Замещенные алкилпиридазиноны для лечения нарушений функций памяти и познавательной способности

008412 Область изобретения Настоящее изобретение относится к применению замещенных производных алкилпиридазинона для лечения нарушений функций памяти и/или ухудшения когнитивных способностей или для предотвращения ухудшения способностей к обучению. Настоящее изобретение также относится к приготовлению фармацевтической композиции для лечения вышеуказанных заболеваний, расстройств и состояний. Предшествующий уровень техники Производные пиперазинилалкил-3(2 Н)-пиридазинона, заявленные в патентной заявке ЕР 972305,обладают антигипертензивным эффектом и применимы для лечения сердечной недостаточности и нарушений периферического кровообращения. Производные алкилпиридазинона, заявленные в заявке на патент Венгрии 01/03912, обладают анксиолитическими свойствами и применимы в качестве активных анксиолитических веществ. Обнаружено, что производные алкилпиридазинона, раскрытые в заявке на патент Венгрии 01/03912, полезны при других показаниях, отличающихся от тревоги, сердечно-сосудистых и сердечных заболеваний. В литературе обсуждаются два основных типа памяти. В случае кратковременной памяти, которая является одним из этих двух типов, введенная информация сохраняется в течение времени от минут до часов. В случае памяти второго типа, так называемой долговременной памяти, энграмма может сохраняться в течение периода порядка от часов до лет [Baddley and Warrington J. Verb, Learn. Verb Behav. 9,176-179 (1970); Wright et al., Science 229, 287-289 (1985)]. Процесс перехода информации из краткосрочной памяти в долговременную память называется консолидацией памяти. Процесс проявления или возвращения зафиксированной информации из краткосрочной или долговременной памяти называется воспоминанием. Тотальная амнезия относительно редко встречается, однако, мы вынуждены сталкиваться со все большим и большим увеличением распространения заболеваний, сопровождающихся дефицитом памяти. В настоящее время 18 млн человек страдают болезнью Альцгеймера, и если рассматривать только это заболевание, то указанное число за последующие 25 лет удвоится [Fletcher, Mol. Med. Today, 3/10, p. 429434 (1997)]. Сущность изобретения Целью изобретения является разработка новых фармацевтических продуктов для эффективного применения для лечения заболеваний или состояний, связанных с нарушениями памяти. Вышеуказанная цель достигается неожиданным путем с помощью настоящего изобретения. Настоящее изобретение основано на открытии того, что соединения, раскрытые в заявке на патент Венгрии 01/03912, обладают стимулирующим эффектом в отношении процессов познания (памяти,мышления, внимания и др.). Настоящее изобретение относится к применению соединений формулы где R1 обозначает водород или низший алкил; один из символов X и Y обозначает водород или галоген, а второй представляет собой группу общей формулыR2 представляет собой водород или низший алкил;R3 представляет собой водород, низший алкил или арил-низший алкил;R3 и Z вместе с лежащими между ними атомами образуют пиперазиновое кольцо;Q и W независимо друг от друга обозначают -СН= или - N=; иR4, R5 и R6 могут быть одинаковыми или разными и обозначают водород, галоген, трифторметил или низший алкокси; или R4 и R5 вместе образуют этилендиоксигруппу,и их солей для приготовления фармацевтических композиций для лечения или профилактики нарушений памяти и/или ухудшения когнитивных способностей либо предотвращения ухудшения способностей к обучению. Согласно предпочтительному воплощению настоящего изобретения соединения общей формулы I и-1 008412 их фармацевтически приемлемые соли используют для приготовления фармацевтических композиций для лечения или профилактики синдрома Корсакова, болезни Альцгеймера, синдрома Гентингтона или болезни Паркинсона и/или ухудшения умственных функций при старении, или нарушения когнитивных функций в результате воздействия токсичных веществ. Подробное описание изобретения Термины, используемые в настоящем изобретении, следует интерпретировать следующим образом. Термин низший алкил означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-6, предпочтительно 1-4 атома углерода (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил,вторичный бутил, третичный бутил и т.д.). Термин галоген охватывает атом фтора, хлора, брома и йода и предпочтительно означает хлор или бром, особенно хлор. Термин низший алкокси означает алкильную группу, как она определена выше, присоединенную через атом кислорода (например, метоки, этоки, н-пропокси и др.). Термин арил-низший алкил означает алкильные группы, как они определены выше, замещенные арильной группой (например, фенил, нафтил и т.п.). Группа арил-низший алкил может представлять собой, например, бензил, -фенил-этил или ,-дифенил-этил и т.д. Термин фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты относится к солям, образованным с неорганическими или органическими кислотами, подходящими для медицинского применения. Для образования солей можно использовать, например, гидрохлорид, бромоводород, серную кислоту,фосфорную кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту,молочную кислоту, винную кислоту, янтарную кислоту, лимонную кислоту, метансульфоновую кислоту,бензолсульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и т.п. Как уже указано выше, соединения общей формулы I оказывают анксиолитическое действие без проявления какого-то побочного седативного эффекта в значительном количестве. Упомянутое до этого открытие является неожиданным и не могло быть предсказано, поскольку на основании анксиолитического действия нельзя сделать заключение о полезном влиянии на когнитивные функции: с фармацевтической точки зрения это совершенно разные категории заболеваний. Более того, известно, что анксиолитики в качестве вредного побочного эффекта оказывают разрушающее влияние на память. Однако же авторы изобретения к удивлению обнаружили, что соединения общей формулы I проявляют не только анксиолитическую активность, но к тому же улучшают процесс познавания, а также память. Согласно предпочтительному воплощению данного изобретения в качестве активного ингредиента используют соединения общей формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, гдеR1 представляет собой водород, метил, этил или трет-бутил; один из символов X и Y представляет собой водород или хлор, а второй представляет собой группу общей формулы II;R2 представляет собой водород или метил;Z представляет собой -О-; или R3 и Z вместе с находящимися между ними атомами образуют пиперазиновое кольцо;R4, R5 и R6 могут быть одинаковыми или разными и обозначают водород или галоген; или R4 и R5 вместе образуют этилендиоксигруппу; иQ и W обозначают -СН=. Согласно особенно предпочтительному воплощению данного изобретения в качестве активного ингредиента используют одно из следующих соединений общей формулы I или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты: 4-(3-2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-илокси)этил)метиламино)пропиламино)-5-хлор-2 Нпиридазин-3-он; 4-(3-[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-илокси)этил]пропиламинопропиламино)-5-хлор-2 Нпиридазин-3-он; 4-(3-(бензил-(2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-илокси)этил)амино)пропиламино)-5-хлор-2 Нпиридазин-3-он; 4-(4-(4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил)бутиламино)-5-хлор-2 Н-пиридазин-3 он; 5-(2-(4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил)этиламино)-4-хлор-2 Н-пиридазин-3-он; 4-хлор-5-(2-(4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)пиперазин-1-ил)этиламино)-2-метил-2 Нпиридазин-3-он; 4-хлор-5-(2-(4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил)этил)метиламино-2 Нпиридазин-3-он; 2-трет-бутил-5-хлор-4-(2-(4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил)этиламино)-2 Нпиридазин-3-он; 4-(3-(2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-илокси)этиламино)пропиламино)-2 Н-пиридазин-3-он;-2 008412 5-2-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этиламино-2 Н-пиридазин-3-он; 5-2-[4-(7-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этиламино-2 Н-пиридазин-3 он; 5-3-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]проиламино-2 Н-пиридазин-3-он; 5-(2-(2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-илокси)этиламино)этиламино)-2 Н-пиридазин-3-он; 5-2-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этиламино-2-метил-2 Н-пиридазин-3 он; 5-(2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилметиламино)-2 Н-пиридазин-3-он и его моногидрат; 5-(2-(4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил)этилметиламино)-2-метил-2 Нпиридазин-3-он; 5-(2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилметиламино)-4-хлор-2-метил 2 Н-пиридазин-3-он; 5-(2-бензил-[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-илокси)этил]аминоэтиламино)-4-хлор-2-метил 2 Н-пиридазин-3-он; 5-2-[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-илокси)этиламино]этиламино-2-метил-2 Н-пиридазин-3 он; 5-2-[4-(метокситрифторметилфенил)пиперазин-1-ил]этиламино-2 Н-пиридазин-3-он; 5-2-[4-(2-фторфенил)-пиперазин-1-ил]этиламино-2 Н-пиридазин-3-он; 5-(2-[4-фенилпиперазин-1-ил]этиламино)-2 Н-пиридазин-3-он; 5-[2-(4-пиридин-2-ил-пиперазин-1-ил)этиламино]-2 Н-пиридазин-3-он; 5-[2-(4-пиримидин-2-ил-пиперазин-1-ил)этиламино]-2 Н-пиридазин-3-он; 5-2-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-ил]этиламино-2 Н-пиридазин-3-он; и 5-2-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]этиламино-2 Н-пиридазин-3-он. Получение соединений общей формулы I раскрыто в заявке на патент Венгрии 01/03912. Так, соединения общей формулы I можно получить, например, следующим образом: а) для получения соединений общей формулы I, где X представляет собой водород или галоген, a Y обозначает группу общей формулы II, соединение общей формулы или б) для получения соединений общей формулы I, где X обозначает группу общей формулы II, a Y обозначает водород или галоген, соединение общей формулы приводят во взаимодействие с соединением общей формулы IV; или в) для получения соединений общей формулы I, где X обозначает водород или галоген, a Y обозначает группу общей формулы II, соединение общей формулы приводят во взаимодействие с соединением общей формулы или г) для получения соединений общей формулы I, где X обозначает группу общей формулы II, a Y обозначает водород или галоген, соединение общей формулы приводят во взаимодействие с соединением общей формулы VII; или д) для получения соединений общей формулы I, где один из символов X и Y обозначает водород или галоген, а второй представляет собой группу общей формулы II, дигалогеносоединение общей формулы(где X и Y обозначают водород) приводят во взаимодействие с соединением общей формулы и, если желательно, превращают полученное таким образом соединение общей формулы I, где один из символов X и Y является галогеном, а второй представляет собой группу общей формулы II, каталитическим дегалогенированием в соответствующее соединение общей формулы I, где либо X является водородом, a Y представляет собой группу общей формулы II, либо X представляет собой группу общей формулы II, a Y является водородом; и, если желательно, превращают соединение общей формулы I в его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты. Вышеуказанные способы (а), (б), (в), (г) и (д) можно осуществить методами, аналогичными тем, что раскрыты в уровне техники, см., например, March, J.: Advanced Organic Chemistry, Reactions, mechanismand structure, 4th Edition, John WileySons, New York, 1992. В способе (д) обычно образуется смесь соединений общей формулы I. Так, в зависимости от исходных реагентов образуется смесь двух соединений общей формулы I, где X представляет собой группу общей формулы II, a Y является галогеном, и где X является галогеном, a Y представляет собой группу общей формулы II, соответственно. Полученную таким образом смесь можно разделить на компоненты известными в препаративной органической химии методами, например фракционной кристаллизацией. Если соединение общей формулы I, где X и Y обозначают галоген, предпочтительно хлор, подвергать каталитическому гидрированию, то происходит дегалогенирование и образуется соответствующее соединение общей формулы I, где X и Y являются водородом. Каталитическое гидрирование можно осуществлять известными из уровня техники методами, см.,например, March, J.: Advanced Organic Chemistry, Reactions, mechanism and structure, 4th Edition, JohnWileySons, New York, 1992, в качестве источника водорода можно использовать, например, газообразный водород, гидразин, гидрат гидразина, муравьиную кислоту, формиат триалкиламмония или формиат щелочного металла. Катализатором может быть предпочтительно палладий, оксид платины или никель Ренея. Реакцию можно осуществлять в присутствии или в отсутствие агента, связывающего кислоту. Для этой цели можно использовать неорганическое основание (например, гидроксид натрия) или органическое основание (например, гидразин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п.). Реакцию можно проводить в инертном протонном или апротонном растворителе или их смеси. В качестве протонного растворителя можно использовать, например, спирт, воду или их смесь, а в качестве апротонного растворителя можно применять предпочтительно диоксан или дихлорметан. Температура реакции обычно между 0 и 150 С, предпочтительно между 20 и 100 С. Соединение общей формулы I можно превращать в соль присоединения кислоты, и можно из соли-4 008412 присоединения кислоты высвобождать основание-соединение формулы I известным самим по себе методом. Производные алкиламинопиридазинона общей формулы III и V можно получить, как описано вPCT/HU98/00054. Амины общей формулы IV, используемые в качестве исходных соединений, частично являются известными соединениями. Новые соединения общей формулы IV можно получить аналогичным образом[Pollard et al., J. Am. Chem. Soc., 56, 2199 (1934)]. Производные алкиламинопиридазинона общей формулы VI и VIII также частично известны из уровня техники. Новые соединения можно получить аналогичным методом, раскрытым в уровне техники[Haerer et al., Arzneim. Forsch., 39 (6), 714-716 (1939)]. Исходные вещества общей формулы VII также частично известны. Новые соединения можно получить известными самими по себе способами [Augstein, J. et al., J. Med. Chem., 8, 356-367 (1965)]. Производные дигалогенопиридазинона общей формулы IX частично известны. Новые соединения можно получить известными методами [Homer et al., J. Chem. Soc., 1948, 2194]. Соединения общей формулы X можно получить из соединений общей формулы IV способами, известными самими по себе [Shigenaga, S. et al., Arch. Pharm., 329 (1), 3-10 (1996); Janssens, F. et al., J. Med.Chem., 28 (12), 1934-1943 (1985); He Xiao Shu et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7 (18), 2399-2402 (1997)]. Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложен способ приготовления фармацевтических композиций, содержащих в качестве активного ингредиента соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, при котором активный ингредиент,полученный известным методом, смешивают с традиционными фармацевтическими носителями и/или эксципиентами и получают из этой смеси фармацевтические композиции, подходящие для лечения или профилактики нарушений функций памяти и/или ухудшений когнитивных способностей либо для предотвращения ухудшения способностей к обучению. Согласно предпочтительному воплощению настоящего изобретения готовят фармацевтические композиции, подходящие для лечения или профилактики синдрома Корсакова, болезни Альцгеймера,болезни Гентингтона или болезни Паркинсона, и/или ухудшения умственных функций при старении, или нарушения когнитивных функций в результате воздействия токсичных веществ. Согласно особенно полезному аспекту изобретения предложены фармацевтические композиции для лечения или профилактики нарушений функций памяти и/или ухудшений когнитивных способностей либо для предотвращения ухудшения способностей к обучению, содержащие в качестве активного ингредиента соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты в смеси с подходящими инертными твердыми либо жидкими фармацевтическими носителями и/или вспомогательными агентами. Согласно предпочтительному воплощению настоящего изобретения готовят фармацевтические композиции, подходящие для лечения или профилактики синдрома Корсакова, болезни Альцгеймера, болезни Гентингтона или болезни Паркинсона, и/или ухудшения умственных функций при старении, или нарушения когнитивных функций в результате воздействия токсичных веществ. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению обычно содержат 0,1-95 мас.%, предпочтительно 1-50 мас.%, особенно предпочтительно 5-30 мас.% соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты. Фармацевтические композиции можно вводить перорально, парентерально, ректально или трансдермально либо их можно применять местно. Фармацевтические композиции могут быть твердыми или жидкими. Пероральные твердые фармацевтические композиции могут представлять собой порошки, капсулы,таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, микрокапсулы и т.п. и могут содержать в качестве носителей,например, связующие вещества (например желатин, сорбит, поливинилпирролидон и т.п.), наполнители(например, лактозу, глюкозу, крахмал, фосфат кальция и т.п.), вещества для способствования процессу таблетирования (например, стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, диоксид кремния и т.п.), увлажняющие агенты (например, лаурилсульфат магния) и т.п. Пероральные жидкие композиции могут иметь форму растворов, суспензий и эмульсий и могут содержать в качестве носителя, например, суспендирующие агенты (например, желатин, карбоксиметилцеллюлозу и т.п.), эмульгаторы (например, сорбитанмоноолеат и т.п.), растворители (например, воду,масло, глицерин, пропиленгликоль, этанол), стабилизаторы (например, п-гидроксибензолметиловый или пропиловый сложный эфир) и т.п. Фармацевтические композиции для парентерального введения обычно представляют собой стерильные растворы активного ингредиента. Вышеуказанные лекарственные формы упомянуты только в качестве неограничивающих примеров и как таковые известны [см., например, Manual Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, MackPublishing Co., Easton, USA (1990)]. Фармацевтические композиции по данному изобретению можно приготовить известными в фармацевтической промышленности способами. Так, приготовление можно осуществлять путем смешения-5 008412 активного ингредиента с одним или более носителями и придания полученной таким образом смеси формы, подходящей для медицинского применения, известным как таковым способом. Вышеупомянутые способы известны из уровня техники, например из вышеуказанного Manual Remington's Pharmaceutical Sciences. В соответствии с еще одним аспектом изобретения предложено применение соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты для лечения или профилактики нарушений функций памяти и/или ухудшений когнитивных способностей либо для предотвращения ухудшения способностей к обучению. Согласно предпочтительному воплощению вышеупомянутых аспектов соединения общей формулыI и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты используют для лечения или профилактики синдрома Корсакова, болезни Альцгеймера, болезни Гентингтона или болезни Паркинсона,и/или ухудшения умственных функций при старении, или нарушения когнитивных функций в результате воздействия токсичных веществ. Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения или профилактики нарушений функций памяти и/или ухудшений когнитивных способностей либо предотвращения ухудшения способностей к обучению, при котором пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят фармацевтически эффективное количество соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты. Согласно предпочтительному воплощению вышеуказанного аспекта предлагается способ лечения или профилактики синдрома Корсакова, болезни Альцгеймера, болезни Гентингтона или болезни Паркинсона, и/или ухудшения умственных функций при старении, или нарушения когнитивных функций в результате воздействия токсичных веществ, при котором пациенту, нуждающемуся в таком лечении,вводят фармацевтически эффективное количество соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты. Соединения общей формулы I, как уже отмечалось выше, обладают значительным анксиолитическим действием без побочных седативных эффектов при использовании анксиолитического интервала доз. Открытие, соответствующее настоящему изобретению, было непредсказуемо и неочевидно, поскольку эффект на когнитивные функции не является результатом анкиолитического эффекта. С терапевтической точки зрения анксиолитический эффект и эффект на когнитивные функции относятся к совершенно разным категориям заболеваний. Более того, анксиолитики, такие как 1,4-бензодиазепины,характеризуются эффектом нарушения памяти, который они имеют в качестве нежелательного побочного эффекта. В противоположность этому авторы изобретения к удивлению обнаружили, что соединения общей формулы I помимо анксиолитического действия улучшают или процесс обучения, или память. Эффекты улучшения процессов познания и памяти соединениями общей формулы I проверяли в следующих экспериментах. Метод. Использовали самцов крыс Wistar массой 200-220 г. Животные были получены от Charles River Co. Их содержали в комнате с нормальным циклом свет-темнота 12-12 ч (включение в 06:00) при относительной влажности 6010%. Эксперимент проводили в пятиканальном аппарате для исследования пассивного избегания на основе поведения прохождения. Агрегат состоял из двух примыкающих друг к другу плексигласовых камер 202016 см. Одна из них была изготовлена из обычного прозрачного плексигласа, а вторая - из черного непрозрачного плексигласа. Камеры были соединены проходом 7,58 см, снабженным контролируемой компьютером дверью гильотинного типа. Прохождение крыс через дверь детектировалось инфракрасными фотоэлементами, установленными двумя параллельными рядами в начале прохода. После прохождения животного дверь автоматически закрывалась. В темной камере был установлен пол в виде решетки из нержавеющей стали, по которому можно было подавать электрический шоковый заряд к ступням животных. Над проходом в светлой камере была установлена лампа мощностью 10 Вт. Эксперимент осуществляли в два идущих подряд дня, в два захода, между которыми был перерыв 24 ч. В день 1 (Приобретение) животные приобретали информацию о ситуации (получение шока от сетчатого пола в темной камере); в день 2 (Воспоминание) они вспоминали приобретенную информацию для избежания наказания (если я пойду в темноту, я буду наказан, поэтому я останусь на свету). День 1 (Приобретение). Индивидуально пронумерованных животных помещали в светлую камеру агрегата. Через 30 с дверь гильотинного типа открывалась и крысы могли свободно проходить в темную камеру (предполагая, что это спасение). Латентное прохождение определяли автоматически. (Латентное прохождение представляет собой промежуток времени между открытием двери и временем прохождения животного в темную камеру). Затем дверь автоматически закрывалась и таймер автоматически останавливался. После закрытия двери по решетчатому полу к ступням животным подавался электрический шоковый разряд 1,2 А длительностью 2,5 с, за исключением крыс абсолютной контрольной группы (без шока + лечение но-6 008412 сителем). Тестируемых животных выводили из темной камеры сразу после шока через ступню. Функция абсолютной контрольной группы заключалась в том, чтобы показать, что животные, получившие шок,вспомнят этот неприятный шок ступни, что должно было проявиться в форме увеличенного латентного периода по сравнению с абсолютным контролем. В этом состоит сущность приобретения. День 2 (Вспоминание). Через 24 ч животных снова помещали в светлую камеру тест-агрегата и замеряли латентное прохождение, как описано в разделе, относящемуся к дню приобретения, с той разницей, что на второй день к ступням животных не подавался шоковый разряд. Крысам давалось максимальное время 180 с для прохождения в темную камеру. Если животные не проходили в темную камеру в течение этого 180 секундного тест-периода, их удаляли из светлой камеры. Лечение. При изучении эффекта на приобретение информации в день 1 за 30 мин перед помещением животных в агрегат осуществляли введение 5-[2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1 ил]этиламин]-2 Н-пиридазинон-3-она (далее - соединение А) в дозе 1 мг/кг внутрибрюшинно или носителя (0,4 % метилцеллюлоза) в объеме 1 мл/кг. При исследовании эффектов на воспоминание (долговременная память) в день 2 за 30 мин до помещения животных в агрегат осуществляли лечение в дозе 1 мг/кг внутрибрюшинно, в объеме 1 мл/кг. Статистическую обработку осуществляли многофакторным анализом ANOVA с последующим ретроспективным (post hoc) Дункан-тестом для значительных разниц между группами. Обсуждение. Эксперименты неожиданно показали, что соединение А значительно увеличивало латентное прохождение в темную камеру агрегата по изучению пассивного избегания после введения соединения и в день 1, и в день 2 (на чертеже). На чертеже показано, что в абсолютной контрольной группе (без шока,без лечения) латентное прохождение было примерно одинаковым в оба дня эксперимента (означая, что для этой группы лечения нечего было вспоминать и нечего было избегать во второй день ). В группе, получавшей шок, но лечимой носителем, шок ступни, которого было не избежать, приводил к значительному увеличению латентного прохождения в день 2 по сравнению с абсолютным контролем. Эти экспериментальные животные вспоминали неприятный опыт (шок ступни) в темноте, и в результате они проходили в темную камеру после значительно более долгого промежутка времени (увеличенная латентность). В экспериментальных группах, в которых животных лечили соединением А (1 мг/кг внутрибрюшинно) эта увеличенная латентность длилась еще дольше при обоих типах лечения (день 1 и день 2). Это означает, что животные этих групп либо обучались быстрее (после лечения в день 1), либо они лучше вспоминали (после лечения в день 2) электрический шок, полученный в день 1. После второго дня лечения эффект был статистически значимым. Эти неожиданные эффекты неочевидны, поскольку анксиолитические соединения либо не имеют(например, буспирон), либо имеют вредный (например, диазепам) эффект на память. С терапевтической точки зрения благоприятный эффект соединения 5-[2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этиламин]-2 Н-пиридазинон-3-она, входящего в группу соединений общей формулы I, на познание и память означает, что соединения могут подходить для лечения и/или предотвращения заболеваний или состояний, сопутствующих заболеваниям, когда происходит потеря функций познания или памяти или имеется вероятность потери этих функций. Такими заболеваниями являются, но не ограничены ими - как упомянуто ранее - болезнь Альцгеймера, синдром Корсакова,болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона и ухудшение умственных функций при старении, а также нарушение когнитивных функций в результате воздействия токсичных веществ. Суточная доза соединения формулы I зависит от пути введения, массы тела, возраста и состояния пациента, которого нужно лечить, а также от тяжести заболевания, которое нужно лечить, и др. суточная доза соединений общей формулы I при упомянутых показаниях обычно составляет от 0,5 до 150 мг/кг,предпочтительно примерно 1-150 мг/кг, особенно предпочтительно примерно от 10 до 150 мг/кг. Другие подробности настоящего изобретения представлены в последующих примерах, без ограничения объема защиты этими примерами. Пример 1. Получение 4-(3-2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-илокси)этил)метиламино)пропиламино)-5 хлор-2 Н-пиридазин-3-она оксалата. Смесь 2,66 г (0,01 моль) 4-(3-бромпропиламино)-5-хлор-2 Н-пиридазин-3-она, 2,51 г (0,012 моль) 2(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-илокси)этилметиламина, 2,8 мл (0,02 моль) триэтиламина и 40 мл ацетона кипятили с обратным холодильником 120 ч при перемешивании. Реакционную смесь опять охлаждали, фильтровали и выпаривали под вакуумом. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и элюировали смесью 1:1:12 ацетон/этилацетат/хлороформ. Фракции, содержащие интересующее вещество, собирали, упаривали и повторно растворяли в смеси 15:1 диэтилового эфира и этилацетата. К этому раствору добавляли по каплям при комнатной температуре при перемешивании раствор ща-7 008412 велевой кислоты в диэтиловом эфире. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром. Таким образом, получили 2,76 г интересующего соединения. Выход 57,0%. Т.пл. 115-117 С. Элементный анализ для формулы C20H25ClN4O8 (484,90): рассчитано: С 49,54%, Н 5,20%, Сl 7,31%, N 11,55%; обнаружено: С 49,04%, Н 5,11%, Сl 7,18% N 11,42%. ИК(KBr): 3300, 1720, 1640, 1610, 1114. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, i400): 12,8 (b, 1 Н), 7,60 (s, 1H), 6,77 (bt, J=6,7 Hz, 1H), 6,74 (t, J=8,2 Hz, 1H),6,60 (dd, J1=1,5 Hz, J2=8,3 Hz, 1H), 6,53 (dd, J1=l,4 Hz, J2=8,2 Hz, 1H), 4,27 (t, J=5,1 Hz, 2H), 4,22 (s, 4H),3,69 (q, J=6,7 Hz, 2H), 3,38 (t, J=5,0 Hz, 2H), 3,10 (t, J=7,7 Hz, 2H), 2,78 (s, 3H), 1,95 (m, 2H). Пример 2. Получение 4-(4-(4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил)бутиламино)-5-хлор-2 Нпиридазин-3-она. Смесь 1,65 г (0,01 моль) 4,5-дихлор-2 Н-пиридазин-3-она, 7,28 г (0,025 моль) 4-(4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил)бутиламина и 40 мл диоксана кипятили с обратным холодильником 24 ч при перемешивании. Реакционную смесь упаривали в вакууме. Остаток растворяли в толуоле и экстрагировали 10% раствором карбоната натрия и водой несколько раз. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и маточный щелок упаривали под вакуумом. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и элюировали смесью 3:2:0,5 гексан/ацетон/метанол. Фракции,содержащие желаемое вещество, собирали и упаривали. Остаток обрабатывали диэтиловым эфиром и кристаллы отфильтровывали. Таким образом получали 1,91 г желаемого соединения. Выход: 45,6%. Т.пл. 160-162 С. Элементный анализ для формулы C20H25ClN5O3 (419,92): рассчитано: С 57,21%, Н 6,24%, Сl 8,44%, N 16,68%; обнаружено: С 57,26%, Н 6,32%, С 18,33%, N 16,49%. ИК (KВr): 3345, 1648, 1613. 1 Н-ЯМР (CDCl3, i400): 11,02 (bs, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,77 (t, 1 Н, J=8,1 Hz), 6,59 (dd, 1H, J1=l,4 Hz,J2=8,2 Hz), 6,54 (dd, 1H, J1=1,5 Hz, J2=8,0 Hz), 5,89 (m, 1H), 4,28 (m, 4H), 3,77 (q, 2H, J=6,7 Hz), 3,11 (m,4H), 2,67 (m, 4H), 2,46 (t, 2H, j=7,0 Hz), 1,68 (m, 4H). Пример 3. Получение 5-2-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этиламино-2 Н-пиридазин 3-она. В аппарат для гидрирования, устойчивый к давлению, загружали 3,9 г (0,01 моль) 5-2-[4-(2,3 дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этиламино-4-хлор-2 Н-пиридазин-3-она, 400 мл смеси 9:1 метанола и дистиллированной воды, 0,45 г (0,0112 моль) гидроксида натрия и 4 г катализатора палладия на угле (содержание палладия 8%). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под давлением водорода 10 атм в течение 3 ч. Водород удаляли и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником 5 мин. Смесь фильтровали, пока она была горячей, и катализатор палладий на угле промывали три раза - каждый по 33 мл смеси метанол/дихлорметан 1:1. Объединенный маточный щелок упаривали до 30 мл. Остаток перемешивали при охлаждении ледяной водой в течение получаса. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и промывали 10 мл охлажденного метанола. Продукт сушили над пятиокисью фосфора при 140 С 3 ч. Таким образом, получали 2,92 г интересующего продукта. Выход: 81,7%, Т.пл. 244-246 С. Элементный анализ для формулы C18H23N5O3 (357,42): рассчитано: С 60,49%, Н 6,49%, N 19,59%; обнаружено: С 60,33%, Н 6,44%, N 19,46%. ИК(KВr): 3325, 3277, 1612. 1 Н-ЯМР (CDCl3, i400): 11,85 (bs, 1H), 7,44 (d, J=2,1 Hz, 1H), 6,80 (bt, 1H), 6,66 (t, J=8,1 Hz, 1H), 6,44-8 008412 тригидрохлорида. В аппарат для гидрирования, устойчивый к давлению, загружали 3,7 г (0,0086 моль) 5-2-[4(метокситрифторметилфенил)пиперазин-1-ил]этиламино-4-хлор-2 Н-пиридазин-3-она, 370 мл метанола,3,2 мл (0,018 моль) диизопропилэтиламина и 3,7 г 8% катализатора палладий на угле. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под давлением водорода 10 атм в течение 4 ч. Водород удаляли и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником 5 мин. Смесь фильтровали, пока она была горячей, и катализатор палладий на угле промывали три раза - каждый по 30 мл смеси метанол/дихлорметан 1:1. Объединенный маточный щелок упаривали. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле и элюировали смесью хлороформа и метанола 19:1, фракции, содержащие продукт, упаривали. Остаток растворяли в смеси этилацетата и диэтилового эфира и к раствору по каплям добавляли простой эфир, содержащий хлороводород. Выпавшие в осадок кристаллы перемешивали при охлаждении ледяной водой, фильтровали и промывали диэтиловым эфиром. Продукт сушили над пятиокисью фосфора при 80 С в течение 3 ч. Таким образом, получали 1,84 г интересующего продукта. Выход: 54%. Т.пл. 238-240 С. Элементный анализ для формулы C18H25Cl3F3N5O2 (506,79): рассчитано: С 42,66%, Н 4,97%, N 13,82%, Сl 20,99%; обнаружено: С 42,53%, Н 5,01%, N 13,63%, Сl 20,69%. ИК (KВr): 3294, 2340, 1630, 1330, 1115. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, i400): 13,23 (b, 1H), 11,49 (b, 1H), 8,43 (b, 1H), 7,90 (bs, 1H), 7,40 (d, J=8,5 Hz,1H), 7,18 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,05 (bs, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,13-3,75 (m, 12H). 3 С-ЯМР (ДМСО-d6, i400): 162,14, 154,81, 150,30, 139,98, 134,04, 124,68 (q, J=271,6 Hz), 121,51 (q,J=31,7 Hz), 120,92 (q), 114,81 (q), 112,22, 93,60, 56,13, 53,09, 51,30, 46,69, 36,49. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение соединений общей формулы где R1 обозначает водород или низший алкил; один из символов X и Y обозначает водород или галоген, а второй представляет собой группу общей формулыR2 представляет собой водород или низший алкил;R3 представляет собой водород, низший алкил или арил-низший алкил;R3 и Z вместе с находящимися между ними атомами образуют пиперазиновое кольцо;Q и W независимо друг от друга обозначают -СН= или -N= иR4, R5 и R6 могут быть одинаковыми или разными и обозначают водород, галоген, трифторметил или низший алкокси; илиR4 и R5 вместе образуют этилендиоксигруппу; и их фармацевтически приемлемых солей для приготовления фармацевтических композиций для лечения и/или профилактики нарушений памяти и/или ухудшения когнитивных способностей либо для предотвращения ухудшения способностей к обучению. 2. Применение по п.1 для приготовления фармацевтических композиций, подходящих для лечения или профилактики синдрома Корсакова, болезни Альцгеймера, синдрома Гентингтона или болезни Паркинсона, и/или ухудшения умственных функций при старении, или нарушения когнитивных функций в результате воздействия токсичных веществ. 3. Применение по п.1 или 2, где применяют в качестве активного ингредиента соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, гдеR1 представляет собой водород, метил, этил или трет-бутил; один из символов X и Y представляет собой водород или хлор, а второй представляет собой группу общей формулы II;R2 представляет собой водород или метил;R3 и Z вместе с находящимися между ними атомами образуют пиперазиновое кольцо;R4, R5 и R6 могут быть одинаковыми или разными и обозначают водород или галоген или R4 и R5 вместе образуют этилендиоксигруппу иQ и W обозначают -СН=. 4. Применение по п.1, где применяют в качестве активного ингредиента 4-(3-2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-илокси)этил)метиламино)пропиламино)-5-хлор-2 Н-пиридазин-3-он или его фармацевтически приемлемую соль. 5. Применение по п.1, где применяют в качестве активного ингредиента 4-(3-[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-илокси)этил]пропиламинопропиламино)-5-хлор-2 Н-пиридазин-3-он или его фармацевтически приемлемую соль. 6. Применение по п.1, где применяют в качестве активного ингредиента 4-(3-(бензил-(2-(2,3 дигидробензо[1,4]диоксин-5-илокси)этил)амино)пропиламино)-5-хлор-2 Н-пиридазин-3-он или его фармацевтически приемлемую соль. 7. Применение по п.1, где применяют в качестве активного ингредиента 4-(4-(4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил)бутиламино)-5-хлор-2 Н-пиридазин-3-он или его фармацевтически приемлемую соль. 8. Применение по п.1, где применяют в качестве активного ингредиента 5-(2-(4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил)этиламино)-4-хлор-2 Н-пиридазин-3-он или его фармацевтически приемлемую соль. 9. Применение по п.1, где применяют в качестве активного ингредиента 4-хлор-5-(2-(4-(2,3 дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)пиперазин-1-ил)этиламино)-2-метил-2 Н-пиридазин-3-он или его фармацевтически приемлемую соль. 10. Применение по п.1, где применяют в качестве активного ингредиента 4-хлор-5-(2-(4-(2,3 дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил)этил)метиламино-2 Н-пиридазин-3-он или его фармацевтически приемлемую соль. 11. Применение по п.1, где применяют в качестве активного ингредиента 2-трет-бутил-5-хлор-4-(2(4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил)этиламино)-2 Н-пиридазин-3-он или его фармацевтически приемлемую соль. 12. Применение по п.1, где применяют в качестве активного ингредиента 4-(3-(2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-илокси)этиламино)пропиламино)-2 Н-пиридазин-3-он или его фармацевтически приемлемую соль. 13. Применение по п.1, где применяют в качестве активного ингредиента 5-2-[4-(2,3-дигидро-1,4 бензодиоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этиламино-2 Н-пиридазин-3-он или его фармацевтически приемлемую соль. 14. Применение по п.1, где применяют в качестве активного ингредиента 5-2-[4-(7-хлор-2,3 дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этиламино-2 Н-пиридазин-3-он или его фармацевтически приемлемую соль. 15. Применение по п.1, где применяют в качестве активного ингредиента 5-3-[4-(2,3-дигидро-1,4 бензодиоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]пропиламино-2 Н-пиридазин-3-он или его фармацевтически приемлемую соль. 16. Применение по п.1, где применяют в качестве активного ингредиента 5-(2-(2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-илокси)этиламино)этиламино)-2 Н-пиридазин-3-он или его фармацевтически приемлемую соль. 17. Применение по п.1, где применяют в качестве активного ингредиента 5-2-[4-(2,3-дигидро-1,4 бензодиоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этиламино-2-метил-2 Н-пиридазин-3-он или его фармацевтически приемлемую соль. 18. Применение по п.1, где применяют в качестве активного ингредиента 5-(2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилметиламино)-2 Н-пиридазин-3-она гидрохлорид или его моногидрат либо их фармацевтически приемлемую соль. 19. Применение по п.1, где применяют в качестве активного ингредиента 5-(2-(4-(2,3-дигидробензол[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил)этилметиламино)-2-метил-2 Н-пиридазин-3-он или его фармацевтически приемлемую соль. 20. Применение по п.1, где применяют в качестве активного ингредиента 5-(2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилметиламино)-4-хлор-2-метил-2 Н-пиридазин-3-он или его фармацевтически приемлемую соль. 21. Применение по п.1, где применяют в качестве активного ингредиента 5-(2-бензил-[2-(2,3 дигидробензо[1,4]диоксин-5-илокси)этил]аминоэтиламино)-4-хлор-2-метил-2 Н-пиридазин-3-он или его фармацевтически приемлемую соль. 22. Применение по п.1, где применяют в качестве активного ингредиента 5-2-[2-(2,3-дигидро- 10008412 бензо[1,4]диоксин-5-илокси)этиламино]этиламино-2-метил-2 Н-пиридазин-3-он или его фармацевтически приемлемую соль. 23. Применение по п.1, где применяют в качестве активного ингредиента 5-2-[4(метокситрифторметилфенил)пиперазин-1-ил]этиламино-2 Н-пиридазин-3-он или его фармацевтически приемлемую соль. 24. Применение по п.1, где применяют в качестве активного ингредиента 5-2-[4-(2 фторфенил)пиперазин-1-ил]этиламино-2 Н-пиридазин-3-он или его фармацевтически приемлемую соль. 25. Применение по п.1, где применяют в качестве активного ингредиента 5-2-[4-фенилпиперазин 1-ил]этиламино-2 Н-пиридазин-3-он или его фармацевтически приемлемую соль. 26. Применение по п.1, где применяют в качестве активного ингредиента 5-[2-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)этиламино]-2 Н-пиридазин-3-он или его фармацевтически приемлемую соль. 27. Применение по п.1, где применяют в качестве активного ингредиента 5-[2-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)этиламино]-2 Н-пиридазин-3-он или его фармацевтически приемлемую соль. 28. Применение по п.1, где применяют в качестве активного ингредиента 5-2-[4-(3 хлорфенил)пиперазинил]этиламино-2 Н-пиридазин-3-он или его фармацевтически приемлемую соль. 29. Применение по п.1, где применяют в качестве активного ингредиента 5-2-[4-(4 фторфенил)пиперазин-1-ил]этиламино-2 Н-пиридазин-3-он или его фармацевтически приемлемую соль. 30. Фармацевтическая композиция, подходящая для лечения или профилактики нарушений функций памяти и/или ухудшения когнитивных способностей либо для предотвращения ухудшения способностей к обучению, содержащая в качестве активного ингредиента соединение общей формулы I, гдеR1 обозначает водород или низший алкил; один из символов X и Y обозначает водород или галоген, а второй представляет собой группу общей формулы II;R3 представляет собой водород, низший алкил или арил-низший алкил;Q и W независимо друг от друга обозначают -СН= или -N= илиZ вместе с R3 и находящимися между ними атомами образуют пиперазиновое кольцо;R4, R5 и R6 могут быть одинаковыми или разными и обозначают водород, галоген, трифторметил или низший алкокси; илиR4 и R5 вместе образуют этилендиоксигруппу; или фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты в смеси с подходящими инертными твердыми или жидкими фармацевтическими носителями и/или вспомогательными веществами. 31. Способ лечения или профилактики нарушений функций памяти и/или ухудшения когнитивных способностей либо предотвращения ухудшения способностей к обучению, при котором пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят фармацевтически эффективное количество соединения общей формулы I или его соли присоединения кислоты.