Терапевтическая система, содержащая амоксициллин и клавулановую кислоту, плавающая капсула

011215 Настоящее изобретение относится к области фармацевтической технологии и к новой терапевтической системе, которую можно применять для введения амоксициллина и клавулановой кислоты 1 или 2 раза в сутки. Терапевтическая система представляет собой по меньшей мере одну композицию амоксициллина/клавулановой кислоты с быстрым высвобождением и по меньшей мере одну сохраняющуюся в желудке фармацевтическую композицию с замедленным и пролонгированным высвобождением амоксициллина. Сохраняется постоянная необходимость в разработке новых безопасных для пациента лекарственных средств и фармацевтических композиций, которые содержат амоксициллин и клавулановую кислоту, в обеспечении их простого и надежного введения, что позволяет осуществлять более эффективное лечение бактериальных инфекций. Известны различные фармацевтические композиции, содержащие амоксициллин (присутствующий в виде тригидрата) и клавулановую кислоту (присутствующую в виде клавуланата калия). В известных композициях амоксициллин и клавулановая кислота присутствуют в соотношении 2:1, 4:1, 7:1, 8:1, 14:1 и 16:1. Они предназначены для введения 3 или 2 раза в сутки. В большинстве примеров высвобождение действующих веществ из фармацевтической композиции начинается сразу после попадания композиции в желудок. Известно, что окно абсорбции субстанции амоксициллина находится в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта, т.е. в желудке и верхнем отделе тонкого кишечника. В патенте ЕР 1044680 описаны фармацевтические препараты с модифицированным высвобождением, содержащие 1900-2600 мг амоксициллина и количество клавулановой кислоты, необходимое для обеспечения соотношения амоксициллина и клавулановой кислоты от 12:1 до 20:1. Они составлены так,что содержат фазу, обеспечивающую быстрое высвобождение клавулановой кислоты и часть амоксициллина, и фазу, обеспечивающую медленное высвобождение амоксициллина. Предпочтительно они представляют собой многослойные таблетки. Препараты можно применять для введения 2 раза в сутки. В публикации международной заявки WO 02/30392 описаны препараты, позволяющие осуществлять схему приема амоксициллина и клавулановой кислоты 1 раз в сутки ежедневно и обеспечивающие концентрации амоксициллина, которые превышают минимальную подавляющую концентрацию (МПК),равную 2 мкг/мл, в течение по меньшей мере 8 ч в интервале между приемами препарата. Они подходят только для лечения не очень серьезных заболеваний. Однократная суточная доза составляет 1700-2500 мг амоксициллина и 100-150 мг клавуланата калия. Суточная доза может обеспечиваться с помощью одной таблетки, например диспергируемой или разжевываемой таблетки, или можно объединять несколько стандартных таблеток или капсул, одни из которых содержат амоксициллин и клавуланат, а другие только амоксициллин. Описана таблетка, содержащая два типа гранулята. Гранулят с быстрым высвобождением содержит тригидрат амоксициллина, а гранулят с медленным высвобождением содержит кристаллическую натриевую соль амоксициллина, лимонную кислоту, ксантановую камедь и другие эксципиенты. В желудке таблетка распадается на входящие в ее состав основные гранулы, причем гранулы с быстрым высвобождением растворяются сразу, и происходит абсорбция амоксициллина. Гранулы с медленным высвобождением растворяются медленнее, и, вероятно, часть гранул покидает желудок нерастворившимися. Если нерастворившиеся гранулы минуют верхний отдел тонкого кишечника, где находится окно абсорбции амоксициллина, то эта часть амоксициллина не абсорбируется вообще. Такой препарат не пригоден для лечения инфекций, вызываемых более устойчивыми штаммами. Фармацевтические препараты с модифицированным высвобождением, содержащие амоксициллин и клавулановую кислоту, описаны также в публикациях международных патентных заявок WO 95/20946,WO 95/28148, WO 96/04908, WO 94/27557 и WO 98/22091. Описание изобретения Настоящее изобретение относится к терапевтической системе, подходящей для введения амоксициллина и клавулановой кислоты 1 или 2 раза в сутки. Один компонент дозировки представляет собой по меньшей мере одну фармацевтическую композицию амоксициллина и клавулановой кислоты с быстрым высвобождением, а другой компонент дозировки представляет собой по меньшей мере одну сохраняющуюся в желудке фармацевтическую композицию с замедленным и пролонгированным высвобождением амоксициллина. Сущность изобретения заключается в применении фармацевтической композиции, которая сохраняется в желудке и обеспечивает замедленное и пролонгированное высвобождение амоксициллина в желудке. Растворенный амоксициллин абсорбируется из желудка или поступает в верхний сегмент тонкого кишечника, где он сразу и быстро абсорбируется. Таким путем достигается оптимальная абсорбция амоксициллина, поскольку практически весь амоксициллин абсорбируется прежде, чем он минует окно абсорбции амоксициллина. Таким образом, по сравнению с фармацевтическими препаратами, которые не обеспечивают задержку в желудке, при однократном или двухкратном ежедневном введении (1 или 2 раза в сутки) можно достигать более высокой биологической доступности и достаточных концентраций амоксициллина в плазме даже при использовании более низких дозировок. По сравнению с существующими препаратами при использовании более низкой дозы амоксициллина достигаются достаточные терапевтические концентрации амоксициллина в плазме в интервале между приемами.-1 011215 Таким путем поддерживаются концентрации амоксициллина в плазме, которые, в среднем, не намного отличаются от Cmax (максимальная концентрация амоксициллина в крови), полученной после введения только дозы с быстрым высвобождением, которая представляет собой часть (компонент) описанной терапевтической системы. Таким образом, концентрации амоксициллина в желудочно-кишечном тракте находятся в диапазоне, в котором не возникает абсорбционная насыщаемость. Таким образом,вследствие наличия окна абсорбции не происходит потеря действующего вещества и благодаря меньшему количеству неабсорбированного действующего вещества можно ожидать меньшие желудочно-кишечные побочные эффекты по сравнению с более высокими дозировками, которые минуют окно абсорбции. Новая терапевтическая система более безопасна для пациента и обладает преимуществом по сравнению с известными фармацевтическими препаратами, предназначенными для орального введения амоксициллина и клавулановой кислоты 2 или 3 раза в сутки. Указанная терапевтическая система позволяет осуществлять простую и надежную позологию (дозировку лекарственного средства) и введение лекарственного средства согласно назначению врача и рекомендациям производителя. Таким путем обеспечивается более эффективное лечение. Терапевтическая система, предлагаемая в настоящем изобретении, предназначена для эмпирического лечения бактериальных инфекций от слабой до средней степени, вызываемых штаммами бактерий,чувствительными к действию комбинации амоксициллина и клавулановой кислоты. Штаммы бактерий включают среди прочего грамположительные аэробные бактерии, такие как St. pneumoniae, St. pyogenes,St. viridans, St. bovis, Staph. aureus, Staph. epidermidis, Listeria spp., Enterococcus spp., грамотрицательные аэробные бактерии, такие как H. influenzae, M. cattharalis, E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., N. gonorrhoeae,N. meningitidis, Pasteurella multocida и анаэробные бактерии, такие как Peptococcus spp., Peptostreptococcusspp., Clostridium spp., Actinomyces israellii. Если терапевтическую систему, предлагаемую в изобретении, вводят 2 раза в сутки, то ее можно применять также для эмпирического лечения заболеваний, вызываемых штаммами бактерий с пониженной чувствительностью к амоксициллину при его индивидуальном применении, такими как St. pneumoniae,для лечения заболеваний, вызываемых штаммами бактерий, чувствительными к комбинации амоксициллина и клавулановой кислоты. Указанные выше бактерии вызывают инфекционные заболевания верхних и нижних дыхательных путей, инфекцию мочевых путей, инфекционные заболевания половых путей, гонорею, инфекционные заболевания кожи и мягких тканей, заболевания кости и соединительной ткани, холецистит, заболевания периодонта, инфекции, связанные с укусами животных или человеческими укусами, и смешанные инфекции, вызываемые грамотрицательными и грамположительными микроорганизмами и аэробами: хронический синусит и средний отит, перитонзиллярный абсцесс, абсцесс молочной железы, аспирационную пневмонию, перитонит, холангит, послеоперационные внутрибрюшинные осложнения, абдоминальные инфекции. Фармакокинетические характеристики терапевтической системы, предлагаемой в настоящем изобретении, обеспечивают концентрации амоксициллина и клавулановой кислоты в плазме и, следовательно, в тканях, которые являются терапевтически эффективными и достигают или превышают минимальную подавляющую концентрацию (МПК) комбинации амоксициллина/клавулановой кислоты для предполагаемого вызывающего инфекцию организма. Минимальная подавляющая концентрация (МПК) представляет собой концентрацию амоксициллина и клавулановой кислоты, которая еще сохраняет способность ингибировать размножение соответствующего штамма бактерий. Для большинства выделенных имеющих клиническое значение штаммов минимальная подавляющая концентрация комбинации амоксициллина/клавулановой кислоты, установленная согласно стандартному методу определения МПК для соотношения амоксициллина и клавулановой кислоты 2:1, составляет 1,0/0,5 мкг/мл или менее. Для штаммов бактерий с пониженной чувствительностью к комбинации амоксициллина/клавулановой кислоты минимальная подавляющая концентрация, установленная согласно стандартному методу определения МПК для соотношения амоксициллина и клавулановой кислоты 2:1, составляет 4,0/2,0 мкг/мл или менее. Терапевтическая система, предлагаемая в настоящем изобретении, которую вводят ежедневно 1 раз в сутки, может обеспечивать концентрации амоксициллина порядка 4,0 мкг/мл в течение по меньшей мере 7 ч на протяжении 24-часового интервала между приемами. Это сопоставимо с известными фармацевтическими препаратами амоксициллина/клавулановой кислоты, предназначенными для ежедневного орального введения 2 или 3 раза в сутки. Терапевтическую систему, предлагаемую в настоящем изобретении, которую вводят 1 раз в сутки,можно применять для лечения заболеваний, обусловленных установленными или предполагаемыми продуцирующими -лактамазу патогенами, чувствительными к комбинации амоксициллина/клавулановой кислоты. Терапевтическая система, предлагаемая в настоящем изобретении, которую вводят 2 раза в сутки,может обеспечивать концентрации амоксициллина порядка 8,0 мкг/мл на протяжении по меньшей мере 3,5 ч в течение 12-часового интервала между приемами лекарственного средства. Достигаемые концентрации амоксициллина в плазме превышают МПК в течение более продолжительного периода времени,-2 011215 чем концентрации, достигаемые при применении стандартных фармацевтических композиций, предназначенных для введения 2 раза в сутки. Терапевтическую систему, которую вводят 2 раза в сутки, можно применять в случае инфекций,обусловленных установленными или предполагаемыми продуцирующими -лактамазу патогенами с пониженной чувствительностью только к амоксициллину, например в случае St. pneumoniae, когда механизм устойчивости не опосредуется -лактамазой. Пригодная однократная доза для введения 2 раза в сутки может составлять, например, примерно 1600 мг амоксициллина и примерно 125 мг клавулановой кислоты. Указанный режим дозирования подходит для применения с целью предупреждения развития устойчивости бактерий (по меньшей мере на протяжении 30% интервала между приемами лекарственного средства концентрация превышает МПК=8 мкг/мл, по меньшей мере на протяжении 40% интервала между приемами концентрация превышает МПК=4 мкг/мл, и по меньшей мере на протяжении 60% интервала между приемами концентрация превышает МПК=1 мкг/мл, или по меньшей мерена протяжении 60% интервала между приемами концентрация превышает МПК=4 мкг/мл, по меньшей мере на протяжении 80% интервала между приемами концентрация превышает МПК=2 мкг/мл и по меньшей мере на протяжении 90% интервала между приемами концентрация превышает МПК=1 мкг/мл). Результат применения указанной композиции близок к результату введения путем инфузии, которая по сравнению с введением через определенные интервалы времени представляет собой, с теоретической точки зрения,идеальный в клиническом отношении метод введения -лактамовых антибиотиков. Указанную схему введения нового препарата дважды в сутки целесообразно применять на начальной стадии лечения, ее согласно медицинской терминологии называют также введением ударной дозы, которая позволяет быстро достигать эффективных концентраций антимикробного лекарственного средства в крови. Однократная доза амоксициллина/клавулановой кислоты, которую вводят 1 или 2 раза в сутки,включает комбинацию одной или нескольких фармацевтических композиций, из которых амоксициллин и клавулановая кислота быстро высвобождаются после поглощения, и одну или несколько фармацевтических композиций, которые сохраняются в желудке и из которых амоксициллин высвобождается медленнее, обеспечивая концентрацию амоксициллина 4,0 мкг/мл в течение по меньшей мере 7 ч и 1,0 мкг/мл в течение по меньшей мере 12 ч при введении 1 раз в сутки и обеспечивая концентрацию амоксициллина 8,0 мкг/мл в течение по меньшей мере 7 ч и 1,0 мкг/мл в течение по меньшей мере 15 ч при введении 2 раза в сутки. Предпочтительная суточная доза амоксициллина при введении 1 или 2 раза в сутки может составлять от примерно 800 до примерно 6000 мг, а доза клавулановой кислоты может составлять от примерно 50 до примерно 375 мг. Соотношение амоксициллина и клавулановой кислоты может составлять от 3:1 до 35:1. Предпочтительными являются композиции, в которых соотношение амоксициллина и клавулановой кислоты составляет от 10:1 до 30:1, наиболее предпочтительно 12:1, 13:1, 22:1. Амоксициллин может находиться в форме тригидрата амоксициллина или кристаллической натриевой соли амоксициллина или их комбинации. Клавулановая кислота может находиться в форме соли,такой как клавуланат калия. Предпочтительные однократные дозы могут составлять 1500/125, 1600/125, 2000/125, 2750/125 и 2650/80. Одна или несколько композиций, представляющих собой компонент дозы с быстрым высвобождением, могут содержать от примерно 300 до примерно 2000 мг амоксициллина и от примерно 50 до примерно 250 мг клавулановой кислоты. Компонент (часть) дозы с быстрым высвобождением может представлять собой одну или несколько фармацевтических композиций с быстрым высвобождением, выбранных из группы, включающей таблетку, филм-таблетку, быстрораспадающуюся таблетку, диспергируемую таблетку, шипучую таблетку,жевательную таблетку, капсулу, содержащее однократную дозу саше, которое включает гранулят, суспензию и пеллеты. Можно объединять несколько композиций, которые могут быть одинаковыми или разными, содержать одинаковые или разные дозировки. Например, можно применять одну или несколько таблеток, содержащих 500/125, 875/125, 500/62,5, 1000/80, 1000/125, 1050/125 мг, диспергируемую таблетку, содержащую 500/125, 875/125, 1000/125, 1000/80, 1050/125 мг, или их комбинации. Некоторые таблетки могут содержать амоксициллин и клавулановую кислоту, другие - только амоксициллин. Предпочтительно применяют одну фармацевтическую комбинацию амоксициллина/клавулановой кислоты с быстрым высвобождением. Композиция амоксициллина/клавулановой кислоты с быстрым высвобождением может содержать также вещества, усиливающие абсорбцию, которые повышают абсорбцию амоксициллина из желудочнокишечного тракта. Пригодные вещества, усиливающие абсорбцию, могут представлять собой поверхностно-активные агенты, жирные кислоты, глицериды со средней длиной цепи, стероидные детергенты(соли желчных кислот), ацинкарнитин и алканоилхолины (сложные эфиры карнитина и холина и жирной кислоты со средней и длинной цепью), N-ацильные производные -аминокислот, N-ацильные производные неаминокислот, хитозаны и другие мукоадгезивные полимеры. Наиболее предпочтительными веществами, усиливающими абсорбцию, могут являться, например, дезоксихолат натрия, таурохолат-3 011215 натрия, полисорбат 80, лаурилсульфат натрия, додецилсульфат натрия, каприловая кислота, докусат натрия, лаурат натрия, монолаурат глицерила, стеариновая кислота, пальмитиновая кислота, пальмитолеиновая кислота, моноолеат глицерила, этилендиаминтетрауксусная кислота, эдетат натрия, цитрат натрия,-циклодекстрин и салицилат натрия. Предпочтительными веществами, усиливающими абсорбцию, являются дезоксихолат натрия, докусат натрия и лаурилсульфат натрия. Компонент (часть) дозы для замедленного и пролонгированного высвобождения амоксициллина представляет собой одну или несколько сохраняющихся в желудке фармацевтических композиций, которые задерживаются в желудке. Пригодные сохраняющиеся в желудке композиции могут представлять собой, например, плавающие фармацевтические композиции, тяжелые фармацевтические композиции,биоадгезивные фармацевтические композиции, расширяющиеся (увеличивающиеся в объеме) фармацевтические композиции, фармацевтические композиции, которые задерживаются в желудке благодаря их специфической форме и не могут пройти через привратник в двенадцатиперстную кишку, и т.п. Пригодные плавающие фармацевтические композиции могут представлять собой, например, плавающую капсулу или плавающую таблетку, предпочтительно плавающую капсулу. Компонент дозы для замедленного и пролонгированного высвобождения может входить в состав более чем одной плавающей капсулы или таблетки. Указанный компонент предпочтительно содержит 500-2000 мг амоксициллина. Сохраняющаяся в желудке фармацевтическая композиция необязательно может содержать также клавулановую кислоту. Доза 1500 мг амоксициллина и 125 мг клавулановой кислоты может содержаться, например, в 1 филмтаблетке 500/125 и 2 плавающих капсулах, каждая из которых содержит 500 мг амоксициллина. Доза 1600 мг амоксициллина и 125 мг клавулановой кислоты может содержаться, например, в 1 филм-таблетке 500/125 и 2 плавающих капсулах, каждая из которых содержит 550 мг амоксициллина, доза 2650 мг амоксициллина и 80 мг клавулановой кислоты может содержаться, например, в 1 диспергируемой таблетке 1000/80 и 3 плавающих капсулах, каждая из которых содержит 550 мг амоксициллина. Доза 2525 мг амоксициллина и 125 мг клавулановой кислоты может содержаться, например, в 1 филм-таблетке 875/125 и 3 плавающих капсулах, каждая из которых содержит 500 мг амоксициллина. Доза 2000 мг амоксициллина и 125 мг клавулановой кислоты может содержаться, например, в 1 филм-таблетке 500/125 и 3 плавающих капсулах, каждая из которых содержит 500 мг амоксициллина. Кроме того, доза 1550 мг амоксициллина и 125 мг клавулановой кислоты может содержаться, например, в 1 филм-таблетке 1000/125 и 1 плавающей капсуле, содержащей 550 мг амоксициллина. Доза 1600 мг амоксициллина и 125 мг клавулановой кислоты может содержаться, например, в 1 филм-таблетке 1050/125 и 1 плавающей капсуле, содержащей 550 мг амоксициллина. Доза 2000 мг амоксициллина и 125 мг клавулановой кислоты может содержаться, например, в 1 филм-таблетке 900/125 и 2 плавающих капсулах, каждая из которых содержит по 550 мг амоксициллина. Настоящее изобретение относится также к плавающей капсуле (сохраняющейся в желудке композиции) с замедленным и пролонгированным высвобождением амоксициллина, которую в сочетании с фармацевтической композицией амоксициллина/клавулановой кислоты с быстрым высвобождением используют в терапевтической системе, предлагаемой в настоящем изобретении, для обеспечения суточной дозы лекарственного средства. Высвобождение амоксициллина замедляется примерно на 1 час, что определяется растворением крышки капсулы или покрытия капсулы. Плавающая капсула, предлагаемая в изобретении, содержит корпус капсулы с нанесенным покрытием, крышку капсулы с нанесенным покрытием или без него, гранулы и по меньшей мере одну таблетку, где гранулят и таблетка содержат амоксициллин. Амоксициллин может находиться в форме тригидрата или кристаллической натриевой соли амоксициллина или их комбинации. Корпус капсулы и основа крышки могут быть изготовлены из полимера, такого, например, как гидроксипропилметилцеллюлоза(ГПМЦ), желатин и крахмал. Предпочтительно капсулу изготавливают из гидроксипропилметилцеллюлозы. Покрытие может быть нанесено на всю капсулу целиком, или покрытие может иметь только корпус капсулы. Корпус и крышка могут иметь одно и то же или разные покрытия. Если покрытия являются разными, то покрытие крышки должно растворяться до растворения покрытия корпуса капсулы. В качестве покрытий можно применять хорошо растворимые, слабо растворимые или медленно растворяющиеся покрытия. В качестве растворимых или нерастворимых полимеров или комбинаций нерастворимых полимеров с растворимыми полимерами можно применять, например, комбинации этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы,метилцеллюлозы или поливинилпирролидона, комбинации сополимеров метакрилата/триметиламмонийэтилметакрилата (например, Eudragit RL PO, Eudragit RL 100, Eudragit RL30D, Eudragit RS PO, EudragitRS 100, Eudragit RS30D или их комбинации) и гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы или метилцеллюлозы, комбинации нейтрального полимера метакрилата(например, Eudragit NE 30 D, Eudragit NE 40 D) и этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы,гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, метилцеллюлозы или поливинилпирролидона. Кроме того, покрытия могут содержать другие эксципиенты, обычно применяемые в покрытиях,такие как наполнители, например тальк, лактозу, полисахариды и т.п., пластификаторы, например дибу-4 011215 тилсебацат, триэтилцитрат, полиэтиленгликоль, адипиновую кислоту, кокосовое масло, олеиновую кислоту и т.п., красители, например диоксид титана, лаки, пигменты и т.п., антиоксиданты и другие эксципиенты. Покрытие может содержать также биоадгезивные полимеры. Наиболее предпочтительным покрытием является комбинация этилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы или комбинация Surelease и гидроксипропилметилцеллюлозы в соотнощении от 70:30, 60:40 до 50:50. Surelease представляет собой товарный знак фирмы Colorcon для водной дисперсии этилцеллюлозы. Перед нанесением функционального покрытия на капсулу или части капсулы можно наносить покрытие с помощью дисперсии (раствора или суспензии) гидрофильного полимера, например гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы. Покрытие можно наносить на пустые капсулы или их части (перед заполнением) или на капсулы,уже заполненные гранулятом и таблетками. Плотность покрытия может составлять от 0,5 до 10 мг/см 2,если его наносят перед заполнением, или от 0,5 до 30 мг/см 2, если его наносят на капсулы, уже заполненные гранулятом и таблетками. Пригодная толщина покрытия может составлять от 2 до 200 мкм, предпочтительно 10-50 мкм, если его наносят перед заполнением, и 2-600 мкм, если его наносят на капсулы,уже заполненные гранулятом и таблетками, соответственно. Пролонгированное высвобождение можно обеспечивать с помощью определенного типа покрытия или комбинации корпуса с нанесенным покрытием и крышки без покрытия или с помощью комбинации различных покрытий. Покрытия можно наносить с помощью стандартных методов нанесения покрытия на капсулы или таблетки, применяемых в технологии приготовления фармацевтических средств. Дисперсия для нанесения покрытия может представлять собой раствор или суспензию полимеров и других эксципиентов. В качестве пригодных растворителей для приготовления дисперсии для нанесения покрытия можно применять, например, воду, этанол, метанол, пропан-2-ол, ацетон, этилацетат, уксусную кислоту, гликоли,дихлорметан, диметилформамид, диметилсульфоксид, хлороформ, толуол, метиленхлорид, бензол, этоксиэтилацетат, моноацетат этиленгликоля, этиллактат, моноэтилацетат, метилэтилкетон и их комбинации. На капсулы или их части, т.е. на корпус капсулы или крышку, помимо первого функционального покрытия можно наносить также второе функциональное покрытие, состав которого может быть таким же или отличным от состава первого покрытия. Для второго покрытия можно применять растворимые или нерастворимые полимеры или комбинацию нерастворимых и растворимых полимеров. Другие эксципиенты могут быть такими же или отличными от эксципиентов первого покрытия. Для получения второго функционального покрытия можно применять те же методы, что и для получения первого функционального покрытия. Гранулят содержит амоксициллин и по меньшей мере одну контролирующую высвобождение гидрофильную или липофильную субстанцию. Можно применять полимерные или неполимерные субстанции. Пригодные полимерные субстанции можно выбирать из группы, включающей гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу,натрийкарбоксиметилцеллюлозу, фталат ацетата целлюлозы, фталат поливинилацетата, фталат гидроксиметилцеллюлозы, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, метилгидроксиэтилцеллюлозу, полимеры и сополимеры акриловой и метакриловои кислоты, сополимеры этилакрилата и метилакрилата, мальтодекстрин, ксантановую камедь, гуаровую камедь, гуммиарабик, альгиновую кислоту и альгинат натрия. В качестве пригодных неполимеров можно применять карнаубский воск, цетиловый спирт, гидрогенизированное растительное масло, гидрогенизированное касторовое масло, моностеарат глицерина,пальмитостеарат глицерина, смесь моно-, ди- и триглицеридов и т.д. Предпочтительно применяют гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу и этилцеллюлозу. Кроме того, гранулят может содержать другие эксципиенты, например различные наполнители,связующие вещества, разрыхлители, вещества, улучшающие скольжение, замасливатели и вещества,усиливающие абсорбцию амоксициллина из желудочно-кишечного тракта. В качестве приемлемых наполнителей можно использовать микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, лактозу, крахмал, предварительно желированный крахмал, сахарозу, глюкозу, маннит, сорбит, фосфат кальция, вторичный кислый фосфат кальция, силикат алюминия, хлорид натрия, хлорид калия, карбонат кальция, сульфат кальция, декстраты, декстрин, мальтодекстрин, пальмитостеарат глицерина, гидрогенизированное растительное масло, каолин, карбонат магния, оксид магния, полиметакрилаты, тальк и т.п.,предпочтительно микрокристаллическую целлюлозу и лактозу. В качестве приемлемых связующих веществ можно использовать крахмал, предварительно желированный крахмал, желатин, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, альгиновую кислоту, альгинат натрия, гуммиарабик, карбомер,декстрин, этилцеллюлозу, гуаровую камедь, гидрогенизированное растительное масло, метилцеллюлозу,гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, глюкозный сироп, алюмосиликат магния, мальтодекстрин, полиметакрилаты, зеин, предпочтительно гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Пригодные разрыхлители можно выбирать из группы, включающей крахмал, предварительно желированный крахмал, натрийгликолят-5 011215 крахмала, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, сшитую натрийкарбоксиметилцеллюлозу, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу,полакрилин калия, сшитый поливинилпирролидон, альгиновую кислоту, альгинат натрия, коллоидный диоксид кремния, гуаровую камедь, алюмосиликат магния и т.п., предпочтительно натрийгликолят крахмала, сшитую натрийкарбоксиметилцеллюлозу и сшитый поливинилпирролидон. В качестве веществ, улучшающих скольжение, можно использовать стеарат магния, стеарат кальция, стеарат алюминия, стеариновую кислоту, пальмитиновую кислоту, цетанол, стеарол, полиэтиленгликоли с различной молекулярной массой, трисиликат магния, фосфат кальция, коллоидный диоксид кремния, тальк, порошкообразную целлюлозу, крахмал и т.п., предпочтительно коллоидный диоксид кремния. В качестве приемлемых замасливателей можно использовать стеариновую кислоту, стеарат кальция и магния, цинка или алюминия, силиконизированный крахмал, моностеарат глицерина, пальмитостеарат глицерина, гидрогенизированное касторовое масло, гидрогенизированное растительное масло, минеральное масло, легкое минеральное масло, полиэтиленгликоль, бензоат натрия, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия, тальк и т.п. Предпочтительными замасливателями являются стеарат кальция или магния и стеариновая кислота. Приемлемые вещества, усиливающие абсорбцию амоксициллина, можно выбирать из группы,включающей приемлемые поверхностно-активные вещества, жирные кислоты, глицериды со средней длиной цепи, стероидные детергенты (соли желчных кислот), ацилкарнитин и алканоилхолины (эфиры карнитина и холина и жирных кислот со средней и длинной цепью), N-ацильные производные -аминокислот, N-ацильные производные неаминокислот, хитозаны и другие мукоадгезивные полимеры. Наиболее предпочтительными веществами, усиливающими абсорбцию, могут являться, например, дезоксихолат натрия, таурохолат натрия, полисорбат 80, лаурилсульфат натрия, додецилсульфат натрия, каприловая кислота, докусат натрия, лаурат натрия, монолаурат глицерила, стеариновая кислота, пальмитиновая кислота, пальмитолеиновая кислота, моноолеат глицерила, таурохолат натрия, этилендиаминтетрауксусная кислота, эдетат натрия, цитрат натрия, -циклодекстрин и салицилат натрия. Предпочтительными веществами, усиливающими абсорбцию, являются дезоксихолат натрия, докусат натрия и лаурилсульфат натрия. Гранулят можно приготавливать с помощью стандартных методов, применяемых в фармацевтике для приготовления гранулята, например путем простого смешения смеси порошков (непосредственное смешение) и сухой или мокрой грануляции. Для сухой грануляции можно применять, например, метод комкования или уплотнения. В качестве приемлемого растворителя для мокрой грануляции можно использовать, например, воду, этанол, метанол, пропан-2-ол, ацетон, этилацетат, уксусную кислоту, гликоли, дихлорметан, диметилформамид, диметилсульфоксид, хлороформ, толуол, метиленхлорид, бензол,этоксиэтилацетат, моноацетат этиленгликоля, этиллактат, моноэтилацетат, метилэтилкетон и их комбинации. Таблетка содержит амоксициллин и эксципиенты, которые могут быть такими же, что и для гранулята, или отличными от них. Состав таблетки может быть качественно и в процентном отношении таким же, что и состав гранулята, или отличным от него. В состав таблетки необязательно могут входить только эксципиенты без амоксициллина. Плавающая капсула, предлагаемая в настоящем изобретении, может содержать одну или несколько таблеток. Их состав может быть одинаковым или разным. Таблетку, содержащую амоксициллин, можно объединять с таблетками, не содержащими амоксициллин, таблетками, имеющими такой же состав, что и состав гранулята, или отличный от него состав. Таблетка содержит по меньшей мере одну контролирующую высвобождение гидрофильную или липофильную субстанцию для контроля высвобождения. Можно применять полимерные или неполимерные субстанции. В качестве приемлемых полимерных субстанций можно применять гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, фталат ацетата целлюлозы, фталат поливинилацетата, фталат гидроксиметилцеллюлозы, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, метилгидроксиэтилцеллюлозу, полимеры и сополимеры акриловой и метакриловой кислоты, сополимеры этилакрилата и метилакрилата, мальтодекстрин, ксантановую камедь, гуаровую камедь, гуммиарабик, альгиновую кислоту и альгинат натрия. В качестве приемлемых неполимеров можно применять карнаубский воск, цетиловый спирт, гидрогенизированное растительное масло, гидрогенизированное касторовое масло, моностеарат глицерина, пальмитостеарат глицерина, смесь моно-, ди- и триглицеридов и т.д. Предпочтительно применяют гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу и этилцеллюлозу. Таблетка может содержать также другие эксципиенты, например различные наполнители, связующие вещества, разрыхлители, вещества, улучшающие скольжение, замасливатели и вещества, усиливающие абсорбцию амоксициллина из желудочно-кишечного тракта. В качестве приемлемых наполнителей можно использовать микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, лактозу,крахмал, предварительно желированный крахмал, сахарозу, глюкозу, маннит, сорбит, фосфат кальция,-6 011215 вторичный кислый фосфат кальция, силикат алюминия, хлорид натрия, хлорид калия, карбонат кальция,сульфат кальция, декстраты, декстрин, мальтодекстрин, пальмитостеарат глицерина, гидрогенизированное растительное масло, каолин, карбонат магния, оксид магния, полиметакрилаты, тальк и т.п., предпочтительно микрокристаллическую целлюлозу и лактозу. В качестве приемлемых связующих веществ можно использовать крахмал, предварительно желированный крахмал, желатин, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, альгиновую кислоту, альгинат натрия, гуммиарабик, карбомер, декстрин, этилцеллюлозу, гуаровую камедь, гидрогенизированное растительное масло, метилцеллюлозу,гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, глюкозный сироп, алюмосиликат магния, мальтодекстрин, полиметакрилаты, зеин, предпочтительно гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. В качестве приемлемых разрыхлителей можно применять крахмал, предварительно желированный крахмал, натрийгликолят крахмала,натрийкарбоксиметилцеллюлозу, сшитую натрийкарбоксиметилцеллюлозу, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, полакрилин калия, сшитый поливинилпирролидон, альгиновую кислоту, альгинат натрия, коллоидный диоксид кремния, гуаровую камедь, алюмосиликат магния и т.п., предпочтительно натрийгликолят крахмала,сшитую натрийкарбоксиметилцеллюлозу и сшитый поливинилпирролидон. В качестве приемлемых веществ, улучшающих скольжение, можно использовать стеарат магния, стеарат кальция, стеарат алюминия, стеариновую кислоту, пальмитиновую кислоту, цетанол, стеарол, полиэтиленгликоли с различной молекулярной массой, трисиликат магния, фосфат кальция, коллоидный диоксид кремния, тальк, порошкообразную целлюлозу, крахмал и т.п., предпочтительно коллоидный диоксид кремния. В качестве приемлемых замасливателей можно использовать стеариновую кислоту, двойную соль кальция и магния,стеарат цинка или алюминия, силиконизированный крахмал, моностеарат глицерина, пальмитостеарат глицерина, гидрогенизированное касторовое масло, минеральное масло, легкое минеральное масло, полиэтиленгликоль, бензоат натрия, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия, тальк и т.п. Предпочтительными замасливателями являются стеарат кальция или магния и стеариновая кислота. Приемлемые вещества, усиливающие абсорбцию амоксициллина, можно выбирать из группы,включающей приемлемые поверхностно-активные вещества, жирные кислоты, глицериды со средней длиной цепи, стероидные детергенты (соли желчных кислот), ацилкарнитин и алканоилхолины (эфиры карнитина и холина и жирных кислот со средней и длинной цепью), N-ацильные производные -аминокислот, N-ацильные производные неаминокислот, хитозаны и другие мукоадгезивные полимеры. Наиболее предпочтительными веществами, усиливающими абсорбцию, могут являться, например, дезоксихолат натрия, таурохолат натрия, полисорбат 80, лаурилсульфат натрия, додецилсульфат натрия, каприловая кислота, лаурат натрия, монолаурат глицерила, стеариновая кислота, пальмитиновая кислота,пальмитолеиновая кислота, моноолеат глицерила, этилендиаминтетрауксусная кислота, эдетат натрия,цитрат натрия, -циклодекстрин и салицилат натрия. Предпочтительными веществами, усиливающими абсорбцию, являются дезоксихолат натрия, докусат натрия и лаурилсульфат натрия. Таблетки можно приготавливать с помощью методов, известных в технологии приготовления фармацевтических средств, т.е. путем непосредственного таблетирования смеси порошков или путем таблетирования гранулята, полученного с помощью мокрой или сухой грануляции. Для сухой грануляции можно применять, например, метод комкования или уплотнения. В качестве приемлемого растворителя для мокрой грануляции можно использовать, например, воду, этанол, метанол, пропан-2-ол, ацетон,этилацетат, уксусную кислоту, гликоли, дихлорметан, диметилформамид, диметилсульфоксид, хлороформ, толуол, метиленхлорид, бензол, этоксиэтилацетат, моноацетат этиленгликоля, этиллактат, моноэтилацетат, метилэтилкетон и их комбинации. Вещества, усиливающие абсорбцию амоксициллина из желудочно-кишечного тракта, могут присутствовать в грануляте и/или в таблетке плавающей фармацевтической композиции. Они могут присутствовать или в фармацевтической композиции с быстрым высвобождением, или в плавающей фармацевтической композиции, или в обеих композициях. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения бактериальных инфекций, который заключается в том, что вводят 1 или 2 раза в сутки терапевтическую систему, содержащую по меньшей мере одну фармацевтическую композицию амоксициллина с быстрым высвобождением и по меньшей мере одну фармацевтическую композицию амоксициллина/клавулановой кислоты с замедленным и пролонгированным высвобождением, которая сохраняется в кишечнике. Указанная терапевтическая система обеспечивает на протяжении 24-часового интервала концентрацию амоксициллина в плазме 4,0 мкг/мл в течение по меньшей мере 7 ч и 1,0 мкг/мл в течение по меньшей мере 12 ч при введении 1 раз в сутки и обеспечивает концентрацию амоксициллина 8,0 мкг/мл в течение по меньшей мере 7 ч и 1,0 мкг/мл в течение по меньшей мере 15 ч при введении 2 раза в сутки, что превышает МИК для большинства штаммов, чувствительных к комбинации амоксициллина/клавулановой кислоты. Терапевтическую систему,предлагаемую в настоящем изобретении, которую вводят 1 раз в сутки, можно применять для лечения инфекций, обусловленных установленными или предполагаемыми продуцирующими -лактамазу патогенами, чувствительными к комбинации амоксициллина/клавулановой кислоты, или ее можно вводить-7 011215 2 раза в сутки в случае инфекций, обусловленных установленными или предполагаемыми продуцирующими -лактамазу патогенами с пониженной чувствительностью к амоксициллину при его индивидуальном применении, например в случае St. pneumoniae, когда механизм устойчивости не опосредуется лактамазой. Кроме того, изобретение относится к терапевтической системе, содержащей суточную дозу амоксициллина без клавулановой кислоты, в которой компонент суточной дозы представляет собой по меньшей мере одну фармацевтическую композицию амоксициллина с быстрым высвобождением, а замедленное и пролонгированное высвобождение амоксициллина обеспечивается по меньшей мере одной фармацевтической композицией, которая сохраняется в желудке и предпочтительно представляет собой плавающую капсулу. Терапевтическую систему, предлагаемую в настоящем изобретении, которая представляет собой по меньшей мере одну фармацевтическую композицию амоксициллина/клавулановой кислоты с быстрым высвобождением и по меньшей мере одну фармацевтическую композицию с замедленным и пролонгированным высвобождением, сохраняющуюся в желудке, и которая содержит однократную дозу, упаковывают в отдельную часть блистера. Однократные дозы разделяют с помощью блистерной перфорации и снабжают отчетливой меткой, на которой указаны последовательные дни с момента начала лечения. Ниже настоящее изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем. Пример 1. Терапевтическая система, содержащая суточную дозу 1600 мг амоксициллина и 125 мг клавулановой кислоты (1600/125), представляла собой 1 стандартную филм-таблетку, содержащую 500 мг амоксициллина в форме тригидрата и 125 мг клавулановой кислоты в форме клавуланата калия (Amoksiklav 500/125), и 2 плавающие капсулы, каждая из которых содержала по 550 мг амоксициллина в форме тригидрата. Состав плавающей капсулы. Метод получения. Тригидрат амоксициллина, Methocel, Avicel и стеарат магния смешивали до гомогенного состояния для получения гранулята. Тригидрат амоксициллина, Methocel, Avicel и стеарат магния смешивали до гомогенного состояния и образовавшийся гранулят спрессовывали в таблетки массой по 180 мг каждая. ГПМЦ Е 6 растворяли в воде в течение 45 мин и в растворе ГПМЦ при постоянном перемешивании суспендировали Surelease в течение 10 мин для получения 10%-ной суспензии. Суспензию распыляли на-8 011215 корпусы капсул из ГПМЦ в перфорированном чане для нанесения покрытия при температуре примерно 40 С для нанесения требуемого количества покрытия. Корпусы капсул с нанесенным покрытием заполняли 560 мг гранулята и таблеткой и закрывали крышкой капсулы без покрытия. Пример 2. Терапевтическая система, содержащая суточную дозу 2000 мг амоксициллина и 125 мг клавулановой кислоты (2000/125), представляла собой 1 стандартную филм-таблетку Amoksiklav 500/125 и 3 плавающие капсулы, каждая из которых содержала по 550 мг амоксициллина в форме тригидрата. Состав плавающей капсулы. Метод получения. Тригидрат амоксициллина, Methocel, Avicel и стеарат магния смешивали до гомогенного состояния для получения гранулята. Тригидрат амоксициллина, Methocel, Avicel и стеарат магния смешивали до гомогенного состояния и полученный гранулят спрессовывали в таблетки массой по 180 мг каждая. ГПМЦ Е 6 растворяли в воде в течение 45 мин и в растворе ГПМЦ при постоянном перемешивании суспендировали Surelease в течение 10 мин для получения 10%-ной суспензии. Суспензию распыляли на корпусы капсул из ГПМЦ в перфорированном чане для нанесения покрытия при температуре примерно 40 С для нанесения необходимого количества покрытия. Корпусы капсул с нанесенным покрытием заполняли 560 мг гранулята и таблеткой и закрывали не имеющей покрытия крышкой капсулы. Пример 3. Оценка фармакокинетических характеристик терапевтической системы 1600/125 мг. 20 здоровых добровольцев мужского пола возрастом 18-45 лет, имеющих вес тела в пределах 10% от идеального веса тела, были включены в перекрестный опыт с введением однократной дозы лекарственного средства после еды. В течение одного периода времени добровольцы получали 1 таблетку Amoksiklav 500/125 с быстрым высвобождением, а в течение другого периода времени они получали предназначенную для введения 1 раз в сутки терапевтическую систему 1600 мг/125 мг (1 таблетку Amoksiklav 500/125 и 2 плавающие капсулы, каждая из которых содержала по 550 мг амоксициллина). Между двумя указанными периодами был 7-дневный период выведения. Образцы крови брали в следующие моменты времени: перед введением дозы и через 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,-9 011215 14 и 24 ч после обработки, т.е. у каждого добровольца брали по 22 образца за период. Определяли концентрации амоксициллина и клавулановой кислоты в плазме. На основе сравнения профилей концентрации амоксициллина в плазме после введения обоих лекарственных средств оценивали роль плавающих капсул в терапевтической системе при введении 1 раз в сутки. В опыте определяли время, в течение которого концентрация амоксициллина превышала МПК=1 мкг/мл, и время, в течение которого концентрация превышала МПК=4 мкг/мл, для системы лечения с использованием введения амоксициллина и клавулановой кислоты 1600 мг/125 мг 1 раз в сутки. Результаты опыта. Время, в течение которого концентрация превышала МПК=1 мкг/мл: 12,5 ч, а время, в течение которого концентрация превышала МПК=4 мкг/мл: 7,88 ч, что соответствует 52,1% (для МПК=1 мкг/мл) и 32,8% (для МПК=4 мкг/мл) 24-часового интервала между введением доз. С точки зрения достигаемых уровней клавулановой кислоты, оба лекарственных средства оказались биологически эквивалентными. Пример 4. Терапевтическая система, содержащая однократную дозу 1550 мг амоксициллина и 125 мг клавулановой кислоты (1550/125), представляла собой 1 стандартную филм-таблетку, содержащую 1000 мг амоксициллина в форме тригидрата и 125 мг клавулановой кислоты в форме клавуланата калия, и 1 плавающую капсулу, содержащую 550 мг амоксициллина в форме тригидрата. Состав таблетки 1000/125. Метод получения. Тригидрат амоксициллина, клавуланат калия, микрокристаллическую целлюлозу, лаурилсульфат натрия, часть полиплаздона XL, сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозы, коллоидного диоксида кремния и стеарата магния смешивали и комковали на роторных таблетировочных машинах, затем добавляли остальную часть полиплаздона XL, сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозы, коллоидного диоксида кремния и стеарата магния, смешивали и полученный таким путем гранулят спрессовывали в таблетки массой по 1600 мг каждая. Этанольную дисперсию, содержащую гидроксипропилцеллюлозу, этилцеллюлозу, триэтилцитрат,тальк, диоксид титана и полисорбат, получали с помощью лабораторного смесителя и полученную таким путем дисперсию наносили на ядра таблеток в перфорированном чане для нанесения покрытия до получения массы покрытия 40 мг. Метод получения. Тригидрат амоксициллина, Methocel, Avicel, лаурилсульфат натрия и стеарат магния смешивали до гомогенного состояния для получения гранулята. Тригидрат амоксициллина, Methocel, Avicel, лаурилсульфат натрия и стеарат магния смешивали до гомогенного состояния и полученный гранулят спрессовывали в таблетки массой по 200 мг каждая. Этанольную дисперсию, содержащую гидроксипропилцеллюлозу, этилцеллюлозу, триэтилцитрат и тальк, получали с помощью лабораторного смесителя и полученную таким путем дисперсию наносили на предварительно закрытые капсулы в перфорированном чане для нанесения покрытия примерно при 30 С до получения соответствующей массы покрытия. Капсулы с нанесенным покрытием открывали, заполняли 560 мг гранулята и таблеткой и закрывали. Пример 5. Терапевтическая система, содержащая однократную дозу 1600 мг амоксициллина и 125 мг клавулановой кислоты (1600/125), представляла собой 1 стандартную филм-таблетку 1050/125 мг и 1 плавающую капсулу, содержащую 550 мг амоксициллина в форме тригидрата. Метод получения. Тригидрат амоксициллина, клавуланат калия, силикатизированную микрокристаллическую целлюлозу, лаурилсульфат натрия, часть полиплаздона XL, сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозы, коллоидного диоксида кремния и стеарата магния смешивали и комковали на роторных таблетировочных машинах, затем добавляли остальную часть полиплаздона XL, сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозы, коллоидного диоксида кремния и стеарата магния, смешивали и полученный таким путем гранулят спрессовывали в таблетки массой по 1600 мг каждая. Этанольную дисперсию, содержащую гидроксипропилцеллюлозу, этилцеллюлозу, триэтилцитрат, тальк,диоксид титана и полисорбат, получали с помощью лабораторного смесителя и полученную таким путем дисперсию наносили на ядра таблеток в чане для нанесения покрытия до получения массы покрытия 40 мг. Состав плавающей капсулы.- 12011215 Метод получения. Тригидрат амоксициллина, Methocel, Avicel, лаурилсульфат натрия и стеарат магния смешивали до гомогенного состояния для получения гранулята. Тригидрат амоксициллина, Methocel, Avicel, лаурилсульфат натрия и стеарат магния смешивали до гомогенного состояния и полученный гранулят спрессовывали в таблетки массой по 200 мг каждая. Этанольную дисперсию, содержащую гидроксипропилцеллюлозу, этилцеллюлозу, триэтилцитрат и тальк, получали с помощью лабораторного смесителя и полученную таким путем дисперсию наносили на предварительно закрытые капсулы в перфорированном чане для нанесения покрытия примерно при 30 С до получения соответствующей массы покрытия. Капсулы с нанесенным покрытием открывали, заполняли 560 мг гранулята и таблеткой и закрывали. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Терапевтическая система для введения амоксициллина и клавулановой кислоты 1 или 2 раза в сутки, содержащая по меньшей мере одну фармацевтическую композицию амоксициллина/клавулановой кислоты с быстрым высвобождением и по меньшей мере одну плавающую капсулу, которая включает имеющий покрытие корпус капсулы, где покрытие содержит комбинацию этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы; крышку капсулы с покрытием или без него; гранулят, включающий гидроксипропилметилцеллюлозу и амоксициллин, и по меньшей мере одну таблетку, содержащую амоксициллин. 2. Терапевтическая система по п.1, содержащая 1600 мг амоксициллина и 125 мг клавулановой кислоты. 3. Терапевтическая система по п.1, в которой фармацевтическая композиция с быстрым высвобождением представляет собой филм-таблетку с покрытием. 4. Терапевтическая система по п.1, в которой плавающая капсула содержит 550 мг амоксициллина. 5. Плавающая капсула, которая включает имеющий покрытие корпус капсулы, где покрытие содержит комбинацию этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы; крышку капсулы с покрытием или без него; гранулят, включающий амоксициллин, и по меньшей мере одну таблетку, содержащую амоксициллин. 6. Плавающая капсула по п.5, в которой гранулят дополнительно содержит гидроксипропилметилцеллюлозу. 7. Применение тригидрата амоксициллина и клавуланата калия для приготовления лекарственного средства для лечения бактериальных инфекций, где лекарственное средство представляет собой терапевтическую систему, содержащую по меньшей мере одну фармацевтическую композицию амоксициллина/клавулановой кислоты с быстрым высвобождением и по меньшей мере одну плавающую капсулу,которая включает имеющий покрытие корпус капсулы, где покрытие содержит комбинацию этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы; крышку капсулы с покрытием или без него; гранулят, включающий гидроксипропилметилцеллюлозу и амоксициллин, и по меньшей мере одну таблетку, содержащую амоксициллин, причем лекарственное средство предназначено для введения 1 или 2 раза в сутки.