Чрескожная терапевтическая система

1 Изобретение относится к чрескожной терапевтической системе для применения на коже и/или слизистой оболочке, состоящей, по меньшей мере, из одного активного вещества в виде твердой дисперсии в сочетании, по меньшей мере, с одним структуроразрушителем и/или, по меньшей мере, одним структурообразователем в совместной матрице. Термином "TTS" ("чрескожная терапевтическая система") обозначается накладное устройство, удерживаемое на целевом органе: коже или слизистой оболочке, за счет прилипания и обеспечивающее при этом систематическое воздействие на организм содержащегося в нем лекарственного вещества в результате проникания через целевой орган. Понятия"структурообразователь" происходят из "ледяной" теории гидрогелей, описанной, например,Хюттенраухом (Huttenrauch) и др. (Pharmazie 40,стр. 427, 1985 г.). Составы для применения при чрескожном введении активных веществ известны во многообразии форм. В патенте США А 4,777,047 описаны составы для чрескожного применения, содержащие кальциевый антагонист и вспомогательные поверхностно-активные вещества, такие как изопропилмиристат или этилолеат в растворителе. Из растворителей следует в основном назвать пропиленгликоль, линоленовую кислоту,олеиловый спирт, золькеталь или диметилсульфоксид. В патенте США А 5,422,361 описывается крем или лосьон, содержащий липофильное фармацевтическое активное начало. В качестве основного материала используется при этом физико-химически устойчивая эмульсия "масло в воде" с содержанием N-метил-2-пирролидона,диметилсульфоксида, золькеталя или олеилового спирта. Для золькеталя и диметилсульфоксида основные материалы описаны, в них содержание этих веществ не превышает 10 вес.%. В патенте Германии С 43 09 830 описан пластырь с активным веществом, предназначенный для передачи эстрадиола на кожу. Такой пластырь содержит резервуар с активным веществом, выполненный из клеящего вещества. В полимерной матрице клеящего вещества содержится для повышения биоактивности эстрадиола ускоритель проникания, а именно моноизопропилиден-глицерин (золькеталь) или моноизопропилиден-диглицерин. Ахтер С.A. (Akhter S.A.) и др. (ж. Pharm.Pharmakol., 36, приложение, стр. 7, 1984 г.) описывают растворы активного вещества в растворителе золькеталь, в которые была добавлена 7%-ная олеиновая кислота в качестве усиливающего проникание реагента. Подобные лекарственные формы для чрескожного применения могут оказаться достаточными для достижения некоторых целей, в част 002067 2 ности для активных веществ, для которых кожа хорошо проницаема. Однако, как правило, эпидермис, например эпидермис людей, относительно слабо проницаем для активных веществ. В соответствии с этим при использовании известных композиций в большинстве случаев слишком мало активного вещества проникает через кожу в кровеносное русло. Кроме того,часто отмечаются случаи кожной несовместимости, например, кожного раздражения или даже аллергических реакций. Это имеет место особенно в том случае, когда приходится применять в качестве активных веществ стероидные гормоны. Преимущественной сферой применения чрескожных лекарственных форм являются недуги, болезни, недомогания и подобные состояния, такие как тошнота, прекращение кровообращения сердца, гормональная недостаточность,предупреждение зачатия. При таких недомоганиях требуется более длительное, равномерное или приведенное в соответствие с биологическим ритмом компонентов крови применение активного вещества. Типичные чрескожные терапевтические системы выделяют содержащееся в них лекарственное вещество равномерно в течение продолжительного времени. Однако наряду с этим описаны и более сложные системы и смешанные формы (mixed systems). В качестве примеров на чрескожные терапевтические системы упомянуты Д'Мелло (D'Mello)BS750, PJB Publications Ltd., 1995) и в "Красном списке" (издатель: Федеральный союз фармацевтической промышленности, 1996 г.): никотиновые накладки,гиосциновая накладка,глицерил-тринитратные накладки,накладки NSAID,фентаниловая накладка,клонидиновая накладка,эстрадиоловая накладка,острадиоловая/норетистэроновая накладка,эстрадиоловые влагалищные кольца,изозорбидные динитратные мази,изозорбидные динитратные чрескожные аэрозоли,глицериловые тринитратные мази. Чрескожные терапевтические системы для инсулина и других пептидных активных веществ, в т.ч. для определенных "выделяемых гормонов", находятся на стадии разработки. При изготовлении известных ранее чрескожных терапевтических систем во внимание широко принимался тот факт, что не все активные вещества в достаточной степени проникают через кожу. Однако безупречное функционирование систем в решающей степени определяется гарантированным прониканием. 3 Поэтому задачей настоящего изобретения является создание чрескожной терапевтической системы, свободной от недостатков прототипа. Задача согласно изобретению решается за счет того, что создается чрескожная терапевтическая система, предназначенная для применения на коже и/или слизистой оболочке и состоящая, по меньшей мере, из одного активного вещества в виде твердой дисперсии в сочетании,по меньшей мере, с одним структуроразрушителем и/или, по меньшей мере, одним структурообразователем в совместной матрице. Чрескожная терапевтическая система согласно изобретению преимущественно отличается тем, что твердая дисперсия представляет собой молекулярно-дисперсное распределение активного вещества в инертном вещественосителе. Согласно изобретению инертное веществоноситель выбирается из известных инертных веществ-носителей для твердых дисперсий, таких как, например, сахароза, лактоза, полиэтиленгликолен янтарной кислоты, поливинилпирролидон, мочевина, маннитол, маннитоза или их смеси. Согласно изобретению структуроразрушитель выбирается из группы амидов карбоновой кислоты, таких как, мочевина, амид никотиновой кислоты, амид янтарной кислоты, метилацетатамид, этилацетатамид или их смеси. Предпочтительно, чтобы при использовании чрескожной терапевтической системы согласно изобретению продолжительность релаксации составила более 120 мс, предпочтительно более 150 мс. Согласно изобретению структурообразователь выбирается из группы полиолов, таких как,например, глицерин, этиленгликоль, пропиленгликоль, из группы многозначных спиртов, дающих при окислении моносахарид, таких как,например, сорбитол, и/или из группы сахаров,таких как, например, сахароза, или глюкоза, или их смесей. Предпочтительно, чтобы при этом продолжительность релаксации составила менее 119 мс, предпочтительно менее 80 мс. Особо выгодным для обеспечения более эффективного чрескожного введения оказалось согласованное соотношение компонентов(структуроразрушитель/структурообразователь). Согласно изобретению соотношение между структуроразрушителем и структурообразователем составляет от 10:1 до 1:10, предпочтительно, чтобы соотношение между структуроразрушителем и структурообразователем составляло от 2:1 до 1:2. В качестве структуроразрушителя применяется вещество, которое разрушает структуру воды, за счет чего продолжительность релаксации составляет более 120 мс, предпочтительно более 150 мс. Такая увеличенная продолжительность релаксации является выражением 4 повышенной подвижности свободной воды, которая следовательно пригодна для использования в процессах растворения и диффузии. В качестве структурообразователя применяется вещество, которое упрочивает структуру воды, за счет чего продолжительность релаксации составляет менее 120 мс, предпочтительно менее 80 мс. Такая менее продолжительная релаксация является выражением уменьшенной подвижности свободной воды, которая следовательно более не пригодна для использования в процессах растворения и диффузии. Изложенная суть поясняется результатами исследования продолжительности релаксации Т 2 выбранных структуроразрушителей и структурообразователей (таблица 1). Таблица 1. Продолжительность релаксации Т 2 в выбранных структуроразрушителях и структурообразователях воде(концентрация: 0,5 моля/л) Т 2 (мс)(SEM) (мс) Растворенное Вид Растровая электронвещество ная микроскопия Вода 129 20 Сахароза Структурообразо 18,7 0,1 ватель Сорбитол Структурообразо 119,4 14 ватель Мочевина Структуроразру 145 15 шитель Никотинамид Структуроразру 276 24 шитель Приемлемое соотношение между обоими веществами было установлено в результате проведения серии широких экспериментов с тестостероном и другими стероидными гормонами. При этом неожиданно обнаружилось, что возможно достижение аддитивного увеличения чрескожного притока, если не только разрушается структура воды, но и одновременно используется больше активного вещества при растворении и диффузии в результате применения твердой дисперсии активного вещества в композиции. Неожиданно благодаря чрескожной терапевтической системе согласно изобретению достигается значительное повышение чрескожного притока. В исследованных случаях эта величина превышает, по меньшей мере, в 1,4 раза традиционные чрескожные терапевтические системы. Если по терапевтическим соображениям необходимо точно задать приток, то согласно изобретению это можно обеспечить одновременным применением структуроразрушителей и структурообразователей при согласованном соотношении. Содержащиеся в чрескожной терапевтической системе активные вещества согласно изобретению могут выбираться практически произвольно. Предпочтительные активные вещества согласно изобретению выбираются из гормонов,иммунных модуляторов, средств иммунного подавления, антибиотиков, цитостатических препаратов, мочегонных средств, желудочно 5 кишечных средств, средств кровообращения сердца и нейромедикаментов или их смесей. Особо предпочтительными являются гормоны, в частности половые гормоны, такие как,например, тестостерон, эстрадиол, эстриол, норэтистерон, диеногест или их смеси. При этом согласно изобретению активные вещества применяются в виде твердых дисперсий. Соответствующие дисперсии могут быть получены, например, в соответствии с описанием к заявке Германии OS 44 02 462. Согласно изобретению матрица чрескожной терапевтической системы представляет собой плоское липкое образование, пластырь, накладку, гель, мазь, крем, эмульсию, средство для втирания, средство для смазывания кисточкой или пропитанную ткань. Более подробно изобретение поясняется приводимыми ниже примерами. Метод исследования 1. Проникание соответствующих лекарственных веществ через иссеченную кожу коровьего вымени (толщина слоя: 1,2 мм) исследовали в модифицированной ячее ФРАНЦА (исследование по Ханзену). В начале опыта используемые индифферентные основы лекарственного препарата поместили в донорское отделение ячеи и через 56 ч проводили количественное определение массы материала m, через который произошло проникание, путем полного удаления и замены акцепторного отделения через t=8, 24,48 и 56 ч с помощью ультрафиолетового или флуорисцирующе-спектроскопического детектирования и жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР). Профили m/t за период 24 чt56 ч линеаризировали, после чего по росту прямых регрессии рассчитывали in vitro приток J. Пример 1. 0,5%-ый Тестостероновый гидрогель. Применяли следующий гидрогель: Тестостерон Карбопол 934 Триэтаноламин Этанол В гидрогель добавили при соответствующей концентрации структуроразрушители/ структурообразователи, приводимые в таблице 3, и уменьшили долю воды на соответствующую массу. Значения J чрескожного притока гидрогелей in vitro, стандартное отклонение S и соответствующие коэффициенты увеличения в присутствии структуроразрушителя/структурообразователя представлены в таблице 2. Найденный приток J составил от 3,11,1 мкг/см 2 ч до 11,82,4 мкг/см 2 ч. Коэффициенты увеличения после добавки структуроразрушителей/структурообразователей составили от 1,75 до 3,8. Благодаря этому стало возможным показать, что добавкой структуроразрушителей/структурообразователей в твердые дисперсии с содержанием активного вещества становится возможным увеличение притока активных веществ in vitro. При комбинированном применении обоих коэффициентов увеличения приток возрастает аддитивно. Пример 2. 4%-ый Эстриоловый крем. Применяли следующий крем: Эстриол Консервант Пропиленгликоль Силиконовое масло Самоэмульгирующий глицеролмоностеарат Триглицериды со средней цепочкой Жирная фаза Очищенная вода В гидрогель добавляли в соответствующей концентрации приведенные в таблице 2 структуроразрушители/структурообразователи, долю воды уменьшали на соответствующую массу. Значения J чрескожного притока кремов invitro, стандартное отклонение S и соответствующие коэффициенты увеличения FE при отсутствии структуроразрушителя/структурообразователя представлены в таблице 3. Таблица 3. Приток J и коэффициент увеличения FE эстриоловых кремов с и без добавки структуроразрушителей/структурообразователей Структуро- Структуро- Концен- Приток JS Найденный приток составил от 0,1840,023 мкг/см 2 ч до 0,5080,060 мкг/см 2 ч. Коэффициент увеличения после добавки никотинамида составил 2,76. Благодаря этому стало возможным показать, что добавкой структуроразрушителей становится возможным увеличить приток активных веществ in vitro. Пример 3. 0,5%-ный Гидрогель с содержанием диеногеста. Применяли следующий гидрогель: Диеногест Карбопол 934 Триэтаноламин В гидрогель добавляли в соответствующей концентрации приведенные в таблице 3 структуроразрушители/структурообразователи, долю воды уменьшали на соответствующую массу. Значения J чрескожного притока гидрогелей in vitro, стандартное отклонение S и соответствующие коэффициенты увеличения FE в присутствии структуроразрушителя / структурообразователя представлены в таблице 4. Таблица 4. Приток J и коэффициент увеличения FE гидрогелей с содержанием диеногеста с и без добавки структуроразрушителей/структурообразователей Структуро- СтруктуроКонцен- Приток JS Найденный приток J составил от 1,380,27 мкг/см 2 ч до 1,970,26 мкг/см 2 ч. Коэффициенты увеличения после добавки структуроразрушителей/структурообразователей составили 1,43. Благодаря этому стало возможным показать, что добавкой структуроразрушителей и/или структурообразователей в твердые дисперсии с содержанием активного вещества становится возможным увеличение притока активных веществ in vitro. Метод исследования 2. План исследований: проводилось открытое рандомизированное, трехнаправленное перекрестное исследование, одним из направлений которого была тестостероновая чрескожная терапевтическая система. Данная чрескожная терапевтическая система должна была выделить под контролем 2,5 мг тестостерона в течение 24 ч. Испытуемыми были 9 женщин после наступления менопаузы или во время менопаузы в возрасте от 20 до 65 лет. Тестостероновая чрескожная терапевтическая система в момент to была размещена на предплечье и удалена через 24 ч. Через определенные промежутки времени брали сыворотку и анализировали с целью определения концентрации тестостерона посредством радиоиммуноанализа (РИА). Последнее взятие производили через 24 ч после удаления чрескожной терапевтической системы. Пример 4. Состав исследованной тестостероновой чрескожной терапевтической системы приведен в таблице 5. Таблица 5. Состав тестостероновой чрескожной терапевтической системы Содержание/ чрескож- % внутИсходный ная терапевтическая ри матматериал система рицы Тестостерон 8,4 мг 3,00 Никотинамид 14,0 мг 5,00 Матрица 257,6 мг 92,00 Слой основы (Backing 35,0 см 2 В таблице 6 приведены средние значения концентрации тестостерона в сыворотке для 8 тестостероновой чрескожной терапевтической системы при пилотном исследовании. Таблица 6. Концентрация "с" тестостерона в сыворотке при использовании тестостероновой чрескожной терапевтической системы в зависимости от времени "t" На фиг. 1 приведены средние значения концентрации тестостерона в сыворотке испытуемых (n=8) в течение 48 ч. Указанная концентрация лежит в диапазоне от 0,01 нг/мл после 1 ч до 1,25 нг/мл после 16 ч. После непродолжительной задержки около 2 ч отмечался заметный подъем концентрации тестостерона в сыворотке, сохранявшийся постоянным в диапазоне свыше 1 нг/мл в течение 12 ч. Через 24 ч после начала применения чрескожной терапевтической системы кривая уровня тестостерона в сыворотке снизилась относительно резко. Это означает, что по истечении около 24 ч подавляющая часть тестостерона диффундировала из чрескожной терапевтической системы и проникла через кожу. Метод исследования 3. План исследований: проводилось открытое рандомизированное трехнаправленное перекрестное исследование с применением "single dose"(разовой дозы). Три направления - это три содержащиx эстриол крема, приготовленныx на одинаковой основе, но с разной дозировкой активного вещества. Предстояло выяснить биологическую ценность эстриола после чрескожного применения. В качестве испытуемых было выбрано 9 женщин в период после наступления менопаузы. Соответствующие, содержащие эстриол кремы в момент t0 были нанесены на предплечье. Через определенные промежутки времени на протяжении до 24 ч брали сыворотку и анализировали на концентрацию эстриола посредством РИА. Последнее взятие проводилось через 24 ч после применения кремов. Пример 5. Кремы с содержанием эстриола. Состав исследованных кремов приведен в таблице 7. Таблица 7. Состав кремов с содержанием эстриола 1, 3 и 10 Активные и вспомогатель- Эстриол Эстриол Эстриол ные вещества 1 3 10 Эстроиол 1,000 г 3,000 г 10,000 г Консервант 0,025 г 0,024 г 0,022 г Пропиленгликоль 1,980 г 1,940 г 1,800 г Силиконовое масло 1,980 г 1,940 г 1,800 г Глицеролмоностеарат,4,950 г 4,850 г 4,500 г самоэмульгирующий Триглицериды с цепочкой 4,950 г 4,850 г 4,500 г средней длины Жирная фаза 34,848 г 34,144 г 31,680 г Амид никотиновой кислоты 6,039 г 5,917 г 5,490 г Очищенная вода 44,228 г 43,335 г 40,208 г На фиг. 2 приведены средние значения концентрации эстриола в сыворотке для разных,прошедших исследование испытуемых (n=8) в 9 течение 24 ч. Концентрация эстрирола в сыворотке лежит в диапазоне от 1,09 пг/мл после 0 ч до 222,04 пг/мл после 24 ч (крем 10 с содержанием эстриола). После задержки около 10-12 ч отмечался заметный подъем концентрации эстриола в сыворотке. Для содержащего эстриол крема 10 эта концентрация была максимальной, для содержащего эстриол крема 1 - минимальной. Отмечена также зависимость концентрации или дозы эстриола в сыворотке. Поскольку концентрация эстриола в сыворотке в течение до 24 ч после применения продолжала повышаться для всех трех кремов, то следует ожидать дальнейшее увеличение его концентрации в сыворотке. Метод исследования 4. Для проверки принципа действия структуроразрушителей проводились эксперименты с применением ядерного магнитного резонанса(NMR) на "Biospec 47/40" ф. "Brucker" (Институт Фраунхофера биомедицинской техники. DSt. Ingbert). Напряженность поля составила 4,7 Т. Для безопасности в одном из экспериментов(время повтора: 1,5 с) одновременно фотографировали три венечных, граничащих друг с другом среза на передней фаланге среднего пальца испытуемых. Для среза замеряли 8 двойных изображений при временном интервале 8 мс (Гермит-импульсы продолжительностью 1 мс), в результате было получено 24 изображения. Толщина выборочных срезов составляла 2 мм. По каждому изображению было получено 256256 пикселей, которые перекрывали поле зрения в 3 см. Благодаря этому было достигнуто разрешение в плоскости изображения, равное 120 мкм. При анализе пользовались программным обеспечением TOMIKON. Пример 6. Гидрогель с содержанием никотинамида в количестве 0,5 моля/кг. На испытуемых применяли гель с содержанием активного начала согласно изобретению(по правовым причинам, связанным с лекарствами, гели применяли без активного вещества). Исследование показало: 1) воздействие активного начала согласно изобретению на воду (вероятно в области В) вследствие плотности спина протонов,2) четкое воздействие активного начала согласно изобретению на наружные кожные слои при времени релаксации Т 2. В этом случае, при проведении исследования in vitro для гидрогели с содержанием этанола без добавки никотинамида величина Т 2 составила 46,4 мс. При добавке никотинамида в количестве 1 М Т 2 составило 61,2 мс, напротив при исследовании геля с добавкой никотинамида с применением техники "HSP" (твердая дисперсия активного вещества и лактоза) время релаксации Т 2 сократилось до 34,0 мс. В заключение результат исследования может быть сформулирован следующим образом:- структуроразрушитель обеспечивает свободной водой растворение и диффузию. При этом становится возможным очень точно привести в соответствие с соответствующими требованиями масштаб этого процесса за счет вида и/или концентрации структуроразрушителя и/или за счет смешивания со структурообразователем.- активное вещество, если оно присутствует в виде твердой дисперсии, способно при наличии свободной воды очень быстро переходить в раствор и диффундировать. Метод исследования 5. План исследования: проводилось открытое рандомизированное четырехнаправленное перекрестное исследование, одним из направлений которого была тестостероновая чрескожная терапевтическая система по примеру 7. Такая чрескожная терапевтическая система должна была обеспечить контролируемое выделение 3,5 мг тестостерона в течение 24 ч. Испытуемыми были 8 женщин в период после наступления менопаузы или во время менопаузы в возрасте от 20 до 65 лет. Тестостероновую чрескожную терапевтическую систему разместили в момент t0 на предплечье и через 24 ч удалили. В определенные периоды у женщин брали кровь и определяли концентрацию тестостерона в сыворотке методом РИА. Последнее взятие крови проводилось через 10 ч после удаления чрескожной терапевтической системы. Пример 7. Состав исследованной тестостероновой чрескожной терапевтической системы представлен в таблице 8. Таблица 8. Состав тестостероновой чрескожной терапевтической системы Содержание/ чрескожная%в Исходный материал терапевтическая система матрице Тестостерон 21,0 мг 3,50 Никотинамид 21,0 мг 3,50 Компоненты матрицы 556,32 мг 93,00 Слой основы 35,0 см 2 Съемная прокладка 46,2 см 2 В таблице 9 приведены средние значения концентрации тестостерона в сыворотке при применении тестостероновой чрескожной терапевтической системы. Таблица 9. Концентрация "с" тестостерона в сыворотке при применении тестостероновой чрескожной терапевтической системы в зависимости от времени t На фиг. 3 приведены средние значения концентрации тестостерона в сыворотке (n=8) в течение 34 ч. Концентрация тестостерона в сыворотке лежит в диапазоне от 0,04 нг/мл после 1,5 ч до 2,20 нг/мл после 16 ч. После короткой задержки около 2 ч было отмечено заметное повышение концентрации тестостерона в сыво 11 1. Чрескожная терапевтическая система для применения на коже и/или слизистой оболочке, состоящая, по меньшей мере, из одного активного вещества в виде твердой дисперсии в сочетании, по меньшей мере, с одним структуроразрушителем и/или, по меньшей мере, одним структурообразователем в совместной матрице. 2. Чрескожная терапевтическая система по п.1, отличающаяся тем, что твердая дисперсия представляет собой молекулярно-дисперсное распределение активного вещества в инертном веществе-носителе. 3. Чрескожная терапевтическая система по п.2, отличающаяся тем, что инертное веществоноситель выбирается из известных веществносителей, предназначенных для твердых дисперсий, таких как сахароза, лактоза, полиэтиленгликолен янтарной кислоты, поливинилпирролидон, мочевина, маннитол, маннитоза, или их смесей. 4. Чрескожная терапевтическая система по одному из пп.1-3, отличающаяся тем, что структуроразрушитель выбирается из группы амидов карбоновой кислоты, таких как мочевина, амид никотиновой кислоты, амид янтарной кислоты,метилацетамид, этилацетамид, или их смесей. 5. Чрескожная терапевтическая система по п.4, отличающаяся тем, что время релаксации составляет более 120 мс, предпочтительно более 150 мс. 6. Чрескожная терапевтическая система по одному из пп.1-5, отличающаяся тем, что струк турообразователь выбирается из группы полиолов, таких как, например, глицерин, этиленгликоль, пропиленгликоль, из группы многозначных спиртов, дающих при окислении моносахарид, таких как, например, сорбитол, и/или из группы cахаров, таких как, например, сахароза или глюкоза, или их смесей. 7. Чрескожная терапевтическая система по п.6, отличающаяся тем, что время релаксации составляет менее 119 мс, предпочтительно менее 80 мс. 8. Чрескожная терапевтическая система по одному из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что соотношение между структуроразрушителем и структурообразователем составляет от 10:1 до 1:10. 9. Чрескожная терапевтическая система по п.8, отличающаяся тем, что соотношение между структуроразрушителем и структурообразователем составляет от 2:1 до 1:2. 10. Чрескожная терапевтическая система по одному из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что активное вещество выбирается из гормонов, иммуномодуляторов, иммуноподавителей, антибиотиков, цитостатических препаратов, мочегонных средств, желудочнокишечных средств, средств для кровообращения сердца и нейромедикаментов или их смесей. 11. Чрескожная терапевтическая система по п.10, отличающаяся тем, что активное вещество выбирается из гормонов, таких как тестостерон, эстрадиол, эстриол, норэтистерон, диеногест, или их смесей. 12. Чрескожная терапевтическая система по одному из пп.1-11, отличающаяся тем, что матрица представляет собой плоское клейкое образование, пластырь, накладку, гель, мазь,крем, эмульсию, средство для втирания, средство для нанесения кисточкой или пропитанную ткань. ротке, составившей в течение 20 ч более после 1 нг/мл. Через 24 ч после наложения чрескожной терапевтической системы, одновременно с ее удалением, кривая уровня содержания тестостерона в сыворотке начинала непрерывно снижаться. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ