Порошковые композиции для ингаляций

ПОРОШКОВЫЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ИНГАЛЯЦИЙ Предложен способ приготовления порошка для ингаляций, включающий: (а) первый этап смешивания контролирующего силу взаимодействия агента с частицами одного или более из фармакологически активных материалов для получения смеси, в которой частицы указанного контролирующего силу взаимодействия агента располагаются на поверхности активных частиц либо в виде покрытия частицами, либо как непрерывная или прерывистая плнка, и затем(б) второй этап перемешивания или смешивания указанной смеси с 50-99 мас.% материаланосителя относительно общей массы смеси, при этом указанный материал-носитель имеет средний диаметр частиц 50-300 мкм; при этом смешивание на этапе (а) осуществляют с помощью одного или более из процессов просеивания или перемешивания частиц одного или более из фармакологически активных материалов и частиц контролирующих силу взаимодействия агентов с использованием диффузионного смесителя, барабанного смесителя, бункерного смесителя или конического смесителя. Предложен также фармакологический порошок для ингаляций, который получен способом по изобретению, а также ингалятор сухих порошков (ИСП), содержащий порошок по изобретению, и способы лечения болезненного состояния с использованием порошка по изобретению. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к рецептурам порошков для применения в ингаляторах сухих порошков (ИСП) и к способам получения таких рецептур порошков. Предшествующий уровень техники Рецептуры порошков обычно состоят из бинарной смеси небольших частиц лекарства со средним аэродинамическим диаметром приблизительно от 1 до 10 мкм и более грубого материала-носителя для указанных частиц лекарства. Эти компоненты обычно смешивают вместе, чтобы получить так называемую "интерактивную смесь", в которой более мелкие частицы лекарства сильно сцеплены с частицами носителя. Применение интерактивных смесей облегчает манипуляции с порошками в процессе производства и заполнения порошком устройств ИСП. Кроме того, мелкие частицы лекарства сохраняются в относительно диспергированном состоянии на поверхности частиц носителя. Когда ИСП приводится в действие, мелкие частицы лекарства должны отделиться от частиц носителя, чтобы они могли глубоко проникнуть в дыхательные пути пациента. В зависимости от природы лекарственного вещества и материала носителя сила сцепления может быть сильной или слабой. Если сила сцепления слишком высока, отделение мелких частиц лекарства от частиц носителя может быть крайне незначительным, и поэтому получаемая фракция мелких частиц в испускаемой ИСП дозе может быть очень малой и поэтому неэффективной. Специалисты по порошкам разработали несколько примов, с помощью которых они могут влиять на эту силу сцепления, чтобы получать интерактивные смеси,обладающие степенью сцепления, которая поддерживает интерактивную смесь вместе в ходе манипуляций и хранения, но которая при приведении в действие ИСП не столь сильна и не препятствует эффективному и воспроизводимому повторному диспергированию лекарства в способные к ингаляции мелкие частицы. Один такой прим состоит в использовании в смеси третьего (третичного) компонента. Такие третичные компоненты в данной области часто называют контролирующими силу взаимодействия агентами или добавками против сцепления. Использование таких добавок в интерактивных смесях обсуждается в патенте США 6521260. Упоминаемые здесь добавки включают аминокислоты, например лейцин, изолейцин, лизин, валин, метионин, фенилаланин и их соли и производные, такие как аспартам или ацесульфам K; пептиды и полипептиды, имеющие молекулярный вес от 0,25 до 1000 кДа, и их производные; фосфолипиды и их производные, например лецитин, конкретнее лецитин сои; тальк, двуокись титана; двуокись алюминия; двуокись кремния и крахмал. Другими очень полезными контролирующими силу взаимодействия агентами являются соли жирных кислот, таких как лауриловая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, эруковая кислота, бегеновая кислота или их производные (такие как эфиры и соли). Конкретными примерами таких материалов являются стеарат магния, стеарилфумарат натрия, стеариллактилат натрия, фосфатидилхолины, фосфатидилглицерины и другие примеры природных и синтетических поверхностно-активных веществ; липосомные рецептуры; лауриловая кислота и е соли, например лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния; триглицериды, такие как Dynsan 118 и Cutina HR; и вообще эфиры сахаров. Было установлено, что особенно полезной добавкой является стеарат магния. Использование стеарата магния в интерактивных смесях является объектом патента США 6645466. Интерактивные смеси обычно образуются в процессах перемешивания или смешивания. Типичная процедура состоит в смешивании микронизированного лекарственного вещества с порошкообразным материалом-носителем. Обычно материал-носитель предварительно обрабатывают, например, порошок можно предварительноперемешивать, чтобы изменить его поверхностную структуру и вследствие этого его поверхностную энергию для манипулирования силами сцепления. Если используется третичный компонент, обычно обрабатывают носитель вместе с ним, чтобы снова воздействовать на поверхностную энергию частиц носителя. Преимущество использования стеарата магния в сухих порошках отмечено в патенте США 6528096. Конкретно там указано, что он может быть использован, чтобы изменить поверхностные свойства частиц носителя и таким путм улучшить свойства рецептур с сухим порошком. В этой ссылке отмечено "полезное соответствие" между покрытием поверхности частиц носителя стеаратом магния и величиной вдыхаемой фракции (фракции с мелкими частицами) испускаемой дозы. Крайне важно для работы настоящего изобретения обеспечить непрерывное покрытие стеаратом магния более 10% поверхности частиц носителя. Необходимое покрытие можно обеспечить традиционным смешиванием носителя и стеарата магния или же в качестве альтернативы можно применить более высокие силы сдвига. Смешивание с высокими силами сдвига может обеспечить необходимое покрытие в течение приблизительно 0,5 ч, однако опытный специалист может, очевидно, считать, что для применения традиционного смешивания время смешивания должно превышать 2 ч. В Journal of Aerosol Medicine. 1998, т. 11,3, с. 143-152 заявитель патента США 6528096 указывает, что предварительная обработка лактозных частиц 0,25% стеаратом магния существенно усиливает дезагрегацию бекламетазон-дипропионата без сегрегации, то есть без разделения частиц лекарства и носителя в ходе заполнения, транспортировки или использования. В работе Pharmaceutical Research. 1997, т. 14,11 (Supplement), с. S142-S143 авторы, одним из ко-1 021901 торых является заявитель патента США 6528096, указывается, что стеарат магния является эффективным дестабилизатором по указанному механизму ослабления электростатических сил притяжения. Из предшествующего опыта ясно, что любые полезные свойства, проистекающие из использования стеарата магния, основываются на том, что он до некоторой степени покрывает частицы носителя и тем самым изменяет поверхностные свойства частиц. В связи с этим специалист понимает, что для того, чтобы полезным образом влиять на образование фракции мелких частиц в испускаемой дозе, частицы носителя должны приобрести непрерывное или прерывистое покрытие поверхности стеаратом магния. Для получения этого результата предложены несколько техник смешивания, которые включают либо смешивание стеаратов магния и материала носителя с большой затратой энергии, либо длительное смешивание с малой затратой энергии. Другие предложения включают комбинирование перемешивания с низкой затратой энергии с этапами обработки носителя, включающими размалывание или смешивание с высокой затратой энергии. Наконец, Wagner et al. в Pharmazie, 2005, т. 60, с. 339-344 при исследовании явлений слипания в интерактивных смесях отметили, что с точки зрения энергетики взаимодействия лекарствоноситель предпочтительны по сравнению с взаимодействием лекарство-лекарство. Это объяснено на основе того, что сфера небольшой частицы лекарства имеет больший контакт с поверхностью намного большей частицы носителя (по существу, это контакт сферы с плоскостью), чем контакт сфера-сфера прилегающих друг к другу частиц лекарства. Действительно, авторы отметили, что в исследованных смесях не наблюдались агломераты лекарство-лекарство. Взятые вместе данные предыдущего опыта свидетельствуют о наличии проблемы адгезии в интерактивных смесях и позволяют предположить, что поверхностные свойства материала носителя следует модифицировать либо механически, либо химически путм покрытия или частичного покрытия третичным компонентом. В данной области не предлагалось модифицировать поверхностные свойства мелких частиц лекарства. Действительно, взаимодействия лекарство-лекарство, по-видимому, являются энергетически относительно невыгодными, и не удивительно, возможно, что внимание в данной области сосредоточено на обработке поверхности частиц носителя, а не на изменении поверхностных свойств частиц лекарства. Однако заявитель установил, что покрытие поверхности частиц носителя третичным компонентом не всегда обеспечивает хорошую гомогенность перемешивания интерактивных смесей. Сущность изобретения Заявитель неожиданно обнаружил, что порошковые рецептуры, состоящие из интерактивных смесей мелких частиц лекарства и частиц носителя, могут быть получены, если мелкие частицы лекарства предварительно обработать контролирующим силу взаимодействия агентом перед перемешиванием с частицами носителя для образования интерактивной смеси. В соответствии с этим в первом аспекте настоящего изобретения предлагается фармакологический порошок для ингаляций, содержащий мелкие частицы лекарства и, по усмотрению, частицы носителя для поддержания указанных частиц лекарства, причм рецептура дополнительно содержит контролирующий силу взаимодействия агент, причм контролирующий силу взаимодействия агент располагается на поверхности мелких частиц лекарства, либо как покрытие частичками, либо как непрерывная или прерывистая плнка. Контролирующий силу взаимодействия агент согласно настоящему изобретению может быть любым известным в данной области материалом, применимым для этой цели. В патенте США 6521260 раскрыты некоторые так называемые контролирующие силу взаимодействия агенты или добавки против сцепления, которые полезны в настоящем изобретении. Эти добавки могут быть выбраны из аминокислот, например лейцина, изолейцина, лизина, валина, метионина, фенилаланина и их солей или производных, таких как аспартам или ацесульфам K; пептидов и полипептидов с молекулярным весом от 0,25 до 1000 кДа и их производных; фосфолипидов или их производных, например лецитина, более предпочтительно лецитина сои; талька; двуокиси титана; двуокиси алюминия; двуокиси кремния; и крахмала. Однако предпочтительными контролирующими силу взаимодействия агентами являются соли жирных кислот, таких как лауриловая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, эруковая кислота, бегеновая кислота или их производные (такие как эфиры и соли). Конкретными примерами таких материалов являются стеарат магния, стеарилфумарат натрия, стеариллактилат натрия; фосфатидилхолины, фосфатидилглицерины и другие примеры природных и синтетических поверхностно-активных веществ; липосомные рецептуры; лауриловая кислота и е соли, например лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния; триглицериды, такие как Dynsan 118 и Cutina HR; и вообще эфиры сахаров. Более предпочтительным контролирующим силу взаимодействия агентом для использования в композициях согласно настоящему изобретению является стеарат магния. Количество применнного контролирующего силу взаимодействия агента должно быть достаточно высоким для снижения существующей между частицами лекарства силы автосцепления. Верхний предел зависит от токсикологической восприимчивости к вводимым в лгкие большим количествам контролирующего силу взаимодействия агента. Предпочтителен уровень до 2,0%. В этих пределах количество применнного контролирующего силу взаимодействия агента будет зависеть от природы лекарства и загрузки лекарства. Специалист установит физические и химические свойства лекарства и сможет выбрать подходящее количество без перегрузки или без необходимости пересматривать направленность изобретения. В конкретном варианте осуществления изобретения контролирующий силу взаимодействия агент,конкретнее стеарат магния, может быть внесн в количестве по весу от 0,01 до 2,0%, более конкретно от 0,1 до 1,5 вес.%, ещ конкретнее от 0,25 до 1,0 вес.% и ещ конкретнее от 0,5 до 1,0 вес.%. Мелкие частицы лекарства, покрытые частицами или плнкой контролирующего силу взаимодействия агента, могут использоваться как таковые (per se), поскольку силы автосцепления между частицами лекарства могут быть в значительной степени ослаблены. Однако если объмные свойства порошка для какой-либо смеси лекарства с контролирующим силу взаимодействия агентом не подходят для использования в ингаляторе сухих порошков, смесь может быть дополнительно преобразована в подходящую порошковую композицию с помощью методов, известных специалистам в данной области из предшествующего опыта. Полученный порошок для ингаляций может быть в форме гранулированной рецептуры или в форме упорядоченной смеси, полученных в результате добавления материала-носителя. Материал-носитель может быть любым материалом-носителем, который обычно находит применение в рецептурах сухих порошков. В качестве примеров можно упомянуть моно- или дисахариды, такие как глюкоза, моногидрат глюкозы,лактоза, моногидрат лактозы, сахароза или трегалоза; сахарные спирты, такие как маннитол или ксилитол; полимолочную кислоту или циклодекстрин; или их смеси. Предпочтительно применяют моногидрат лактозы. В рецептуре согласно настоящему изобретению может быть применено любое лекарственное вещество. Контролирующий силу взаимодействия агент применяется описанным образом как средство разрушения межчастичных сил между частицами лекарства и усиления слипания частиц лекарства с частицами носителя, тем самым формируя требуемые интерактивные смеси. В массе порошка существуют различные типы межчастичных сил, и их абсолютное значение и относительный вклад зависят от химических свойств поверхности и физических характеристик частиц в массе порошка. Общее описание дано, например, в F. Podczeck "Particle-particle Adhesion in Pharmaceutical Powder Handling", Imperial College Press, London 1998, р. 4-15. Гидрофильные взаимодействия сильнее гидрофобных взаимодействий, и поэтому гидрофильные материалы труднее диспергировать. Причиной этого являются капиллярные силы, возникающие вследствие конденсации влаги в щелях между соприкасающимися частицами, что может происходить при относительной влажности окружающего воздуха около 50%. Кроме того, пористые гидрофильные частицы часто содержат влагу, удержанную в порах. Возникающие по этому механизму капиллярные силы приблизительно в 10 раз сильнее, чем другие межчастичные силы. Между частицами гидрофобной природы капиллярные силы менее заметны, что означает, что сильные межчастичные взаимодействия, особенно характерные для гидрофильных соединений,обычно несущественны для гидрофобных частиц. Кроме того, при величинах относительной влажности окружающего воздуха ниже приблизительно 50% гидрофильные частицы обнаруживают повышенное межчастичное сцепление, так как поглощнная влага действует как пластификатор. Эффект пластификации приводит к увеличению области контакта частиц и вследствие этого к увеличению силы ЛифшицаВандерваальса между частицами. Из сказанного выше специалисту в данной области ясно, что лекарства,состоящие из мягких гидрофильных частиц, даже предпочтительнее для воздействия, поскольку истинная область контакта между частицами может легко увеличиться в ходе хранения и нормальных операций воздействия на массу порошка. Гидрофильность - это склонность соединения к сольватации водой. В более общем виде гидрофильные соединения имеют склонность перед сольватацией легко поглощать воду. Химические свойства поверхности позволяют таким соединениям легко увлажняться, и частицы таких соединений могут образовывать на поверхности плнки или слои воды. Для гидрофильных материалов характерно то, что они обладают высоким поверхностным натяжением и способны образовывать водородные связи. Для определения гидрофильных соединений существует много параметров. Одним из таких параметров является коэффициент распределения в системе октанол-вода. У гидрофильных соединений величина этого коэффициента мала. В частности, гидрофильные лекарства для целей настоящего изобретения могут характеризоваться тем, что для них десятичный логарифм коэффициента распределения в системе октанол-вода(Log Р) меньше 2, конкретнее меньше 1 и ещ конкретнее меньше 0,5. Другой способ охарактеризования гидрофильного лекарства состоит в измерении контактного угла к воде. В частности, гидрофильные лекарства для целей настоящего изобретения могут характеризоваться тем, что для них контактный угол к воде меньше 90, конкретнее меньше 80, ещ конкретнее меньше 70. Хотя, как следует из предыдущего, настоящее изобретение имеет общий характер, оно особенно полезно при применении к рецептурам гидрофильных лекарств. В рецептурах согласно настоящему изобретению могут быть в особенности применены следующие лекарственные вещества: активные вещества могут быть выбраны из -миметиков, таких как левальбутерол, тербуталин, репротерол, сальбутамол, сальметерол, формотерол, фенотерол, кленбутерол, бамбутерол, тулобутерол,броксатерол, индакатерол, эпинефрин, изопреналон или гексопреналин; антихолинергиков, таких как тиотропий, ипратропий, окситропий или гликопирроний; кортикостероидов, таких как бутиксокарт, рофлепонид, будесонид, циклесонид, мометазон, флутиказон, беклометазон, лотепреднол или триамцинолон; антагонистов лейкотриена, таких как андоласт, иралукаст, пранлукаст, имитродаст, сератродаст, цилютон, зафирлукаст или монтелукаст, из ингибиторов фосфодиэстеразы, таких как филаминаст или пикламинаст, ингибиторов PAF, таких как арафант, форафант или израпафант; открывателей калиевых каналов, таких как амилорид или фуросемид, обезболивающих веществ, таких как морфин, фентанил, пентазоцин, бупренорфин, петидин, тилидин, метадон или героин; средств для повышения потенции, таких как сильденафил, альпростадил или фентоламин; или фармацевтически приемлемых производных или солей любых из перечисленных выше соединений или классов соединений. Так как все из этих соединений имеют хиральные центры, соединения могут использоваться в оптически чистой форме или могут быть предоставлены как диастереомерные смеси или рацемические смеси. В сухих порошках согласно настоящему изобретению могут быть также применены белки, пептиды, олигопептиды, полипептиды,полиаминокислоты, нуклеиновые кислоты, полинуклеотиды, олигонуклеотиды и высокомолекулярные полисахариды. Примерами макромолекул, находящих применение в настоящем изобретении, являются альбумины (предпочтительно человеческий сывороточный альбумин, бычий сывороточный альбумин);IgG; IgM; инсулин; GCSF; GMCSF; LHRH; VEGF; hGH; лизоцим; -лактоглобулин; основной фактор роста фибробластов (basic fibroblast growth factor, bFGF); аспарагиназа; tPA; урокиназа; химотрипсин; трипсин; стрептокиназа; интерферон; карбоангидраза, овальбумин; глюкагон; АСТН; окситоцин; фосфорилаза b; щелочная фосфатаза; секретин; вазопрессин; левотироксин; -галактозидаза; паратироидный гормон; кальцитонин; фибриноген; полиаминокислоты (например: ДНКаза; -1-антитрипсин; полилизин,полиаргинин); ингибиторы или стимуляторы ангиогенеза; иммуноглобулины (например, антитела); соматостатин и его аналоги; казеин; коллаген; желатин; белок сои и цитокины (например, интерферон, интерлейкин); иммуноглобулины; физиологически активные белки, такие как петидные гормоны, цитокины, факторы роста, факторы,действующие на сердечно-сосудистую систему; факторы, действующие на центральную и периферическую нервную систему, факторы, действующие на гуморальные электролиты и вещества крови, факторы,действующие на кости и скелет, факторы, действующие на желудочно-кишечную систему, факторы, действующие на иммунную систему, факторы, действующие на дыхательную систему, факторы, действующие на генитальные органы, и ферменты; гормоны и модуляторы гормонов, в том числе инсулин, проинсулин, С-пептид инсулина, смесь инсулина и С-пептида инсулина, гибридные совместные кристаллы инсулина (Nature Biotechnology. 2002, т. 20, с. 800-804), гормон роста, паратироидный гормон, гормон, высвобождающий лютеинизирующий гормон (LH-RH), адренокортикотропный гормон (АСТН), амилин, окситоцин, лютеинизирующий гормон, (D-Tryp6)-LHRH, нафарелин-ацетат, лейпролид-ацетат, фолликулостимулирующий гормон, глюкагон, простагландины, эстрадиолы, тестостерон и другие факторы, действующие на генитальные органы,а также их производные, аналоги и сородичи. Как аналоги указанного LH-RH могут быть упомянуты такие известные вещества, как описанные в патентах США 4008209, 4086219, 4124577, 4317815 и 5110; кроветворные или тромботворные факторы включают, среди прочих, эритропоэтин, стимулирующий образование колоний фактор гранулоцитов (G-CSF), стимулирующий образование колоний фактор гранулоцитов-макрофагов (GM-CSF) и стимулирующий образование колоний фактор макрофагов (MCSF), препарат фактора пролиферации лейкоцитов (Leucoprol, Morinaga Milk), тромбопоэтин, фактор стимуляции пролиферации тромбоцитов, фактор стимуляции пролиферации мегакариотов и фактор VIII; терапевтические факторы, действующие на кости и скелет, и средства для лечения остеопороза, в том числе пептид GLa костей, паратироидный гормон и его активные фрагменты (остеостатин: Endocrinology. 1991, т. 129, с. 324), родственный гистону Н 4 пептид формирования и пролиферации костей(OGP: The EMBO Journal. 1992, т. 11, с. 1867) и их мутантные формы (мутеины), производные и аналоги; ферменты и кофакторы ферментов, в том числе панкреаза, L-аспарагиназа, гиалуронидаза, химотрипсин, tPA, стрептокиназа, урокиназа, панкреатин, коллагеназа, трипсиноген, химотрипсиноген, плазминоген, аденилциклаза и супероксид-дисмутаза (SOD); вакцины, в том числе вакцина против гепатита В, вакцина MMR (против кори, паротита и краснухи) и вакцины против полиомиелита; факторы роста включают факторы роста нервов (NGF, NGF-2/NT-3), факторы роста эпидермиса(epidermal growth factor, EGF), факторы роста фибробластов (fibroblast growth factor, FGF), инсулиноподобный фактор роста (insulin-like growth factor, IGF), фактор трансформирующего роста (transforminggrowth factor, TGF), фактор роста клеток из тромбоцитов (platelet-derived cell growth factor, PDGF) и фактор роста гепатоцитов (hepatocyte growth factor, HGF); факторы, действующие на сердечно-сосудистую систему, в том числе факторы, регулирующие кровяное давление, артериосклероз и т.д., такие как эндотелины, ингибиторы эндотелинов, антагонисты эндотелинов, описанные в ЕР 436189, 457195, 496452 и 528312, JP [Laid Open]Н-3-94692/1991 и 130299/1991, ингибиторы продуцирующего эндотелин фермента: вазопрессин, ренин, ангиотензин I, ангиотензин II, ангиотензин III, ингибитор ангиотензина I, антагонист рецепторов ангиотензина II, натуруретический пептид предсердия (ANP) и антиаритмический пептид; факторы, действующие на центральную и периферическую нервную системы, в том числе опиоидные пептиды (например, энкефалины, эндорфины), нейротропный фактор (NTF), связанный с геном кальцитонина пептид (CGRP), гормон, высвобождающий тироидный гормон (TRH), соли и производныеTRH [JP [Laid Open]50-121273/1975 (патент США 3959247), JP [Laid Open]52-116465/1977 (патент США 4100152)] и нейротензин; факторы, действующие на желудочно-кишечную систему, в том числе секретин и гастрин; факторы, действующие на гуморальные электролиты и вещества крови, в том числе факторы, контролирующие гемагглютинацию, уровень холестерина в плазме или концентрации ионов металлов, такие как кальцитонин, апопротеин Е и гирудин. Примерами факторов клеточной адгезии являются ламинин и молекула 1 межклеточной адгезии (ICAM 1); факторы, действующие на почки и мочевой тракт, в том числе вещества, регулирующие функцию почек, такие как натуруретический пептид из мозга (brain-derived natriuretic peptide, BNP) и уротензин; факторы, действующие на органы чувств, в том числе факторы, контролирующие чувствительность различных органов, такие как вещество Р; химиотерапевтические средства, такие как паклитаксель, митомицин С, BCNU и доксорубицин; факторы, действующие на иммунную систему, в том числе факторы, контролирующие воспаления и злокачественные новообразования, и факторы, поражающие инфекционные микроорганизмы, такие как хемотаксические пептиды и брадикинины; и природные, синтезированные химическим путм или рекомбинантные пептиды или белки, которые могут действовать как антигены, такие как кедровая пыльца и пыльца амброзии, и такие материалы сами по себе или вместе с гаптенами, или вместе с адъювантом. Настоящее изобретение особенно полезно в рецептурах с гидрофильными и чувствительными к влаге активными веществами, такими как солевые формы любых из перечисленных выше веществ, такие как хлориды, бромиды, йодиды, нитраты, карбонаты, сульфаты, метилсульфаты, фосфаты, ацетаты, бензоаты, бензолсульфонаты, фумараты, малонаты, тартраты, сукцинаты, цитраты, лактаты, глюконаты,глутаматы, эдентаты, мезилаты, памоаты, пантотенаты или оксинафтоаты, или эфирные формы, такие как ацетаты, пропионаты, фосфаты, сукцинаты или этабонаты. Рецептуры, содержащие -миметики, антихолинергики или кортикостероиды, одни или в любой их комбинации, составляют предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения. Эти активные вещества могут присутствовать в солевой или эфирной форме как -миметики в солевой форме(например, левальбутерол-сульфат, формотерол-фумарат, формотерол-тартрат, сальбутамол-сульфат или сальметерол-ксинафоат (сальметерол-1-окси-2-нафтоат); или кортикостероиды в форме эфира, такие как бетамеклазон-дипропионат, флутиказон-пропионат, триамцинолин-16,21-диацетат, триамцинолинацетонид-21-ацетат, триамцинолин-ацетонид-21-динатрийфосфат, триамцинолин-ацетонид-21-гемисукцинат, мометазон-фуроат или лотепреднол-этабонат. В наиболее предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения рецептура содержит антихолинергическое средство в солевой форме, такое как окситропий-бромид, гликопирронийбромид (гликопирролат), ипратропий-бромид или тиотропий-бромид. В другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ лечения болезненного состояния,включающий введение нуждающемуся в этом пациенту фармакологического порошка согласно настоящему изобретению. Указанный порошок может быть соответствующим образом введн человекупациенту парентерально, конкретнее, путм ингаляции с использованием, например, ИСП. Способ составления порошковых рецептур, описанных здесь выше, составляет ещ один аспект настоящего изобретения. Рецептуры согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены таким образом, что лекарство вначале приводят в контакт с подходящим количеством контролирующего силу взаимодействия агента. Тесный контакт частиц контролирующего силу взаимодействия агента с частицами лекарства необходим и важен, чтобы достигнуть ослабления сил автосцепления, установившихся в массе порошка лекарства. Тесный контакт может быть обеспечен известными специалисту методами. В частности, просеивание и лекарства, и агента сквозь мелкое сито дат аккуратные дисперсии обеих популяций частиц. Подходящие размеры пор сит для этой операции составляют, например, от 25 до 250 мкм (от 500 до 60 меш согласно BS 410), конкретнее от 25 до 180 мкм (от 500 до 85 меш согласно BS 410), ещ конкретнее от 25 до 90 мкм (от 500 до 170 меш согласно BS 410). Дополнительно или в качестве альтернативы для достижения тесного межчастичного контакта могут быть применены аппараты для смешивания (blending) и перемешивания (mixing), например: барабанные смесители, бункерные смесители, конические смесители и подобные им. Могут быть также использованы смесители с высоким сдвигом, если свойства автосцепления частиц лекарства таковы, что для формирования покрытия частицами или плнкой, уменьшающими поверхностную энергию, необходимо применение высоких сил сдвига вместе с использованием контролирующего силу взаимодействия агента. В частности, для этой цели может быть применено барабанное перемешивание. Если мелкие частицы лекарства, предназначенные для введения в порошковую рецептуру для инга-5 021901 ляций, не имеют соответствующего размера, подходящего для ингаляционного пути введения, можно применить технику уменьшения размера частиц в присутствии контролирующего силу взаимодействия агента, чтобы получить частицы подходящего размера. Предпочтительным способом является совместная микронизация с применением мельницы с воздушными форсунками, которая вновь приводит частицы лекарства и частицы контролирующего силу взаимодействия агента в такой контакт, что образуется либо непрерывная, либо прерывистая плнка, или частицы агента сцепляются с поверхностью частиц лекарства. Однако может быть применена любая техника, известная в данной области и пригодная для совместной микронизации. В соответствии с этим изобретение предоставляет в другом из своих аспектов способ получения содержащих мелкие частицы лекарства порошковых рецептур, включающий этап смешивания одного или более из фармакологически активных соединений с контролирующим силу взаимодействия агентом в смесителе для порошков. Ещ в одном аспекте настоящего изобретения предоставляется способ получения содержащих мелкие частицы лекарства порошковых рецептур, включающий этап совместной микронизации одного или более из фармакологически активных соединений с контролирующим силу взаимодействия агентом. Предпочтительные смесители для порошков включают диффузионные смесители и барабанные смесители. Описанный выше этап смешивания предпочтительно осуществляется как один из описанных далее видов этапов смешивания. На первом этапе одно или более из лекарств и контролирующий силу взаимодействия агент смешивают вместе таким образом, чтобы агент сцеплялся с поверхностью частиц лекарства либо как покрытие частицами, либо как непрерывная или прерывистая плнка. Как было установлено здесьвыше, обработанные частицы лекарства могут обладать подходящими свойствами, позволяющими им быть использованными самими по себе в ингаляторном устройстве для сухих порошков. Однако при необходимости они могут быть дополнительно смешаны с материалом-носителем. В соответствии с этим в факультативном этапе обработанные мелкие частицы лекарства смешивают с материалом-носителем. Этот этап смешивания предпочтительно осуществляют в смесителе для порошков в течение периода времени, не превышающего 1 ч, и предпочтительно менее 30 мин, конкретнее менее 20 мин, например в течение приблизительно от 15 до 20 мин. Материал-носитель может быть использован без обработки или же он может быть обработан таким же образом, как и мелкие частицы лекарства. В способах согласно настоящему изобретению лекарства, контролирующий силу взаимодействия агент и материал-носитель могут быть такими, как они уже были определены здесь выше. Если количество используемого лекарства невелико, например менее приблизительно 30 вес.% рецептуры, конкретнее приблизительно от 1 до 20 вес.%, ещ конкретнее приблизительно от 0,01 до 10 вес.% рецептуры, предпочтительно, чтобы после обработки мелких частиц лекарства полученная смесь лекарства с контролирующим силу взаимодействия агентом была перемешана с небольшой частью материала-носителя, например около 10%, чтобы получить порошковую смесь, относительно концентрированную по отношению к лекарству. Это необходимо, чтобы обеспечить адекватное смешивание лекарства с материалом-носителем. Затем применяют дополнительный этап, чтобы смешать оставшийся материал-носитель с концентрированной смесью из предыдущего этапа. Это снова предпочтительно осуществлять в смесителе для порошков. Предпочтительно не проводить других этапов смешивания. Однако может оказаться необходимым осуществить дополнительное смешивание и этапы просеивания, чтобы получить окончательную порошковую рецептуру должного качества. Для обеспечения того, чтобы ингредиенты порошка имели подходящий размер частиц, обычно готовят ингредиенты просеиванием через сита с подходящим размером пор, например от 25 до 500 мкм (от 500 до 30 меш согласно BS 410), конкретнее от 63 до 250 мкм (от 240 до 60 меш согласно BS 410). Чтобы мелкие частицы лекарства были пригодны для ингаляции, то есть чтобы они могли проникнуть в глубокие разделы лгких, такие как конечные и дыхательные бронхиолы и альвеолярные проходы и мешочки, они должны быть в подходящей форме и иметь средний диаметр частиц (измеренный как среднемассовый аэродинамический диаметр) не более приблизительно 10 мкм, например от 1 до 10 мкм,предпочтительно от 1 до 6 мкм, ещ предпочтительнее от 1 до 4 мкм. Такие микромелкие частицы могут быть получены способом, который известен сам по себе, например, с помощью микронизации, контролируемого осаждения из выбранных растворителей или распылительной сушки. Количество используемого лекарства может варьировать в широких пределах в зависимости от природы лекарства, типа и остроты подлежащего лечению болезненного состояния и состояния нуждающегося в лечении пациента. Для лекарств, применяемых для лечения локальных болезненных состояний лгких, таких как все типы астмы и хроническая закупоривающая лгочная болезнь, могут применяться относительно низкие дозы лекарства, например приблизительно от 5 до 5000 мкг, конкретнее от 5 до 500 мкг. Если лекарства предназначены для системного введения через лгкие, могут понадобиться более высокие дозы, чтобы учесть потери, связанные с абсорбцией в лгких и в плазме крови. Обычно можно применять лекарства в дозах приблизительно от 20 мкг до 50 мг, конкретнее от 50 мкг до 20 мг. Если представить концентрацию по отношению к общему весу рецептуры, лекарство может присутствовать в количествах от 0,01 до 30 вес.%, конкретнее от 0,1 до 10 вес.%, ещ конкретнее от 0,1 до 5 вес.%. Поэтому неудивительно, что для обеспечения точности дозировки лекарство следует разбавлять материалом-носителем. В типичной рецептуре материал-носитель может присутствовать в количествах до 99 вес.% или более, в частности от 50 до 99 вес.% в зависимости от необходимого конкретного разбавления и от количества применнного в рецептуре контролирующего силу взаимодействия агента. Разбавление выбирают таким, чтобы доставляемое из ингалятора приемлемое вдувание точно содержало необходимую дозу лекарства. В этом смысле точная доза может быть доставлена в одном вдувании или в нескольких вдуваниях. Разбавление используют также, чтобы придать порошковым смесям хорошие макроскопические свойства, такие как текучесть, и чтобы сбалансировать силы связывания или сцепления для микромелких частиц активного вещества для обеспечения хорошей гомогенности рецептуры. Нуклеиновые кислоты, в том числе двунитевые или однонитевые полинуклеотиды, олигонуклеотиды или короткие нуклеотидные последовательности, могут также включаться в рецептуру согласно настоящему изобретению. Термин "нуклеиновая кислота" включает как РНК (например, малую интерферирующую РНК (siRNA), мРНК, рибозимы, аптамеры), так и ДНК (например, комплементарную ДНК или геномную ДНК). Нуклеиновая кислота может присутствовать в форме вектора (например, плазмиды или иной конструкции) с необходимыми последовательностями для включения или регулирования экспрессии (например, с промоторной последовательностью). Применяемые материалы-носители должны быть в форме частиц достаточно большого размера, такого, чтобы с ними было легко обращаться в ходе производства и операций заполнения. Частицы должны быть также достаточно велики, чтобы не подвергаться ингаляции в глубокие отделы лгких. Обычно материал-носитель имеет средний диаметр частиц (измеренный как среднемассовый аэродинамический диаметр) приблизительно от 10 до 500 мкм, предпочтительно от 50 до 300 мкм. Рецептуры сухих порошков согласно настоящему изобретению особенно пригодны для использования в многодозовых ингаляторах сухих порошков. В частности, рецептуры пригодны для использования в таких ингаляторах, которые имеют резервуар, из которого по потребности можно извлекать разовые терапевтические дозы путм приведения устройства в действие. Однако рецептуры согласно настоящему изобретению полезны также в многодозовых ингаляторах, которые содержат несколько капсул, содержащих одиночные или множественные предварительно дозированные единицы. Такое типичное многодозовое ингаляторное устройство, пригодное для использования с рецептурами согласно настоящему изобретению, описано в патенте США 6182655, который включн сюда ссылкой во всей его полноте. Ещ в одном аспекте настоящего изобретения предусматривается способ лечения болезненного состояния, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту фармакологического порошка, приготовленного в соответствии со способом настоящего изобретения. В другом из своих аспектов настоящее изобретение нацелено на такие многодозовые ингаляторы,которые содержат рецептуру согласно настоящему изобретению. Многодозовые ингаляторы могут иметь резервуар для сухого порошка, содержащий десятки или даже сотни терапевтических доз. Термин "терапевтическая доза" ("терапевтические дозы"), как он использован здесь, означает количество рецептуры для ингаляции, содержащее необходимое количество лекарства для достижения терапевтического эффекта, например для облегчения, предотвращения или ингибирования подлежащего лечению конкретного болезненного состояния при введении пациенту. Терапевтическая доза может быть введена одним или несколькими приведениями в действие устройства ИСП. Это объясняется тем, что количество порошка, которое можно ввести пациенту, не вызвав у него раздражения, например кашля, или которое можно приемлемо или комфортно ввести в одном вдохе, ограничено приблизительно 50 мг на одно приведение в действие, конкретнее 25 мг на одно приведение в действие. В соответствии с этим в зависимости от природы лекарства и тяжести подлежащего лечению болезненного состояния, может быть необходимо произвести одно или несколько актов ингаляции в течение нескольких часов, в течение дня, в течение любого числа дней, недель, месяцев и так далее. Терапевтическая доза будет зависеть главным образом от природы лекарства, состояния пациента и природы и тяжести подлежащего лечению болезненного состояния. Величина терапевтической дозы может находиться в диапазоне от такой малой величины, как 1 нг/кг, например, при лечении локального болезненного состояния, такого как астма, высокоактивным веществом, до такой большой величины, как 10 мг/кг, более конкретно величина дозы будет в диапазоне от 20 нг/кг до 1 мг/кг. Терапевтическая доза должна быть указана на упаковке или на этикетке, приложенной к устройству ИСП, и специально указана в заявке на этикетку. Чтобы обеспечить стандартность качества и воспроизводимость от партии к партии, следует проверять рецептуры, чтобы убедиться, что средняя доза рецептуры, испускаемая из ИСП, не отличается существенно от заявленной на этикетке. В этом отношении рецептуры согласно настоящему изобретению особенно стабильны, например, они соответствуют следующим стандартам: средняя доставляемая доза находится в пределах 15% от заявленной на этикетке, по меньшей мере 9 из 10 разовых доз не отличаются более чем на 25% от среднего значения, и все разовые дозы отлича-7 021901 ются менее чем на 35% от средней; или по меньшей мере 9 из 10 разовых доз не отличаются более чем на 20% от заявленной на этикетке,и все одиночные дозы отличаются более чем на 25% от заявленной на этикетке. Вес одного вдувания и доставленная доза, а также их отклонения могут быть измерены с помощью аппарата для измерения единичной дозы (Dosage Unit Sampling Apparatus, DUSA). Долю мелких частиц(FPF) можно измерить с помощью каскадного импактора Андерсена (Andersen Cascade Impactor, ACI). Методология измерений и необходимая для этого аппаратура хорошо известны в данной области и описаны в главе 601 Фармакопеи США (United States Pharmacopoeia (USP), Chapter 601) или в монографии об ингаляторах Европейской фармакопеи, оба этих документа включены сюда ссылкой. В USP указано,что для измерения FPF может быть использован аппарат 1. Там также установлено, что однородность доставляемой дозы следует измерять аппаратом DUSA или его эквивалентом. Однако предпочтительно измерять доставляемую дозу и однородность доставляемой дозы так называемым "методом воронки". Метод воронки описан в издании Drug Delivery to the Lungs, VIII, р. 116-119, включнном сюда ссылкой. В общем виде метод воронки состоит в выдувании рецептуры из ИСП в вороночный аппарат, основу которого составляет стандартная воронка Бюхнера. Испущенная доза захватывается стеклянным фильтром воронки, затем е смывают и определяют размер дозы с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Метод воронки дат результаты, согласующиеся с измерениями стандартным аппаратом USP, и обычно считают, что он эквивалентен аппарату DUSA. Считается, что доля мелких частиц, измеренная согласно описанной выше методологии, состоит из объединнных фракций, собранных после стадий от 2-й до стадии фильтрации в каскадном импакторе Андерсена, калиброванном при скорости потока воздуха 60 л/мин. Эти фракции имеют аэродинамический размер частиц менее 3,2 мкм. В качестве альтернативы долю мелких частиц можно измерить с помощью двойного импинджера или многостадийного жидкостного импинджера, как они описаны в Фармакопее и изложены далее в примерах. Рецептуры согласно настоящему изобретению удовлетворяют требованиям фармакопеи по однородности доставляемой дозы, как указано, например, в USP и Европейской Фармакопее. Например, рецептуры согласно настоящему изобретению удовлетворяют требованиям, указанным в главе 601 "Delivered Dose Uniformity" USP26-NF21. Действительно, рецептуры оказываются настолько стабильными,что они могут даже удовлетворять относительно более строгим требованиям к однородности доставляемой дозы, установленным действующими нормативами Фармакологического комитета США (FDA),опубликованными CDER в октябре 1998 г. Более того, в доставляемой дозе рецептур содержится высокая доля мелких частиц, то есть частиц, способных проникать в глубокие отделы лгких, например имеющих диаметр меньше примерно 4,7 мкм, если он измерен каскадным импактором Андерсена, меньше 6,4 мкм, если он измерен двойным импинджером, и меньше 6,8 мкм, если он измерен многостадийным жидкостным импинджером. Далее следуют примеры, которые служат иллюстрацией настоящего изобретения. Метод измерения размеров фракций частиц. Соберите каскадный импактор Андерсена согласно инструкциям производителя, установив на место подходящий фильтр, и убедитесь, что система воздухонепроницаема. Для обеспечения эффективного захвата частиц покройте каждую пластину жидкостью с высокой вязкостью, нанеснной из летучего растворителя. Предсепаратор должен быть покрыт таким же образом или должен содержать 10 мл подходящего растворителя. Присоедините аппарат к проточной системе, имеющей вентиль для регулирования потока, двухходовой вентиль, таймер и вакуумный насос. Испытания проводят при скорости потока, приспособленной к внутреннему сопротивлению ингаляторного устройства, пропуская через аппарат 4 л воздуха. При более высоких скоростях потока может оказаться необходимым убрать из стопки отсеков самые нижние ступени. Для установления скорости потока присоедините измеритель потока, калиброванный по объму, установив измеритель на входном отверстии. Откройте вентиль для регулирования потока так, чтобы получить имеющий необходимую скорость стационарный поток воздуха через систему. Убедитесь, что через вентиль для регулирования потока проходит критический поток, измеряя абсолютное давление по обе стороны от вентиля для регулирования потока. Выключите подачу воздуха. Подготовьте к работе ингалятор сухих порошков на основании указаний пациента. При включнном насосе и закрытом двухходовом вентиле поместите маску ингалятора в адаптер для маски. Разрядите порошок в аппарат, открывая вентиль на время, необходимое для пропускания 4 л воздуха. Повторите последовательность действия для разряда. Число разрядов следует минимизировать, обычно оно не должно превышать 10. Число разрядов должно быть достаточным, чтобы обеспечить тщательное и точное определение дозы мелких частиц. После последнего разряда подождите 5 с и затем выключите насос. Разберите аппарат. Аккуратно удалите фильтр и извлеките активный ингредиент в аликвоту растворителя. Удалите из аппарата предсепаратор, входное отверстие и адаптер для маски и экстрагируйте лекарство аликвотой растворителя. Экстрагируйте активный ингредиент аликвотами растворителя с внутренних стенок и собирающей пластины каждого из отсеков аппарата. С помощью подходящего метода анализа определите количество лекарства, содержащегося в каждом из 9 объмов растворителя. Рассчитайте массу лекарства в каждом отсеке для каждого разряда и массу лекарства для каждого разряда, попавшего в загрузочное отверстие, на адаптер для маски и, если он использовался, на предсепаратор. Общая масса лекарства должна быть не меньше 75% и не больше 125% средней доставляемой дозы, определнной при тестировании однородности доставляемой дозы. Если общая масса выходит за эти пределы, испытание должно быть повторено. Начиная с фильтра, установите зависимость суммарной массы от предельного отсекаемого диаметра для соответствующих отсеков. Рассчитайте дозу мелких частиц (Fine Particle Dose, FPD) путм интерполяции массы лекарства с размером частиц менее 5 мкм. При необходимости и если это удобно, постройте график зависимости суммарной (кумулятивной) доли лекарства от предельного отсекаемого диаметра на логарифмической бумаге и используйте этот график для определения значений среднемассового аэродинамического диаметра (Mass Median Aerodynamic Diameter, MMAD) и стандартного геометрического отклонения (Geometric Standard Deviation, GSD). Пример 1. Рецептура 1. Порошковую рецептуру, состоящую из гликопирролата (гликопирроний-бромида), стеарата магния и моногидрата лактозы, получали следующим образом. Гликопирролат и стеарат магния просеивали через сито с размером пор 38 мкм. Моногидрат лактозы просеивали через сито с размером пор 250 мкм. Массу порошка просеянных гликопирролата и стеарата магния смешивали приблизительно с половинным количеством просеянного моногидрата лактозы в смесителе для порошков Turbula T2C при 22 об/мин в течение 10 мин. Полученную концентрированную смесь просеивали через сито с размером пор 250 мкм, добавляли остальной моногидрат лактозы и смесь перемешивали в смесителе ещ в течение 10 мин при 22 об/мин. Полученная порошковая смесь была гомогенной при оценке визуально и под микроскопом. Смесь имела удовлетворительную гомогенность с относительным стандартным отклонением содержания лекарства в отобранных образцах ниже 5%, обычно даже ниже 3%. Рецептура 2 (приводится для сравнения и не является частью изобретения). Порошковую рецептуру, состоящую из гликопирролата (гликопирроний-бромида), стеарата магния и моногидрата лактозы, получали согласно известной ранее процедуре следующим образом. Моногидрат лактозы и стеарат магния просеивали через сито с размером пор 250 мкм и смешивали в смесителе для порошков Turbula T2C при 30 об/мин в течение 20 мин. Гликопирролат и приблизительно половину смеси лактозы со стеаратом магния просеивали через сито с размером пор 250 мкм и смешивали в смесителе для порошков Turbula T2C при 46 об/мин в течение 20 мин. В заключение полученную концентрированную смесь и остальной моногидрат лактозы просеивали через сито с размером пор 250 мкм и смесь перемешивали в смесителе в течение 10 мин при 46 об/мин. Полученная порошковая смесь при оценке визуально и под микроскопом не была гомогенной. Тест на гомогенность смеси дал относительное стандартное отклонение в содержании лекарства в отобранных образцах более 5%. Пример 2. Рецептура 3. Порошковую рецептуру, состоящую из гликопирролата (гликопирроний-бромида), стеарата магния и моногидрата лактозы, получали следующим образом. Гликопирролат и стеарат магния просеивали через сито с размером пор 38 мкм. Моногидрат лактозы просеивали через сито с размером пор 250 мкм. Обе просеянных массы порошков смешивали в смесителе с высоким напряжением сдвига Niro PP1 в течение 10 мин при скорости турбины 300 об/мин и скорости отсекателя 300 об/мин. Полученная порошковая смесь была гомогенной при оценке визуально и под микроскопом. Смесь имела удовлетворительную гомогенность с относительным стандартным отклонением содержания лекарства в отобранных образцах ниже 5%, обычно даже ниже 3%. Пример 3. Измерение доли мелких частиц. Использованные рецептуры 1 и 2 были получены согласно приведнному выше примеру 1. Полученные таким путм порошковые смеси загружали для определения однородности содержания дозы и доли мелких частиц в доставляемой дозе в патентованныеингаляторы сухих порошков Skyehaler фирмы SkyePharma, более полно описанные в патенте США 6182655. После загрузки рецептур в устройства ИСП эти устройства перед испытаниями оставляли стоять по меньшей мере в течение 24 ч. Распределение аэродинамического размера частиц определяли с помощью каскадного импактора Андерсена Mark II, снабжнного предсепаратором и 8 отсеками, сконструированного и калиброванного для скорости потока 60 л/мин (аппарат D согласно Европейской фармакопее 4.4, раздел 2.9.18). Дозу мелких частиц определяли как количество лекарства, обнаруживаемого в отсеках от 2-го до отсека с фильтром этого аппарата. В аппарат для определения размера частиц были разряжены по 3 порции рецептур из примеров 1 и 2. Аппарат был отрегулирован для пропускания через него 4 л воздуха при установленной скорости по-9 021901 тока 60 л/мин. Доставленные и аэрозолизованные частицы лекарства классифицировали в соответствии с достигнутым в потоке количеством движения частиц, которое зависит от эквивалентного аэродинамического размера частиц. Поэтому фракции дозы попадают в различные части или собирающие отсеки аппарата в соответствии с аэродинамическим размером частиц лекарства. Каждую фракцию собирали, определяли е объм и анализировали с помощью ВЭЖХ. Анализ ВЭЖХ рецептуры 1 показал, что доля мелких частиц (размером менее 3,2 мкм) в доставленной в каскадный импактор Андерсена дозе составляет около 42%. Анализ ВЭЖХ рецептуры 3 показал, что доля мелких частиц (размером менее 3,2 мкм) в доставленной в каскадный импактор Андерсена дозе составляет около 43%. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ приготовления порошка для ингаляций, включающий:(а) первый этап смешивания контролирующего силу взаимодействия агента с частицами одного или более из фармакологически активных материалов для получения смеси, в которой частицы указанного контролирующего силу взаимодействия агента располагаются на поверхности активных частиц либо в виде покрытия частицами, либо как непрерывная или прерывистая плнка, и затем(б) второй этап перемешивания или смешивания указанной смеси с 50-99 мас.% материаланосителя относительно общей массы смеси, при этом указанный материал-носитель имеет средний диаметр частиц 50-300 мкм; при этом смешивание на этапе (а) осуществляют с помощью одного или более из процессов просеивания или перемешивания частиц одного или более из фармакологически активных материалов и частиц контролирующих силу взаимодействия агентов с использованием диффузионного смесителя, барабанного смесителя, бункерного смесителя или конического смесителя. 2. Способ по п.1, где контролирующий силу взаимодействия агент выбран из группы, состоящей из аминокислот, пептидов и полипептидов, имеющих молекулярный вес от 0,25 до 1000 кДа, фосфолипидов; двуокиси титана; двуокиси алюминия; двуокиси кремния; крахмала и солей жирных кислот. 3. Способ по п.1 или 2, где на этапе (б) смесь смешивают или перемешивают с первой порцией материала-носителя с образованием второй смеси, в последующем этапе остаток материала-носителя смешивают с указанной второй смесью. 4. Способ в соответствии с любым из пп.1-3, где контролирующий силу взаимодействия агент является солью жирной кислоты, выбранной из группы, состоящей из лауриловой кислоты, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, эруковой кислоты, бегеновой кислоты. 5. Способ в соответствии с любым из пп.1-3, где контролирующий силу взаимодействия агент является стеаратом магния. 6. Способ в соответствии с любым из пп.1-5, где контролирующий силу взаимодействия агент присутствует в количествах от 0,01 до 5,0 вес.%. 7. Способ в соответствии с любым из пп.1-5, где материал-носитель выбран из моно- или дисахаридов, таких как глюкоза, лактоза, моногидрат лактозы, сахароза или трегалоза; сахарных спиртов, таких как маннит или ксилит; полимолочной кислоты или их смесей. 8. Способ в соответствии с любым из пп.1-5, где материал-носитель является моногидратом лактозы. 9. Способ в соответствии с любым из пп.1-5, где лекарство выбрано из лекарств, имеющих контактный угол по воде менее 90. 10. Способ в соответствии с любым из пп.1-5, где лекарство выбрано из лекарств, имеющих коэффициент распределения в системе октанол-вода (log P) менее 2. 11. Способ в соответствии с любым из пп.1-5, где лекарство выбрано из группы, состоящей из миметиков, выбранных из группы, состоящей из левальбутерола, тербуталина, репротерола, сальбутамола, сальметерола, формотерола, фенотерола, кленбутерола, бамбутерола, тулобутерола, броксатерола,эпинефрина, изопреналина или гексопреналина; антихолинергиков, выбранных из группы, состоящей из тиотропия, ипратропия, окситропия или гликопиррония; кортикостероидов, выбранных из группы, состоящей из бутиксокарта, рофлепонида, будезонида, циклосенида, мометазона, флутиказона, беклометазона, лотепреднола или триамцинолона; антагонистов лейкотриена, выбранных из группы, состоящей из андоласта, иралукаста, пранлукаста, имитродаста, сератродаста, цилютона, зафирлукаста или монтелукаста; ингибиторов фосфодиэстеразы, выбранных из группы, состоящей из филаминаста или пикламиласта; ингибиторов PAF, выбранных из группы, состоящей из апафанта, форафанта или израпафанта; открывателей калиевых каналов, выбранных из группы, состоящей из амилорида или фуросемида, обезболивающих веществ, выбранных из группы, состоящей из морфина, фентанила, пентазоцина, бупренорфина, петидина, тилидина, метадона или героина; средств для повышения потенции, выбранных из группы, состоящей из сильденафила, альпростадила или фентоламина; белков, пептидов, олигопептидов, полипептидов, полиаминокислот, нуклеиновых кислот, полинуклеотидов, олигонуклеотидов и высокомолекулярных полисахаридов; макромолекул, выбранных из группы, состоящей из альбуминов (предпоч- 10021901 тительно человеческого сывороточного альбумина, бычьего сывороточного альбумина); IgG; IgM; инсулина; GCSF; GMCSF; LHRH; VEGF; hGH; лизоцима; -лактоглобулина; основного фактора роста фибробластов (bFGF); аспарагиназы; tPA; урокиназы; химотрипсина; трипсина; стрептокиназы; интерферона; карбоангидразы, овальбумина; глюкагона; АСТН; окситоцина; фосфорилазы b; щелочной фосфатазы; секретина; вазопрессина; левотироксина; -галактозидазы; паратироидного гормона; кальцитонина; фибриногена; полиаминокислот, выбранных из ДНКазы; -1-антитрипсина; полилизина, полиаргинина; ингибиторов или стимуляторов ангиогенеза; соматостатина и его аналогов; казеина; коллагена; желатина; белка сои; цитокинов; иммуноглобулинов; пептидных гормонов, цитокинов, факторов роста, факторов,действующих на сердечно-сосудистую систему, факторов, действующих на центральную и периферическую нервную систему, факторов, действующих на гуморальные электролиты и вещества крови, факторов, действующих на кости и скелет, факторов, действующих на желудочно-кишечную систему, факторов, действующих на иммунную систему, факторов, действующих на дыхательную систему, факторов,действующих на генитальные органы, и ферментов; гормонов и модуляторов гормонов, в том числе инсулина, проинсулина, С-пептида инсулина, смеси инсулина и С-пептида инсулина, гибридных совместных кристаллов инсулина; гормона роста, паратироидного гормона, гормона, высвобождающего лютеинизирующий гормон (LH-RH), адренокортикотропного гормона (АСТН), амилина, окситоцина, лютеинизирующего гормона, (D-Tryp6)-LHRH, нафарелин-ацетата, лейпролид-ацетата, фолликулостимулирующего гормона, глюкагона, простагландинов, эстрадиолов, тестостерона и других факторов, действующих на генитальные органы, а также их производных, аналогов и сородичей; кроветворных или тромботворных факторов, выбранных из группы, состоящей из эритропоэтина, стимулирующего образование колоний фактора гранулоцитов (G-CSF), стимулирующего образование колоний фактора гранулоцитовмакрофагов (GM-CSF) и стимулирующего образование колоний фактора макрофагов (M-CSF), препарата фактора пролиферации лейкоцитов (Leucoprol, Morinaga Milk), тромбопоэтина, стимулирующего пролиферацию тромбоцитов фактора, стимулирующего пролиферацию мегакариоцитов фактора и фактораVIII; терапевтических факторов, действующих на кости и скелет, и средств для лечения остеопороза, в том числе пептида GLa костей, паратироидного гормона и его активных фрагментов, родственного гистону Н 4 пептида формирования и пролиферации костей и их мутантных форм (мутеинов), производных и аналогов; ферментов и кофакторов ферментов, выбранных из группы, состоящей из панкреазы, Lаспарагиназы, гиалуронидазы, химотрипсина, трипсина, tPA, стрептокиназы, урокиназы, панкреатина,коллагеназы, трипсиногена, химотрипсиногена, плазминогена, аденилциклазы и супероксид-дисмутазы(SOD); вакцин, в том числе вакцины против гепатита В, вакцины MMR (против кори, паротита и краснухи) и вакцин против полиомиелита; факторов роста, в том числе факторов роста нервов (NGF, NGF2/NT-3), факторов роста эпидермиса (EGF), фактора роста фибробластов (FGF), инсулиноподобного фактора роста (IGF), трансформирующего фактора роста (TGF), фактора роста клеток из тромбоцитов(PDGF) и фактора роста гепатоцитов (HGF); факторов, действующих на сердечно-сосудистую систему, в том числе факторов, регулирующих кровяное давление и артериосклероз, выбранных из эндотелинов,ингибиторов эндотелинов и антагонистов эндотелинов; ингибиторов продуцирующего эндотелин фермента вазопрессина, ренина, ангиотензина I, ангиотензина II, ангиотензина III, ингибитора ангиотензинаI, антагониста рецепторов ангиотензина II, натур-уретического пептида предсердия (ANP) и антиаритмического пептида; факторов, действующих на центральную и периферическую нервную системы, в том числе опиоидных пептидов (например, энкефалинов, эндорфинов), нейротропного фактора (NTF), связанного с геном кальцитонина пептида (CGRP), гормона, высвобождающего тироидный гормон (TRH),солей и производных TRH и нейротензина; факторов, действующих на желудочно-кишечную систему, в том числе секретина и гастрина; факторов, действующих на гуморальные электролиты и вещества крови,в том числе факторов, контролирующих гемагглютинацию, уровень холестерина в плазме или концентрации ионов металлов, таких как кальцитонин, апопротеин Е и гирудин; факторов клеточной адгезии,примерами которых являются ламинин и молекула 1 межклеточной адгезии (ICAM 1); факторов, действующих на почки и мочевой тракт, в том числе веществ, регулирующих функцию почек, таких как натрий-уретический пептид из мозга (BNP) и уротензин; факторов, действующих на органы чувств, в том числе факторов, контролирующих чувствительность различных органов; химиотерапевтических средств,выбранных из группы, состоящей из паклитакселя, митомицина С, BCNU и доксорубицина; факторов,действующих на иммунную систему, в том числе факторов, контролирующих воспаление и злокачественные новообразования, и факторов, поражающих инфекционные микроорганизмы, выбранных из группы, состоящей из хемотаксических пептидов и брадикининов; и природных, синтезированных химическим путм или рекомбинантных пептидов или белков, которые могут действовать как антигены, таких как кедровая пыльца и пыльца амброзии, и таких материалов самих по себе или вместе с гаптенами,или вместе с адъювантом; а также фармацевтически приемлемых производных или солей любых из перечисленных выше соединений или классов соединений. 12. Способ в соответствии с любым из пп.1-5, где лекарство выбрано из группы, состоящей из антихолинергиков в солевой форме, таких как окситропий-бромид, гликопирроний-бромид (гликопирро- 11021901 лат), ипратропий-бромид или тиотропий-бромид. 13. Фармакологический порошок для ингаляций, который получен способом по любому из пп.1-5,содержащий частицы лекарства, частицы материала-носителя для поддержания частиц лекарства и частицы контролирующего силу взаимодействия агента, причм частицы указанного контролирующего силу взаимодействия агента располагаются на поверхности активных частиц либо в виде покрытия частицами, либо как непрерывная или прерывистая плнка. 14. Порошок в соответствии с п.13, где контролирующий силу взаимодействия агент является солью жирной кислоты, выбранной из группы, состоящей из лауриловой кислоты, пальмитиновой кислоты,стеариновой кислоты, эруковой кислоты, бегеновой кислоты. 15. Порошок в соответствии с п.13, где контролирующий силу взаимодействия агент является стеаратом магния. 16. Порошок в соответствии с любым из пп.13-15, где контролирующий силу взаимодействия агент присутствует в количестве до 5,0 вес.%. 17. Порошок в соответствии с любым из пп.13-16, где контролирующий силу взаимодействия агент присутствует в количестве от 0,01 до 5,0 вес.%. 18. Порошок в соответствии с любым из пп.13-17, где материал-носитель выбран из моно- или дисахаридов, таких как глюкоза, лактоза, моногидрат лактозы, сахароза или трегалоза; сахарных спиртов,таких как маннит или ксилит; полимолочной кислоты или их смесей. 19. Порошок в соответствии с любым из пп.13-18, где материал-носитель является моногидратом лактозы. 20. Порошок в соответствии с любым из пп.13-19, где лекарство выбрано из лекарств, имеющих контактный угол по воде менее 90. 21. Порошок в соответствии с любым из пп.13-19, где лекарство выбрано из лекарств, имеющих коэффициент распределения в системе октанол-вода (log P) менее 2. 22. Порошок в соответствии с любым из пп.13-19, где лекарство выбрано из группы, состоящей из-миметиков, выбранных из группы, состоящей из левальбутерола, тербуталина, репротерола, сальбутамола, сальметерола, формотерола, фенотерола, кленбутерола, бамбутерола, тулобутерола, броксатерола,эпинефрина, изопреналина или гексопреналина; антихолинергиков, выбранных из группы, состоящей из тиотропия, ипратропия, окситропия или гликопиррония; кортикостероидов, выбранных из группы, состоящей из бутиксокарта, рофлепонида, будезонида, циклосенида, мометазона, флутиказона, беклометазона, лотепреднола или триамцинолона; антагонистов лейкотриена, выбранных из группы, состоящей из андоласта, иралукаста, пранлукаста, имитродаста, сератродаста, цилютона, зафирлукаста или монтелукаста; ингибиторов фосфодиэстеразы, выбранных из группы, состоящей из филаминаста или пикламиласта; ингибиторов PAF, выбранных из группы, состоящей из апафанта, форафанта или израпафанта; открывателей калиевых каналов, выбранных из группы, состоящей из амилорида или фуросемида, обезболивающих веществ, выбранных из группы, состоящей из морфина, фентанила, пентазоцина, бупренорфина, петидина, тилидина, метадона или героина; средств для повышения потенции, выбранных из группы, состоящей из сильденафила, альпростадила или фентоламина; белков, пептидов, олигопептидов, полипептидов, полиаминокислот, нуклеиновых кислот, полинуклеотидов, олигонуклеотидов и высокомолекулярных полисахаридов; макромолекул, выбранных из группы, состоящей из альбуминов (предпочтительно человеческого сывороточного альбумина, бычьего сывороточного альбумина); IgG; IgM; инсулина; GCSF; GMCSF; LHRH; VEGF; hGH; лизоцима; -лактоглобулина; основного фактора роста фибробластов (bFGF); аспарагиназы; tPA; урокиназы; химотрипсина; трипсина; стрептокиназы; интерферона; карбоангидразы, овальбумина; глюкагона; АСТН; окситоцина; фосфорилазы b; щелочной фосфатазы; секретина; вазопрессина; левотироксина; -галактозидазы; паратироидного гормона; кальцитонина; фибриногена; полиаминокислот, выбранных из ДНКазы; -1-антитрипсина; полилизина, полиаргинина; ингибиторов или стимуляторов ангиогенеза; соматостатина и его аналогов; казеина; коллагена; желатина; белка сои; цитокинов; иммуноглобулинов; пептидных гормонов, цитокинов, факторов роста, факторов,действующих на сердечно-сосудистую систему, факторов, действующих на центральную и периферическую нервную систему, факторов, действующих на гуморальные электролиты и вещества крови, факторов, действующих на кости и скелет, факторов, действующих на желудочно-кишечную систему, факторов, действующих на иммунную систему, факторов, действующих на дыхательную систему, факторов,действующих на генитальные органы, и ферментов; гормонов и модуляторов гормонов, в том числе инсулина, проинсулина, С-пептида инсулина, смеси инсулина и С-пептида инсулина, гибридных совместных кристаллов инсулина; гормона роста, паратироидного гормона, гормона, высвобождающего лютеинизирующий гормон (LH-RH), адренокортикотропного гормона (АСТН), амилина, окситоцина, лютеинизирующего гормона, (D-Tryp6)-LHRH, нафарелин-ацетата, лейпролид-ацетата, фолликулостимулирующего гормона, глюкагона, простагландинов, эстрадиолов, тестостерона и других факторов, действующих на генитальные органы, а также их производных, аналогов и сородичей; кроветворных или тромботворных факторов, выбранных из группы, состоящей из эритропоэтина, стимулирующего образование колоний фактора гранулоцитов (G-CSF), стимулирующего образование колоний фактора гранулоцитов- 12021901 макрофагов (GM-CSF) и стимулирующего образование колоний фактора макрофагов (M-CSF), препарата фактора пролиферации лейкоцитов (Leucoprol, Morinaga Milk), тромбопоэтина, стимулирующего пролиферацию тромбоцитов фактора, стимулирующего пролиферацию мегакариоцитов фактора и фактораVIII; терапевтических факторов, действующих на кости и скелет, и средств для лечения остеопороза, в том числе пептида GLa костей, паратироидного гормона и его активных фрагментов, родственного гистону Н 4 пептида формирования и пролиферации костей и их мутантных форм (мутеинов), производных и аналогов; ферментов и кофакторов ферментов, выбранных из группы, состоящей из панкреазы, Lаспарагиназы, гиалуронидазы, химотрипсина, трипсина, tPA, стрептокиназы, урокиназы, панкреатина,коллагеназы, трипсиногена, химотрипсиногена, плазминогена, аденилциклазы и супероксид-дисмутазы(SOD); вакцин, в том числе вакцины против гепатита В, вакцины MMR (против кори, паротита и краснухи) и вакцин против полиомиелита; факторов роста, в том числе факторов роста нервов (NGF, NGF2/NT-3), факторов роста эпидермиса (EGF), фактора роста фибробластов (FGF), инсулиноподобного фактора роста (IGF), трансформирующего фактора роста (TGF), фактора роста клеток из тромбоцитов(PDGF) и фактора роста гепатоцитов (HGF); факторов, действующих на сердечно-сосудистую систему, в том числе факторов, регулирующих кровяное давление и артериосклероз, выбранных из эндотелинов,ингибиторов эндотелинов и антагонистов эндотелинов; ингибиторов продуцирующего эндотелин фермента вазопрессина, ренина, ангиотензина I, ангиотензина II, ангиотензина III, ингибитора ангиотензинаI, антагониста рецепторов ангиотензина II, натур-уретического пептида предсердия (ANP) и антиаритмического пептида; факторов, действующих на центральную и периферическую нервную системы, в том числе опиоидных пептидов (например, энкефалинов, эндорфинов), нейротропного фактора (NTF), связанного с геном кальцитонина пептида (CGRP), гормона, высвобождающего тироидный гормон (TRH),солей и производных TRH и нейротензина; факторов, действующих на желудочно-кишечную систему, в том числе секретина и гастрина; факторов, действующих на гуморальные электролиты и вещества крови,в том числе факторов, контролирующих гемагглютинацию, уровень холестерина в плазме или концентрации ионов металлов, таких как кальцитонин, апопротеин Е и гирудин; факторов клеточной адгезии,примерами которых являются ламинин и молекула 1 межклеточной адгезии (ICAM 1); факторов, действующих на почки и мочевой тракт, в том числе веществ, регулирующих функцию почек, таких как натрий-уретический пептид из мозга (BNP) и уротензин; факторов, действующих на органы чувств, в том числе факторов, контролирующих чувствительность различных органов; химиотерапевтических средств,выбранных из группы, состоящей из паклитакселя, митомицина С, BCNU и доксорубицина; факторов,действующих на иммунную систему, в том числе факторов, контролирующих воспаление и злокачественные новообразования, и факторов, поражающих инфекционные микроорганизмы, выбранных из группы, состоящей из хемотаксических пептидов и брадикининов; и природных, синтезированных химическим путм или рекомбинантных пептидов или белков, которые могут действовать как антигены, таких как кедровая пыльца и пыльца амброзии, и таких материалов самих по себе или вместе с гаптенами,или вместе с адъювантом; а также фармацевтически приемлемых производных или солей любых из перечисленных выше соединений или классов соединений. 23. Порошок в соответствии с любым из пп.13-19, где лекарство выбрано из группы, состоящей из антихолинергиков в солевой форме, таких как окситропий-бромид, гликопирроний-бромид (гликопирролат), ипратропий-бромид или тиотропий-бромид. 24. Ингалятор сухих порошков (ИСП), содержащий порошок согласно любому из пп.13-23. 25. Способ лечения болезненного состояния, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту фармакологического порошка, как он заявлен в любом из пп.13-23. 26. Способ лечения болезненного состояния, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту фармакологического порошка, приготовленного в соответствии со способом согласно любому из пп.1-5.