Цисплатиновые составы пониженной токсичности и способы их применения

007481 Перекрестная ссылка на родственные заявки Согласно 119(e) раздела 35 Свода законов США настоящая заявка претендует на приоритет по дате подачи предварительной заявки на патент США 60/324566, поданной 24 сентября 2001 г., содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки на нее. Введение Область, к которой относится настоящее изобретение Настоящее изобретение относится к цисплатину и его аналогам/производным. Предшествующий уровень знаний Цисплатин-цис-диаминдихлороплатина (II) является одним из наиболее эффективных противоопухолевых средств, используемых при системном лечении рака зародышевых клеток. Это химиотерапевтическое лекарственное средство весьма эффективно при лечении моделей опухолей у лабораторных животных и опухолей у людей, например опухолей эндометрия, мочевого пузыря, яичников и яичек, а также плоскоклеточного рака головы и шеи (Сар (Sur) и др., 1983; Стиренберг (Steerenberg) и др., 1987). Подобно другим противораковым химиотерапевтическим средствам цисплатин является высокотоксичным лекарственным препаратом. К числу основных недостатков цисплатина относится его крайняя нефротоксичность, представляющая собой основной дозоограничительный фактор, быстрое выделение его через почки, с периодом полувыведения, составляющим всего несколько минут, и его сильное сродство к белкам плазмы. Попытки свести к минимуму токсичность упомянутого лекарственного препарата включали комбинирование способов химиотерапии, синтезирование аналогов цисплатина, иммунотерапию и заключение препарата в липосомы. Заключенные в липосомы противоопухолевые средства, включая цисплатин,имеют по сравнению со средством в свободном виде пониженную токсичность с сохранением, наряду с этим, противоопухолевой активности. Не исчезает, однако, постоянная заинтересованность в определении новых способов снижения токсичности цисплатина. Настоящее изобретение удовлетворяет эту потребность. Литература, относящаяся к данному вопросу К патентам США, представляющим интерес, относятся патенты 6251355; 6224883; 6130245; 6126966; 6077545; 6074626; 6046044; 6030783; 6001817; 5922689; 4322391 и 4310515. Сущность изобретения Предлагаются способы применения цисплатиновых активных веществ, обладающих пониженной токсичностью в отношении хозяина. В способах, являющихся предметом настоящего изобретения, эффективное количество цисплатинового активного вещества вводится хозяину в сочетании с введением снижающего токсичность цисплатина средства, соответствующего настоящему изобретению. Предлагаются также композиции для применения при практическом осуществлении способов, являющихся предметом настоящего изобретения, например цисплатиновые фармацевтические композиции, обладающие пониженной токсичностью, и наборы, включающие упомянутые композиции. Способы, являющиеся предметом настоящего изобретения, и упомянутые композиции находят целый ряд разнообразных вариантов применения, включая лечение ряда различных болезненных состояний. На чертеже представлен график результатов, полученных в процессе анализа определения роста опухоли со временем в ответ на различные концентрации цисплатина и/или ТK-211. Описание конкретных вариантов осуществления Предлагаются способы применения цисплатиновых активных веществ, обладающих пониженной токсичностью в отношении хозяина. В способах, являющихся предметом настоящего изобретения, эффективное количество цисплатинового активного вещества вводится хозяину в сочетании с введением средства, снижающего токсичность цисплатина, соответствующего настоящему изобретению. Предлагаются также композиции для применения при практическом осуществлении способов, являющихся предметом настоящего изобретения, например цисплатиновые фармацевтические композиции, обладающие пониженной токсичностью, и наборы, включающие упомянутые композиции. Способы, являющиеся предметом настоящего изобретения, и упомянутые композиции находят целый ряд разнообразных вариантов применения, включая лечение ряда различных болезненных состояний. Перед тем как настоящее изобретение будет описано дальше, следует понять, что настоящее изобретение не ограничивается конкретными вариантами осуществления изобретения, описанными ниже,поскольку могут быть предложены разновидности конкретных вариантов осуществления, входящие, тем не менее, в объем прилагаемой формулы изобретения. Следует понимать также, что использованная терминология предназначена для описания конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения и не предназначена для ограничения его объема. Объем настоящего изобретения, вместо этого, будет установлен прилагаемой формулой изобретения. В дополнение к этому, могут быть осуществлены многочисленные модификации для приспособления конкретной ситуации, материала, композиции веществ, способа, стадии или стадий способа, к целям, сущности и объему настоящего изобретения. Предполагается,что все такие модификации входят в объем прилагаемой формулы изобретения. В этом описании и формуле изобретения упоминание формы единственного числа охватывает и форму множественного числа, если только обратное не следует из контекста. И наоборот, предполагает-1 007481 ся, что формула изобретения может быть составлена таким образом, чтобы исключить любой необязательный элемент. Предполагается, что данное утверждение служит в качестве предваряющей основы для применения такой исключающей терминологии, как "только", "лишь" и т.п. в связи с перечислением пунктов формулы изобретения либо путем использования негативных признаков. В случае, если предлагается диапазон значений, следует понимать, что каждое промежуточное значение, до десятых долей единицы нижнего предела, если контекстом четко не указывается иное, между верхним и нижним пределом этого диапазона, а также любое другое указанное либо промежуточное значение в этом указанном диапазоне, включается в объем изобретения. Упомянутые верхний и нижний пределы этих меньших диапазонов могут независимо включаться в меньшие диапазоны и также входят в объем настоящего изобретения при соблюдении любого конкретно исключенного предела в указанном диапазоне. В том случае, если указанный диапазон включает один или оба предела, диапазоны, исключающие любой из или оба упомянутые включенные пределы, также включаются в настоящее изобретение. Предусматривается также, что любой необязательный признак раскрытых в данном тексте вариантов изобретения может быть предложен и заявлен независимо либо в сочетании с любым одним или несколькими признаками, раскрытыми в данном тексте. При отсутствии иных определений, все технические и научные термины, использованные в настоящем описании, имеют то же самое значение, которое обычно понимается рядовым специалистом в той области, к которой относится настоящее изобретение. Несмотря на то, что при практическом осуществлении либо испытании настоящего изобретения могут использоваться любые способы, устройства и материалы, подобные либо эквивалентные описанным, далее будет представлено описание способов,устройств и материалов, которым отдается предпочтение. Весь существующий материал, упомянутый в настоящем описании (например, публикации, патенты, патентные заявки и технические средства), включается в него в полном объеме посредством ссылки. Эти материалы включены исключительно для раскрытия предшествующего уровня знаний. Ни один материал, включенный в описание, не должен рассматриваться как признание того, что это изобретение не дает права датировать такую публикацию более ранним числом в силу предшествующего изобретения. В последующем описании настоящего изобретения вначале приводится более подробное описание способов, являющихся предметом настоящего изобретения, с последующим обзором различных композиций, например, составов и наборов, которые могут быть применены в способах, являющихся предметом настоящего изобретения, а также обсуждение различных типичных вариантов применения, в которых могут быть использованы способы и композиции, являющихся предметом настоящего изобретения. Способы Как в обобщенном виде представлено выше, предлагаются способы введения цисплатинового действующего вещества пациенту, который нуждается в этом, например, для лечения пациента, страдающего от заболевания либо состояния, излечиваемого цисплатиновым действующим веществом (как подробнее описывается ниже). Отличительная особенность способов, являющихся предметом настоящего изобретения, заключается в том, что представляющее интерес цисплатиновое действующее вещество, предназначенное для введения, вводится в сочетании со средством, снижающим токсичность цисплатина. Словосочетание "в сочетании с" означает, что средство, снижающее токсичность цисплатина, вводится в любое время, начиная с момента одновременного введения, до 5 ч или более, например 10, 15, 20 ч или более, перед или после введения цисплатинового действующего вещества. Таким образом, средство,снижающее токсичность цисплатина, может вводиться (a) последовательно, когда средство, снижающее токсичность цисплатина, вводится перед либо после введения цисплатинового действующего вещества,или (b) одновременно, когда средство, снижающее токсичность цисплатина, вводится субъекту одновременно с введением цисплатинового действующего вещества. Когда средство, снижающее токсичность цисплатина, вводится одновременно с введением цисплатинового действующего вещества, два компонента могут вводиться в виде единой комбинированной композиции либо как две отдельные композиции, которые одновременно вводятся пациенту. В способах, являющихся предметом настоящего изобретения, эффективное количество цисплатинового действующего вещества вводится пациенту, который нуждается в этом, в комбинации с эффективным количеством средства, снижающего токсичность цисплатина. Под цисплатиновым действующим веществом подразумевается цисплатин либо его аналог/производное, например, натуральный цисплатин либо его аналоги. Натуральный цисплатин, который в данном описании упоминается как цисплатин,представляет собой комплекс тяжелых металлов, включающий центральный атом платины, окруженный двумя атомами хлорида и двумя молекулами аммиака в цис-положении. Это порошок желтого цвета,имеющий молекулярную формулу PtCl2H6N2 и молекулярную массу приблизительно 300 Да. Он растворим при комнатной температуре в воде либо физиологическом растворе (1 мг/мл), имеет температуру плавления 207 С и разлагается при температуре 270 С. Атомы хлора в молекуле цисплатина подвергаются реакциям химического замещения нуклеофилами, например водой либо сульфгидрильными группами. В водной среде молекулы воды являются потенциальными лигандами, которые могут замещать атомы хлора с образованием моногидроксимонохлор-цис-диаминплатины (II). Были синтезированы различные аналоги цисплатина, представляющие собой широкий спектр про-2 007481 тивоопухолевых средств с лучшим терапевтическим индексом и пониженной токсичностью, по сравнению с натуральным цисплатином. К числу таких аналогов относятся карбоплатин (carboplatin), ормаплатин (ormaplatin), оксалиплатин (oxaliplatin), DWA2114R -)-(R)-2-аминометилпирролидин(1,1-циклобутандикарбоксилат)платина), цениплатин (zeniplatin), энлоплатин (enloplatin), лобаплатин (lobaplatin),CI-973 (SP-4-3(R)-1,1-циклобутандикарбоксилат(2-)-(2-метил-1,4-бутандиамин-N,N')платина), 254-S недаплатин (nedaplatin) и JM-216 (бис-ацетатаминдихлорциклогексиламинплатина (IV (Вайс (Weiss) и другие, 1993). Было установлено, что некоторые аналоги цисплатина, например спироплатин(spiroplatin), более токсичны, нежели натуральный цисплатин. В то время как более токсичные аналоги нежелательны для внутривенного введения в свободном виде, такие аналоги могут применяться в заключенной в липосому форме, что снижает токсичность лекарственного средства. К числу цисплатиновых действующих веществ, соответствующих настоящему изобретению, относится цисплатин и любые его аналоги/производные, токсичность которых снижается при введении в сочетании со средством, снижающим токсичность, соответствующим настоящему изобретению. Пригодность либо непригодность данного цисплатинового действующего вещества для применения в соответствии с настоящим изобретением, может легко определяться с помощью анализов, использованных в экспериментальном разделе, представленном ниже. Как правило, цисплатиновое действующее вещество пригодно для применения в способах, являющихся предметом настоящего изобретения, если его токсичность снижена по меньшей мере приблизительно в 2 раза, обычно по меньшей мере приблизительно в 10 раз и чаще всего как минимум приблизительно в 100 раз, что определяется с помощью анализа с использованием Drosophila, описание которого представлено в экспериментальном разделе ниже. В определенных вариантах осуществления изобретения, цисплатиновым действующим веществом является действующее вещество, снижающее возможность и/или интенсивность наблюдаемых побочных токсичных эффектов, что наблюдается в анализе на мышах, описание которого приведено в экспериментальном разделе ниже. Словосочетание "средство, снижающее токсичность цисплатина" обозначает средство, снижающее нежелательную токсичность цисплатинового действующего вещества. К числу представляющих интерес средств, снижающих токсичность цисплатина, относятся средства, снижающие токсичность цисплатинового действующего вещества по меньшей мере приблизительно в 2 раза, как правило, по меньшей мере приблизительно в 10 раз и чаще всего по меньшей мере приблизительно в 100 раз, что определяется с помощью анализа с использованием Drosophila, описание которого представлено в экспериментальном разделе ниже. В определенных вариантах осуществления изобретения, представляющими интерес средствами, снижающими токсичность, являются средства, снижающие возможность и/или интенсивность наблюдаемых побочных токсических эффектов данного цисплатинового действующего вещества, что наблюдается в анализе на мышах, описание которого приведено в экспериментальном разделе ниже. Во многих вариантах осуществления, представляющими интерес средствами, снижающими токсичность, являются небольшие органические соединения, имеющие, как правило, молекулярную массу от приблизительно 100 до приблизительно 1500 Да. В некоторых вариантах осуществления упомянутые соединения включают одну либо несколько циклических структур, которые могут конденсироваться либо могут не конденсироваться и могут включать либо могут не включать один либо несколько гетероатомов, например N, S или О. В некоторых вариантах осуществления представляющие интерес соединения не включают никаких циклических структур. Типичные средства, снижающие токсичность, включают (однако без ограничения) следующие далее: Как указывалось выше, в способах, являющихся предметом настоящего изобретения, применяется эффективное количество средства, снижающего токсичность. В определенных вариантах осуществления использованное количество средства, снижающего токсичность, не превышает приблизительно половины использованного количества цисплатинового действующего вещества. В определенных вариантах осуществления упомянутое количество составляет количество, меньше эквимолярного относительно количества цисплатинового действующего вещества, которое вводится. Согласно типичному варианту количество средства, снижающего токсичность, которое вводится, составляет менее чем приблизительно 75%, менее чем приблизительно 50%, менее чем приблизительно 25% и во многих вариантах осуществления менее чем приблизительно 15%, менее чем приблизительно 10% и даже менее чем приблизительно 5% или 1% количества цисплатинового действующего вещества. В других вариантах осуществления эффективное количество средства равно количеству действующего вещества, а в некоторых вариантах осуществления эффективным количеством средства является количество, превышающее количество цисплатинового действующего вещества. Эффективное количество средства может легко определяться эмпирическим путем, используя данные, предоставленные в экспериментальном разделе ниже. Составы Предлагаются также составы, которые могут найти применение при практическом осуществлении настоящего изобретения, где упомянутые составы включают как минимум одно цисплатиновое действующее вещество и одно средство, снижающее токсичность цисплатина, в фармацевтически приемлемом носителе, благодаря чему в некоторых вариантах осуществления предлагается первый состав цисплатинового действующего вещества и второй состав средства, снижающего токсичность цисплатина, в то время как в других вариантах осуществления предлагается один состав, который включает как цисплатиновое действующее вещество, так и средство, снижающее токсичность цисплатина. В некоторых вариантах осуществления, представляющих интерес, цисплатиновое действующее вещество и средство, снижающее токсичность цисплатина, вводятся в виде единого фармацевтического состава, который, наряду с включением эффективного количества упомянутого действующего вещества и средства, снижающего токсичность цисплатина, включает другие пригодные соединения и носители и может также применяться в сочетании с другими действующими веществами. Настоящее изобретение,таким образом, включает также фармацевтические композиции, включающие фармацевтически приемлемые наполнители. Фармацевтически приемлемые наполнители включают, например, любые подходящие растворители, адъюванты, носители или разбавители, и легко доступны на рынке. Фармацевтические композиции, соответствующие настоящему изобретению, могут дополнительно включать другие действующие вещества, хорошо известные в данной области. Специалисту в данной области будет понятно существование различных подходящих способов введения состава, соответствующего настоящему изобретению, субъекту или хозяину, например пациенту,нуждающемуся в этом и, несмотря на то, что для введения конкретного состава может использоваться более одного пути, конкретный путь может обеспечить более быструю и более эффективную реакцию,нежели другой путь. Фармацевтически приемлемые наполнители также хорошо известны специалистам в данной области и легко доступны. Выбор наполнителя будет определяться, отчасти, конкретным соединением, а также конкретным способом, использованным для введения композиции. Соответственно,существует огромное количество подходящих составов фармацевтической композиции, соответствующей настоящему изобретению. Представленные далее способы и наполнители являются исключительно иллюстративными и ни в коем случае не ограничивающими.-4 007481 Составы, пригодные для перорального введения, могут включать (а) жидкие растворы, например эффективное количество соединения, растворенного в разбавителе, например воде, физиологическом растворе или апельсиновом соке; (b) капсулы, пакеты-саше либо таблетки, каждая из которых включает предварительно определенное количество активного ингредиента, например, твердых веществ либо гранул; (с) суспензии в подходящей жидкости; и (d) подходящие эмульсии. Таблетированные формы могут включать одно или несколько из перечисленных далее: лактозу, маннит, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, аравийскую камедь, желатин, коллоидный диоксид кремния, кроскармелозу натрия, тальк, стеарат магния, стеариновую кислоту и другие наполнители,красители, разбавители, буферные агенты, увлажняющие вещества, консерванты, коригенты и фармакологически совместимые наполнители. Леденцовые формы могут включать активный ингредиент в ароматизаторе, как правило, сахарозе, аравийской камеди либо трагаканте, так же как пастилки, включающие активный ингредиент в инертной основе, например желатине и глицерине или сахарозе и аравийской камеди, эмульсиях, гелях и т.п., включают, наряду с активным ингредиентом, такие вспомогательные вещества, которые известны в данной области. Составы, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут изготовляться в виде аэрозольных составов, предназначенных для введения посредством ингаляции. Эти аэрозольные составы могут помещаться в приемлемые пропелленты, находящиеся под повышенным давлением, например дихлордифторметан, пропан, азот и т.п. Им может придаваться также форма фармацевтических средств для препаратов, не находящихся под повышенным давлением, например, для применения в пульверизаторе либо распылителе. Составы, пригодные для парентерального введения, включают водные и неводные изотонические стерильные растворы для инъекций, которые могут включать антиоксиданты, буферные растворы, бактериостатические факторы и растворенные вещества, благодаря которым осмотическое давление состава оказывается равным осмотическому давлению плазмы крови предполагаемого реципиента, а также водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие вещества, солюбилизаторы, загустители, стабилизаторы и консерванты. Упомянутые составы могут быть представлены в однодозовых и многодозовых герметизированных контейнерах, например ампулах и флаконах, и могут храниться в сублимированном (лиофилизированном) состоянии, требуя лишь добавления стерильного жидкого вспомогательного вещества, например воды для инъекций, непосредственно перед применением. Из стерильных порошков, гранул и таблеток, описанных ранее, могут быть получены растворы и суспензии для немедленных инъекций. Составы, пригодные для местного введения, могут быть представлены в виде кремов, гелей, паст либо пен, включающих наряду с активным ингредиентом такие носители, которые известны как приемлемые в данной области. Предлагаются также суппозиторные составы, получаемые посредством смешивания с разнообразными основами, например эмульгирующими основами либо водорастворимыми основами. Составы,подходящие для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов,гелей, паст, пен. Могут быть предложены дозированные лекарственные формы для перорального либо ректального введения, например сиропы, эликсиры и суспензии, где каждая дозированная единица, например чайная ложка, столовая ложка, таблетка либо суппозиторий, включает предварительно определенное количество композиции, включающей один либо несколько ингибиторов. Подобным же образом, дозированные лекарственные формы для инъекций либо внутривенного введения могут включать в своем составе ингибитор(ы) в виде раствора в стерильной воде, изотоническом растворе либо другом фармацевтически приемлемом носителе. Упомянутый термин "дозированная лекарственная форма", используемый в настоящем описании,обозначает физически дискретные единицы, подходящие в качестве разовых доз для людей и животных,где каждая единица включает предварительно определенное количество соединений, соответствующих настоящему изобретению, рассчитанное таким образом, чтобы быть достаточным для достижения необходимого эффекта, в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем, носителем либо растворителем. Технические требования для новых дозированных лекарственных форм, соответствующих настоящему изобретению, зависят от конкретного использованного соединения и эффекта для достижения,а также фармакодинамики, связанной с каждый соединением в организме пациента. Специалисты в данной области легко поймут, что уровни доз могут изменяться в зависимости от конкретного соединения, природы носителя и т.п. Дозы данного соединения, которым отдается предпочтение, легко определяются специалистами в данной области различными способами. Доза, введенная животному, в частности человеку, в контексте настоящего изобретения должна быть достаточной для получения профилактической либо терапевтической реакции у животного в пределах разумного периода времени. Специалисту в данной области будет понятно, что доза будет зависеть от ряда факторов, включая активность конкретного использованного соединения, состояние животного,массу тела животного, а также тяжесть заболевания и стадию болезни. Величина дозы будет также определяться существованием, природой и степенью любых негативных побочных эффектов, которые могут-5 007481 сопровождать введение конкретного соединения. Соответствующие дозы и схемы приема лекарственного средства могут определяться посредством сравнения с противораковыми либо иммуносупрессорными агентами, которые, как известно, обеспечивают необходимую угнетающую рост либо иммуносупрессорную реакцию. При лечении некоторых особей соединениями, соответствующими настоящему изобретению, может быть желательным применение схемы приема высоких доз в сочетании с защитным средством для незлокачественных клеток. При таком лечении может использоваться любое средство, способное защитить незлокачественные клетки, например, цитроворум, производные фолата либо лейковорин. Такие защитные средства хорошо известны рядовым специалистам в данной области. Предпочтение отдается защитному средству, которое не препятствует способности соединений, соответствующих настоящему изобретению, регулировать функцию клетки. Полезность Способы, являющиеся предметом настоящего изобретения, находят употребление в способах терапевтического применения, при которых показано введение цисплатина. Типичным вариантом терапевтического применения является лечение болезненных состояний, связанных с пролиферацией клеток, например, различных видов рака и родственных состояний, отличительной особенностью которых является сопутствующая патологическая пролиферация клеток. К числу таких болезненных состояний относятся раковые/неопластические заболевания и другие заболевания, отличительной особенностью которых является присутствие нежелательной пролиферации клеток, например гиперплазии и т.п. Под термином "лечение" подразумевается достижение, по меньшей мере, уменьшения интенсивности симптомов, связанных с состоянием, которым поражен пациент, где словосочетание "уменьшение интенсивности" использовано в широком смысле для обозначения, по меньшей мере, снижения величины параметра, например симптома, связанного с состоянием, подвергаемым лечению. Как таковое, лечение включает также ситуации, когда патологическое состояние или, по меньшей мере, симптомы, связанные с ним, полностью угнетаются, например предотвращается их проявление, либо они приостанавливаются, например, заканчиваются таким образом, что пациент более не страдает от упомянутого состояния либо, по меньшей мере, от симптомов, являющихся отличительной особенностью упомянутого состояния. Различные пациенты подвергаются лечению в соответствии со способами, являющимися предметом настоящего изобретения. Такими пациентами, как правило, являются "млекопитающие" или "млекопитающее", где эти термины используются в широком значении для описания организмов, которые относятся к классу млекопитающих, включая отряды плотоядных (например, собак и кошек), грызунов(например, мышей, морских свинок и крыс) и приматов (например, людей, шимпанзе и обезьян). Во многих вариантах осуществления упомянутыми пациентами будут люди. Способы, являющиеся предметом настоящего изобретения, находят употребление наряду с другими вариантами применения при лечении болезненных состояний, связанных с пролиферацией клеток, включая неопластические болезненные состояния, например различные виды рака. В таких вариантах применения эффективное количество активного агента вводится субъекту, который в этом нуждается. Термин"лечение" используется в широком смысле, как определялось выше, например, с включением как минимум уменьшения интенсивности одного или нескольких симптомов заболевания, их полного прекращения, а также реверсирования и/или полной ликвидации болезненного состояния, например излечения. Существует множество расстройств, связанных с нарушением регулирования пролиферации клеток,т.е. клеточными гиперпролиферативными расстройствами. Представляющие интерес состояния включают (однако ими не ограничиваются) приведенные ниже состояния. Способы, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут использоваться при лечении разнообразных состояний, при которых наблюдается пролиферация и/или миграция гладких мышечных клеток и/или воспалительных клеток во внутреннюю оболочку сосуда, следствием чего является ограничение кровотока в сосуде, т.е. обтурирующие поражения неоинтимы. К числу представляющих интерес окклюзивных состояний сосудов относится атеросклероз, коронарная болезнь сердца после трансплантации, стеноз венозного трансплантата, стеноз перианастомозного протезирующего трансплантата, рестеноз после пластической операции на сосудах либо введения стента и т.п. В случае заболеваний, при которых наблюдается гиперпролиферация и реструктурирование либо заживление ткани органов размножения, например, при раке матки, яичек и яичника, эндометриозах,плоскоэпителиальном и эпителиальном железистом раке шейки матки и т.д., число клеток снижается посредством введения соединений, являющихся предметом настоящего изобретения. К числу представляющих интерес опухолей для лечения относятся раковые опухоли, например,толстой кишки, двенадцатиперстной кишки, предстательной железы, молочной железы, меланома, раковые опухоли протоков, печени, поджелудочной железы, почек, эндометрия, желудка, диспластический рак слизистой оболочки полости рта, полипоз, инвазивный рак полости рта, немелкоклеточный рак легких, переходно-клеточный и плоскоклеточный рак мочевых путей и т.д.; неврологические злокачественные опухоли, например нейробластома, глиома и т.д.; злокачественные опухоли кровеносной системы,например детский острый лейкоз, острый миелолейкоз, неходжкинская лимфома, хронический лимфолейкоз, злокачественная кожная Т-клеточная лимфома, фунгоидная гранулема, нефунгоидногранулема-6 007481 тозная кожная Т-клеточная лимфома, лимфоматоидный папулез, Т-клеточная кожная лимфоидная гиперплазия, буллезный пемфигоид, дискоидная красная волчанка, красный плоский лишай и т.д. и т.п. Некоторые виды рака, представляющие особый интерес, включают виды рака молочной железы,которые относятся преимущественно к аденокарциномным подтипам. Рак протоков in situ является наиболее распространенным типом неинвазивного рака молочной железы. При раке протоков in situ (DCIS) злокачественные клетки не метастазируют через стенки протоков в жировую ткань молочной железы. Инфильтрирующий (или инвазивный) рак протоков (IDC) метастазирует через стенку протока и проникает в жировую ткань молочной железы. Инфильтрирующий (или инвазивный) дольчатый рак (ILC) подобен раку протоков in situ (IDC) тем, что обладает потенциалом метастазирования повсюду в организме. Около 10-15% инвазивных видов раков молочной железы являются инвазивными дольчатыми видами рака. Интерес представляет также немелкоклеточный рак легких. Немелкоклеточный рак легких(NSCLC) включает три общих подтипа рака легких. Эпидермоидный рак (называемый также плоскоклеточным раком) обычно начинается в одной из более крупных бронхиол и растет относительно медленно. Размер этих опухолей может колебаться в пределах от очень маленьких до довольно больших. Аденокарцинома начинает расти вблизи от наружной поверхности легкого и может различаться как по размеру,так и скорости роста. Некоторые медленно растущие аденокарциномы описывают как альвеолярноклеточный рак. Крупноклеточный рак начинается у поверхности легкого, быстро растет и на момент диагностирования бывает, как правило, довольно крупным. Другими менее распространенными видами рака являются карциноидная опухоль, цилиндроаденома, слизеобразующий плоскоклеточный рак и злокачественная мезотелиома. Меланома представляет собой злокачественную опухоль меланоцитов. Несмотря на то, что большинство меланом возникает в коже, они могут возникать также из поверхности слизистой оболочки или в других местах, в которые мигрируют клетки нервных валиков. Меланома проявляется, главным образом, у взрослых, и более чем в половине случаев возникает на нормальных по внешнему виду участках кожи. Прогноз зависит от клинических и гистологических факторов, а также от анатомической локализации поражения. Прогноз зависит от толщины и/или степени внедрения меланомы, митотического индекса, лимфоцитов, инфильтрующих опухоль, а также от изъязвления или кровотечения в месте первичной локализации опухоли. Определение клинической стадии основывается на том, распространилась ли опухоль на региональные лимфоузлы либо удаленные участки. В случае заболевания, клинически ограниченного участком первичной локализации опухоли, чем больше толщина и глубина локального внедрения меланомы, тем выше вероятность метастазирования в лимфоузлы и тем хуже прогноз. Меланома может разноситься посредством местного распространения (через лимфатическую систему) и/или по кровеносной системе на удаленные участки. Метастазами может быть захвачен любой орган, однако,наиболее обычными местами являются легкие и печень. Другие представляющие интерес гиперпролиферативные заболевания относятся к гиперпролиферации эпидермиса, реструктурированию и заживлению ткани. Например, хроническое воспаление кожи при псориазе связывается с гиперпластическими эпидермальными кератиноцитами, а также с инфильтрирующими мононуклеарами, в том числе CD4+ Т-клетками памяти, нейтрофилами и макрофагами. Способы, соответствующие настоящему изобретению, могут предоставить весьма универсальный способ лечения многих, если не всех, злокачественных опухолей, включая опухоли, основу которых составляют клетки кожи, соединительной ткани, жировой ткани, молочной железы, легких, желудка, поджелудочной железы, яичника, шейки матки, матки, почек, мочевого пузыря, толстой кишки, предстательной железы, центральной нервной системы (ЦНС), сетчатой оболочки, крови и т.п. К числу представляющих интерес типичных видов рака относятся, однако ими не ограничиваются, следующие: головы/шеи и ткани легких (например, плоскоклеточный рак головы и шеи, немелкоклеточный рак легких,мелкоклеточный рак легких), желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы (например, рак желудка, аденома анастомоза ободочной и прямой кишок, рак анастомоза ободочной и прямой кишок,рак поджелудочной железы); ткани печени (например, печеночно-клеточный рак), почек/мочевых путей(например, дисплазированная слизистая оболочка мочеиспускательного канала, рак мочевого пузыря,рак почек, опухоль Вильмса), молочной железы (например, рак молочной железы); нервной ткани (например, ретинобластома, олигодендроглиома, нейробластома, злокачественная менингиома); кожи (например, рак нормального эпидермиса, плоскоклеточный рак, базально-клеточный рак, меланома и т.д.); гематологических тканей (например, лимфома, хронический миелолейкоз (CML), острый промиелоцитарный лейкоз (APL), острый лимфолейкоз (ALL), острый миелоидный лейкоз и т.д.) и т.п. К числу конкретных вариантов применения, в которых могут быть использованы способы и композиции, являющиеся предметом настоящего изобретения, относятся описанные в патентах США 6251355; 6224883; 6130245; 6126966; 6077545; 6074626; 6046044; 6030783; 6001817; 5922689; 4322391 и 4310515, раскрытие сущности которых включено в настоящее описание посредством ссылки. Наборы Предлагаются наборы с составами, используемыми в способах, являющихся предметом настоящего изобретения. Упомянутые составы могут легко предоставляться в дозированных лекарственных формах,-7 007481 которые известны в данной области. В таких наборах наряду с контейнерами, содержащими состав(ы), например разовые дозы, находится информационный упаковочный вкладыш, описывающий применение составов, являющихся предметом настоящего изобретения, в способах, соответствующих настоящему изобретению, т.е. инструкции для применения разовых доз для лечения болезненных состояний, связанных с пролиферацией клеток. Эти инструкции могут быть представлены в упомянутых наборах в разнообразных формах, одна или несколько из которых могут быть представлены в упомянутом наборе. Одной из форм, в которой эти инструкции могут быть представлены, является печатная информация на соответствующем материале либо носителе, например на листе либо листах бумаги, на которой информация напечатана, на упаковке набора, на упаковочном вкладыше и т.д. Еще одним средством может быть машиносчитываемый носитель, например дискета, компакт-диск и т.д., на которых записывается информация. Еще одним средством, которое может быть представлено, является адрес веб-сайта, который может использоваться через интернет для обеспечения доступа к информации на удаленном сайте. В наборах могут присутствовать любые удобные средства. Представленные далее примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение и не должны рассматриваться в качестве ограничивающих каким-либо образом его объем. Экспериментальная частьI. Данные кривой смертельной дозы (LD). Кривая LD для цисплатина была получена на плодовых мушках. Это было достигнуто следующим образом: химический продукт определенной концентрации смешивали с кормом и водой, предназначенными для плодовых мушек, затем в анализ вводили 50 эмбрионов дикого типа. Уровень LD для этой концентрации вычисляли по формуле 100-(2 количество живых мушек. Кривую LD получили путем повторения этого способа в диапазоне концентраций. Например, для цисплатина концентрации проверяли в диапазоне от 0,01 до 100 мМ. Была определена LD98 (для цисплатина она составляет 5 мМ). LD98 использовали в качестве строгого критерия для определения дополнительных химических продуктов,снижающих токсичность. Этот строгий критерий токсичности является ключевым по нескольким причинам: 1) доза высокой токсичности превращает даже слабые побочные токсические эффекты в существенный барьер для выживания мушек. Например, токсичность цисплатина обусловлена отравлением тяжелыми металлами и повреждением ДНК. Эти причины токсичности индуцируют побочные токсические эффекты разных уровней для различных органов и тканей-мишеней, нефротоксичность, нейротоксичность и т.д. При концентрации цисплатина на уровне LD98 все эти токсические механизмы оказываются на порядки величины выше наблюдаемых при физиологических терапевтических дозах. При LD98 подавление любого из побочных токсических эффектов не обеспечит значительного повышения выживаемости мушек. Более вероятно, что все побочные токсические эффекты цисплатина сможет уменьшить добавка, обеспечивающая значительную выживаемость.II. Результаты дополнительной идентификации. Библиотеку молекул небольшой молекулярной массы, включающей 10000 различных структур,подвергли скринингу для выявления дополнительных соединений для цисплатина. Было установлено,что токсичность цисплатина существенно подавляется пятнадцатью соединениями-добавками. ТK-211 было одним из соединений-добавок, обнаруженных для цисплатина. ТK-211 идентифицируется как супрессор индуцированной цисплатином смертности у плодовых мушек. Анализ на плодовых мушках Процент живых мушек (n=50) Цисплатин (0,002 мМ) 94 Цисплатин (0,5 мМ) 2 Цисплатин (0,5 мМ)+ТK-211 (1 мкМ) 96 Цисплатин (0,5 мМ)+амифостин 4 наилучшие результаты для диапазона концентраций Амифостин (торговая марка: этиол (Ethyol ранее был наилучшим и единственным на рынке продуктом, снижающим токсичность цисплатина. Строгость этого изобретения позволяет идентифицировать добавки, которые намного более активны в отношении снижения токсичности цисплатина, нежели любая другая из известных в настоящее время добавок. Стехиометрия между исходным лекарственным препаратом и соединением-добавкой (вышеупомянутым TK-211) является ключевым фактором для специфичности и не ухудшения эффективности исходного лекарственного препарата. Токсичность является градиентом, и используя подавление 96% смертельной дозы в качестве фильтра, должны быть подавлены все нежелательные побочные эффекты. В дополнение к этому, выявляются соединения, обеспечивающие выживаемость всего пяти мушек. Другими представляющими интерес идентифицированными соединениями (с указанием в скобкахn-кратного снижения токсичности цисплатина для мушек) были следующие: ТK-295 (225); ТK-516 (300); ТK-523 (125); ТK-363 (80); ТK-204 (80); ТK-5145 (250); ТK-5175 (75).III. Оценка на раковых клетках человека. Наличие четко выраженного терапевтического эффекта цисплатина было продемонстрировано на ряде линий раковых клеток человека. В качестве ускоренного вторичного фильтра, на этих линиях раковых клеток человека добавку проверяли самостоятельно и в комбинации с экспериментальным лекарственным препаратом. В качестве конкретного примера приведены результаты, полученные с ТK-211. Это соединение, применявшееся самостоятельно в широком диапазоне концентраций, не продемонстрировало эффекта против раковых клеток. Наиболее важно то, что в случае объединения с экспериментальным лекарственным препаратом, упомянутое соединение не изменяло противораковой активности упомянутого экспериментального лекарственного препарата также в широком диапазоне концентраций добавки. Эти результаты представлены ниже для раковых клеток яичника, однако, активность цисплатина остается неизменной в случае других типов раковых клеток человека, например меланомы. Экспериментальная концентрация,Соединение Раковые клетки Выживаемость клеток мкг/мл 211 0,2-1,5 Яичника 100% Цис 2 Яичника 1% Цис 1 Яичника 3% Цис+ТK-211 2+0,02 Яичника 1%IV. Испытание на мышах. Основным аспектом является проверка на мышах способности переноса снижения токсичности добавкой с мушек на мышей. Испытание цисплатина осуществляли с применением инъекций высоких доз цисплатина либо смеси цисплатина/добавки. Только цисплатин Цисплатин+ТK-211 Только ТK-211LD0 Не обнаружена ТK-211 снижает у мышей смертность, вызванную цисплатином. Анализ на мышах ТK-211 (0,001-1 мг/кг) Цисплатин (37 мг/кг) Цисплатин+ТK-211 (37 мг/кг+0,37 мг/кг) Цисплатин+амифостин (37 мг/кг+200 мг/кг) 20% животных жили на 15% дольше, чем контрольные животные. Наблюдавшиеся эффекты добавок, идентифицированные на мушках, переносятся на мышей; это иллюстрируется приведенными выше результатами, полученными с ТK-211. Снижение смертности у мышей, обеспечиваемое ТK-211, переносится на уменьшение всех нежелательных побочных токсических эффектов цисплатина. Побочный токсический эффект Цисплатин Цисплатин+ТK-211 Цисплатин+амифостин Снижение массы Побочные эффекты цисплатина на мышах подобны побочных явлениям, наблюдавшимся на пациентах. Как и предполагалось, добавки, соответствующие настоящему изобретению, резко снижают все побочные эффекты. Известно, что амифостин вызывает лишь незначительное снижение массы и гипотермию. ТK-211 не изменяет эффективности цисплатина на мышах. Данные, представленные на чертеже, показывают, что добавки, соответствующие настоящему изобретению, не изменяют эффективности исходного лекарственного препарата. Было показано, что амифостин лишь незначительно ухудшает эффективность цисплатина (лишь незначительное преимущество в сочетании с тем, что высокая необходимая доза индуцирует его собственные побочные эффекты, ограничивают рыночный потенциал этого лекарственного препарата). Фактически добавки, соответствующие настоящему изобретению, обеспечивают применение более высоких доз цисплатина, которые оказывают значительное благотворное воздействие, причем эти уровни доз цисплатина являются смертельными при отсутствии упомянутой добавки. Из вышеприведенных результатов и обсуждения очевидно, что настоящее изобретение предлагает способы снижения нежелательной токсичности цисплатиновых действующих веществ с одновременным сохранением их желательной активности. Как таковое, настоящее изобретение находит использование в-9 007481 целом ряде разнообразных вариантов применения и представляет собой значительный вклад в данную область. Все публикации и заявки на патенты, упомянутые в настоящем описании, включаются в него посредством ссылки как если бы каждая отдельная публикация либо заявка на патент были конкретно и индивидуально предназначены для включения посредством ссылки. Упоминание любой публикации предназначено для раскрытия ее сущности перед датой регистрации и не должно рассматриваться как признание того, что это изобретение не дает права датировать такую публикацию более ранним числом в силу предшествующего изобретения. Несмотря на то, что предшествующее изобретение было описано в некоторых деталях в качестве иллюстрации и примера для ясности понимания, рядовым специалистам в этой области, в свете идеи настоящего изобретения, легко понятно, что в него могут быть внесены определенные изменения и модификации без отступления от сущности и объема прилагаемой формулы изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ введения эффективного количества цисплатинового действующего вещества пациенту,нуждающемуся в этом, включающий введение упомянутому пациенту упомянутого эффективного количества цисплатинового действующего вещества в сочетании с таким количеством средства, снижающего токсичность цисплатина, которое является эффективным в отношении снижения токсичности упомянутого цисплатинового действующего вещества, причем упомянутое средство, снижающее токсичность цисплатина, выбрано из группы, включающей такие соединения 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что упомянутые цисплатиновое действующее вещество и средство, снижающее токсичность цисплатина, вводят одновременно. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что упомянутые цисплатиновое действующее вещество и средство, снижающее токсичность цисплатина, вводят как отдельные составы. 4. Способ по п.2, отличающийся тем, что упомянутые цисплатиновое действующее вещество и средство, снижающее токсичность цисплатина, вводят в одном составе. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что упомянутые цисплатиновое действующее вещество и средство, снижающее токсичность цисплатина, вводят последовательно. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что упомянутое цисплатиновое действующее вещество вводят перед упомянутым средством, снижающим токсичность цисплатина. 7. Способ по п.5, отличающийся тем, что упомянутое цисплатиновое действующее вещество вводят после упомянутого средства, снижающего токсичность цисплатина. 8. Способ по п.1, отличающийся тем, что количество упомянутого средства, снижающего токсичность цисплатина, не превышает приблизительно количества упомянутого цисплатинового действующего вещества. 9. Способ по п.1, отличающийся тем, что упомянутым цисплатиновым действующим веществом является цисплатин.- 10007481 10. Фармацевтическая композиция, включающая эффективное количество как цисплатинового действующего вещества, так и средства, снижающего токсичность цисплатина, в фармацевтически приемлемом носителе, причем упомянутое средство, снижающее токсичность цисплатина, выбрано из группы,включающей такие соединения 11. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что количество упомянутого средства, снижающего токсичность цисплатина, не превышает количества упомянутого цисплатинового действующего вещества. 12. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что упомянутым цисплатиновым действующим веществом является цисплатин. 13. Способ лечения пациента, страдающего от болезненного состояния, связанного с пролиферацией клеток, включающий введение пациенту эффективного количества цисплатинового действующего вещества в сочетании с таким количеством средства, снижающего токсичность цисплатина, которое является эффективным в отношении снижения токсичности упомянутого цисплатинового действующего вещества, что обеспечивает лечение упомянутого пациента от упомянутого болезненного состояния, связанного с пролиферацией клеток, причем упомянутое средство, снижающее токсичность цисплатина,выбрано из группы, включающей такие соединения 14. Способ по п.13, отличающийся тем, что упомянутые цисплатиновое действующее вещество и средство, снижающее токсичность цисплатина, вводят одновременно.- 11007481 15. Способ по п.14, отличающийся тем, что упомянутые цисплатиновое действующее вещество и средство, снижающее токсичность цисплатина, вводят как отдельные составы. 16. Способ по п.14, отличающийся тем, что упомянутые цисплатиновое действующее вещество и средство, снижающее токсичность цисплатина, вводят в одном составе. 17. Способ по п.13, отличающийся тем, что упомянутые цисплатиновое действующее вещество и средство, снижающее токсичность цисплатина, вводят последовательно. 18. Способ по п.17, отличающийся тем, что упомянутое цисплатиновое действующее вещество вводят перед упомянутым средством, снижающим токсичность цисплатина. 19. Способ по п.17, отличающийся тем, что упомянутое цисплатиновое действующее вещество вводят после упомянутого средства, снижающего токсичность цисплатина. 20. Способ по п.13, отличающийся тем, что количество упомянутого средства, снижающего токсичность цисплатина, не превышает количества упомянутого цисплатинового действующего вещества. 21. Способ по п.13, отличающийся тем, что упомянутым цисплатиновым действующим веществом является цисплатин. 22. Набор для применения при лечении пациента, страдающего от болезненного состояния, связанного с пролиферацией клеток, включающий:(a) цисплатиновое действующее вещество и 23. Набор по п.22, отличающийся тем, что упомянутые цисплатиновое действующее вещество и средство, снижающее токсичность цисплатина, представлены как отдельные композиции. 24. Набор по п.22, отличающийся тем, что упомянутые цисплатиновое действующее вещество и средство, снижающее токсичность цисплатина, представлены в одной композиции.