Органические соединения железа (iii), их применение и способы получения указанных соединений

010028 Настоящая заявка испрашивает приоритет по заявкам США 60/447690 от 19 февраля 2003, и 60/462684 от 15 апреля 2003, содержание которых полностью включено в настоящую заявку по ссылке. Область техники Настоящее изобретение относится к органическим соединениям железа (III), способам получения органических соединений железа (III) и к применению органических соединений железа (III) при лечении различных нарушений. Уровень техники В тексте настоящей заявки приведены ссылки на различные публикации. Полное описание этих публикаций включено таким образом по ссылкам в описание настоящего изобретения с тем, чтобы обеспечить более полную картину существующего уровня техники, к которому относится настоящее изобретение. 1) Применение соединений железа Соединения, содержащие железо трехвалентное, применяют при лечении ряда нарушений, например, таких как гиперфосфатаземия и метаболический ацидоз, и другие. При публикации результатов более ранних исследований и изобретений сообщали о применении соединений железа (III) для связывания пищевых фосфатов; кроме того, такие соединения железа (III) потенциально полезны при лечении гиперфосфатаземии у пациентов с почечной недостаточностью. (Патент США 5753706, 1998; CN 1315174, 2001; Yang W. С. et al., Nephrol. Dial. Transplant 17:265:270 (2002. Повышенные содержания фосфатов в крови могут быть удалены при помощи приема соединений, подобных цитрату железа (III). При попадании в раствор железо (III) связывает фосфаты, и соединения фосфатов железа (III) осаждаются в желудочно-кишечном тракте, что приводит к эффективному удалению пищевых фосфатов из организма. Предполагают также, что поглощенный цитрат, ранее входивший в состав цитрата железа (III),превращается в бикарбонат, который способствует коррекции метаболического ацидоза, т.е. симптома,наблюдаемого у пациентов с почечной недостаточностью. В патенте США 5753706 описано применение соединений, содержащих соединения железа (III),включающих цитрат железа (III) и ацетат железа (III) в кристаллической форме, в виде лекарственной формы массой 1 г, эффективной для перорального приема, для связывания растворимых пищевых фосфатов и их осаждения в виде фосфатов железа (III) или железа (II) в желудочно-кишечном тракте, что предотвращает, таким образом, пероральное всасывание растворимых фосфатов из пищевых источников. Поскольку для связывания ионов железа (III) с растворимыми фосфатами в желудочно-кишечном тракте необходимо растворение принятого перорально цитрата железа (III), и поскольку кристаллический цитрат железа (III) растворяется медленно (в течение 10-12 ч при 37C), необходим пероральный прием достаточно больших доз цитрата железа (III), масса которых составляет 1 г. В аналогичной Китайской патентной заявке (CN 1315174) также описано подобное использование цитрата железа (III) и родственных ему соединений, применяемых в растворимых лекарственных формах для перорального применения,предназначенных для лечения гиперфосфатаземии у пациентов с почечной недостаточностью. 2) Химия растворов соединений железа (III)Fe (III) представляет собой кислоту Льюиса и по химических свойствам имеет меньшую растворимость в желудке, значения рН в котором обычно составляют менее 5, чем в кишечнике, значения рН в котором обычно превышают 7. Полагают, что желудок представляет собой важный участок организма с точки зрения растворения соединений Fe (III). Также предполагают, что в желудке соединения Fe (III) опосредуют связывание пищевых фосфатов и предотвращают попадание фосфатов в кишечник, и, таким образом, снижают количество фосфатов, всасываемых через кишечник. Краткое описание изобретения В соответствии с этими и другими задачами изобретения, здесь представлено краткое описание настоящего изобретения. В нижеследующем кратком описании могут быть допущены некоторые упрощения и пропуски, чтобы подчеркнуть главные особенности изобретения и выделить некоторые из его аспектов, но которые ни в коем случае не следует рассматривать как ограничивающие область применения настоящего изобретения. Подробные описания предпочтительных примеров реализации, достаточные для того, чтобы средний специалист в данной области техники мог воспользоваться общими принципами настоящего изобретения, представлены в последующих разделах. Настоящее изобретение относится к новым формам органических соединений железа (III), способам получения этих соединений и применению этих соединений при лечении различных нарушений,включая гиперфосфатаземию и метаболический ацидоз, и другие. Новые формы органических соединений железа (III) синтезируют путем прибавления гидроксида щелочного металла к водорастворимым солям трехвалентного железа. Гидроксид щелочного металла может включать гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид другого подходящего щелочного металла. Растворимая соль трехвалентного железа может включать гексагидрат хлорида железа (III) или любую другую подходящую соль трехвалентного железа. Гидроксид щелочного металла прибавляют с заданной скоростью и при заданной температуре с образованием однородной коллоидной суспензии полиоксо-железа (polyiron oxo colloidal suspension). Затем коллоидную суспензию промывают и при заданной температуре добавляют твердую кристаллическую органическую кислоту с получением органиче-1 010028 ского соединения железа (III) в растворе. Органическая кислота может включать лимонную кислоту, уксусную кислоту, изолимонную кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту или любую другую подходящую органическую кислоту. Новые формы органических соединений железа (III) осаждают из раствора при помощи органического растворителя. Органический растворитель может включать этанол, метанол, бутанол, ацетон, изопропиловый спирт, тетрагидрофуран или любой другой подходящий органический растворитель. Полученные новые формы органических соединений железа(III) обладают повышенной скоростью растворения. В одном примере реализации новая форма органического соединения железа (III) представляет собой новую форму цитрата железа (III). Новую форму цитрата железа (III) синтезируют, добавляя гидроксид натрия с заданной скоростью и при заданной температуре к гексагидрату хлорида железа (III) с образованием однородной коллоидной суспензии гидроксида железа (III). K полученной коллоидной суспензии прибавляют твердую кристаллическую лимонную кислоту и нагревают в заданном интервале температур с получением цитрата железа (III) в растворе. Новую форму цитрата железа (III) осаждают из раствора при помощи органического растворителя. Новая форма цитрата железа (III) отвечает формуле C6H5O7Fe и обладает новыми физическими свойствами, которые выражаются в скорости растворения. Скорость растворения указанного соединения,рассчитанная по методике определения скорости истинного растворения в воде в соответствии с USP(USP intrinsic dissolution assay), может находиться в диапазоне, лежащем между 1,9 и 4,0 мг/см 2/мин. Новая форма цитрата железа (III) лучше растворима в воде в более широком диапазоне рН, чем коммерчески доступные формы цитрата железа (III). По сравнению с коммерчески доступными формами органических соединений железа (III) или его комплексов, новая форма цитрата железа (III) может иметь большую активную площадь поверхности. Благодаря улучшенной растворимости, новая форма органических соединений железа (III), включающая новые формы цитрата железа (III), может быть применена для более эффективного поступления органических соединений железа (III) в организм при пероральном приеме у пациентов, страдающих заболеваниями, подвергающимися лечению органическими соединениями железа (III), включающими гиперфосфатаземию и метаболический ацидоз, но не ограниченными ими. Настоящее изобретение относится к применению новых форм органических соединений железа(III), включая новые формы цитрата железа (III), для лечения пациентов, страдающих от нарушений,подвергающихся лечению органическими соединениями железа (III). Настоящее изобретение также относится к способам лечения пациентов, страдающих от нарушений, подвергающихся лечению органическими соединениями железа (III), путем приема пациентами терапевтически эффективного количества органического соединения железа (III). Подробное описание чертежей В чертежах, которые иллюстрируют конкретные примеры реализации настоящего изобретения, и которые никоим образом не ограничивают ни сущность, ни область применения изобретения, показано следующее: фиг. 1 представляет собой схематическую диаграмму, иллюстрирующую способ получения новых форм органических соединений железа (III), предлагаемых в соответствии с настоящим изобретением; на фиг. 2 в графической форме показан профиль растворения новой формы цитрата железа (III),предлагаемой в соответствии с настоящим изобретением, в сравнении с аналогичной характеристикой коммерчески доступного соединения; на фиг. 3 изображена кривая зависимости объема поглощения от относительного давления, полученная в изотермических условиях, показывающая площадь активной поверхности в соответствии с БЭТ(BET) новой формы цитрата железа (III). Получена на приборе Coulter SA 3100 (серийный No. z11017; программное обеспечение версия 2.13; время работы системы: 29 мин.; время дегазации (outgas): 60 мин.; температура дегазации: 40C); на фиг. 4 изображен спектр рентгеновской дифракции новой формы цитрата железа (III). Диапазон: от 4,00 до 40,00 (град.); скорость шагового сканирования: 0,02 град./мин; на фиг. 5 представлены данные термогравиметрического анализа новой формы цитрата железа (III). Способ: нагрев 10 С/мин, N2 при 40 см 3/мин; масса образца: 10,5480 мг. Подробное описание изобретения В последующем описании представлены конкретные детали для более полного понимания настоящего изобретения. Однако изобретение может быть применено и без таких частностей. В других примерах, чтобы не перегружать описание излишней информацией, хорошо известные элементы не описаны или не показаны во всех деталях. Соответственно, как описание, так и рисунки представлены для наглядности, а не для ограничения области применения изобретения. В соответствии с настоящим изобретением предложен способ синтеза формы органического соединения железа (III), который включает: получение соли железа трехвалентного; добавление гидроксида щелочного металла к соли железа трехвалентного со скоростью и при температуре, необходимых для образования однородной коллоидной суспензии полиоксожелеза (polyiron oxo colloidal suspension); отделение осадка от суспензии; добавление к осадку органической кислоты; образование раствора железа(III)-органической кислоты при нагревании органической кислоты и осадка; и осаждение формы органического соединения железа (III) из раствора железа (III)-органической кислоты прибавлением к раствору органического растворителя. В одном из примеров реализации гидроксид щелочного металла прибавляют со скоростью менее 20 мл/мин. В другом примере реализации гидроксид щелочного металла прибавляют со скоростью, значения которой находятся в диапазоне приблизительно от 10 до 20 мл/мин. В предпочтительном примере реализации номинальная скорость, составляющая от 10 до 20 мл/мин, является предпочтительной. В одном из примеров реализации гидроксид щелочного металла прибавляют к соли железа трехвалентного при температуре, составляющей менее 40C. В другом примере реализации гидроксид щелочного металла прибавляют к соли железа трехвалентного при температуре, значения которой находятся в диапазоне приблизительно от 10 до 40C. В предпочтительном примере реализации, номинальная температура, равная 30C, является предпочтительной. В одном из примеров реализации нагревание органической кислоты и осадка включает нагревание органической кислоты и осадка до температуры, значения которой находятся в диапазоне приблизительно от 75 до 95C. В предпочтительном примере реализации этот диапазон составляет приблизительно от 80 до 90C. В другом предпочтительном примере реализации номинальная температура, равная 85 С,является предпочтительной. В одном из примеров реализации осаждение формы органического соединения железа (III) из раствора железа (III)-органической кислоты прибавлением к раствору органического растворителя включает охлаждение раствора железа (III)-органической кислоты до температуры менее 30C перед началом прибавления органического растворителя. В предпочтительном примере реализации раствор железа (III)-органической кислоты охлаждают до номинальной температуры, равной 20C. В одном из примеров реализации охлаждение раствора железа (III)-органической кислоты включает охлаждение раствора железа (III)-органической кислоты до температуры, значения которой находятся в диапазоне приблизительно от 10 до 30C. В предпочтительном примере реализации раствор железа (III)органической кислоты охлаждают до номинальной температуры, равной 20C. В одном из примеров реализации соль железа трехвалентного включает гексагидрат хлорида железа(III). В одном из примеров реализации органическая кислота включает янтарную кислоту, фумаровую кислоту или винную кислоту, но не ограничена указанными кислотами. В другом примере реализации органическая кислота включает лимонную кислоту. В одном из примеров реализации гидроксид щелочного металла включает гидроксид натрия или гидроксид калия, но не ограничен указанными гидроксидами. В другом примере реализации гидроксид щелочного металла включает гидроксид натрия. В одном из примеров реализации органический растворитель включает этанол, метанол, бутанол,изопропиловый спирт, ацетон или тетрагидрофуран, но не ограничен указанными растворителями. В соответствии с настоящим изобретением предоставлен способ синтеза формы цитрата железа(III), который включает: получение гексагидрата хлорида железа (III); прибавление гидроксида натрия к гексагидрату хлорида железа (III) со скоростью и при температуре, необходимых для образования однородной коллоидной суспензии полиоксо-железа (polyiron oxo colloidal suspension); отделение осадка от суспензии; прибавление к осадку кристаллической лимонной кислоты; образование раствора железа (III)лимонной кислоты при нагревании лимонной кислоты и осадка; и осаждение формы цитрата железа (III) из раствора железа (III)-лимонной кислоты прибавлением к раствору органического растворителя. В одном из примеров реализации гидроксид натрия прибавляют к гексагидрату хлорида железа (III) со скоростью менее 20 мл/мин. В другом примере реализации гидроксид натрия прибавляют к гексагидрату хлорида железа (III) со скоростью, значения которой находятся в диапазоне приблизительно от 10 до 20 мл/мин. В предпочтительном примере реализации, номинальная скорость, составляющая от 10 до 20 мл/мин, является предпочтительной. В одном из примеров реализации гидроксид натрия прибавляют к гексагидрату хлорида железа (III) при температуре, составляющей менее 40C. В другом примере реализации гидроксид натрия прибавляют к гексагидрату хлорида железа (III) при температуре, значения которой находятся в диапазоне приблизительно от 10 до 40 С. В предпочтительном примере реализации, номинальная температура, равная 30 С, является предпочтительной. В одном из примеров реализации раствор железа (III)-лимонной кислоты получают при нагревании лимонной кислоты и осадка при температуре, значения которой находятся в диапазоне приблизительно от 75 до 95C. В предпочтительном примере реализации этот диапазон составляет приблизительно от 80 до 90C. В другом предпочтительном примере реализации номинальная температура, равная 85 С, является предпочтительной. В одном из примеров реализации осаждение формы цитрата железа (III) из раствора железа (III)лимонной кислоты прибавлением к раствору органического растворителя включает охлаждение раствора железа (III)-лимонной кислоты до температуры менее 30C перед началом прибавления органического растворителя. В предпочтительном примере реализации раствор железа (III)-лимонной кислоты охлаж-3 010028 дают до номинальной температуры, равной 20C. В одном из примеров реализации охлаждение раствора железа (III)-лимонной кислоты включает охлаждение раствора железа (III)-лимонной кислоты до температуры, значения которой находятся в диапазоне приблизительно от 10 до 30 С. В предпочтительном примере реализации раствор железа (III)лимонной кислоты охлаждают до номинальной температуры, равной 20C. В одном из примеров реализации органический растворитель включает этанол, метанол, бутанол,изопропиловый спирт, ацетон или тетрагидрофуран, но не ограничен указанными растворителями. Реализация настоящего изобретения позволяет применять форму органического соединения железа(III) или цитрата железа (III), описанную выше, для лечения людей, страдающих от нарушений, подвергающихся лечению органическими соединениями железа (III). B одном из примеров реализации нарушение включает гиперфосфатаземию и метаболический ацидоз, но не ограничено указанными нарушениями. В соответствии с настоящим изобретением также предложен способ лечения людей, страдающих от нарушений, подвергающихся лечению органическими соединениями железа (III), включающий прием указанными людьми терапевтически эффективного количества органического соединения железа (III),описанного выше. В одном из примеров реализации органическое соединение железа (III) представляет собой цитрат железа (III). B другом примере реализации нарушение включает гиперфосфатаземию и метаболический ацидоз, но не ограничено указанными нарушениями. В соответствии с настоящим изобретением получена форма органического соединения железа (III),обладающего повышенной скоростью растворения. В одном из примеров реализации указанное органическое соединение включает лимонную кислоту, уксусную кислоту, изо-лимонную кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту или любые другие родственные им органические соединения, но не ограничено указанными кислотами. В другом примере реализации указанное органическое соединение железа (III) имеет большую активную площадь поверхности по сравнению с коммерчески доступными формами органических соединений железа (III). В соответствии с настоящим изобретением получена форма цитрата железа (III), отвечающая формуле C6H5O7Fe и/или обладающая физическими свойствами, определенными по скоростям растворения. В одном из примеров реализации скорость растворения указанного соединения, полученная при помощи определения скорости истинного растворения в воде в соответствии с USP (USP intrinsic dissolutionassay), находится в диапазоне от 1,9 до 4,0 мг/см 2/мин. В соответствии с настоящим изобретением получена форма цитрата железа (III), имеющая площадь активной поверхности по методу БЭТ (BET), превышающую 16 м /г, и изотерму адсорбции, характеризующую площадь активной поверхности в соответствии с БЭТ (BET), подобную показанной на фиг. 3. В соответствии с настоящим изобретением получена форма цитрата железа (III), рентгенодифракционный спектр которой аналогичен изображенному на фиг. 4. В соответствии с настоящим изобретением получена форма цитрата железа (III), имеющая три температуры перехода, определенные при помощи термогравиметрического анализа (ТГА) и имеющая профиль ТГА, показанный на фиг. 5. В соответствии с настоящим изобретением получена форма цитрата железа (III), в которой форма цитрата железа (III) имеет большую площадь активной поверхности по сравнению с традиционными комплексами органических соединений железа (III). Реализация настоящего изобретения позволяет применять форму органического соединения железа(III) или цитрата железа (III), для лечения людей, страдающих от нарушений, подвергающихся лечению органическими соединениями железа (III). B одном из примеров реализации нарушение включает гиперфосфатаземию и метаболический ацидоз, но не ограниченно указанными нарушениями. В соответствии с настоящим изобретением предложен способ лечения людей, страдающих от нарушений, подвергающихся лечению органическими соединениями железа (III), путем приема человеком терапевтически эффективного количества формы органического соединения железа (III) или цитрата железа (III), описанного выше. В одной из модификаций нарушение включает гиперфосфатаземию и метаболический ацидоз, но не ограниченно указанными нарушениями. В соответствии с настоящим изобретением предложена форма органического соединения железа(III) или цитрата железа (III), описанная выше, в которой указанную форму органического соединения железа (III) или цитрата железа (III) можно принимать перорально и которая включает следующие формы: порошок, суспензию, эмульсию, капсулу, гранулу, драже, пилюлю, жидкость, спиртовой раствор или сироп, но не ограничена указанными формами. В одном из примеров реализации органическое соединение железа (III) или цитрат железа (III) находится в форме или в приемлемом носителе, подходящем для топического, подъязычного, парентерального или желудочно-кишечного приема, или в виде, пригодном для аэрозолизации. В соответствии с настоящим изобретением предложена композиция, включающая форму органического соединения железа (III) или цитрата железа (III), описанную выше, и подходящий носитель. Используемый в настоящем описании термин подходящий носитель включает, но не ограничен,-4 010028 любым подходящим носителем, предназначенным для приема фармацевтических композиций, известных специалистам в настоящей области техники. Тип носителя может быть изменен в зависимости от способа приема. В отношении композиции для парентерального приема (например, подкожных инъекций), термин подходящий носитель включает воду, солевой раствор, спирт, жир, воск или буферный раствор, но не ограничен указанными носителями. В отношении композиции для перорального приема, термин подходящий носитель включает любой из вышеуказанных носителей или твердый носитель, такой как маннит, лактоза, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, тальк, целлюлоза, глюкоза, сахароза и карбонат магния, но не ограничен ими. В качестве носителя для фармацевтических композиций, предлагаемых в соответствии с настоящим изобретением, также могут быть использованы биоразлагаемые (рассасывающиеся) микросферы (например, полилактата полигликолят). В соответствии с настоящим изобретением предложена фармацевтическая композиция, включающая форму органического соединения железа (III) или цитрата железа (III), описанную выше, и фармацевтически приемлемый носитель. В другом примере реализации фармацевтически приемлемый носитель включает лекарственную форму с контролируемым высвобождением. В соответствии с настоящим изобретением предложена фармацевтическая композиция, включающая эффективное количество формы органического соединения железа (III) или цитрата железа (III),описанной выше, для лечения нарушений, подвергающихся лечению органическими соединениями железа (III). B одном из примеров реализации нарушение включает гиперфосфатаземию и метаболический ацидоз, но не ограничено указанными нарушениями. Используемый в настоящем описании термин фармацевтически приемлемые носители включает: жидкость, аэрозоль, капсулу, таблетку, пилюлю, порошок, гель, мазь, крем, гранулу, воду, фосфатный буферный солевой раствор, раствор Рингера, раствор декстрозы, растворы, содержащие сыворотку крови, раствор Хэнка, другие водные физиологически сбалансированные растворы, масла, сложные эфиры,гликоли, биосовместимые полимеры, полимерные матрицы, капсулы, микрокапсулы, микрочастицы,шарики (болюсы, bolus), осмотические насосы, диффузионные приборы, липосомы, липосферы, клетки или клеточные мембраны, но не ограничен указанными носителями. 1. Общий способ синтеза новых форм органических соединений железа (III) На фиг. 1 изображена блок-схема 10 синтеза, которая представляет собой общий способ синтеза новых форм органических соединений железа (III). Исходные материалы, как указано в блоке 20, включают растворимые соли железа трехвалентного. Растворимые соли железа трехвалентного могут включать гексагидрат хлорида железа (III) (FeCl36 Н 2 О), как указано в блоке 21, или любые другие подходящие растворимые соли железа трехвалентного. Затем к растворимой соли железа трехвалентного с заданной скоростью и при заданной температуре прибавляют гидроксид щелочного металла (блок 30). Прибавление гидроксида щелочного металла с заданной скоростью (предпочтительно, в диапазоне приблизительно от 10 до 20 мл/мин) и в заданном диапазоне температур (предпочтительно ниже 40C) приводит к образованию однородной коллоидной суспензии полиоксожелеза (polyiron oxo colloidal suspension). Гидроксид щелочного металла может включать гидроксид натрия, гидроксид калия или любой другой подходящий гидроксид щелочного металла, как указано в блок 31. Осадок коллоидной суспензии собирают и промывают (блок 40) дистиллированной водой для удаления растворимых примесей. После промывки осадок вновь суспензируют и, как указано в ячейке 50, к осадку прибавляют кристаллическую органическую кислоту и нагревают до температуры, находящейся в заданном диапазоне (предпочтительно приблизительно от 80 до 90C). Органическая кислота может включать любую подходящую органическую кислоту. В блоке 51 перечислены некоторые из возможно используемых органических кислот, включающие лимонную кислоту, уксусную кислоту, изолимонную кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту и винную кислоту, но не ограниченные перечисленными кислотами. При прибавлении органической кислоты происходит образование комплексов указанной кислоты с осадком в растворе. В блоке 60 указано осаждение органического соединения железа (III) из раствора при помощи органического растворителя с образованием новой формы органического соединения железа (III) (блок 70). Для этого можно применять различные органические растворители, включающие растворители, указанные в ячейке 61,такие как этанол, метанол, бутанол, ацетон, изопропиловый спирт, тетрагидрофуран или любой другой подходящий органический растворитель, но не ограниченные указанными растворителями. 2. Профиль растворимости новых форм органических соединений железа (III) Авторы изобретения обнаружили, что новые формы органических соединений железа (III), полученные в соответствии с вышеописанными способами, обладают большей растворимостью в широком диапазоне рН, чем коммерчески доступные органические соединения железа (III). Предположено, что такое повышение растворимости происходит за счет большой площади активной поверхности новых форм органических соединений железа (III). 3. Применение новых форм органических соединений железа (III) для лечения нарушений Новые формы органических соединений железа (III) полезны при лечении гиперфосфатаземии, ме-5 010028 таболического ацидоза и других нарушений, подвергающихся лечению органическими соединениями железа (III). Благодаря большей растворимости новых форм соединений железа (III) по сравнению с коммерчески доступными органическими соединениями железа (III), для эффективного лечения пациентов, страдающих подобными нарушениями, требуются меньшие количества органических соединений железа (III). Повышенная растворимость в воде особенно важна при использовании новых форм соединений железа (III) для лечения нарушений, подвергающихся лечению органическими соединениями железа(III). Благодаря большей растворимости новых форм соединений железа (III) их эффективность при пероральном приеме выше, и, следовательно, применяемые дозы могут быть снижены. Новые формы органических соединений железа (III) обладают большей растворимостью в широком диапазоне рН, чем коммерчески доступные органические соединения железа (III), и поэтому новые формы органических соединений железа (III) могут быть более эффективными, поскольку растворяются в тонком кишечнике. Поэтому пациенты могут принимать меньшие дозы медикамента, что приводит к меньшему риску возникновения побочных эффектов. В одном из примеров реализации настоящего изобретения новая форма цитрата железа (III) обладает значительно более высокой скоростью растворения в воде в физиологических условиях по сравнению с коммерчески доступными формами цитрата железа (III); и, таким образом, новая форма предположительно значительно удобнее для эффективного перорального приема цитрата железа (III) в сниженном количестве. Предположительно снижение эффективной для перорального приема дозы цитрата железа(III) обеспечит меньшую вероятность возникновения неблагоприятных язвенных эффектов, по сравнению с коммерчески доступными соединениями цитрата железа (III). Кроме того, предположительно повышенная скорость растворения новой формы цитрата железа (III) обеспечит ускорение начала связывания пищевых фосфатов. Новые формы органических соединений железа (III) могут быть назначены для приема в виде ряда форм, включающих формы, принимаемые перорально, которые могут включать новые формы чистых органических соединений железа (III) или в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Формы, принимаемые перорально, могут быть выбраны из группы, состоящей из таблетки, порошка, суспензии, эмульсии, капсулы, гранулы, драже, пилюли, жидкости, спиртового раствора или сиропа. Композиция может быть введена как людям, так и животным, страдающим заболеваниями, подвергающимися лечению органическими соединениями железа (III). Примеры Ниже приведены примеры, которые предназначены для иллюстрации примеров реализации настоящего изобретения, но не ограничивают область его применения.I) Способ получения новой формы цитрата железа (III) В одном из примеров реализации настоящего изобретения, исходные материалы для получения новой формы цитрата железа (III), включают 1,85 М раствор гексагидрата хлорида железа (III) (FeCl36 Н 2 О). K раствору гексагидрата хлорида железа (III) со скоростью менее 20 мл в мин, предпочтительно приблизительно от 10 до 20 мл/мин, прибавляют объем 5 М гидроксида натрия, необходимый для получения соотношения железа трехвалентного к гидроксид-иону, равного 1:3. Во время прибавления гидроксида натрия для образования коллоидной суспензии полиоксида железа (polyiron oxide colloidal suspension) гидроксида железа (III) температуру смеси поддерживают ниже 40C предпочтительно приблизительно от 10 до 40C. Во время прибавления гидроксида натрия измеряют рН суспензии. Как только рН превысит 7,0, суспензию охлаждают до температуры ниже 30C, предпочтительно до температуры, находящейся в диапазоне приблизительно от 10 до 30 С. Суспензию затем фильтруют через фильтр с диаметром пор 1 мм для разрушения агрегатов и удаления больших частиц осадка гидроксида железа (III). Затем профильтрованную суспензию гидроксида железа (III) центрифугируют. Надосадочную жидкость отбрасывают, затем осажденный гидроксид железа (III) вновь центрифугируют для удаления оставшейся надосадочной жидкости. Осадок гидроксида железа (III) затем вновь суспензируют в дистиллированной воде. Для промывки осадка гидроксида железа (III) и удаления водорастворимых примесей операции центрифугирования - повторного суспензирования повторяют еще два раза. Полученный осадок гидроксида железа (III) затем подвергают гомогенизации. К осадку прибавляют количество лимонной кислоты, необходимое для получения соотношения железа трехвалентного к цитрату, равного 1:1. Смесь нагревают на масляной бане при температуре, находящейся в диапазоне приблизительно от 80 до 90C, до тех пор, пока ее цвет не станет из оранжевокоричневого просто темно-коричневым или до растворения всего осадка гидроксида железа (III). Реакцию охлаждают до температуры ниже 30C, предпочтительно приблизительно от 10 до 30C, и определяют рН, удостоверяясь, что рН находится в диапазоне от 0,8 до 1,5. Реакционную смесь центрифугируют и собирают надосадочную жидкость. Новую форму цитрата железа (III) осаждают из надосадочной жидкости, добавляя 5 объемов органического растворителя. Могут быть использованы различные органические растворители, включая этанол, метанол, бутанол, ацетон, изопропиловый спирт или тетрагидрофуран. Ниже в табл. 1 перечислены-6 010028 относительные количества цитрата железа (III), получаемые в растворе при использовании различных растворителей. После добавления растворителя смесь перемешивают до образования светло-бежевого осадка. Суспензию центрифугируют и надосадочную жидкость отбрасывают. Осадок промывают и центрифугируют с растворителем еще два раза. Затем осадок сушат в вакуумном сушильном шкафу в течение времени, равного от 8 до 16 ч, при комнатной температуре или при помощи любого другого промышленного способа, такого как сушка в псевдоожиженном слое. Высушенный осадок размалывают пестиком в ступке и снова сушат в течение времени, равного от 8 до 24 ч, при комнатной температуре. Мелкий осадок вновь мелко измельчают при помощи помола и просеивают через сито размером отверстий 45 mesh (35 мкм). Новую форму порошка цитрата железа (III) вновь сушат в вакуумном сушильном шкафу или при помощи сушки в псевдоожиженном слое, причем сушат при комнатной температуре до тех пор, пока сушка в течение 1 ч не приведет к потере в массе менее 0,25%. Таблица 1. Сравнение относительного процентного содержания новой формы цитрата железа (III), полученной при помощи различных органических растворителей Нижеследующие химические уравнения описывают химические реакции, описанные при обсуждении конкретного примера реализации способа получения новой формы цитрата железа (III):Fe(OH)3 + C6H8O7Fe(C6H5O7) + 3H2O (2) 2) Физические свойства новой формы цитрата железа (III) Химическая чистота новой формы цитрата железа (III) была подтверждена проточноинжекционным способом жидкостной хроматографии отрицательных ионов/масс-спектрометрии (negative-ion liquid chromatography/mass spectrometry flow-injection method) (ЖХ/МС; LC/MS), при помощи которого обеспечивали регистрацию всех масс-ионов, присутствующих в растворе. Конкретно, среди сопряженных и несопряженных (родственных и неродственных; related and non-related) ионов в растворе наблюдали масс-ионы при соотношении масса/заряд, m/z, 243,6, соответствующие новой форме цитрата железа (III), и при соотношении m/z 190,6, соответствующие лимонной кислоте. Применение ЖХ/МС анализа также позволило наблюдать ряд веществ, сопряженных и несопряженных (родственных и неродственных; related and non-related) с цитратом железа (III), и позволило определить относительную чистоту новой формы цитрата железа (III) среди незначительных загрязнений. Такая информация критична для применения новой формы цитрата железа (III) в качестве материала фармацевтической чистоты. Представительная химическая чистота новой формы цитрата железа (III), полученной из трех партий при осуществлении способа, показана в табл. 2.-7 010028 Таблица 2. Представительная химическая чистота новой формы цитрата железа (III) Скорости истинного растворения (intrinsic dissolution rates) коммерчески доступного цитрата железа(III) сравнивали со скоростью растворения новой формы цитрата железа (III). Скорость истинного растворения (intrinsic dissolution rate) определяли как скорость растворения чистых веществ в условиях постоянной площади поверхности. На скорость растворения и биодоступность лекарственного вещества влияют его свойства в твердом состоянии: кристалличность, аморфность, полиморфизм, гидратация,сольватация, размер частиц и площадь поверхности частицы. Измеряемая скорость истинного растворения (intrinsic dissolution rate) зависит от перечисленных свойств твердого состояния вещества, и ее обычно определяют, подвергая участок поверхности материала постоянной площади действию соответствующей растворяющей среды и поддерживая при этом постоянную температуру, скорость перемешивания и рН. Скорости истинного растворения представлены в табл. 3. Таблица 3. Скорости истинного растворения (intrinsic dissolution rates) цитрата железа (III) при 37C в растворах с рН 8 На фиг. 2 показан график сравнения профиля растворения новой формы цитрата железа (III) с профилями растворения коммерчески доступных соединений цитрата железа (III). Скорости истинного растворения (intrinsic dissolution rates) новой формы цитрата железа (III), приготавливаемого в соответствии со способом, предлагаемым настоящим изобретением, в среднем приблизительно в 3,8 раз больше скоростей, определенных для коммерчески доступного материала цитрата же-8 010028 леза (III). Предположено, что такое повышение скорости растворения новой формы цитрата железа (III) происходит за счет довольно большой площади активной поверхности новой формы цитрата железа (III) по сравнению с коммерчески доступными материалами. На фиг. 3 изображена изотерма, показывающая площадь активной поверхности в соответствии с БЭТ (BET) новой формы цитрата железа (III). Анализ площади активной поверхности основан на теории БЭТ (BET), которая описывает явление взаимодействия массы и энергии и фазовых превращений, происходящих при адсорбции газа на поверхности твердого тела и в пространстве пор. При измерении площади активной поверхности в соответствии с БЭТ (BET) определяют объем монослоя газа, который позволяет определять площадь поверхности образца, зная площадь, занимаемую одним слоем адсорбированной молекулы газа. В табл. 4 приведено сравнение площади активной поверхности новой формы цитрата железа (III) с площадью активной поверхности коммерчески доступных соединений цитрата железа(III). Таблица 4. Площади активной поверхности в соответствии с БЭТ (BET) различных форм цитрата железа (III) Рентгенодифракционный спектр новой формы цитрата железа (III), проявляющей характеристические особенности кристаллических материалов, представлен на фиг. 4. Данные термогравиметрического анализа новой формы цитрата железа (III) представлены на фиг. 5,на котором показаны кривые теплового поглощения, характеризующие новый материал. В свете вышеизложенного описания специалистам в данной области техники должно быть понятно,что существует множество изменений и модификаций настоящего изобретения, которые не выходят за рамки его сути и области применения. Соответственно, область применения настоящего изобретения должна быть понята в соответствии с сущностью изобретения, определенной нижеследующей формулой изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ синтеза формы органического соединения железа (III), который включает:a) получение соли железа трехвалентного;b) прибавление гидроксида щелочного металла к соли железа трехвалентного со скоростью и при температуре, необходимыми для образования однородной коллоидной суспензии полиоксожелеза (polyiron oxo colloidal suspension);c) отделение осадка от суспензии;e) образование раствора железа (III)-органической кислоты при нагревании органической кислоты и осадка; иf) осаждение формы органического соединения железа (III) из раствора железа (III)-органической кислоты прибавлением к раствору органического растворителя. 2. Способ синтеза формы цитрата железа (III), который включает:a) получение гексагидрата хлорида железа (III);b) прибавление гидроксида натрия к гексагидрату хлорида железа (III) со скоростью и при температуре, необходимыми для образования однородной коллоидной суспензии полиоксожелеза (polyiron oxoc) отделение осадка от суспензии;d) прибавление к осадку кристаллической лимонной кислоты;e) образование раствора железа (III)-лимонной кислоты при нагревании лимонной кислоты и осадка иf) осаждение формы цитрата железа (III) из раствора железа (III)-лимонной кислоты прибавлением к раствору органического растворителя. 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что прибавление гидроксида щелочного металла включает прибавление гидроксида щелочного металла со скоростью менее 20 мл/мин или со скоростью, значения которой находятся в диапазоне приблизительно от 10 до 20 мл/мин.-9 010028 4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что прибавление гидроксида щелочного металла к соли железа трехвалентного производят при температуре, составляющей менее 40C, или при температуре, значения которой находятся в диапазоне приблизительно от 10 до 40C. 5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что нагревание органической кислоты и осадка включает нагревание органической кислоты и осадка до температуры, значения которой находятся в диапазоне приблизительно от 80 до 90C. 6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что осаждение формы органического соединения железа (III) из раствора железа (III)-органической кислоты прибавлением к раствору органического растворителя включает охлаждение раствора железа(III)-органической кислоты до температуры менее 30C или до температуры, значения которой находятся в диапазоне приблизительно от 10 до 30C, перед началом прибавления органического растворителя. 7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что соль железа трехвалентного включает гексагидрат хлорида железа(III). 8. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что органическую кислоту выбирают из группы, состоящей из лимонной кислоты, уксусной кислоты, изолимонной кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты или винной кислоты. 9. Способ по любому из пп.1 и 3-8, отличающийся тем, что гидроксид щелочного металла включает гидроксид, выбираемый из группы, состоящей из гидроксида натрия и гидроксида калия. 10. Способ по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что органический растворитель выбирают из группы, состоящей из этанола, метанола, бутанола, изопропилового спирта, ацетона и тетрагидрофурана. 11. Форма органического соединения железа(III), приготовленная в соответствии со способом, осуществляемым по любому из пп.1-10, при этом органическое соединение железа обладает повышенной скоростью растворения. 12. Форма органического соединения железа(III) по п.11, отличающаяся тем, что указанное органическое соединение выбирают из группы, состоящей из лимонной кислоты, уксусной кислоты, изолимонной кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты или любых других родственных им органических соединений. 13. Форма органического соединения железа(III) по п.11 или 12, отличающаяся тем, что форма органического соединения железа(III) имеет большую площадь активной поверхности по сравнению с традиционными органическими соединениями железа(III). 14. Форма цитрата железа(III), отвечающая формуле C6H5O7Fe и обладающая повышенной скоростью растворения. 15. Форма цитрата железа(III) по п.14, отличающаяся тем, что она обладает скоростью истинного растворения, определенной при помощи определения скорости истинного растворения в воде в соответствии с USP (USP intrinsic dissolution assay), значения которой находятся в диапазоне от 1,9 до 4,0 мг/см 2/мин. 16. Форма цитрата железа(III) по любому из пп.14 или 15, отличающаяся тем, что она имеет площадь активной поверхности в соответствии с БЭТ (BET), превышающую 16 м 2/г, и изотерму площади активной поверхности в соответствии с БЭТ (BET), подобную показанной на фиг. 3; или имеющая рентгенодифракционный спектр, аналогичный изображенному на фиг. 4; или имеющая три температуры перехода, определенные при помощи термогравиметрического анализа (ТГА), и имеющая профиль ТГА,показанный на фиг. 5. 17. Форма цитрата железа(III) по любому из пп.14-16, отличающаяся тем, что указанная форма имеет большую площадь активной поверхности по сравнению с традиционными комплексами органических соединений железа(III). 18. Форма органического соединения железа(III) по любому из пп.11-17, отличающаяся тем, что форма органического соединения железа(III) представляет собой пероральную форму, выбранную из группы, включающей следующие формы: таблетку, порошок, суспензию, эмульсию, капсулы, гранулы,драже, пилюли, жидкости, спиртовой раствор или сироп. 19. Композиция, содержащая форму по любому из пп.11-18 и приемлемый носитель. 20. Фармацевтическая композиция, содержащая форму по любому из пп.11-18 и фармацевтически приемлемый носитель. 21. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество формы по любому из пп.11-18, для лечения пациентов, страдающих от нарушений, подвергающихся лечению органическими соединениями железа(III). 22. Применение формы органического соединения железа(III) по любому из пп.11-18 или композиции по любому из пп.19-21 для лечения пациентов, страдающих от нарушений, подвергающихся лечению органическими соединениями железа(III). 23. Применение по п.22, отличающееся тем, что нарушение выбирают из группы, состоящей из гиперфосфатаземии и метаболического ацидоза. 24. Способ лечения пациентов, страдающих от нарушения, подвергающегося лечению органиче- 10010028 скими соединениями железа(III), включающий прием указанным пациентом терапевтически эффективного количества формы органического соединения железа(III), приготовленной по любому из пп.11-18,или композиции, приготовленной по любому из пп.19-21. 25. Способ по п.24, отличающийся тем, что нарушение выбирают из группы, включающей гиперфосфатаземию и метаболический ацидоз.