Режим применения кладрибина для лечения рассеянного склероза

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ Дата публикации и выдачи патента РЕЖИМ ПРИМЕНЕНИЯ КЛАДРИБИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА В изобретении описывается применение кладрибина для получения фармацевтического состава для лечения рассеянного склероза, особенно рецидивирующего-ремиттирующего рассеянного склероза или раннего вторичного прогрессирующего рассеянного склероза, причем препарат предназначен для перорального введения и допустимы его повторные применения. 015799 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к применению многократных доз кладрибина для лечения рассеянного склероза, особенно рецидивирующего-ремиттирующего рассеянного склероза или раннего вторичного прогрессирующего рассеянного склероза. Предпосылки создания изобретения Рассеянный склероз (PC) - наиболее известное хроническое воспалительное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы у людей. Заболевание обычно начинается в возрасте 20-40 лет. Женщины заболевают примерно в два раза чаще мужчин. Со временем PC может привести к различным неврологическим нарушениям. Предполагается, что при PC клиническое нарушение является результатом воспалительного поражения с последующей утратой миелина и аксонов, что приводит к атрофии ткани.PC проявляется соматическими симптомами (рецидивы и прогрессирование нарушений), воспалением центральной нервной системы (ЦНС), атрофией мозга и ослаблением когнитивной функции. К этим симптомам относятся очаговые сенсорные недостаточности, фокальная слабость, расстройство зрения, неуравновешенность и утомляемость. Может быть ослабление половой активности и дисфункция сфинктера. Примерно половина пациентов с PC испытывает ослабление когнитивной функции или депрессию. В настоящее время PC рассматривается в качестве многостадийного заболевания с периодами клинического покоя (ремиссиями) и обострениями. Длительность ремиссий различна и может длиться до нескольких лет, но редко бывает постоянной. Выделяют четыре разных типа течения заболевания: рецидивирующий-ремиттирующий (РР), вторичный прогрессирующий (ВП), первичный прогрессирующий(ПП) и прогрессирующий рецидивирующий (ПР) рассеянный склероз. Течение заболевания более чем у 80% пациентов с рассеянным склерозом сначала может быть РР с клиническими обострениями нейрологических симптомов и последующим выздоровлением, которое может быть полным или неполным (Lublin, Reingold, Neurology, 46, 1996, p. 907-911). При рецидивирующем-ремиттирующем рассеянном склерозе (РРРС) накопление нарушений происходит из-за неполного восстановления состояния организма после рецидивов. Примерно у половины пациентов с РРРС течение заболевания изменяется и становится вторичным прогрессирующим рассеянным склерозом (ВПРС) через 10 лет после начала заболевания. На стадии ВП ухудшение состояния больных происходит из-за накопления остаточных симптомов после обострения, а также из-за скрытого прогрессирования между обострениями (Lublin, Reingold, Neurology, 46, 1996, p. 907-911). У 10% пациентов рассеянный склероз протекает по типу первичного прогрессирования ППРС, которому свойственно скрытое развитие симптомов после начала заболевания. Менее чем у 5% пациентов рассеянный склероз протекает по типу прогрессирующего рецидивирующего рассеянного склероза (ПРРС) и прогноз этого типа заболевания такой же, что и при ППРС. Предполагается, что разные механизмы патогенеза могут быть задействованы у пациентов разных подгрупп и активно используются для классификации заболевания (Lassmann et al., Trends Mol. Med., 7, 2001, p. 115-121; Lucchinetti et al., Curr. Opin. Neurol., 14, 2001, p. 259269). Начало PC определяют по наличию первых неврологических симптомов дисфункции ЦНС. Преимущество при постановке диагноза имеют анализ цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и визуализация методом ядерно-магнитного резонанса (ЯМР), которые упрощают постановку диагноза, причем облегчают раннюю диагностику (Noseworthy et al., The New England Journal of Medicine, 343, 2000, p. 938-952). Публикуемая Международная схема по постановке диагноза PC пересматривает критерии, облегчающие диагностику PC, и включает ЯМР наряду с клиническими и параклиническими методами диагностики(Mc Donald et al., Ann. Neurol., 50, 2001, p. 121-127). Современные препараты для лечения PC корректируют заболевание, т.е. корректируют течение заболевания путем модулирования или подавления иммунной системы. Управление по контролю над продуктами и лекарствами США одобрило применение четырех иммуномодулирующих агентов для лечения РРРС: три бета-интерферона (продукт Betaseron фирмы Berlex; продукт Avonex фирмы Biogen; продукт Rebif фирмы Serono) и глатимарерацетат (продукт Copaxone фирмы Amgen). Митоксантрон(продукт Novantrone фирмы Amgen) является еще одним иммуносупрессирующим лекарственным средством, улучшающим состояние больных PC, которое также одобрено Управлением по контролю над продуктами и лекарствами США. Кроме того, применяется еще несколько иммуносупрессирующих средств, хотя они и не получили одобрения Управления по контролю над продуктами и лекарствами США. Одним из этих средств является кладрибин - хлорированный аналог пурина (2-хлор-2'дезоксиаденозин (2-ХдА, который расценивается в качестве эффективного средства для лечения PC (ЕР 626853 В 1 и US 5506214). В нескольких клинических исследованиях по применению кладрибина оценивали внутривенное и подкожное введение кладрибина пациентам с рассеянным склерозом.-1 015799 Вторая стадия исследований двойным слепым методом с плацебо контролем была проведена при лечении хронического прогрессирующего PC (Selby et al., Can. J. Neurol. Sci., 25, 1998, p. 295-299) и рецидивирующего-ремиттирующего PC (Romine et al., Proceedings of the Association of American Physicians,111, 1999, p. 35-44) соответственно. В первом исследовании применявшаяся доза кладрибина составляла 0,1 мг/кг/сутки на протяжении 7 суток при постоянной внутривенной инфузии. Лечение повторяли на протяжении последующих 4 месяцев. Во втором клиническом исследовании применявшаяся доза кладрибина составляла 0,07 мг/кг/сутки на протяжении 5 суток и вводилась подкожно. Лечение повторяли на протяжении последующих 6 месяцев. Кроме того, третья стадия исследований с плацебо контролем была проведена при лечении пациентов с первичным прогрессирующим (ПП) или вторичным прогрессирующим (ВП) рассеянным склерозом(Rice et al., Neurology, 54, 2000, p. 1145-1155). В этом исследовании пациенты в обеих группах получали кладрибин путем подкожного введения в дозе 0,07 мг/кг/день. Лечение повторяли на протяжении 2 или 6 месяцев. Вторая стадия клинических исследований доказала лечебное воздействие кладрибина на пациентов с PC при оценке по шкале Kutzke Extended Disability Status Scale (EDSS), по шкале Scripps Neurologicrating Scale (SNRS) и по результатам визуализации методом ядерно-магнитного резонанса (ЯМР) (BeutlerAmerican Physicians, 111, 1999, p. 1, 35-44). Результаты третьей стадии исследований показали положительный результат, выразившийся в значительном уменьшении ЯМР-выявляемых поражений мозга (Rice et al., Neurology, 54, 2000, p. 11451155). Некоторые побочные эффекты (ПЭ), например повышенная частота возникновения инфекций, связаны с нарушенной иммунной функцией или миелосупрессией и наблюдались при самых высоких дозах(Selby et al., Can. J. Neurol. Sci., 25, 1998, p. 295-299, Beutler et al., Acta hematol., 91, 1994, p. 10-15). Из-за узкой грани между безопасным применением эффективной дозы и дозой, приводящей к возникновению ПЭ, в настоящее время клинические исследования кладрибина при лечении рассеянного склероза проводили, используя внутривенное или подкожное введение. В результате Beutler et al. (Beutler et al., Seminarsin Hematology, 33, 1996, p. 45-52) исключили пероральный способ введения при лечении рассеянного склероза кладрибином.Grieb et al. сообщили о проведенном небольшом исследовании 11 пациентов с рецидивирующимремиттирующим рассеянным склерозом (Grieb et al., Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis,43, 1995, p. 323-327), в котором кладрибин вводили перорально на протяжении 6 месяцев курсами по 5 суток при суммарной дозе примерно 4-5,7 мг/кг (для пациентов с массой тела примерно 52 и 75 кг соответственно), при этом суммарная эффективная доза составляла 2-2,85 мг/кг. Для некоторых пациентов проводили единственную повторную обработку в течение 5 суток в кумулятивной дозе 0,4-0,66 мг/кг после 3- или 6-месячного периода, когда кладрибин не применялся. Установлено, что наблюдаемые побочные эффекты при описанном выше режиме были менее тяжелыми, чем наблюдаемые ПЭ при изучении пациентов с хроническим прогрессирующим рассеянным склерозом, которых лечили внутривенной инфузией кладрибина (Sipe et al., Lancet, 344, 1994, p. 9-13), однако ПЭ наблюдались. Кроме того, обсуждалась терапевтическая эффективность описанного выше перорального режима введения по сравнению с лечением путем внутривенной инфузии (Grieb et al., Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis,43, 1995, p. 323-327), при этом была выявлена группа "не респондентов" (Stelmasiak et al., LaboratoryInvestigations, 4, 1998, p. 4-8). Таким образом, имеется потребность в разработке способа лечения рассеянного склероза, предусматривающего пероральное введение кладрибина, который позволял бы добиваться такого же или лучшего результата в лечении PC при снижении проявления побочных эффектов и/или снижении тяжести проявления побочных эффектов. Кроме того, при хроническом течении PC было бы желательно понизить частоту и/или тяжесть проявления побочных эффектов таким образом, чтобы можно было проводить повторные лечения. Также желателен устойчивый эффект от лечения кладрибином между периодами лечения.-2 015799 Краткое описание изобретения Настоящее изобретение направлено на применение кладрибина для приготовления фармацевтических составов для лечения рассеянного склероза, применяемых перорально. В частности, настоящее изобретение направлено на использование кладрибина для получения лекарственного средства для лечения рецидивирующего-ремиттирующего рассеянного склероза или раннего вторичного прогрессирующего рассеянного склероза, причем возможно повторное применение этого лекарственного средства. При осуществлении настоящего изобретения предусматривается режим повышенного дозирования применения кладрибина при лечении рассеянного склероза. Другой вариант осуществления настоящего изобретения предусматривает применение кладрибина для получения фармацевтического состава для лечения рассеянного склероза, при этом побочные эффекты снижены, что делает возможным дальнейшее применение кладрибина. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предусмотрено применение кладрибина для получения фармацевтического состава, причем этот состав вводят перорально согласно следующим этапам:(i) индуцирующий период, на протяжении которого вводят фармацевтический состав кладрибина,причем суммарная доза кладрибина, достигаемая к концу индуцирующего периода, составляет примерно от 1,7 до примерно 3,5 мг/кг;(ii) период, на протяжении которого кладрибин не вводят;(iii) поддерживающий период, на протяжении которого вводят фармацевтический состав кладрибина, причем суммарная доза кладрибина, достигаемая к концу поддерживающего периода, ниже суммарной дозы кладрибина, достигаемой к концу индуцирующего периода (i);(iv) период, на протяжении которого кладрибин не вводят.(iii) Поддерживающий период, на протяжении которого общая доза кладрибина к концу поддерживающего периода ниже общей дозы кладрибина, достигаемой к концу индуцирующего периода (i).(iv) Период, на протяжении которого кладрибин не вводят. Подробное описание изобретения Определения. Понятия "суммарная доза" или "кумулятивная доза" означают суммарную дозу кладрибина, введенного во время лечения, т.е. дозу, достигаемую к концу лечения, которая складывается из суточных доз. Например, суммарная доза кладрибина, при введении кладрибина в количестве 0,7 мг/кг в сутки на протяжении 5 суток, составляет 3,5 мг/кг или суммарная доза кладрибина, при введении кладрибина в количестве 0,35 мг/кг в сутки на протяжении 5 суток, составляет 1,7 мг/кг. Понятия "суммарная эффективная доза" или "кумулятивная эффективная доза" означают биодоступную дозу кладрибина после периода введения, т.е. биодоступную дозу, достигаемую к концу лечения,которая подсчитывается с применением коэффициента биодоступности суточных доз. Например, суммарная эффективная доза кладрибина, соответствующая лечению 0,7 мг/кг кладрибина в сутки на протяжении 5 суток, в котором биодоступность кладрибина равна примерно 40%, составляет 1,4 мг/кг или суммарная эффективная доза кладрибина, соответствующая лечению 0,35 мг/кг кладрибина в сутки на протяжении 5 суток, в котором биодоступность кладрибина равна примерно 40%, составляет 0,7 мг/кг. Обычно биодоступность кладрибина или состава кладрибина, используемых в контексте настоящего изобретения, составляет примерно от 30 до примерно 90%, предпочтительно примерно от 40 до примерно 60%, например примерно 50%. В контексте настоящего изобретения понятие "неделя" относится к периоду примерно 5, примерно 6 или примерно 7 суток. В контексте настоящего изобретения понятие "месяц" относится к периоду, состоящему примерно из 28, примерно из 29, примерно из 30 или из 31 суток. В контексте настоящего изобретения понятие "лечение" означает последовательную смену "индуцирующего лечения" и, по меньшей мере, "поддерживающего лечения". Обычно в настоящем изобретении лечение означает "индуцирующее лечение" и примерно одно, или примерно два, или примерно три поддерживающих лечения. Обычное лечение согласно настоящему изобретению занимает примерно 2 года (примерно 24 месяца), или примерно 3 года (примерно 36 месяцев), или примерно 4 года (примерно 48 месяцев). Понятие "индуцирующее лечение" представляет последовательную смену (i) индуцирующего периода, в котором кладрибин или фармацевтический препарат кладрибина согласно настоящему изобретению вводят перорально, и периода, на протяжении которого кладрибин не вводят (ii). Индуцирующий период длится примерно до 4 месяцев, или примерно до 3 месяцев, или примерно до 2 месяцев. Например, индуцирующий период длится примерно от 2 до примерно 4 месяцев. Индуцирующий период заключается в пероральном введении кладрибина или его фармацевтической композиции на протяжении примерно от 1 до примерно 7 суток каждый месяц.-3 015799 Понятие "период, на протяжении которого кладрибин не вводят" означает период, на протяжении которого пациенту не вводят кладрибин. Во время периода, на протяжении которого кладрибин не вводят, пациенту или не вводят кладрибина, или вводят таблетки плацебо, или не вводят другого лекарственного средства. Период, на протяжении которого кладрибин не вводят, длится до 10 месяцев, или 9 месяцев, или 8 месяцев. Например, период, на протяжении которого кладрибин не вводят, длится примерно от 8 до примерно 10 месяцев, обычно по меньшей мере примерно 8 месяцев. Понятие "поддерживающее лечение" означает последовательную смену (i) периода поддерживающего лечения, во время которого кладрибин или фармацевтический препарат кладрибина по настоящему изобретению вводят перорально в более низкой дозе по сравнению с перорально вводимой дозой кладрибина во время индуцирующего лечения, и (ii) периода, во время которого кладрибин не вводят. Поддерживающий период длится примерно до 4 месяцев, или примерно до 3 месяцев, или примерно до 2 месяцев, предпочтительно до 2 месяцев. Например, поддерживающий период длится примерно от 2 до примерно 4 месяцев, предпочтительно примерно 2 месяца. В поддерживающий период кладрибин или фармацевтический препарат кладрибина вводят перорально на протяжении примерно от 1 до примерно 7 суток каждый месяц. В контексте настоящего изобретения лечебный эффект, включающий, но не ограничивающийся этим, ослабление, уменьшение, снижение или убывание патологического процесса после начала заболевания, можно наблюдать после одного или нескольких "лечений", после "индуцирующего лечения", после "поддерживающего лечения" или в период, на протяжении которого клабрибин не применялся. В контексте настоящего изобретения понятие "суточная доза" относится к суммарной дозе кладрибина, ежедневно вводимой пациенту перорально. Суточная доза может быть достигнута в результате однократного или многократного применения в течение суток, например один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки. Дозированное введение в организм индивидуума в виде одной или нескольких доз может варьировать в зависимости от различных факторов, включая фармакокинетические свойства, состояние пациента и общие характеристики (пол, возраст, массу тела, состояние здоровья, объем), проявление симптомов,сопутствующее лечение, частоту лечения и желаемый эффект. Пациенты с PC могут быть определены, например, по клиническому проявлению PC или по результатам лабораторных исследований согласно критериям Schumacher или Poser (Schumacher et al., Ann. NYAcad. Sci. 122, 1965, p. 552-568; Poser et al., Ann. Neurol. 13, 1983, p. 227-31). Понятие "рецидив" означает неврологические нарушения, которые могут возникать на короткий период, например на несколько суток, а иногда даже на несколько часов или минут. Наиболее часто к таким приступам PC относятся нарушения подвижности, сенсорного восприятия, зрения или координации. Позднее могут быть осложнения, связанные с мочевым пузырем, кишечником, половые и когнитивные. Иногда приступы могут продолжаться несколько недель. Обычно рецидив PC включает период ухудшения с развитием неврологической достаточности, затем наступает период стабилизации, когда пациенту не становится лучше, но и не становится хуже, и затем наступает период выздоровления. Период выздоровления обычно занимает несколько недель. В контексте настоящего изобретения "эффективность" может быть оценена по изменению течения заболевания в ответ на лечение согласно настоящему изобретению. Например, эффективность леченияPC может быть оценена по частоте рецидивов при РРРС и по наличию или отсутствию новых повреждений ЦНС, которые можно обнаружить с помощью, например, метода ЯМР (Miller et al., Neurology, 47,1996, p. S217, Evans et al., 1997, Ann. Neurology, 41:125-132). Наблюдение и уменьшение и/или подавление ЯМР T1 гадолиний-усиленных повреждений (предположительно представляющих области активного воспаления) показывают величину первичной эффективности. К показателям вторичной эффективности относятся ЯМР T1 улучшенный объем повреждения мозга, ЯМР T1 улучшенное число повреждений, ЯМР T2 объем повреждения (предположительно представляющий суммарный груз заболевания, т.е. демиелинизацию, глиоз, воспаление и утрату аксонов), ЯМРT1 улучшенный объем ослабленных повреждений (путем репрессии, главным образом, демиелинизации и потери аксонов), время до начала прогрессирования PC, частота и тяжесть обострений и время до начала обострения, оценка с применением шкал Expanded Disability Status Scale score и Scripps Neurologic RatingScale (SNRS) (Sipe et al., Neurology, 34, 1984, p. 1368-1372). Способы ранней и точной диагностики рассеянного склероза и последующего прогрессирования заболевания описаны Mattson, Expert Rev.Neurotherapeutics, 2002, p. 319-328. Степень беспомощности пациентов с PC может быть, например, оценена по шкале KurtzkeExpanded Disability Status Scale (EDSS) (Kurtzke, Neurology, 33, 1983, p. 1444-1452). Обычно снижение показаний по EDSS соответствует улучшению состояния и, напротив, повышение показаний по EDSS соответствует ухудшению состояния.-4 015799 Кладрибин (2-КдА). 2-КдА и его фармакологически приемлемые соли могут использоваться в практике настоящего изобретения. Кладрибин может быть переработан в один из фармацевтических препаратов, пригодных для перорального введения. Типичные пероральные составы 2-КдА известны (WO 96/19230, WO 96/19229,US 6194395, US 5506214, WO 2004/087100, WO 2004/087101) и включены в настоящее изобретение в виде ссылок. Ниже приведены ингредиенты для пероральных составов. Способы приготовления 2-КдА хорошо известны в данной области. Например, приготовление 2-КдА описано в ЕР 173059, WO 04/028462, US 5208327, WO 00/64918 и в статье Robins et al., J. Am.Chem. Soc., 106, 1984, p. 6379. В другом варианте фармацевтические препараты 2-КдА могут быть приобретены на фирме Bedford Laboratories, Bedford, Огайо. Формами для перорального введения кладрибина могут быть капсулы, таблетки, пероральные суспензии или сиропы. Таблетки или капсулы могут содержать примерно от 3 до 500 мг кладрибина. Предпочтительно они могут содержать примерно от 3 до примерно 10 мг кладрибина, более предпочтительно примерно 3, примерно 5 или примерно 10 мг кладрибина. Капсулы могут быть желатиновыми и могут содержать в указанном выше количестве, помимо кладрибина, небольшое количество, например менее 5 мас.%, стеарата магния или другого эксципиента. Таблетки могут содержать вышеупомянутое количество соединения и связующий агент, которым может быть раствор желатина, паста крахмала в воде, поливиниловый спирт в воде и т.д., а также обычное покрытие из сахара. Композиции. Композиции настоящего изобретения могут дополнительно включать один или несколько фармацевтически приемлемых дополнительных ингредиентов (или ингредиента), например алюминий, стабилизаторы, антимикробные агенты, буферы, ароматизаторы, адъюванты et al. Композиции настоящего изобретения могут быть в форме таблеток или лепешек, переработанных обычным образом. Композиции настоящего изобретения могут быть в форме таблеток и могут быть переработаны традиционным способом. Например, таблетки и капсулы для перорального введения могут содержать обычные эксципиенты, включая, но, не ограничиваясь ими, связующие агенты, наполнители,смазывающие агенты, разрыхлители и увлажняющие агенты. К связывающим агентам относятся, но ими не ограничиваются, сироп, гуммиарабик, желатин, сорбит, трагакант, крахмальный клейстер и поливинилпирролидон. К наполнителям относятся, но ими не ограничиваются, лактоза, сахар, микрокристаллическая целлюлоза, кукурузный крахмал, фосфат кальция и сорбит. К смазывающим агентам относятся,но ими не ограничиваются, стеарат магния, стеариновая кислота, тальк, полиэтиленгликоль и кремний. К разрыхлителям относятся, но ими не ограничиваются, картофельный крахмал и натриевая соль гликолята крахмала. К увлажняющим агентам относится, но им не ограничивается, лаурилсульфат натрия. На таблетки может быть нанесено покрытие известными в данной области способами. Композиции настоящего изобретения также могут быть жидкими составами, к которым относятся,но ими не ограничиваются, водные или масляные суспензии, растворы, эмульсии, сиропы и эликсиры. Композиции также могут быть переработаны в виде сухого продукта, который объединяют с водой или другим пригодным растворителем перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать добавки, включающие, но не ограничивающиеся ими, суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, неводные растворители и консерванты. К суспендирующим агентам относятся, но ими не ограничиваются,сироп сорбита, метилцеллюлоза, глюкоза/сахарный сироп, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель стеарата алюминия и гидрогенизированные жиры. К эмульгирующим агентам относятся, но ими не ограничиваются, лецитин, моноолеат сорбита и гуммиарабик. К неводным растворителям относятся, но ими не ограничиваются, пищевые масла, миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, масляные сложные эфиры, пропиленгликоль и этиловый спирт. К консервантам относятся, но ими не ограничиваются, метил- или пропил-р-гидроксибензоат и сорбиновая кислота. Комбинация. Согласно настоящему изобретению клабрибин может быть введен в организм один или в комбинации с бета-интерфероном, с целью профилактики или лечения до, одновременно или последовательно с другими терапевтическими режимами или агентами (например, режимами введения разных лекарственных средств) в терапевтически эффективном количестве, особенно с терапевтическими агентами для лечения рассеянного склероза. Действующие агенты, вводимые в организм одновременно с другими терапевтическими агентами, могут быть введены в общей или в отдельной композиции, одним и тем же способом введения или разными. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, согласно которому кладрибин вводят в комбинации с бета-интерфероном, бета-интерферон вводят в период, на протяжении которого кладрибин не вводят. В другом варианте осуществления настоящего изобретения, когда кладрибин вводят в комбинации с бета-интерфероном, бета-интерферон вводят после "лечения" согласно настоящему изобретению.-5 015799 В контексте настоящего изобретения термин "бета-интерферон (-ИФ)" обозначает интерферон фибробластов, особенно фибробластов человека, который получают выделением из биологических жидкостей или получают методом рекомбинантной ДНК из прокариотических или эукариотических клетокхозяев, а также его соли, функциональные производные, варианты, аналоги и действующие фрагменты. Коммерчески доступным бета-интерфероном, пригодным для применения в настоящем изобретении, например, является продукт Rebif (фирма Serono), продукт Avonex (фирма Biogen) или продуктBetaferon (фирма Schering). Применение интерферонов человека в настоящем изобретении также является предпочтительным. В контексте настоящего изобретения термин "интерферон" также относится к его солям, функциональным производным, вариантам, аналогам и действующим фрагментам. Продукт Rebif (рекомбинантный бета-интерферон человека) является самым последним разработанным интерфероном для терапии рассеянного склероза (PC) и дает значительное преимущество в лечении. Продукт Rebif - бета-интерферон 1 а получают из линий клеток млекопитающих. Установлено,что бета-интерферон 1 а, введенный подкожно три раза в неделю, эффективен в лечении рецидивирующего-ремиттирующего рассеянного склероза (РРРС). Бета-интерферон 1 а может иметь положительное воздействие при длительном течении PC путем уменьшения числа и тяжести рецидивов и уменьшения груза и активности болезни, которые оцениваются по данным ЯМР. Дозирование -ИФ при лечении рецидивирующего-ремиттирующего рассеянного склероза по настоящему изобретению зависит от типа применяемого -ИФ. В соответствии с настоящим изобретением, если ИФ является рекомбинантным -ИФ-1b, его предпочтительно вводят подкожно через сутки в дозе примерно 250-300 мкг или 8-9,6 ММЕ, введенной одному пациенту. В соответствии с настоящим изобретением, если ИФ является рекомбинантным -ИФ-1 а, образуемым в клетках яичника китайского хомячка (клетки СНО) и коммерчески доступным под торговой маркой Avonex, предпочтительно вводить его внутримышечно один раз в неделю в дозе примерно 30-33 мкг или 6-6,6 ММЕ, введенной одному пациенту. В соответствии с настоящим изобретением, если ИФ является рекомбинантным -ИФ-1a, образуемым в клетках яичника китайского хомячка (клетки СНО) и коммерчески доступным под торговой маркой Rebif, предпочтительно вводить его подкожно три раза в неделю в дозе примерно 22-44 мкг или 6-12 ММЕ, введенной одному пациенту. Пациенты. Пациентами согласно настоящему изобретению являются больные рассеянным склерозом, преимущественно РРРС или ранним ВПРС. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения пациентов выбирают из мужчин и женщин в возрасте 18-55 лет. В другом варианте осуществления настоящего изобретения пациенты на протяжении 12 месяцев лечения имели по меньшей мере один рецидив. Применение согласно настоящему изобретению В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предусмотрено применение кладрибина для получения фармацевтического состава для лечения рассеянного склероза, причем этот состав вводят перорально согласно следующим этапам:(i) индуцирующий период, на протяжении которого вводят фармацевтический состав кладрибина,причем суммарная доза кладрибина, достигаемая к концу индуцирующего периода, составляет примерно от 1,7 до примерно 3,5 мг/кг;(ii) период, на протяжении которого кладрибин не вводят;(iii) поддерживающий период, на протяжении которого вводят фармацевтический состав кладрибина, причем суммарная доза кладрибина, достигаемая к концу поддерживающего периода, ниже суммарной дозы кладрибина, достигаемой к концу индуцирующего периода (i);(iv) период, на протяжении которого кладрибин не вводят. В еще одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предусмотрено применение согласно настоящему изобретению, в котором индуцирующий период длится примерно до 4 месяцев, или примерно до 3 месяцев, или примерно до 2 месяцев. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено применение согласно настоящему изобретению, в котором индуцирующий период длится примерно до 2 месяцев. В еще одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предусмотрено применение согласно настоящему изобретению, в котором индуцирующий период длится примерно до 4 месяцев. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено применение согласно настоящему изобретению, в котором суммарная доза кладрибина, достигаемая к концу индуцирующего периода, составляет примерно 1,7 мг/кг. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено применение согласно настоящему изобретению, в котором суммарная доза кладрибина, достигаемая к концу индуцирующего периода, составляет примерно 3,5 мг/кг.-6 015799 В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено применение согласно настоящему изобретению, в котором период, на протяжении которого кладрибин не вводят, длится примерно до 10 месяцев, или примерно до 9 месяцев, или примерно до 8 месяцев. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено применение согласно настоящему изобретению, в котором период, на протяжении которого кладрибин не вводят (ii), длится примерно до 8 месяцев. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено применение согласно настоящему изобретению, в котором период, на протяжении которого кладрибин не вводят (ii), длится по меньшей мере примерно до 8 месяцев. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено применение согласно настоящему изобретению, в котором период, на протяжении которого кладрибин не вводят (ii), длится примерно до 10 месяцев. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено применение согласно настоящему изобретению, в котором период, на протяжении которого кладрибин не вводят (ii), длится по меньшей мере примерно до 10 месяцев. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено применение согласно настоящему изобретению, в котором период, на протяжении которого кладрибин не вводят (iv), длится по меньшей мере примерно до 8 месяцев. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено применение согласно настоящему изобретению, в котором периоды, на протяжении которых кладрибин не вводят, (ii) и/или(iv) длятся по меньшей мере примерно от 8 до примерно 10 месяцев. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено применение согласно настоящему изобретению, в котором на протяжении периода, в котором кладрибин не вводят, вводят таблетки плацебо. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено применение согласно настоящему изобретению, в котором на протяжении периода, в котором кладрибин не вводят, также не вводят каких-либо других препаратов. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено применение согласно настоящему изобретению, в котором поддерживающий период длится примерно до 4 месяцев, или примерно до 3 месяцев, или примерно до 2 месяцев, предпочтительно примерно до 2 месяцев. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено применение согласно настоящему изобретению, в котором суммарная доза кладрибина, достигаемая к концу поддерживающего периода (iii), составляет примерно от 1,7 мг/кг. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено применение согласно настоящему изобретению, в котором этапы (iii) и (iv) повторяют по меньшей мере один или два раза. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено применение кладрибина для получения фармацевтического состава для лечения рассеянного склероза, причем этот состав вводят перорально согласно следующим этапам:(i) индуцирующий период, на протяжении которого вводят фармацевтический состав кладрибина,причем суммарная доза кладрибина, достигаемая к концу индуцирующего периода, составляет примерно от 1,7 до примерно 3,5 мг/кг;(ii) период, на протяжении которого кладрибин не вводят;(iii) поддерживающий период, на протяжении которого вводят фармацевтический состав кладрибина, причем суммарная доза кладрибина, достигаемая к концу поддерживающего периода, ниже суммарной дозы кладрибина, достигаемой к концу индуцирующего периода (i);(iv) период, на протяжении которого кладрибин не вводят,причем индуцирующий период длится примерно до 4 месяцев, или примерно до 3 месяцев, или примерно до 2 месяцев, период, на протяжении которого кладрибин не вводят (ii), длится примерно до 10 месяцев, или примерно до 9 месяцев, или примерно до 8 месяцев, поддерживающий период (iii) длится примерно до 2 месяцев, период, на протяжении которого кладрибин не вводят (iv), длится примерно до 10 месяцев, суммарная доза кладрибина, достигаемая к концу поддерживающего периода, составляет примерно 1,7 мг/кг, а этапы (iii) и (iv) повторяют один, два или три раза. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено применение кладрибина для получения фармацевтического состава для лечения рассеянного склероза, причем этот состав вводят перорально согласно следующим этапам:(i) индуцирующий период, на протяжении которого вводят фармацевтический состав кладрибина,причем суммарная эффективная доза кладрибина, достигаемая к концу индуцирующего периода, составляет примерно от 0,7 до примерно 1,4 мг/кг;(ii) период, на протяжении которого кладрибин не вводят;(iii) поддерживающий период, на протяжении которого вводят фармацевтический состав кладрибина, причем суммарная эффективная доза кладрибина, достигаемая к концу поддерживающего периода(iii), ниже суммарной эффектиной дозы кладрибина, достигаемой к концу индуцирующего периода (i);(iv) период, на протяжении которого кладрибин не вводят. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено применение кладрибина для получения фармацевтического состава для лечения рассеянного склероза, причем этот состав вводят перорально согласно следующим этапам:(i) индуцирующий период, на протяжении которого вводят фармацевтический состав кладрибина,причем суммарная эффективная доза кладрибина, достигаемая к концу индуцирующего периода, составляет примерно от 0,7 до примерно 1,4 мг/кг;(ii) период, на протяжении которого кладрибин не вводят;(iii) поддерживающий период, на протяжении которого вводят фармацевтический состав кладрибина, причем суммарная эффективная доза кладрибина, достигаемая к концу поддерживающего периода,ниже суммарной дозы кладрибина, достигаемой к концу индуцирующего периода (i);(iv) период, на протяжении которого кладрибин не вводят,причем индуцирующий период длится примерно до 4 месяцев, или примерно до 3 месяцев, или примерно до 2 месяцев, период, на протяжении которого кладрибин не вводят (ii), длится примерно до 10 месяцев, или примерно до 9 месяцев, или примерно до 8 месяцев, поддерживающий период (iii) длится примерно до 2 месяцев, период, на протяжении которого кладрибин не вводят (ii), длится примерно до 10 месяцев, и суммарная эффективная доза кладрибина, достигаемая к концу поддерживающего периода,составляет примерно 0,7 мг/кг, а этапы (iii) и (iv) повторяют один, два или три раза. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено применение кладрибина в качестве лекарственного средства для лечения рассеянного склероза, в котором это лекарственное средство вводят перорально согласно следующим этапам:(i) индуцирующий период, на протяжении которого вводят фармацевтический состав кладрибина,причем суммарная доза кладрибина, достигаемая к концу индуцирующего периода, составляет примерно от 1,7 до примерно 3,5 мг/кг;(ii) период, на протяжении которого кладрибин не вводят;(iii) поддерживающий период, на протяжении которого вводят фармацевтический состав кладрибина, причем суммарная доза кладрибина, достигаемая к концу поддерживающего периода, ниже суммарной дозы кладрибина, достигаемой к концу индуцирующего периода (i);(iv) период, на протяжении которого кладрибин не вводят,причем индуцирующий период длится примерно до 4 месяцев, или примерно до 3 месяцев, или примерно до 2 месяцев, период, на протяжении которого кладрибин не вводят (ii), длится примерно до 1 0 месяцев, или примерно до 9 месяцев, или примерно до 8 месяцев, поддерживающий период (iii) длится примерно до 2 месяцев, период, на протяжении которого кладрибин не вводят (iv), длится примерно до 10 месяцев, суммарная доза кладрибина, достигаемая к концу поддерживающего периода, составляет примерно 1,7 мг/кг, а этапы (iii) и (iv) повторяют один, два или три раза. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено применение кладрибина, причем фармацевтический состав вводят перорально в суточной дозе кладрибина примерно 3-30 мг,предпочтительно 5-20 мг, наиболее предпочтительно 10 мг кладрибина. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено применение согласно настоящему изобретению, в котором суммарная доза кладрибина, достигаемая к концу индуцирующего периода, составляет примерно 3,5 мг/кг и суммарная доза кладрибина, достигаемая к концу поддерживающего периода, составляет примерно 1,7 мг/кг. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено применение согласно настоящему изобретению, в котором суммарная эффективная доза кладрибина, достигаемая к концу индуцирующего периода, составляет примерно 1,4 мг/кг и суммарная эффективная доза кладрибина,достигаемая к концу поддерживающего периода, составляет примерно 0,7 мг/кг. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено применение кладрибина согласно настоящему изобретению, в котором фармацевтический состав вводят перорально один раз в сутки на протяжении индуцирующего периода. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено применение кладрибина согласно настоящему изобретению, в котором фармацевтический состав вводят перорально несколько раз в сутки на протяжении индуцирующего периода, предпочтительно два или три раза, более предпочтительно два раза в сутки. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено применение кладрибина согласно настоящему изобретению, в соответствии с которым фармацевтический состав вводят перорально на протяжении примерно от 1 до примерно 7 суток в месяц, предпочтительно примерно от 5 до примерно 7 суток в месяц в течение индуцирующего периода. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено применение кладрибина согласно настоящему изобретению, в соответствии с которым фармацевтический состав вводят перорально примерно от 0,02 до примерно 0,08 суток/кг в месяц на протяжении индуцирующего периода.-8 015799 В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено применение кладрибина согласно настоящему изобретению, в соответствии с которым фармацевтический состав вводят перорально примерно от 0,02 до примерно 0,08 суток/кг в месяц на протяжении поддерживающего периода. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено применение кладрибина согласно настоящему изобретению, в котором фармацевтический состав вводят перорально в суточной дозе примерно 10 мг кладрибина от 1 до примерно 2 суток каждого месяца на протяжении индуцирующего периода. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено применение кладрибина согласно настоящему изобретению, в котором фармацевтический состав вводят перорально в суточной дозе примерно 10 мг кладрибина от 1 до примерно 3 суток каждого месяца на протяжении индуцирующего периода. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено применение кладрибина согласно настоящему изобретению, в котором фармацевтический состав вводят перорально в суточной дозе примерно 10 мг кладрибина от 1 до примерно 4 суток каждого месяца на протяжении индуцирующего периода. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено применение кладрибина согласно настоящему изобретению, в котором фармацевтический состав вводят перорально в суточной дозе примерно 10 мг кладрибина от 1 до примерно 5 суток каждого месяца на протяжении индуцирующего периода. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено применение кладрибина согласно настоящему изобретению, в котором фармацевтический состав вводят перорально в суточной дозе примерно 10 мг кладрибина от 1 до примерно 6 суток каждого месяца на протяжении индуцирующего периода. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено применение кладрибина согласно настоящему изобретению, в котором фармацевтический состав вводят перорально в суточной дозе примерно 10 мг кладрибина от 1 до примерно 4 суток каждого месяца на протяжении индуцирующего периода и в котором фармацевтический состав является фармацевтическим составом, описанным вWO 2004/087101 или в WO 2004/087100. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено применение кладрибина согласно одному из предшествующих описаний, в котором фармацевтический состав вводят в организм в комбинации с бета-интерфероном. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ лечения рассеянного склероза, заключающийся в пероральном введении кладрибина или его фармацевтического состава пациенту, нуждающемуся в этом, включающий следующие этапы:(i) индуцирующий период, на протяжении которого вводят кладрибин или его фармацевтический состав, причем суммарная доза кладрибина, достигаемая к концу индуцирующего периода, составляет примерно от 1,5 до примерно 3,5 мг/кг;(ii) период, на протяжении которого кладрибин не вводят;(iii) поддерживающий период, на протяжении которого вводят кладрибин или его фармацевтический состав, причем суммарная доза кладрибина, достигаемая к концу поддерживающего периода, ниже суммарной дозы кладрибина, достигаемой к концу индуцирующего периода (i);(iv) период, на протяжении которого кладрибин не вводят. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ лечения рассеянного склероза, заключающийся в пероральном введении кладрибина или его фармацевтического состава пациенту, нуждающемуся в этом, включающий следующие этапы:(i) индуцирующий период, на протяжении которого вводят кладрибин или его фармацевтический состав, причем суммарная эффективная доза кладрибина, достигаемая к концу индуцирующего периода,составляет примерно от 0,7 до примерно 1,4 мг/кг;(ii) период, на протяжении которого кладрибин не вводят;(iii) поддерживающий период, на протяжении которого вводят фармацевтический состав кладрибина, причем суммарная эффективная доза кладрибина, достигаемая к концу поддерживающего периода,ниже суммарной эффективной дозы кладрибина, достигаемой к концу индуцирующего периода (i);(iv) период, на протяжении которого кладрибин не вводят. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ согласно настоящему изобретению, в котором этапы (iii) и (iv) повторяют по меньшей мере один или два раза. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ лечения рассеянного склероза кладрибином, в котором кладрибин вводят перорально согласно следующим этапам:(i) введение кладрибина таким образом, что суммарная доза кладрибина, достигаемая к концу индуцирующего периода, составляет примерно от 1,7 до примерно 3,5 мг/кг;(ii) период, на протяжении которого кладрибин не вводят;(iii) введение кладрибина таким образом, что суммарная доза кладрибина, достигаемая к концу поддерживающего периода, ниже суммарной дозы кладрибина, достигаемой к концу индуцирующего периода (i);(iv) и необязательно период, на протяжении которого кладрибин не вводят. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ, в котором индуцирующий период длится примерно до 4 месяцев, или примерно до 3 месяцев, или примерно до 2 месяцев. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ, в котором суммарная доза кладрибина, достигаемая к концу индуцирующего периода, составляет примерно 1,7 мг/кг. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ, в котором суммарная доза кладрибина, достигаемая к концу индуцирующего периода, составляет примерно 3,5 мг/кг. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ, в котором суммарная эффективная доза кладрибина, достигаемая к концу индуцирующего периода,составляет примерно 1,4 мг/кг. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ, в котором период, на протяжении которого кладрибин не вводят, длится примерно до 10 месяцев,или примерно до 9 месяцев, или примерно до 8 месяцев. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ, в котором поддерживающий период длится примерно до 4 месяцев, или примерно до 3 месяцев, или примерно до 2 месяцев. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ, в котором суммарная доза кладрибина, достигаемая к концу поддерживающего периода, составляет примерно 1,7 мг/кг. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ, в котором суммарная эффективная доза кладрибина, достигаемая к концу поддерживающего периода, составляет примерно 0,7 мг/кг. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ, в котором после поддерживающего периода следует период, на протяжении которого кладрибин не вводят. В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ согласно настоящему изобретению, в котором суммарная доза кладрибина, достигаемая к концу индуцирующего периода, составляет примерно 3,5 мг/кг, а суммарная доза кладрибина, достигаемая к концу поддерживающего периода, составляет примерно 1,7 мг/кг. В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ согласно настоящему изобретению, в котором суммарная эффективная доза кладрибина, достигаемая к концу индуцирующего периода, составляет примерно 1,4 мг/кг, а суммарная эффективная доза кладрибина, достигаемая к концу поддерживающего периода, составляет примерно 0,7 мг/кг. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ согласно настоящему изобретению, в котором кладрибин вводят перорально в суточной дозе примерно от 3 до примерно 30 мг. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ согласно настоящему изобретению, в котором кладрибин вводят перорально в суточной дозе примерно 10 мг. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ согласно настоящему изобретению, в котором кладрибин вводят перорально на протяжении примерно от 1 до примерно 7 суток в месяц во время индуцирующего периода. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ согласно настоящему изобретению, в котором этап (iii) повторяется по меньшей мере один или два раза. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ согласно настоящему изобретению, в котором кладрибин вводят в комбинации с бета-интерфероном.- 10015799 Примеры Приводятся аббревиатуры и сокращения следующих определений: кг - килограмм; мкг - микрограмм; мг - миллиграмм; ПЭ - побочные эффекты; ЦНС - центральная нервная система; ЦСЖ - цереброспинальная жидкость;PC - рассеянный склероз; ЯМР - визуализация методом ядерно-магнитного резонанса; п.о. - per os; ППРС - первично прогрессирующий рассеянный склероз; ПРРС - прогрессирующий рецидивирующий рассеянный склероз;RRMS - рецидивирующий-ремиттирующий рассеянный склероз; ВПРС - вторичный прогрессирующий рассеянный склероз; ТРН - три раза в неделю; 2-КдА - 2-хлор-2'дезоксиаденозин или кладрибин;ME - международная единица. Эффективность и безопасность перорального введения кладрибина, в итоге многодозовое введение согласно настоящему изобретению может быть оценено, например, по приводимому ниже протоколу. Пример 1. Пероральное введение кладрибина при лечении рецидивирующих форм рассеянного склероза. Предпринято исследование 60 пациентов с рецидивирующими формами клинически выраженного рассеянного склероза. У каждого пациента в первую очередь определяют нормальное функционирование печени, почек и костного мозга для определения исходных параметров. Отбирают мужчин и женщин в возрасте 18-55 лет, у которых за последние 12 месяцев наблюдали один или несколько рецидивов. Среди женщин нет беременных. Пациентов разделяют случайным образом по группам, представленным в табл. 1. Таблица 1 Каждый пациент в группах 2 и 3 получает 3 или 10 мг 2-КдА (1, 2 или введения 3 в сутки в зависимости от массы тела пациента), объединенного в состав с циклодекстрином согласно описанию вWO 2004/087101, пример 3. Композиции составов кладрибина с 3 или 10 мг 2-КдА в таблетках перечислены в табл. 2. Таблица 2 Кладрибин объединяют в комплекс и лиофилизируют с 2-гидроксипропил-циклодекстрином в отдельном процессе согласно описанному в WO 2004/087101. Примеры схем введения для индуцирующего периода, зависящих от массы тела пациента, приводятся в табл. 3 и 4 для целевых доз 1,75 и 3,5 мг/кг соответственно. Для поддерживающего периода применима схема введения, представленная в табл. 3. В группе 1 пациенты получают плацебо (физиологический раствор) в течение 4 месяцев, а в последующие 8 месяцев лечение не проводят. В группе 2 пациенты получают ежедневно кладрибин путем перорального введения примерно в течение 5 суток в месяц на протяжении 2 месяцев (индуцирующий период) состав 2-КдА и циклодекстрина, например суммарная эффективная доза, вводимая к концу первых двух месяцев, примерно составляет 0,7 мг/кг (суммарная доза примерно 1,75 мг/кг при биодоступности примерно 40%), затем вводят плацебо на протяжении 2 месяцев, затем 8 месяцев лечения не проводят. В группе 3 пациенты получают ежедневно кладрибин путем перорального введения примерно в течение 5 суток в месяц на протяжении 4 месяцев (индуцирующий период) состава 2-КдА и циклодекстрина, например суммарная эффективная доза, вводимая к концу первых четырех месяцев, примерно составляет 1,4 мг/кг (суммарная доза примерно 3,5 мг/кг при биодоступности примерно 40%), затем 8 месяцев лечения не проводят. Начиная с 13 месяца пациенты всех трех групп получают повторное лечение составом кладрибина и циклодекстрина в течение 5 суток в месяц на протяжении 2 месяцев (поддерживающий период) в более низкой дозе (например, введенная суммарная эффективная доза к концу первых 2 месяцев примерно составляет 0,7 мг/кг), последующие 10 месяцев лечения не проводят.- 12015799 В заключение, начиная с 25 месяца пациенты всех трех групп получают повторное лечение составом кладрибина и циклодекстрина в течение 5 суток в месяц на протяжении 2 месяцев (поддерживающий период) в более низкой дозе (например, введенная суммарная эффективная доза к концу первых 2 месяцев примерно составляет 0,7 мг/кг), последующие 10 месяцев лечения не проводят. Пациентов подвергают мониторингу для того, чтобы установить, есть ли какое-либо прогрессирование или улучшение поражений мозга, связанных с прогрессированием PC, используя сканирование методом ЯМР и неврологическое исследование согласно описанному в работах Miller et al., Neurology,47, 1996, p. S217, Evans et al., 1997, Ann. Neurology, 41:125-132, Sipe et al., Neurology, 34, 1984, p. 13681372, Mattson, Expert Rev. Neurotherapeutics, 2002, p. 319-328. У всех пациентов исследован базовый уровень состояния и проведено исследование ЯМР (головного или спинного мозга в зависимости от расположения повреждений) к 12 месяцам. Подвергают мониторингу прогрессирующую беспомощность пациентов и время до возникновения первого рецидива, а также процент пациентов без рецидивов на протяжении 24 месяцев. Проводят мониторинг, подсчитывая маркеры лимфоцитов и моноциты пациентов. У пациентов в группах 2 и 3 уменьшено поражение мозга. Приведенные данные доказывают, что описанный режим применения 2-КдА, заключающийся в чередовании индуцирующего лечения и периодов поддерживающего лечения, эффективен для уменьшения поражений мозга при отсутствии тяжелых побочных эффектов. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение кладрибина для получения фармацевтического состава для лечения рассеянного склероза, причем этот состав вводят перорально согласно следующим этапам:(i) индуцирующий период, длящийся приблизительно от 2 до приблизительно 4 месяцев, на протяжении которого вводят фармацевтический состав кладрибина, причем суммарная доза кладрибина, достигаемая к концу индуцирующего периода, составляет примерно от 1,7 до примерно 3,5 мг/кг;(ii) период, длящийся приблизительно от 8 до приблизительно 10 месяцев, на протяжении которого кладрибин не вводят;(iii) поддерживающий период, длящийся приблизительно от 2 до приблизительно 4 месяцев, на протяжении которого вводят фармацевтический состав кладрибина, причем суммарная доза кладрибина,достигаемая к концу поддерживающего периода, ниже суммарной дозы кладрибина, достигаемой к концу индуцирующего периода (i);(iv) период, на протяжении которого кладрибин не вводят. 2. Применение кладрибина для получения фармацевтического состава для лечения рассеянного склероза, причем этот состав вводят перорально согласно следующим этапам:(i) индуцирующий период, длящийся приблизительно от 2 до приблизительно 4 месяцев, на протяжении которого вводят фармацевтический состав кладрибина, причем суммарная доза кладрибина, достигаемая к концу индуцирующего периода, составляет примерно от 1,7 до примерно 3,5 мг/кг;(ii) период, длящийся приблизительно от 8 до приблизительно 10 месяцев, на протяжении которого кладрибин не вводят;(iii) поддерживающий период, длящийся приблизительно от 2 до приблизительно 4 месяцев, на протяжении которого вводят фармацевтический состав кладрибина, причем суммарная доза кладрибина,достигаемая к концу поддерживающего периода, составляет приблизительно 1,7 мг/кг;(iv) период, на протяжении которого кладрибин не вводят. 3. Применение по п.1 или 2, в котором индуцирующий период длится приблизительно 4 месяца. 4. Применение по п.1 или 2, в котором индуцирующий период длится приблизительно 2 месяца. 5. Применение по одному из предшествующих пунктов, в котором суммарная доза кладрибина, достигаемая к концу индуцирующего периода, составляет приблизительно 1,7 мг/кг. 6. Применение по одному из предшествующих пунктов, в котором суммарная доза кладрибина,достигаемая к концу индуцирующего периода, составляет приблизительно 3,5 мг/кг. 7. Применение по одному из предшествующих пунктов, в котором период, на протяжении которого кладрибин не вводят (ii), длится приблизительно 10 месяцев. 8. Применение по одному из предшествующих пунктов, в котором период, на протяжении которого кладрибин не вводят (iv), длится приблизительно 10 месяцев. 9. Применение по одному из предшествующих пунктов, в котором поддерживающий период длится приблизительно 2 месяца. 10. Применение по п.1, в котором состав вводят перорально согласно следующим этапам:(i) индуцирующий период, на протяжении которого вводят фармацевтический состав кладрибина,причем суммарная доза кладрибина, достигаемая к концу индуцирующего периода, составляет примерно от 1,7 до примерно 3,5 мг/кг;(ii) период, на протяжении которого кладрибин не вводят;(iii) поддерживающий период, на протяжении которого вводят фармацевтический состав кладриби- 13015799 на, причем суммарная доза кладрибина, достигаемая к концу поддерживающего периода, ниже суммарной дозы кладрибина, достигаемой к концу индуцирующего периода (i);(iv) период, на протяжении которого кладрибин не вводят,причем поддерживающий период (iii) длится примерно 2 месяца, период, на протяжении которого кладрибин не вводят (iv), длится примерно 10 месяцев, а суммарная доза кладрибина, достигаемая к концу поддерживающего периода, составляет приблизительно 1,7 мг/кг, а этапы (iii) и (iv) повторяют один,два или три раза. 11. Применение по одному из предшествующих пунктов, в котором суммарная доза кладрибина,достигаемая к концу индуцирующего периода, составляет примерно 3,5 мг/кг, а суммарная доза кладрибина, достигаемая к концу поддерживающего периода, составляет примерно 1,7 мг/кг. 12. Применение по одному из предшествующих пунктов, в котором фармацевтический состав вводят перорально в суточной дозе кладрибина 3-30 мг. 13. Применение по одному из предшествующих пунктов, в котором фармацевтический состав вводят перорально в суточной дозе кладрибина 10 мг. 14. Применение по одному из предшествующих пунктов, в котором фармацевтический состав вводят перорально в течение 1-7 суток в месяц на протяжении индуцирующего периода. 15. Применение по одному из предшествующих пунктов, в котором этапы (iii) и (iv) повторяются по меньшей мере один или два раза. 16. Применение по одному из предшествующих пунктов, в котором фармацевтический состав вводят в комбинации с бета-интерфероном.