетом только квантифицированных элементов.TEQ, включая LOQ[b] = значение TEQ, рассчитанное с учетом неквантифицированных элементов,беря для них значения их LOQ. Результаты показывают, что прохождение через адсорбент снижает содержание POP до величин ниже предела количественного определения. Пример 3. Контрольный пример. Примеры 3 а и 3b иллюстрируют использование другого адсорбента и/или растворителей, отличных от использованных в предыдущих примерах. Весовое соотношение между сухим экстрактом и используемым адсорбентом составляет примерно 6:1. Пример 3 а. Использование синтетической смолы. Синтетическая смола используется с раствором 2, какой определен в примере 2 выше. Характеристики этой смолы следующие: смола Lewatit VP ОС 1163, без функциональных групп,на основе сшитого полистирола, в сферической форме, с удельной поверхностью выше 1300 м 2/г, с размером частиц от 0,45 до 0,55 мм. Протокол эксперимента (загрязнение, проведение раствора через адсорбент) идентичен описанному в примере 2. Полученные результаты собраны в табл. 4 (значения округлены максимум до 3 цифр после запятой). Эти результаты показывают, что после прохождения через смолу примерно 25-70% добавленных РАН остаются в экстракте, тогда как проведение через адсорбент Lewatit AF5 (ср. пример 1) снижает содержание POP до величин ниже предела количественного определения. Пример 3b. Такой же активированный уголь, как в примере 2 (Lewatit AF5), используется с раствором 4. Раствор 4: 120 г сухого экстракта в 1440 мл н-бутанола, содержащий 20 вес.% воды; полученный так раствор фильтруют, к фильтрату добавляют POP и весь объем делят на два равных объема, из которых один используют как контроль, а другой проводят через адсорбент Lewatit AF5. Протокол эксперимента (загрязнение, проведение раствора через адсорбент) идентичен описанному в примере 2. Полученные результаты собраны в табл. 5 (значения округлены максимум до 3 цифр после запятой). Для такого адсорбента результаты показывают, что после прохождения через него в экстракте остается примерно 3-9% добавленных РАН, 1-12% добавленных PCDD/PCDF и 27-46% добавленных РСВ,тогда как прохождение через адсорбент Lewatit AF5 (ср. пример 2) снижает содержание POP до величин ниже предела количественного определения. Полученные так результаты показывают, что после прохождения через этот активированный уголь,но с н-бутанолом как растворителем, в экстракте остается примерно 10-30% добавленных PCDD/PCDF и 20-30% добавленных РСВ, тогда как прохождение через этот же адсорбент (ср. пример 2), но с такими растворителями, какие использовались в примере 2, снижает содержание POP до величин ниже предела количественного определения. Растворители, использовавшиеся в примере 2, а именно метилэтилкетон, этанол, ацетон, вода или смеси этих последних, имеют индекс полярности (или PI (Polarity Index), ср. Modern Methods ofPharmaceutical Analysis (Современные методы фармацевтического анализа), Roger E. Schimer, V. II,p. 305, с эталонным значением 9 для индекса полярности воды), составляющий от 5 до 6; н-бутанол является менее полярным с его индексом полярности 4,8, т.е. вне вилки 5-6. В своей работе Schimer уточняет, что, хотя полярность растворителя для смеси растворителей зависит от состава нелинейно, линейное приближение является достаточно точным, чтобы его можно было использовать для оценки индекса полярности смесей. Таким образом, индекс полярности смеси можно рассчитать как сумму произведений объемной доли на индекс полярности каждого растворителя, которые образуют смесь. Так, для смеси растворителей А и В, объемные доли которых в смеси составляют VA и VB, а индексы полярности равны соответственно IA и IB для чистых растворителей А и В, индекс полярности смеси есть VAIA + VBIB. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения экстракта листьев Ginkgo biloba, по существу, не содержащего стойких органических загрязнителей, в котором содержание каждого полициклического ароматического углеводорода (РАН) составляет менее 5 мкг/кг и/или токсические эквиваленты (TEQ), соответствующие полихлорированным дибензодиоксинам/полихлорированным дибензофуранам-полихлорированным бифенилам(PCDD/PCDF-PCB), составляют менее 10 пг/г, причем указанный способ включает следующие стадии:(a) листья Ginkgo biloba экстрагируют при температуре примерно 40-100 С растворителем, выбранным из группы, состоящей из водного раствора ацетона и водного раствора спирта, содержащего 1-3 атома углерода;(b) большую часть органического растворителя отделяют от экстракта до максимального содержания остаточного растворителя 10 вес.%, чтобы на последних этапах перегонки можно было добавить воду;(c) оставшийся концентрированный водный раствор разбавляют водой до содержания твердых веществ от 5 до 25 вес.%, затем оставляют охлаждаться при перемешивании до температуры ниже 25 С,оставляют в покое до образования осадка и полученный осадок, состоящий из липофильных компонентов, которые плохо растворяются в воде, отделяют;(d) к оставшемуся водному раствору добавляют сульфат аммония и образовавшийся раствор экстрагируют метилэтилкетоном или смесью метилэтилкетона и ацетона;(e) полученный экстракт концентрируют до содержания твердых веществ 50-70% и полученный концентрат разбавляют водой и этанолом, чтобы получить раствор, который содержит 50 вес.% воды и 50 вес.% этанола с содержанием твердых веществ 10 вес.%;(f) к полученному таким образом раствору добавляют водный раствор соли свинца или гидроксида свинца до тех пор, пока не произойдет изменение цвета с коричневого на янтарный, и образовавшийся осадок отделяют;(g) оставшийся водно-спиртовой раствор экстрагируют алифатическим или циклоалифатическим растворителем с точкой кипения от 60 до 100 С, чтобы отделить, кроме того, алкилфенольные соединения;(h) остальной водно-спиртовой раствор концентрируют при пониженном давлении до максимального содержания этанола приблизительно 5% и добавляют сульфат аммония до содержания 20 вес.%;(i) полученный раствор экстрагируют смесью метилэтилкетона и этанола в отношении от 8/2 до 5/5,предпочтительно 6/4;(j) полученную в результате органическую фазу концентрируют до содержания твердых веществ от 50-70 вес.%;(k) к полученному таким образом концентрату добавляют этанол до получения содержания этанола по меньшей мере 80%, затем охлаждают до максимальной температуры 12 С в течение по меньшей мере 2 ч и, наконец, нерастворимую фракцию удаляют фильтрацией и фильтрат собирают;(l) фильтрат концентрируют и сушат при пониженном давлении при температуре от 60 до 80 С до получения сухого экстракта с содержанием воды менее 5%,при этом указанный способ включает дополнительную стадию, которая состоит в проведении одной из органических фаз, полученных на одной из стадий (d), (i) или (k), через адсорбент, который состоит из активированного угля, имеющего удельную поверхность больше или равную 1000 м 2/г. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии (b) органический растворитель отделяют до максимального содержания 5 вес.%; на стадии (с) водный раствор разбавляют водой до содержания твердых веществ от 15 до 20 вес.% и охлаждают до температуры примерно 10-12 С; на стадии (d) к раствору добавляют сульфат аммония, чтобы получить содержание 30 вес.%, и образованный раствор экстрагируют растворителем в отношении от 9/1 до 4/6, предпочтительно 6/4; на стадии (f) используется ацетат свинца, основный ацетат свинца или нитрат свинца. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии (а) листья Ginkgo biloba экстрагируют при температуре примерно 50-65 С, используя в качестве экстрагирующего растворителя либо водный раствор ацетона с весовым отношением ацетон/вода от 50/50 до 65/35 и отношением твердые вещества/растворитель от 1/6 до 1/20, либо водный раствор этанола. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что на стадии (а) в качестве растворителя используют водный раствор ацетона с весовым отношением ацетон/вода примерно 60/40. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии (b) органический растворитель удаляют из экстракта путем выпаривания при пониженном давлении до максимального содержания остаточного растворителя ниже 5% и до получения содержания твердых веществ порядка 15-30%. 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии (с) оставшийся концентрированный водный раствор разбавляют водой до получения содержания твердых веществ порядка 10-20 вес.% и максимального содержания остаточного растворителя ниже 5%, затем при перемешивании охлаждают до температуры порядка 4-12 С в течение по меньшей мере 1 ч. 7. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии (d) оставшийся водный раствор экстрагируют смесью метилэтилкетон/ацетон при весовом отношении примерно 6/4 в присутствии 30-40%, предпочтительно 35 вес.% сульфата аммония в расчете на объем водного раствора, затем после разделения фаз собирают органическую фазу. 8. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии (f) к раствору, полученному на предыдущей стадии (е), добавляют водный раствор основного ацетата свинца (СН 3 СО 2)2Pb2Pb(ОН)2 концентрацией порядка 15-20% при отношении "количество Pb/содержание твердых веществ", составляющем от 0,15 до 0,30. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что отношение "Pb/содержание твердых веществ" составляет от 0,18 до 0,25. 10. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии (g) оставшийся водно-спиртовой раствор экстрагируют гептаном. 11. Способ по одному из пп.1-10, отличающийся тем, что на дополнительной стадии через адсорбент проводят органическую фазу, полученную на стадии (d). 12. Способ по одному из пп.1-10, отличающийся тем, что на дополнительной стадии через адсорбент проводят органическую фазу, полученную на стадии (i). 13. Способ по одному из пп.1-12, отличающийся тем, что на дополнительной стадии через адсорбент проводят органическую фазу, полученную на стадии (k). 14. Способ получения экстракта листьев Ginkgo biloba, по существу, не содержащего стойких органических загрязнителей, в котором содержание каждого полициклического ароматического углеводорода (РАН) составляет менее 5 мкг/кг и/или токсические эквиваленты (TEQ), соответствующие полихлорированным дибензодиоксинам/полихлорированным дибензофуранам-полихлорированным бифенилам(PCDD/PCDF-PCB), составляют менее 10 пг/г, причем указанный способ включает следующие стадии:(a) экстракция сухих листьев Ginkgo biloba при температуре примерно от 40 до 100 С экстрагирующим растворителем, выбранным из водного раствора ацетона или спирта менее чем с 3 атомами углерода;(b) удаление органического растворителя из экстракта до максимального содержания остаточного растворителя ниже 10%;(c) оставшийся концентрированный водный раствор разбавляют водой до получения содержания твердых веществ порядка 5-25 вес.% и максимальной доли остаточного растворителя ниже 5%, затем оставляют охлаждаться при перемешивании до температуры ниже 25 С в течение по меньшей мере 1 ч и образовавшийся осадок, состоящий из липофильных соединений, удаляют;(d) оставшийся водный раствор экстрагируют смесью метилэтилкетон/ацетон в присутствии сульфата аммония, затем после разделения фаз органическую фазу концентрируют до содержания твердых веществ 40-60 вес.%;(e) полученный концентрат разбавляют водным раствором этанола и водой так, чтобы конечный раствор содержал около 50 вес.% воды и 50 вес.% этанола и имел содержание твердых веществ порядка 10-12%;(f) к раствору, полученному на стадии (е), добавляют водный раствор соли свинца или гидроксида свинца с отношением "количество Pb/содержание твердых веществ" от 0,15 до 0,3 и образовавшийся таким образом осадок свинца удаляют;(g) оставшийся водный раствор этанола экстрагируют гептаном, чтобы удалить соединения типа алкилфенола, и оставшийся водно-спиртовой раствор концентрируют при пониженном давлении до содержания этанола ниже 5 вес.%;(h) полученный раствор экстрагируют смесью метилэтилкетона и этанола в присутствии сульфата аммония;(i) к органической фазе, полученной на предыдущей стадии, при перемешивании добавляют дополнительное количество сульфата аммония, затем после декантации собирают органическую фазу, которую затем концентрируют до содержания твердых веществ порядка 50-70 вес.%;(j) к полученному концентрату добавляют этанол и воду до получения содержания твердых веществ 10-12%, содержания этанола примерно 75-90%, остальное вода, затем охлаждают примерно до 8-12 С в течение по меньшей мере 1 ч и, наконец, нерастворимую фракцию удаляют фильтрацией и фильтрат собирают;(k) полученный таким образом фильтрат концентрируют при пониженном давлении до получения содержания твердых веществ 50-70 вес.% и сушат в вакуум-сушилке при температуре, не превышающей 60 С,при этом указанный способ включает одну дополнительную стадию, состоящую в проведении одной из органических фаз, полученных на одной из стадий (d), (i) или (j), через адсорбент, состоящий из активированного угля и имеющий удельную поверхность больше или равную 1000 м 2/г. 15. Способ по п.14, отличающийся тем, что на стадии (а) экстракцию сухих листьев Ginkgo biloba проводят при температуре, составляющей примерно 50-65 С, используя в качестве экстрагирующего растворителя либо водный раствор ацетона с весовым отношением ацетон/вода от 50/50 до 65/35 и отношением (сухие листья/растворитель) от 1/6 до 1/20, либо водный раствор этанола. 16. Способ по п.15, отличающийся тем, что на стадии (а) в качестве растворителя используют водный раствор ацетона с весовым отношением ацетон/вода примерно 60/40. 17. Способ по п.14, отличающийся тем, что на стадии (b) удаление органического растворителя из экстракта осуществляют путем выпаривания при пониженном давлении до максимального содержания остаточного растворителя ниже 5% и до получения содержания твердых веществ порядка 15-30%. 18. Способ по п.14, отличающийся тем, что на стадии (с) остаточный концентрированный водный раствор разбавляют водой до получения содержания твердых веществ порядка 10-20 вес.%, затем оставляют охлаждаться при перемешивании до температуры 4-12 С. 19. Способ по п.14, отличающийся тем, что на стадии (d) оставшийся водный раствор экстрагируют смесью метилэтилкетон/ацетон при весовом отношении от 5/5 до 7/3, предпочтительно примерно 6/4 в присутствии сульфата аммония в содержании 30-40%, предпочтительно 35 вес.% в расчете на объем водного раствора. 20. Способ по п.14, отличающийся тем, что на стадии (f) соль свинца выбирают из ацетата свинца и основного ацетата свинца. 21. Способ по п.14 или 20, отличающийся тем, что отношение "Pb/содержание твердых веществ" составляет от 0,18 до 0,25. 22. Способ по п.14 или 20, отличающийся тем, что на стадии (f) к раствору, полученному на стадии(е), добавляют водный раствор основного ацетата свинца (CH3CO2)2Pb2Pb(OH)2 в концентрации порядка 15-20% при отношении "количество Pb/содержание твердых веществ" от 0,18 до 0,25. 23. Способ по п.14, отличающийся тем, что на стадии (h) полученный раствор экстрагируют смесью метилэтилкетона и этанола с отношением порядка 6/4 по весу в присутствии 30-40% и предпочтительно 35 вес.% в расчете на объем водного раствора, сульфата аммония. 24. Способ по п.14, отличающийся тем, что на стадии (j) добавляют этанол и воду до получения содержания этанола примерно 78-90%. 25. Способ по одному из пп.14-24, отличающийся тем, что на дополнительной стадии через адсор- 12022346 бент проводят органическую фазу, полученную на стадии (d). 26. Способ по одному из пп.14-24, отличающийся тем, что на дополнительной стадии через адсорбент проводят органическую фазу, полученную на стадии (i). 27. Способ по одному из пп.14-24, отличающийся тем, что на дополнительной стадии через адсорбент проводят органическую фазу, полученную на стадии (j). 28. Способ по одному из пп.1-27, отличающийся тем, что адсорбент имеет по меньшей мере одну из приводимых ниже характеристик: не содержит функциональных групп; находится в сферической форме; имеет удельную поверхность больше или равную 1100 м 2/г. 29. Способ по п.28, отличающийся тем, что адсорбент имеет по меньшей мере две приводимые ниже характеристики: не содержит функциональных групп; находится в сферической форме; имеет удельную поверхность больше или равную 1100 м 2/г. 30. Способ по п.29, отличающийся тем, что адсорбент не содержит функциональных групп, находится в сферической форме и имеет удельную поверхность больше или равную 1100 м 2/г. 31. Способ по одному из пп.1-30, отличающийся тем, что размер частиц адсорбента составляет от 0,2 до 1 мм. 32. Способ по п.31, отличающийся тем, что размер частиц адсорбента составляет от 0,3 до 0,9 мм. 33. Способ по одному из пп.1-32, отличающийся тем, что адсорбент не содержит функциональных групп, находится в сферической форме с диаметром частиц от 0,4 до 0,8 мм и имеет удельную поверхность больше или равную 1200 м 2/г, причем диаметр пор адсорбента составляет примерно 8 нм и объем пор составляет примерно 0,15 см 3/г. 34. Способ по одному из пп.1-33, отличающийся тем, что адсорбент является синтетическим активированным углем. 35. Способ по пп.1 и 14, согласно которому в полученном экстракте содержание каждого РАН составляет менее 1 мкг/кг и/или TEQ, соответствующие PCDD/PCDF-PCB, составляют менее 1,5 пг/г. 36. Способ по одному из пп.1, 14 и 35, согласно которому в полученном экстракте содержание каждого РАН составляет менее 0,5 мкг/кг и/или TEQ, соответствующие PCDD/PCDF-PCB, составляют менее 1,0 пг/г. 37. Способ по одному из пп.1, 14, 35 и 36, согласно которому в полученном экстракте содержание каждого РАН находится ниже предела количественного определения (LOQ). 38. Экстракт Ginkgo biloba, по существу, не содержащий стойких органических загрязнителей, полученный способом по одному из пп.1-34, в котором содержание каждого полициклического ароматического углеводорода (РАН) составляет менее 5 мкг/кг и/или токсические эквиваленты (TEQ), соответствующие полихлорированным дибензодиоксинам/полихлорированным дибензофуранамполихлорированным бифенилам (PCDD/PCDF-PCB), составляют менее 10 пг/г. 39. Экстракт Ginkgo biloba по п.38, по существу, не содержащий стойких органических загрязнителей и включающий: 20-30 вес.% флавонгликозидов,2,5-4,5 вес.% всех гинкголидов А, В, С и J (в сумме),2,0-4,0 вес.% билобалида,менее 10 ч./млн алкилфенолов и менее 10 вес.% проантоцианидинов. 40. Экстракт Ginkgo biloba по п.39, по существу, не содержащий стойких органических загрязнителей и включающий: 22-26 вес.% флавонгликозидов,2,5-4,5 вес.% всех гинкголидов А, В, С и J,2,0-4,0 вес.% билобалида,менее 1 ч./млн алкилфенолов и менее 10 вес.% проантоцианидинов. 41. Экстракт Ginkgo biloba по п.38, по существу, не содержащий стойких органических загрязнителей и включающий: 20-30 вес.% флавонгликозидов,2,5-4,5 вес.% всех гинкголидов А, В и С,2,0-4,0 вес.% билобалида,менее 10 ч./млн алкилфенолов и менее 10 вес.% проантоцианидинов. 42. Экстракт Ginkgo biloba по одному из пп.38-41 с содержанием каждого РАН ниже 5 мкг/кг и TEQ(PCDD/PCDF-PCB) ниже 10 пг/г. 43. Экстракт Ginkgo biloba по одному из пп.38-42 с содержанием каждого РАН ниже 1 мкг/кг и TEQ(PCDD/PCDF-PCB) ниже 1,5 пг/г. 44. Экстракт Ginkgo biloba по одному из пп.38-43 с содержанием каждого РАН ниже 0,5 мкг/кг иTEQ (PCDD/PCDF-PCB) ниже 1,5 пг/г. 45. Экстракт Ginkgo biloba по одному из пп.38-44 с содержанием РАН ниже предела количественного определения (LOQ) и TEQ (PCDD/PCDF-PCB) ниже 1,0 пг/г. 46. Применение экстракта по пп.38-45 для получения лекарственного средства для лечения расстройств периферического или церебрального кровообращения, деменции или синдромов деменции. 47. Терапевтическая композиция для лечения расстройств периферического или церебрального кровообращения, деменции или синдромов деменции, содержащая в качестве действующего начала экстракт по одному из пп.38-45 в комбинации с терапевтически приемлемым эксципиентом.