Композиции, включающие соединения модафинила

005591 Область изобретения Изобретение относится к образующим частицы композициям, включающим соединение модафинила. Изобретение относится также к композициям суспендированных частиц, которые образуются, когда образующие частицы композиции контактируют с водной средой. Изобретение далее относится к способам получения композиций и использованию композиций при лечении заболеваний у субъекта, нуждающегося в этом. Предпосылки создания изобретения Модафинил (C15H15NO2S) является 2-(бензгидрилсульфинил)ацетамидом, известным также в качестве 2-[(дифенилметил)сульфинил]ацетамида. Модафинил описан как обладающий нейропсихофармакологическим спектром, характеризующимся наличием возбуждения с гиперактивностью и гипермотильностью и отсутствием стереотипии (за исключением высоких доз) и потенцирования действий апоморфина и амфетамина (патент США 4177290; в дальнейшем патент 290, который включен сюда в качестве ссылки в полном объеме). Единичное введение модафинила приводит к повышенной локомоторной активности у мышей и повышенной ночной активности у обезьян (Duteil et al., Eur. J. Pharmacol. 180:49 (1990. Модафинил успешно испытали на людях для лечения идиопатической гиперсомнии и нарколепсии (Bastuji et al., Prog. NeuroPsych. Biol. Psych. 12:695 (1988. Предложены другие использования модафинила. В патенте США 5180745, включенном сюда в качестве ссылки в полном объеме, описано использование модафинила для обеспечения нейрозащитного действия у людей и, особенно, для лечения болезни Паркинсона. Левовращающая форма модафинила,т.е. (-)-бензгидрилсульфинилацетамид, может иметь потенциальную пользу для лечения депрессии, гиперсомнии и болезни Альцгеймера (патент США 4927855, включенный сюда в полном объеме в качестве ссылки). В опубликованной eвропейский заявке 547952 (опубликована 23 июня 1993 г.) описано использование модафинила в качестве антиишемического агента. В опубликованной eвропейской заявке 594507(опубликована 27 апреля 1994 г.) описано использование модафинила для лечения недержания мочи. Получения модафинила, имеющего определенный размер твердых частиц, описано в патенте США 5618845, включенном сюда в полном объеме в качестве ссылки, и получения левовращающего изомера модафинила описано в патенте США 4927855. Гетероциклические производные модафинила описаны в заявке на патент США 60/204789, включенной сюда в полном объеме в качестве ссылки. Модафинил одобрен в США для введения людям в виде 100 и 200 мг твердых стандартных лекарственных форм. Желательно также изготовление модафинила в виде жидких композиций. Замечено, что модафинил имеет очень низкую растворимость в воде и липидах, следовательно, трудно растворить модафинил в фармацевтически приемлемых композициях. Общепринятые твердые и жидкие готовые препаративные формы, которые включают модафинил, описаны в патенте '290. Жидкие суспензии или эмульсии модафинила упомянуты в патенте США 5618845. Суспензия модафинила описана в патенте США 5180745. Водный циклодекстриновый раствор модафинила описан в Rambert, F.A., et al. Neuropsychopharmacology, 10(3S), Part 2 (May 1994). Способ, недавно разработанный для изготовления жидких фармацевтических композиций для агентов, которые имеют очень низкую растворимость в воде, включает самоэмульгирующуюся систему доставки лекарственного средства, известную как SEDDS. Эти системы доставки лекарственного средства являются изотропными смесями липидов или липидорастворимых соединений и поверхностноактивного вещества, которые быстро образуют термодинамически стабильные микрочастицы при контакте с водой. См., например, публикацию Shah et al., International Journal of Pharmaceutics (Netherlands),106:15-22 (1994), включенную сюда в полном объеме в качестве ссылки. Несмотря на низкую растворимость модафинила в липидах, было обнаружено, что модафинил можно изготовить так, чтобы получить образующие частицы композиции, где композиции способны образовывать частицы, включающие соединение модафинила, при контакте с водой. Обнаружено, что эти композиции эффективно солюбилизируют модафинил в водном компоненте и обеспечивают эффективную биологически доступную доставку модафинила в организм субъекта, нуждающегося в этом. Краткое изложение сущности изобретения В соответствии с этим одним объектом настоящего изобретения является предоставление образующих частицы композиций, включающих соединение модафинила. В частности, образующие частицы композиции настоящего изобретения являются неводными и необязательно включают по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество в количестве, достаточном для обеспечения возможности образования композиции частиц при контакте образующей частицы композиции с водной средой. Другим объектом изобретения является предоставление композиций частиц в водной среде, где частицы включают соединение модафинила. Композиции частиц предпочтительно включают стабильную суспензию, в которой суспендированные частицы включают соединение модафинила. Как образующие частицы композиции, так и композиции частиц, где частицы включают соединение модафинила, предпочтительно являются фармацевтически приемлемыми композициями и обеспечивают возможность биологически доступной доставки соединения модафинила при пероральном введении субъекту, нуждающемуся в этом.-1 005591 Другим объектом изобретения является предоставление способа получения композиции частиц в водной среде, который включает контактирование образующих частицы композиций, включающих соединение модафинила, с водной средой. Другим объектом изобретения является предоставление способа лечения заболевания или нарушения у субъекта, который включает введение субъекту терапевтически эффективного количества любой из композиций настоящего изобретения. Эти и другие объекты, которые станут очевидными из последующего подробного описания, достигнуты благодаря открытию того, что, несмотря на плохую растворимость в воде и липидах, соединение модафинила можно изготовить так, чтобы обеспечить эффективную биологическую доступность при введении субъекту, нуждающемуся в этом. Подробное описание изобретения Таким образом, в первом варианте осуществления настоящее изобретение относится к образующей частицы композиции, включающей соединение модафинила. Образующая частицы композиция предпочтительно является неводной. Образующая частицы композиция предпочтительно включает по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество. Образующая частицы композиция предпочтительно включает модафинил. Во втором варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции частиц в водной среде, где частицы включают соединение модафинила. Композиция частиц предпочтительно включает по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество. Композиция частиц предпочтительно включает модафинил. Композиция частиц предпочтительно представляет собой стабильную суспензию. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиции являются фармацевтически приемлемыми. Используемый здесь термин композиции относится, в общем, к образующим частицы композициям и композициям частиц, где частицы включают соединение модафинила. Используемый здесь термин неводная композиция относится к композиции, которая содержит 0-10 мас.% воды. Используемый здесь термин водная среда относится к любой среде, включающей больше чем 10% воды. Используемый здесь термин образующая частицы композиция относится к композиции, которая способна образовывать частицы при контакте с водной средой. Образующая частицы композиция предпочтительно является жидким или твердым раствором. Используемый здесь термин частица или частицы относится, по существу, к некристаллическим структурам, предпочтительно агрегату молекул в дискретной некристаллической структуре, такой как мицелла, микросфера, капелька, коллоид или глобула. Частицы предпочтительно включают соединение модафинила и более предпочтительно включают модафинил. Используемый здесь термин композиция частиц относится к композиции, включающей частицы,где частицы включают соединение модафинила. Используемый здесь термин стабильная суспензия относится к смеси частиц, которые остаются интактными и диспергированными в жидкой среде, так что суспензию можно хранить и вводить фармацевтически приемлемым способом. Используемый здесь термин соединение модафинила и подобные относится к модафинилу, его рацемическим смесям, индивидуальным изомерам, кислотно-аддитивным солям, таким как соли модафинила с метаболевой кислотой, бензгидрилсульфинилуксусными кислотами и его сульфоновым формам, гидроксилированным формам, полиморфным формам, аналогам, производным, когенерам и его пролекарствам. Пролекарства известны в данной области как соединения, которые превращаются в активный агент (соединение модафинила) в теле субъекта. В некоторых предпочтительных примерах осуществления соединение модафинила является модафинилом. Используемый здесь термин биологически доступный предназначается для обозначения части введенной дозы, которая абсорбируется в кровотоке и которую можно легко определить способами, известными в данной области, такими как, например, измерение уровня соединения в сыворотке крови. Используемый здесь термин фармацевтически приемлемый относится к тем соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые находятся в пределах объема надежной медицинской оценки и являются приемлемыми для контактирования с тканями человека и животных без избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблемных осложнений,соразмерных с приемлемым соотношением польза/риск. Используемый здесь термин субъект относится к теплокровному животному, такому как млекопитающее, предпочтительно человек или ребенок человека, который поражен или имеет возможность быть пораженным одним или несколькими описанными здесь заболеваниями и состояниями. Используемый здесь термин терапевтически эффективное количество относится к количеству,которое эффективно для ослабления, устранения, лечения, профилактики или подавления симптомов описанных здесь заболеваний и состояний. Предполагается, что термин подавление относится ко всем процессам, когда развитие заболевания и состояния описанных здесь можно замедлить, прервать, задер-2 005591 жать или остановить, но не обязательно означает полное устранение всех симптомов заболеваний и состояний, и предполагается что он включает профилактическое лечение. Используемый здесь термин стандартная доза означает разовую дозу, которая пригодна для введения субъекту и которую можно легко получить и упаковать, которая способна сохраняться как физически и химически стабильная стандартная доза, включающая либо соединение модафинила, либо фармацевтически приемлемую композицию, включающую соединение модафинила. Используемый здесь термин низший алкиловый спирт относится к неразветвленному или разветвленному алкиловому спирту, содержащему от 1 до 6 атомов углерода, такому как метанол, этанол, нпропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутиловый спирт, втор-бутиловый спирт, трет-бутиловый спирт,пентанол, гексанол и т.д.; причем предпочтительные низшие алкиловые спирты включают этанол, пропанол и изопропанол. Используемый здесь термин арилалкиловый спирт относится к арилзамещенным C1-С 6 алкиловым спиртам, таким как бензиловый спирт, фенетиловый спирт, дифенилметиловый спирт (бензгидрол) и т.д.; причем предпочтительные арилалкиловые спирты включают бензиловый спирт, фенетиловый спирт и -фенетиловый спирт. Используемый здесь термин антиокислитель предназначается для обозначения любого вещества,пригодного для замедления деструкции окислением или для ингибирования реакций, промотированных кислородом или пероксидами. Используемый здесь термин липид предназначется для обозначения жира, масла, воска, стерина,простого эфира глицерина, триглицерида или их комбинаций. Используемый здесь термин приблизительно относится к диапазону величин 10% указанной величины. Например, фраза приблизительно 50% включает 10% от 50 или от 45 до 55%. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиции включают соединение модафинила при концентрации приблизительно от 1 до приблизительно 500 мг/мл. В некоторых более предпочтительных вариантах осуществления соединение модафинила присутствует в количестве приблизительно от 1 до приблизительно 200 мг/мл и наиболее предпочтительно приблизительно от 20 до приблизительно 80 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления композиции включают по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество. В других предпочтительных вариантах осуществления имеется три поверхностноактивных вещества, и другие более предпочтительные варианты осуществления включают одно или два поверхностно-активных вещества. В некоторых вариантах осуществления поверхностно-активное вещество действует в качестве основного солюбилизирующего агента. В других вариантах осуществления композиции включают в сумме приблизительно от 0,5 до приблизительно 50% поверхностно-активных веществ. Более предпочтительно количество общего поверхностно-активного вещества составляет по меньшей мере 5% и меньше, чем приблизительно 40%, в зависимости от поверхностно-активного вещества и дополнительных компонентов композиции. Подходящими поверхностно-активными веществами являются предпочтительно поверхностно-активные вещества, смешивание которых с соединением модафинила приводит к получению образующих частицы композиций и композиций частиц и более предпочтительно стабильных суспензий. Специалист в данной области может легко определить подходящее поверхностно-активное вещество или комбинацию поверхностно-активных веществ и их относительные количества посредством использования общепринятых методик и определением характеристик образовавшейся композиции. Можно принять во внимание несколько факторов, включающих, например, растворимость соединения модафинила в растворе, степень осаждения соединения модафинила, степень солюбилизирования или эмульгирования раствора и стабильность раствора в течение времени. Поверхностно-активные вещества включают, но не ограничиваются ими, эфиры жирных кислот полиоксиэтиленсорбита, простые эфиры полиэтиленгликоля, насыщенные полигликолизированные глицериды, эфиры жирных кислот полиэтиленгликолей, моноглицериды со средней длиной цепи (жирных кислот), эфиры жирных кислот со средней длиной цепи, сукцинат dтокоферилполиэтиленгликоля, сополимеры полиэтилен/пропиленгликолей, блоксополимеры оксида этилена и оксида пропилена, полиоксилстеараты, этоксилированные касторовые масла и этоксилированные гидроксистеариновые кислоты. Другие поверхностно-активные вещества можно найти в публикации The Handbook of PharmaceuticalExcipients, 2nd Ed., (The Pharmaceutical Press, London and American Pharmaceutical Association (1994,общий текст в публикации, которая, таким образом, включена сюда в качестве ссылки в полном объеме. Эфиры жирных кислот полиоксиэтиленсорбита (полисорбаты) являются неионнными поверхностно-активными веществами (детергентами), которые могут включать смесь жирных кислот. Коммерчески доступными примерами являются монолаурат полиоксиэтилен(20)сорбита (такой как Tween 20), монопальмитат полиоксиэтилен(40)сорбита (такой как Tween 40), моноолеат полиоксиэтилен(80)сорбита(такой как Tween 80) и монолаурат сорбита (такой как Span 20). Предпочтительными эфирами жирных кислот полиоксиэтиленсорбита являются моноолеат полиоксиэтилен(80)сорбита (особенно, Tween 80) и монолаурат сорбита (особенно, Span 20). Насыщенные полигликолизированные глицериды включают,например, моно-, ди- или триглицериды. Диэфиры жирных кислот полиэтиленгликолей включают, на-3 005591 пример, Gelucire 44/14 (главным образом эфир жирной кислоты ПЭГ-1500, доступный от Gattefosse,Saint-Priest, France). Моноглицериды со средней длиной цепи, где длина цепи составляет от 6 до 10 атомов углерода, включают, например, глицерилмонокаприлат (Imwitor 308), глицерилмонокапроат (Capmul МСМ С-8), глицерилкаприлат/капрат (Capmul МСМ) и смесь полиоксиэтиленглицерилкаприлата и полиоксиэтиленглицерилкапроата (Labrasol). Эфиры жирных кислот с цепью средней длины включают триглицериды кислот с цепью средней дины, такие как смесь глицерилтрикапрата и глицерилтрикаприлата (Miglyol 612). Блоксополимеры оксида этилена и оксида пропилена включают, например, блоксополимер полиоксиэтилен-полиоксипропилен (Pluronic F-68). Полиоксилстеараты включают полиэтоксилированную(40) стеариновую кислоту (Myrj 52). Этоксилированное касторовое масло включает, например, полиэтоксилированное(60) гидрогенизированное касторовое масло (Cremophor EL). Этоксилированные гидроксистеариновые кислоты включают, например, гидроксистеарат полиэтиленгликоля 660(Solutol HS 15). Некоторые поверхностно-активные вещества являются твердыми или полутвердыми при комнатной температуре, например глицерилмонокаприлат и Gelucire 44/14. Примеры поверхностно-активных веществ, которые являются особенно эффективными в качестве первичного солюбилизирующего агента, такие как композиции поверхностно-активных веществ, где поверхностно-активное вещество составляет более чем 50% композиции, включают полиэтоксилированное(60) гидрогенизированное касторовое масло (такое как Cremophor EL), гидроксистеарат полиэтиленгликоля 660 (такой как Solutol HS 15), полиэтоксилированную(40) стеариновую кислоту (такую какMyrj 52) и моноолеат полиоксиэтилен(80)сорбита (такой как Tween 80). В других предпочтительных вариантах осуществления композиции включают более чем одно поверхностно-активное вещество. В некоторых вариантах осуществления дополнительные поверхностноактивные вещества можно выбрать из любого из вышеуказанных поверхностно-активных веществ. Предпочтительно дополнительным или вторым поверхностно-активным веществом является эфир жирной кислоты полиоксиэтиленсорбита и более предпочтительно моноолеат полиоксиэтилен(80)сорбита(особенно, Tween 80) и монолаурат сорбита (особенно Span 20). В других вариантах осуществления композиции включают эфир жирной кислоты полиоксиэтиленсорбита, предпочтительно моноолеат полиоксиэтилен(80)сорбита (особенно, Tween 80); моноглицериды с цепью средней длины, в частности, глицерилкаприлат/капрат (Capmul MCM) и триглицериды с цепью средней длины, такие как смесь глицерилтрикапрата и глицерилтрикаприлата (особенно, Miglyol 612). Предпочтительная композиция включает Tween 80, Capmul MCM и Miglyol 612. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции включают по меньшей мере один органический растворитель. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления имеется три растворителя и другие более предпочтительные варианты осуществления включают один или два растворителя. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления количество любых дополнительных растворителей составляет приблизительно от 0,5 до приблизительно 50% (об./об.) композиции, более предпочтительное количество составляет приблизительно от 1 до приблизительно 50% (об./об.) и наиболее предпочтительное количество составляет приблизительно от 5 до приблизительно 20% (об./об.). Подходящим органическим растворителем является предпочтительно органический растворитель,который повышает растворимость соединения модафинила в образующей частицы композиции и не оказывает неблагоприятного действия при образовании суспендированных частиц. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиции включают по меньшей мере один органический растворитель, в том числе глицерин, пропиленгликоль, этиловый эфир диэтиленгликоля, пропиленкарбонат, тетрагликоль (известный также как гликофурол), моноглицериды со средней длиной цепи, кислоты или полиэтиленгликоли. Моноглицериды со средней длиной цепи включают глицерилмонокаприлат (Imwitor), глицерилкаприлат/капрат (такой как Capmul) и полиоксиэтиленглицерилкапроат (такой как Labrasol). Предпочтительные органические растворители включают полиэтиленгликоли или ПЭГ, которые относятся к жидкому или твердому полимеру общей формулы Н(ОСH2 СН 2)nОН, где n равно числу по меньшей мере 4. Предпочтительный ПЭГ имеет среднюю молекулярную массу приблизительно от 200 до приблизительно 1500, коммерчески приемлемые ПЭГматериалы включают ПЭГ-200, ПЭГ-300, ПЭГ-400, ПЭГ-540, ПЭГ-600, ПЭГ-800, ПЭГ-1000 и ПЭГ-1450. Все они являются коммерчески доступными, например, от Union Carbide Corporation с чистотой как пищевых, так и фармацевтических сортов. Предпочтительные ПЭГ-растворители для использования в настоящей композиции включают ПЭГ-300, ПЭГ-400 и ПЭГ-1450, причем более предпочтительными являются ПЭГ-300 и ПЭГ-400. В некоторых вариантах осуществления композиции включают гликоль и поверхностно-активное вещество. Поверхностно-активным веществом предпочтительно является этоксилированная гидроксистеариновая кислота, особенно гидроксистеарат полиэтиленгликоля 660. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления соотношение гликоля и поверхностно-активного вещества составляет 1:1. В других предпочтительных вариантах осуществления композиции включают дополнительный или второй растворитель, который предпочтительно является низшим алкиловым спиртом или алкилариловым спиртом и более предпочтительно бензиловым спиртом, -фенетиловым спиртом или фенетиловым спиртом. В более предпочтительных вариантах осуществления система растворителей-4 005591 включает смеси полиэтиленгликоля и арилалкилового спирта. Более предпочтительные варианты осуществления включают смеси ПЭГ-400 и бензилового спирта, ПЭГ-400 и -фенетилового спирта и ПЭГ-400 и -фенетилового спирта. Наиболее предпочтительный вариант осуществления включает смесь 95:5(об./об.) ПЭГ-400:бензиловый спирт. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиция включает соединение модафинила или, что предпочтительно, модафинил, при концентрации приблизительно от 1 до приблизительно 100 мг/мл, предпочтительно приблизительно от 1 до приблизительно 60 мг/мл и более предпочтительно приблизительно от 20 до приблизительно 50 мг/мл; первое поверхностно-активное вещество, выбранное из эфира жирной кислоты полиоксиэтиленсорбита, простого эфира полиэтиленгликоля, насыщенного полигликолизированного глицерида, эфира жирной кислоты полиэтиленгликоля, моноглицерида со средней длиной цепи, эфиров жирных кислот со средней длиной цепи, сукцината d-токоферилполиэтиленгликоля, сополимера полиэтилен/пропиленгликоля, блоксополимеров оксида этилена и оксида пропилена, полиоксилстеарата, этоксилированного касторового масла и этоксилированной гидроксистеариновой кислоты, и могут дополнительно включать второе поверхностно-активное вещество, выбранное из эфира жирной кислоты полиоксиэтиленсорбита, и могут далее дополнительно включать органический растворитель, выбранный из глицерина, полиэтиленгликоля, этилового эфира диэтиленгликоля, пропиленкарбоната, моноглицерида с цепью средней длины и полиэтиленгликоля. В более предпочтительных вариантах осуществления композиции являются фармацевтически приемлемыми. В некоторых следующих предпочтительных вариантах осуществления первым поверхностноактивным веществом является насыщенный полигликолизированный глицерид, эфир жирной кислоты полиэтиленгликоля или моноглицерид со средней длиной цепи; вторым поверхностно-активным веществом является эфир жирной кислоты полиоксиэтиленсорбита, и органическим растворителем является полиэтиленгликоль. В более предпочтительных вариантах осуществления первым поверхностноактивным веществом является глицерилкаприлат/капрат, глицерилмонокаприлат или полиэтоксилированная(40) стеариновая кислота; вторым поверхностно-активным веществом является монолаурат сорбита, и органическим растворителем является ПЭГ-300 или ПЭГ-400. В некоторых наиболее предпочтительных вариантах композиции включают 90% ПЭГ-400, 5% монолаурата сорбита, 5% глицерилкаприлата/капрата (мас./мас./мас.) или, особенно, 90% ПЭГ-400, 5%Span, 20,5% Capmul MCM (мас./мас./мас.). В других наиболее предпочтительных вариантах осуществления композиции включают 90% ПЭГ-400, 5% монолаурата сорбита, 5% глицерилмонокаприлата(мас./мас./мас.) или, особенно, 90% ПЭГ-400, 5% Span, 20,5% Imwitor 308 (мас./мас./мас.). В другом наиболее предпочтительном варианте осуществления композиции включают 90% ПЭГ-400, 5% монолаурата сорбита, 5% полиэтоксилированной (40) стеариновой кислоты (мас./мас./мас.) или, особенно, 90% ПЭГ-400, 5% Span, 20,5% Myrj 52 (мас./мас./мас.). В других более предпочтительных вариантах осуществления первым поверхностно-активным веществом является глицерилкаприлат/капрат, глицерилмонокаприлат, полиоксиэтилированная (40) стеариновая кислота или смесь полиоксиэтиленглицерилкаприлата и полиоксиэтиленглицерилкапроата; вторым поверхностно-активным веществом является моноолеат полиоксиэтилен(80)сорбита, и органическим растворителем является ПЭГ-300 или ПЭГ-400. В других наиболее предпочтительных вариантах осуществления композиции включают 70% ПЭГ 400, 15% моноолеата полиоксиэтилен(80)сорбита, 15% глицерилкаприлата/капрата (мас./мас./мас.), особенно, 70% ПЭГ-400, 15% Tween 80, 15% Capmul MCM (мас./мас./мас.). В другом наиболее предпочтительном варианте осуществления композиции включают 70% ПЭГ-400, 15% моноолеата полиоксиэтилен(80)сорбита, 15% глицерилмонокаприлата (мас./мас./мас.), особенно, 70% ПЭГ-400, 15% Tween 80,15% Imwitor 308 (мас./мас./мас.). В следующем наиболее предпочтительном варианте осуществления композиции включают 70% ПЭГ-400, 15% моноолеата полиоксиэтилен(80)сорбита, 15% полиэтоксилированной(40) стеариновой кислоты (мас./мас./мас.), особенно, 70% ПЭГ-400, 15% Tween 80, 15% Myrj 52 (мас./мас./мас.). В дополнительном наиболее предпочтительном варианте осуществления композиции включают 70% ПЭГ-400, 15% моноолеата полиоксиэтилен(80)сорбита, 15% смеси полиоксиэтиленглицерилкаприлата и полиоксиэтиленглицерилкапроата (мас./мас./мас.), особенно, 70% ПЭГ-400, 15% Tween 80, 15% Labrasol (мас./мас./мас.). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения композиции частиц, где частицы включают соединение модафинила, включающему контактирование образующей частицы композиции соединения модафинила с водной средой. Соединением модафинила предпочтительно является модафинил. Еще в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения композиции частиц, где частицы включают соединение модафинила, включающему(a) растворение соединения модафинила в жидкости, включающей по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, с образованием композиции, образующей частицы, и(b) контактирование образующей частицы композиции с водной средой с образованием композиции частиц.-5 005591 В предпочтительном варианте осуществления количество поверхностно-активного вещества составляет приблизительно от 1 до приблизительно 50 мас.% композиции. В предпочтительном варианте осуществления соединением модафинила является модафинил. В другом предпочтительном варианте осуществления композицию частиц получают контактированием образующей частицы композиции с водной средой in vitro. Еще в одном предпочтительном варианте осуществления композицию частиц получают контактированием образующей частицы композиции с водной средой in vivo. В следующем варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или нарушения у субъекта, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения модафинила или предпочтительно модафинила в виде образующей частицы композиции,включающей по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, субъекту. В предпочтительном варианте осуществления образующая частицы композиция контактирует с водной средой in vivo, тем самым образуя композицию, которая является терапевтически эффективной. Еще в одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или нарушения у субъекта, включающему(a) контактирование соединения модафинила в виде образующей частицы композиции, включающей по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, с водной средой, с образованием композиции частиц, где частицы включают соединение модафинила и(b) введение терапевтически эффективного количества композиции частиц субъекту. В предпочтительном варианте осуществления соединением модафинила является модафинил. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к использованию соединения модафинила или предпочтительно модафинила для получения фармацевтических композиций, полезных при лечении заболевания или нарушения. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления фармацевтические композиции полезны для лечения сонливости, такой как избыточная сонливость в дневное время, связанная с нарколепсией,или сонливости, связанной с приступами апноэ во сне, утомляемости, болезни Паркинсона, церебральной ишемии, удара, приступов апноэ во сне, нарушений аппетита, дефицита внимания, связанного с гиперактивностью нарушения познавательной функции или усталости, такой как усталость, являющаяся результатом рассеянного склероза (РС-усталость), и для стимуляции бодрствования, стимуляции аппетита или стимуляции увеличения массы тела. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество композиции для введения может легко определить лечащий диагност, являющийся специалистом в данной области, используя общепринятые способы и изучая результаты, полученные в аналогичных обстоятельствах. При определении терапевтически эффективного количества лечащий диагност принимает во внимание ряд факторов, включающих, но не ограничивающихся ими, пол субъекта; его размер, возраст и общее состояние здоровья; определенное заболевание, подвергаемое лечению; степень поражения или тяжесть болезни; реакция отдельного субъекта; конкретное вводимое соединение; способ введения, характеристика биологической доступности вводимого препарата; выбранная схема приема лекарства; использование сопутствующей лекарственной терапии и другие уместные обстоятельства. Терапевтически эффективное количество соединения модафинила будет изменяться в зависимости от ряда факторов, включая дозу лекарственного средства, которое нужно ввести, химические характеристики (например, гидрофобность) используемых соединений, эффективность соединения, тип заболевания, патологическое состояние пациента и способ введения. Лечение обычно начинают с небольших доз,которые затем могут быть увеличены небольшими инкрементами до тех пор, пока не будет достигнуто оптимальное требуемое действие при данных обстоятельствах. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиции включают по меньшей мере одну стандартную дозу соединения модафинила. В некоторых более предпочтительных вариантах осуществления композиции включают одну стандартную дозу модафинила. Предпочтительные суточные дозы модафинила составляют приблизительно от 0,01 до 100 мг/кг массы тела. При помощи общего руководства установлено, что суточные дозы для человека составляют приблизительно от 0,1 до приблизительно 2000 мг. Диапазон стандартных доз составляет предпочтительно приблизительно от 1 до приблизительно 500 мг, вводимых от одного до четырех раз в день и даже более предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 400 мг, вводимых один или два раза в день. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления стандартная доза составляет от 100 до 200 мг. В других предпочтительных вариантах осуществления стандартная доза является дозой, которая необходима для достижения уровня соединения в сыворотке крови приблизительно от 0,05 до 30 мкг/мл и более предпочтительно приблизительно от 1 до приблизительно 20 мкг/мл у субъекта. В следующем варианте осуществления настоящее изобретение относится к композициям, включающим соединение модафинила и по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, где после введения любой из композиций субъекту соединение модафинила имеет уровень в сыворотке крови указанного субъекта приблизительно от 0,05 до приблизительно 30 мкг/мл. В предпочтительном варианте осуществления соединение модафинила имеет уровень в сыворотке крови субъекта приблизительно от 1 до приблизительно 20 мкг/мл. В другом предпочтительном варианте осуществления композиция, кото-6 005591 рую вводят для достижения требуемых уровней в сыворотке крови, является образующей частицы композицией, включающей соединение модафинила. В следующем предпочтительном варианте осуществления композиция, которую вводят для достижения требуемых уровней в сыворотке крови, является водной композицией частиц, где частицы включают соединение модафинила. В более предпочтительных вариантах осуществления соединением модафинила является модафинил. В следующем варианте осуществления настоящее изобретение относится к композициям, которые являются подходящими для перорального введения субъекту. Пероральное введение включает прием внутрь в форме жидкой композиции, такой как сироп, эликсир, эмульсия или капсула. Предпочтительным вариантом осуществления является форма капсулы и более предпочтительно твердых капсул, включающих желатин, гидроксипропилметилцеллюлозу (целлюлоза) или крахмал. Другим более предпочтительным вариантом осуществления является форма мягких желатиновых капсул. В частности, мягкие гелевые капсулы включают неводную композицию. В дополнительных предпочтительных вариантах осуществления композиция, которую используют для перорального введения, является образующей частицы композицией, включающей соединение модафинила. В следующем предпочтительном варианте осуществления композиция, которую используют для перорального введения, является водной композицией частиц, где частицы включают соединение модафинила. В других вариантах осуществления изобретения композиции можно также получить в смеси с дополнительными фармацевтически приемлемыми эксципиентами или компонентами для дальнейшей стимуляции эффективного терапевтического использования. Эксципиенты могут включать липиды, например липиды, которые пригодны для изменения размера частиц; антибактериальные агенты, такие как бензиловый спирт или метилпарабен; антиокислители, такие как аскорбиновая кислота, бисульфит натрия и эфиры жирных кислот аскорбиновой кислоты, такие как аскорбилпальмитат; хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и агенты для регулировки токсичности, такие как хлорид натрия или декстроза; и другие эксципиенты,такие как корригенты, подслащивающие агенты и красящие агенты. Другие подходящие эксципиенты могут быть легко определены специалистом в данной области и могут далее включать эксципиенты,описанные в The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Ed., (The Pharmaceutical Press, London andAmerican Pharmaceutical Association (1994. Композиции настоящего изобретения включают соединения модафинила, которые могут быть легко получены специалистом в данной области с использованием общепринятых способов. Способы получения модафинила и различных производных представлены в патенте США 4177290 и способы получения других соединений модафинила представлены в патентах США 4927855, 5719168 и в заявке на патент США 60/204789. Имеются широкие возможности при изготовлении композиций настоящего изобретения. Композиции частиц можно образовывать контактированием образующих частицы композиций, включающих соединение модафинила, с водной средой in vitro, т.е. подвергать предварительному разведению перед приемом внутрь субъектом, или in vivo, например контакт с водным содержимым желудочно-кишечным составом субъекта. Если композицию предварительно разбавляют, предпочтительная степень разбавления составляет приблизительно от 1:1000 (1 часть готовой препаративной формы к 999 частям водной среды) до приблизительно 1:2 (1 часть готовой препаративной формы к 1 части водной среды). Более предпочтительно степень разбавления составляет приблизительно от 1:500 (1 часть готовой препаративной формы к 499 частям водной среды) до приблизительно 1:3 (1 часть готовой препаративной формы к 2 частям водной среды). При помощи общего руководства установлено, что для введения человеку пригодной степенью является приблизительно 1:250, которая приблизительно соответствует 1 мл стандартной дозы, диспергированной в водной жидкости в стеклянном сосуде на 8 унций. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, когда образующая частицы композиция контактирует с водной средой, образуется гомогенная, стабильная композиция, включающая суспендированные частицы. Частицы предпочтительно включают соединение модафинила. В типичном случае частицы являются термодинамически стабильными и образуются самопроизвольно при смешивании без внешнего механического перемешивания. Частицы предпочтительно имеют диапазон размера микрочастиц с диаметром приблизительно от 1 до приблизительно 1000 нм. Более предпочтительно частицы имеют диаметр приблизительно от 1 до приблизительно 400 нм и наиболее предпочтительно приблизительно от 1 до приблизительно 100 нм. Характерной чертой этих предпочтительных композиций является то, что они являются прозрачными и оптически изотропными. Пригодным критерием размера частиц является степень оптической прозрачности данного объема воды, включающего данное количество готовой препаративной формы. Это является результатом рассеивания видимого света частицами, причем частицы большего размера вызывают большее рассеивание. В общем, чем выше оптическая прозрачность, тем меньше размер частиц. Высокая оптическая прозрачность, т.е. невидимая или почти невидимая голубоватая затуманенность, указывает на размер частиц меньше чем 100 нм. Отчетливая голубоватая затуманенность обычно указывает на размер частиц приблизительно от 100 до приблизительно 400 нм. Без намерения быть связанными с теорией отмечают, что размер частиц имеет тенденцию быть, по существу, постоянным для-7 005591 данной готовой препаративной формы независимо от степени разведения. Если частицы не образуются,для стимуляции образования частиц можно использовать повышение степени разбавления или регулирование количества и типа поверхностно-активного вещества. Дополнительным характерным признаком этих предпочтительных композиций является то, что они остаются физически стабильными, что обеспечивает возможность желаемого и эффективного использования композиций в качестве фармацевтически приемлемых готовых препаративных форм. Показателем стабильных композиций является сохранение того же внешнего вида и свойств на протяжении длительного периода времени, достаточного для сохранения фармацевтической приемлемости. В стабильных композициях частицы обычно остаются интактными и достаточно диспергированными или суспендированными в жидкой среде. Обычно расслоение или седиментация является минимальной или, иначе, частицы можно снова диспергировать при слабом перемешивании. Кроме того, частицы легко или необратимо не агрегируют, не коалесцируют или, иначе, не превращаются обратно в две отдельные объемные фазы. Композиции настоящего изобретения могут быть жидкими, полутвердыми или твердыми при комнатной температуре. Если композиции жидкие, они могут содержаться в капсуле. Если композиции являются полутвердыми или твердыми, они могут быть в форме капсулы или таблетки. Является ли композиция по изобретению жидкой, полутвердой или твердой при комнатной температуре, может зависеть от выбора компонентов или других факторов, таких как коммерческая доступность, путь введения и подобные. Например, полутвердая или твердая готовая препаративная форма является подходящей для изготовления стандартных доз соединения модафинила в форме капсул, в том числе как твердых желатиновых, так и мягких желатиновых капсул и таблеток. Когда жидкая или твердая готовая препаративная форма контактирует с водной средой, например желудочно-кишечными жидкостями, готовая препаративная форма диспергирует на суспендированные частицы, в которых соединение модафинила является биологически доступным. Композиции, где инертные или неактивные компоненты которой (т.е. компоненты, другие чем модафинил) все являются жидкими при комнатной температуре, можно получить простым смешиванием компонентов без нагревания. Нужное количество соединения модафинила можно взвесить и растворить в смеси инертных компонентов без нагревания. Для ускорения полного смешения инертных компонентов, ускорения растворения соединения модафинила или того и другого можно применять умеренное нагревание, предпочтительно меньше чем 60 С. Получение композиций, включающих один или несколько компонентов, которые являются твердыми при комнатной температуре, проводят при умеренно повышенной температуре, предпочтительно ниже чем 60 С. Хотя умеренное нагревание может быть полезным, избыточное нагревание может вызвать разложение одного или нескольких компонентов готовой препаративной формы. Например, разложение полисорбата 80 может иметь место при температурах выше 60 С. Разложение полисорбата 80 может иметь место, если его выдерживают при 90 С в течение более чем одного часа. Как будет понятно специалисту в данной области, любые эффекты ухудшения качества из-за нагревания аккумулируются со временем. Следовательно, когда применяют нагревание, время и температура обычно балансируют относительно друг друга. Имеется в виду, что материалы, способы и примеры, представленные здесь, являются иллюстративными и не истолковываются как ограничивающие объем или содержание изобретения. Если не оговорено особо, имеется в виду, что все технические и научные термины имеют их признанные в настоящей области значения. Примеры А. Материалы. Все материалы в следующих примерах являются коммерчески доступными или их может легко получить специалист в данной области известными или легко доступными литературными способами. Поверхностно-активные вещества использовали после доставки без дополнительной очистки или разбавления. Использовали растворители сорта USP/NF или лучше. В. Способы. 1. ВЭЖХ. Для измерения содержания модафинила в композициях использовали следующий способ ВЭЖХ. Содержащийся 10 мл в склянке для сыворотки или 4 мл пузырьке с винтовой пробкой раствор поверхностно-активного вещества, насыщенный модафинилом, фильтровали через 1,2 мкм шприц-фильтр, как указано здесь далее при получении образцов. 10 мкл прозрачного раствора разбавляли до 1 мл 990 мкл диметилсульфоксида (сорт Fischer Certified ACS). 10 мкл разбавленного раствора использовали для каждого впрыска при анализе ВЭЖХ для определения содержания модафинила в каждой смеси. Условия работы колонки даны ниже. Скорость потока: 1,2 мл/мин. Колонка: ODS, 4,6 х 20 мм, температура колонки: 30 С. Подвижная фаза: 80% смеси (65% ацетонитрила/35% 1 М фосфатного буфера) и 20% воды.-8 005591 Время анализа: 5 мин. Длина волны: 222 нм. Концентрацию вычисляли сравнением с площадью модафинильного стандарта, используемого при 0,4 мг/мл с подходящим разбавлением. Результаты показаны в примере 8, табл. 1. Каждое измерение концентрации было средним из двух впрысков. 2. Дисперсия в Н 2O. Для определения того, будет ли композиция подходящей в качестве SEDDS, проводили разбавление 1:20 каждой испытуемой композиции водой и измеряли время помутнения или появления осадка. В большинстве случаев отмечали пригодность в качестве SEDDS, отмечали, наблюдая появление, грубую эмульсию (что доказывалось помутнением) или явного осаждения твердых частиц в течение приблизительно 10 мин перемешивания. 3. Способ измерения уровня модафинила в крови у крыс, которым вводили композиции модафинила. 21 взрослых самца крыс Sprague-Dawley (масса тела: 3596 г) держали в режиме голодания в течение ночи перед использованием. Каждую пероральную композицию вводили через желудочный зонд,введенный перорально (n=3/композиция). Введенная доза модафинила составляла 100 мг/кг с использованием дозового объема 3,3 мл/кг. Кровь отбирали из боковой хвостовой вены через 0,25, 0,5, 1, 2, 4 и 6 ч после дозирования. Кровь собирали при охлаждении мокрым льдом и центрифугировали при 13000 об./мин в течение 10 мин. Супернатант (плазма) собирали и замораживали на сухом льду. Образцы хранили при -70 С до проведения анализа. Уровни модафинила в сыворотке крови измеряли ЖХ/МС, как показано в примере 9, табл. 2. Пример 1. Получение смеси 90% ПЭГ-400, 5% Span и 20,5% Capmul MCM (мас.:мас.:мас.). К 90 г ПЭГ-400 добавляли 5 г Span 20 и 5 г Capmul MCM с перемешиванием до тех пор, пока раствор не становился гомогенным. В отдельный контейнер добавляли 0,1 г модафинила и 1 мл смеси растворитель/поверхностно-активное вещество с перемешиванием и нагреванием до 55-60 С. Раствору давали возможность охладиться до комнатной температуры и любое нерастворенное твердое вещество удаляли фильтрованием раствора с использованием 1,2 мкл шприц-фильтра. Пример 2. Получение смеси 90% ПЭГ-400, 5% Span и 20,5% Imwitor 308 (мас.:мас.:мас.). Некоторое количество твердого Imwitor 308 расплавляли и 5 г добавляли к 90 г ПЭГ-400 и 5 гSpan 20 с перемешиванием до тех пор, пока раствор не становился гомогенным. В отдельный контейнер добавляли 0,1 г модафинила и 1 мл смеси растворитель/поверхностно-активное вещество с перемешиванием и нагреванием до 55-60 С. Раствору давали возможность охладиться до комнатной температуры. Поскольку эта смесь является полутвердой, было необходимо осторожное нагревание приблизительно до 35-40 С до тех пор, пока вязкость не становилась достаточно низкой, чтобы обеспечить возможность фильтрования для удаления любого нерастворенного модафинила фильтрованием раствора с использованием 1,2 мкл шприц-фильтра. Пример 3. Получение смеси 90% ПЭГ-400, 5% Span 20 и 20,5% Myrj-52 (мас.:мас.:мас.). Некоторое количество твердого Myrj-52 расплавляли и 5 г его добавляли к 90 г ПЭГ-400 и 5 гSpan 20 с перемешиванием до тех пор, пока раствор не становился гомогенным. В отдельный контейнер добавляли 0,1 г модафинила и 1 мл смеси растворитель/поверхностно-активное вещество с перемешиванием и нагреванием до 55-60 С. Раствору давали возможность охладиться до комнатной температуры. Поскольку эта смесь является полутвердой, было необходимо осторожное нагревание приблизительно до 35-40 С до тех пор, пока вязкость не становилась достаточной, чтобы обеспечить возможность фильтрования для удаления любого нерастворенного модафинила фильтрованием раствора с использованием 1,2 мкл шприц-фильтра. Пример 4. Получение смеси 70% ПЭГ-400, 15% Tween 80 и 15% Labrasol (мас.:мас.:мас.). К 70 г ПЭГ-400 добавляли 15 г Tween 80 (полисорбат 80) и 15 г Labrasol с перемешиванием до тех пор, пока раствор не становился гомогенным. В отдельный контейнер добавляли 0,1 г модафинила и 1 мл смеси растворитель/поверхностно-активное вещество с перемешиванием и нагреванием до 55-60 С. Раствору давали возможность охладиться до комнатной температуры и любое нерастворенное твердое вещество удаляли фильтрованием раствора с использованием 1,2 мкл шприц-фильтра. Пример 5. Получение смеси 70% ПЭГ-400, 15% Tween 80 и 15% Myrj-52 (мас.:мас.:мас.). Некоторое количество твердого Myrj-52 расплавляли и 15 г добавляли к 70 г ПЭГ-400 и 15 гTween 80 с перемешиванием до тех пор, пока раствор не становился гомогенным. В отдельный контейнер добавляли 0,1 г модафинила и 1 мл смеси растворитель/поверхностно-активное вещество с перемешиванием и нагреванием до 55-60 С. Раствору давали возможность охладиться до комнатной температуры. Поскольку эта смесь является полутвердой, было необходимо осторожное нагревание приблизительно до 35-40 С до тех пор, пока вязкость не становилась достаточной для того, чтобы обеспечить возможность фильтрования для удаления любого нерастворенного модафинила фильтрованием раствора с использованием 1,2 мкл шприц-фильтра. Пример 6. Получение смеси 70% ПЭГ-400, 15% Tween 80 и 15% Capmul MCM (мас.:мас.:мас.). К 70 г ПЭГ-400 добавляли 15 г Tween 80 (полисорбат 80) и 15 г Capmul MCM с перемешиванием до тех пор, пока раствор не становился гомогенным. В отдельный контейнер добавляли 0,1 г модафинила и 1 мл смеси растворитель/поверхностно-активное вещество с перемешиванием и нагреванием до 55-9 005591 60 С. Раствору давали возможность охладиться до комнатной температуры и любое нерастворенное твердое вещество удаляли фильтрованием раствора с использованием 1,2 мкл шприц-фильтра. Пример 7. Получение смеси 70% ПЭГ-400, 15% Tween 80 и 15% Imwitor 308 (мас.:мас.:мас.). Некоторое количество твердого Imwitor-308 расплавляли и 15 г добавляли к 70 г ПЭГ-400 и 15 гTween 80 с перемешиванием до тех пор, пока раствор не становился гомогенным. В отдельный контейнер добавляли 0,1 г модафинила и 1 мл смеси растворитель/поверхностно-активное вещество с перемешиванием и нагреванием до 55-60 С. Раствору давали возможность охладиться до комнатной температуры. Поскольку эта смесь является полутвердой, было необходимое осторожное нагревание приблизительно до 35-40 С до тех пор, пока вязкость не становилась достаточно низкой для того, чтобы обеспечить возможность фильтрования для удаления любого нерастворенного модафинила фильтрованием раствора с использованием 1,2 мкл шприц-фильтра. Пример 8. Растворимость модафинила в образующих частицы композициях. Растворимость модафинила в композициях примеров 1-7, как измерено ВЭЖХ, показана ниже в табл. 1. Таблица 1. Растворимость модафинила в образующих частицы композициях Пример 9. Уровни модафинила в сыворотке крови у крыс. Уровни модафинила в сыворотке крови у крыс после введения композиций примеров 1-7 показаны ниже в табл. 2. Композиция Oraplus предназначается для имитации биологической доступности твердого модафинила при введении дозы пероральным способом, например в виде таблетки, но без трудности введения таблетки крысе. Oraplus является пероральным суспендирующим наполнителем, который является коммерчески доступным (Paddock Laboratories, Minneapolis, MN) и состоит главным образом из очищенной воды, микрокристаллической целлюлозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, ксантановой камеди, каррагенина, лимонной кислоты и фосфата натрия (в качестве буферов), симетикона (противопенный агент) и сорбата калия и метилпарабена (консерванты). Таблица 2. Уровни модафинила в сыворотке крови у крыс Как должно быть понятно специалисту в данной области, в свете вышеуказанного описания возможны многочисленные модификации и варианты настоящего изобретения. Следовательно, понятно, что в пределах объема прилагаемой формулы изобретения изобретение можно осуществить на практике иначе, чем определенно здесь описано, и имеется в виду, что объем изобретения включает все такие варианты.-10 005591 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Образующая частицы композиция, включающая соединение модафинила. 2. Композиция частиц в водной среде, где частицы включают соединение модафинила. 3. Композиция по п.1 или 2, где соединением модафинила является модафинил. 4. Композиция по п.1 или 2, где композиция является фармацевтически приемлемой. 5. Композиция по п.1, где композиция является неводной. 6. Композиция по п.2, где композиция включает стабильную суспензию. 7. Композиция по п.1 или 2, дополнительно включающая по меньшей мере одно поверхностноактивное вещество. 8. Композиция по п.7, где поверхностно-активное вещество или поверхностно-активные вещества составляют приблизительно от 0,5 до приблизительно 50% (мас./мас.) композиции. 9. Композиция по п.8, где поверхностно-активное вещество или поверхностно-активные вещества составляют приблизительно от 1 до приблизительно 20% (мас./мас.) композиции. 10. Композиция по п.7, где поверхностно-активным веществом или поверхностно-активными веществами являются эфир жирной кислоты полиоксиэтиленсорбита, простой эфир полиэтиленгликоля, насыщенный полигликозилированный глицерид, эфир жирной кислоты полиэтиленгликоля, моноглицерид со средней длиной цепи, эфир жирной кислоты со средней длиной цепи, сукцинат d-токоферилполиэтиленгликоля, сополимер полиэтилен/пропиленгликоля, блоксополимеры оксида этилена и оксида пропилена, полиоксилстеарат, этоксилированное касторовое масло или этоксилированная гидроксистеариновая кислота. 11. Композиция по п.10, включающая второе поверхностно-активное вещество. 12. Композиция по п.11, где вторым поверхностно-активным веществом является эфир жирной кислоты полиоксиэтиленсорбита. 13. Композиция по п.12, где вторым поверхностно-активным веществом является монолаурат сорбита или полисорбат 80. 14. Композиция по п.1 или 2, дополнительно включающая органический растворитель. 15. Композиция по п.14, где органическим растворителем является глицерин, пропиленгликоль,этиловый эфир диэтиленгликоля, пропиленкарбонат, моноглицерид с цепью средней длины или полиэтиленгликоль. 16. Композиция по п.15, дополнительно включающая бензиловый спирт, -фенетиловый спирт или-фенетиловый спирт. 17. Композиция по п.3, где модафинил присутствует в концентрации приблизительно от 1 до приблизительно 500 мг/мл. 18. Композиция по п.17, где модафинил присутствует в концентрации приблизительно от 1 до приблизительно 200 мг/мл. 19. Композиция по п.1 или 2, где соединение модафинила присутствует в концентрации приблизительно от 1 до приблизительно 100 мг/мл; первое поверхностно-активное вещество выбрано из эфира жирной кислоты полиоксиэтиленсорбита, простого эфира полиэтиленгликоля, насыщенного полигликозилированного глицерида, эфира жирной кислоты полиэтиленгликоля, моноглицерида со средней длиной цепи, эфира жирной кислоты со средней длиной цепи, сукцината dтокоферилполиэтиленгликоля, сополимера полиэтилен/пропиленгликоля, блоксополимеров оксида этилена и оксида пропилена, полиоксилстеарата, этоксилированного касторового масла и этоксилированной гидроксистеариновой кислоты; второе поверхностно-активное вещество выбрано из эфира жирной кислоты полиоксиэтиленсорбита и органический растворитель выбран из глицерина, пропиленгликоля, этилового эфира диэтиленгликоля,пропиленкарбоната, моноглицерида с цепью средней длины или полиэтиленгликоля. 20. Композиция по п.19, где соединением модафинила является модафинил. 21. Композиция по п.20, где первым поверхностно-активным веществом является насыщенный полигликолизированный глицерид, эфир жирной кислоты полиэтиленгликоля или моноглицерид со средней длиной цепи; вторым поверхностно-активным веществом является эфир жирной кислоты полиоксиэтиленсорбита и органическим растворителем является полиэтиленгликоль. 22. Композиция по п.21, где первым поверхностно-активным веществом является глицерилкаприлат/капрат, глицерилмонокаприлат или полиэтоксилированная (40) стеариновая кислота; вторым поверхностно-активным веществом является монолаурат сорбита и органическим растворителем является ПЭГ-300 или ПЭГ-400. 23. Композиция по п.22, где композиция включает 90% ПЭГ-400, 5% монолаурата сорбита, 5% глицерилкаприлата/капрата (мас./мас./мас.). 24. Композиция по п.22, где композиция включает 90% ПЭГ-400, 5% монолаурата сорбита, 5% глицерилмонокаприлата (мас./мас./мас.). 25. Композиция по п.22, где композиция включает 90% ПЭГ-400, 5% монолаурата сорбита, 5% полиэтоксилированной(40) стеариновой кислоты (мас./мас./мас.).-11 005591 26. Композиция по п.21, где первым поверхностно-активным веществом является глицерилкаприлат/капрат, глицерилмонокаприлат, полиэтоксилированная(40) стеариновая кислота или смесь полиоксиэтиленглицерилкаприлата и полиоксиэтиленглицерилкапроата; вторым поверхностно-активным веществом является моноолеат полиоксиэтилен(80)сорбита и органическим растворителем является ПЭГ-300 или ПЭГ-400. 27. Композиция по п.26, где композиция включает 70% ПЭГ-400, 15% моноолеата полиоксиэтилен(80)сорбита, 15% глицерилкаприлата/капрата (мас./мас./мас.). 28. Композиция по п.26, где композиция включает 70% ПЭГ-400, 15% моноолеата полиоксиэтилен(80)сорбита, 15% глицерилмонокаприлата (мас./мас./мас.). 29. Композиция по п.26, где композиция включает 70% ПЭГ-400, 15% моноолеата полиоксиэтилен(80)сорбита, 15% полиэтоксилированной(40) стеариновой кислоты (мас./мас./мас.). 30. Композиция по п.26, где композиция включает 70% ПЭГ-400, 15% моноолеата полиоксиэтилен(80)сорбита, 15% смеси полиоксиэтиленглицерилкаприлата и полиоксиэтиленглицерилкапроата (мас./мас./мас.). 31. Композиция по п.10, где композиция включает полисорбат 80, глицерилкаприлат/капрат и смесь глицерилтрикапрата и глицерилтрикаприлата. 32. Композиция по п.1 или 2, включающая одну или более стандартных доз соединения модафинила. 33. Композиция по п.32, включающая одну стандартную дозу соединения модафинила. 34. Композиция по п.33, где стандартной дозой является 200 мг. 35. Композиция по п.33, где стандартной дозой является 100 мг. 36. Способ получения композиции частиц, в которой частицы включают соединение модафинила,включающий контактирование образующей частицы композиции модафинила с водной средой. 37. Способ по п.36, где образующая частицы композиция контактирует с водной средой in vitro. 38. Способ по п.36, где образующая частицы композиция контактирует с водной средой in vivo. 39. Способ по п.36, где соединением модафинила является модафинил. 40. Способ получения композиции частиц, в которой частицы включают соединение модафинила,включающий(a) растворение соединения модафинила в жидкости, включающей по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество в количестве приблизительно от 1 до приблизительно 50%, с образованием образующей частицы композиции и(b) контактирование образующей частицы композиции с водной средой с образованием композиции частиц. 41. Способ лечения заболевания или нарушения у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения модафинила в виде образующей частицы композиции,включающей по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество. 42. Способ лечения заболевания или нарушения у субъекта, включающий(a) контактирование соединения модафинила в виде образующей частицы композиции, включающей по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, с водной средой, с образованием посредством этого композиции частиц, где частицы включают соединение модафинила, и(b) введение терапевтически эффективного количества композиции частиц субъекту. 43. Способ по пп.40, 41 или 42, где соединением модафинила является модафинил. 44. Способ по п.41 или 42, где композицию вводят пациенту, нуждающемуся в этом, для лечения сонливости, утомляемости, болезни Паркинсона, церебральной ишемии, удара, приступов апноэ во сне,нарушений аппетита, дефицита внимания, связанного с гиперактивностью, нарушения познавательной функции или усталости и для стимуляции бодрствования, стимуляции аппетита или стимуляции увеличения массы тела. 45. Композиция по п.3, где после введения композиции субъекту, нуждающемуся в этом, модафинил имеет уровень в сыворотке крови этого субъекта приблизительно от 0,05 до приблизительно 30 мкг/мл. 46. Композиция по п.45, где уровень в сыворотке крови составляет приблизительно от 1 до приблизительно 20 мкг/мл. 47. Композиция по п.1, где композиция является подходящей для перорального введения субъекту. 48. Композиция по п.47, где композиция инкапсулирована в капсулу. 49. Композиция по п.48, где капсула является мягкой желатиновой капсулой. 50. Композиция по п.48, где капсула является твердой капсулой. 51. Композиция по п.2, где композиция является подходящей для перорального введения субъекту. 52. Композиция по п.51, где композиция инкапсулирована в капсулу. 53. Композиция по п.51, где капсула является твердой капсулой. 54. Композиция по п.51, где композиция является сиропом, эликсиром или эмульсией. 55. Композиция по любому из пп.1, 8, 21-31, 34, 35, 45-53 или 54, где соединение модафинила представляет собой модафинил.-12 005591 56. Композиция по любому из пп.1, 2, 7, 8, 19, 21-31, 34, 35, 45-53 или 54, где соединение модафинила представляет собой (-)бензгидрилсульфинилацетамид. 57. Способ по п.41, где соединение модафинила представляет собой (-)бензгидрилсульфинилацетамид.