Получение севофлурана с незначительным содержанием воды

011936 Перекрестная ссылка на родственные заявки Заявитель испрашивает приоритет согласно предварительной заявке 60/672334, поданной 18 апреля 2005 и озаглавленной "Композиция севофлурана с незначительным содержанием воды", которая приведена здесь в качестве ссылки. Область техники, к которой относится изобретение Данное изобретение относится к области ингаляционных анестетиков и, более конкретно, к получению севофлурана с незначительным содержанием воды. Уровень техники изобретения Соединение севофлуран (1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилфторметиловый эфир или (CF3)2CHOCH2F) является широко применимым ингаляционным анестетиком, в частности, подходящим для амбулаторных процедур. Поэтому весьма желательны экономичные и эффективные способы получения стабильного севофлурана. Описан ряд способов получения севофлурана, многие из которых ограничены промышленной осуществимостью. В патенте US3683092 описано четыре способа получения, три из которых в качестве исходного вещества используют простой 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилметиловый эфир (реагирующий с фторидом калия или с трифторидом брома) и один из которых в качестве исходного вещества использует 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропанол (реагирующий с формальдегидом и фтороводородом). В патентеUS3897502 описано прямое фторирование простого 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилметилового эфира элементарным фтором в аргоне. В патенте US4874901 предложена реакция обмена галогена с использованием фторида натрия в сверхкритических условиях (то есть при высокой температуре и давлении). В патенте US4996371 описан синтез путем фторкарбоксилирования с применением трифторида брома. Трифторид брома используют также в альтернативном синтезе, описанном в патенте US4874 902. Дополнительный способ синтеза с применением гексафторизопропанола, формальдегида, фтороводорода и серной кислоты детализирован в патенте US4250334. Согласно патенту US5969193 севофлуран получают альтернативным способом, который промышленно осуществим. Берут простой 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилметиловый эфир, хлорируют указанное вещество хлором с образованием простого 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилхлорметилового эфира и затем фторируют указанный промежуточный продукт фтороводородом и стерически связанным амином с образованием севофлурана. В патенте US5886239 описан подобный способ синтеза для получения севофлурана с использованием различных аминов. Принятые в настоящее время способы получения севофлурана обычно дают продукт, содержащий растворенную воду (в количестве) от 0,12 до 0,14 мас.% или от 1200 до 1400 ч./млн, приблизительный предел насыщения водой севофлурана. В патентах US5990176, 6288127, 6444859 и 6677492 ("патенты Abbott") указано, что присутствие воды в севофлуране необходимо, чтобы указанный севофлуран оставался устойчивым во время хранения в стандартной анестезирующей упаковке (например, в бутылках из янтарного стекла типа III и т.д.). (Поскольку ненасыщенный севофлуран гигроскопичен, растворы при хранении часто имеют тенденцию со временем увеличивать содержание воды. Примесь воды, таким образом, в частности, удобна). Севофлуран во время хранения может подвергаться слабому разложению с образованием, кроме прочих продуктов разложения, фтористо-водородной кислоты, хорошо известного травителя стекла. В патентах Abbott указано, что если севофлуран хранят в стеклянных бутылках, образующаяся фтористоводородная кислота разъедает внутреннюю поверхность бутылки, действующие составляющие, такие как оксиды алюминия, которые действуют как кислоты Льюиса, катализируют дополнительное разложение севофлурана, и при указанном процессе образуется дополнительная фтористоводородная кислота. В результате ускорения образования фтористо-водородной кислоты имеет место каскад разложения, так как внутренняя поверхность бутылки становится сильно испещренной под действием составляющих,кислот Льюиса. Обращаясь к проблеме разложения севофлурана во время хранения, считают, что в хранящихся растворах севофлурана должны присутствовать ингибиторы кислоты Льюиса, такие как, например, вода,чтобы предотвратить катализирование каскадного процесса разложения составляющими кислотами Льюиса, которые образуются при разложении стекла. Считают, что ингибитор кислоты Льюиса должен присутствовать в количестве, достаточном для предупреждения разложения севофлурана, например, использовать матовое (травленное) стекло для того, чтобы иметь стабильный раствор севофлурана в присутствии кислот Льюиса. Однако правила требуют, чтобы фирма-изготовитель севофлурана демонстрировала устойчивость при хранении в маркированной упаковке (например, в стекле, пластике или металле). Таким образом, если стабильность севофлурана может быть продемонстрирована при низких уровнях содержания растворенной воды, способы, которые оставляют малые количества воды в готовой лекарственной форме севофлуране, становятся полезными способами производства севофлурана. Краткое описание изобретения Неожиданно было обнаружено, что севофлуран, который является безводным и который хранят в стандартных стеклянных анестезирующих емкостях, не подвергается разложению. В отличие от растворов севофлурана, содержащих воду, близких к насыщению, композиции севофлурана с более низкими-1 011936 количествами воды (при концентрации менее 0,015 мас.% или 150 ч./млн) могут храниться в стандартных стеклянных емкостях для анестезии, не подвергаясь разложению. Обнаружено, что растворы севофлурана с низким содержанием воды в интервале от примерно 0,0 до 0,003 мас.% (т.е. от 0 до примерно 30 ч./млн) обладают долговременной стабильностью при хранении в стеклянных емкостях. Показана стабильность даже при температурах выше комнатной температуры. Под стабильностью подразумевают практическое отсутствие разложения, как определено далее, при температуре примерно 58C в течение примерно 15 дней. Под долговременной стабильностью обычно понимают стабильность в течение от более двух недель и даже более 24 месяцев. Указанную стабильность можно наблюдать в отсутствие ингибиторов кислоты Льюиса любого типа. Таким образом, в одном варианте осуществления данное изобретение предоставляет стабильный севофлуран с содержанием воды менее 150 ч./млн. В другом варианте осуществления изобретение предоставляет стабильный раствор севофлурана с низким содержанием воды. Интервал содержания воды от примерно 8 до 30 ч./млн далее обозначают как низкое содержание воды. Еще в одном варианте осуществления изобретения предложен стабильный раствор севофлурана с незначительным содержанием воды. Интервал содержания воды от примерно 1 до 8 ч./млн далее обозначают как незначительное содержание воды. Еще в одном варианте осуществления изобретение предоставляет стабильный раствор севофлурана, который, по существу, является обезвоженным, то есть содержание воды в нем составляет менее 1 ч./млн. Севофлуран сушат до незначительных уровней воды, как это указывается в стандартных способах определения воды, за счет удаления избытка воды способом или агентами сушки (например, молекулярными ситами). Предложено также, чтобы процесс сушки севофлурана до низкого, незначительного уровня воды или обезвоженного мог сопровождаться использованием молекулярных сит, имеющих свойства кислоты Льюиса, таких как (сита), содержащие долю оксидов алюминия. Фактически севофлуран может сохраняться ситами в течение длительных периодов времени без разложения. Таким образом,стабильность раствора впоследствии поддерживается без добавленной воды в присутствии составляющих, таких как оксид алюминия, ранее считавшихся инструментами разложения севофлурана. Под обезвоженным понимают, что севофлуран содержит воду в интервале от 0 до 1 ч./млн, как определено анализом по Карлу Фишеру. Таким образом, в одном варианте осуществления данное изобретение предоставляет способ сушки севофлурана до низкого, незначительного содержания воды или обезвоженного состояния. В одном варианте осуществления способ предусматривает уменьшение уровня воды в смеси севофлуран/вода контактированием ее с молекулярным ситом. В дополнительном варианте осуществления контактирование производят достаточно долго для того, чтобы содержание воды уменьшалось до незначительных уровней или ниже. Еще в одном варианте осуществления сита хранят с севофлураном в течение более 30 дней. Подробное описание изобретения Данное изобретение предоставляет стабильный длительно хранящийся раствор севофлурана с низким, незначительным содержанием воды или обезвоженный. Севофлуран используют главным образом в качестве ингаляционного анестетика и, таким образом,растворы обычно относительно свободны от компонентов, таких как фтористо-водородная кислота и другие продукты разложения, такие как, например, 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропанол, который вреден при вдыхании человеком. В иных случаях стабильные растворы севофлурана данного изобретения могут содержать другие компоненты в добавление к воде, такие как, например, другие кислоты Льюиса. Однако предпочтительно, чтобы севофлуран имел чистоту более 99,0 мас.%. Более предпочтительно, чтобы чистота составляла более 99,90 мас.%, и наиболее предпочтительно, чтобы чистота была более 99,97 мас.%. Вышеупомянутые (степени) чистоты указаны в расчете на основу, которая не включает в себя воду. Преимущество композиций и способов данного изобретения состоит в том, что растворы севофлурана могут быть настолько стабильными, что они остаются, по существу, неразложившимися в течение длительных периодов времени - 30, 60, 90, 365 дней или более, и неограниченно эффективны. Растворы проявляют стабильность при температурах выше 40C и даже столь высокой, как температура кипения севофлурана (58C) или выше. Под по существу, неразложившимися понимают, что содержание продуктов разложения раствора не превышает 10000 ч./млн. Более предпочтительно, чтобы содержание продуктов разложения раствора не превышало 3000 ч./млн, и наиболее предпочтительно, чтобы содержание продуктов разложения раствора не превышало 300 ч./млн. Вышеупомянутые измерения ч./млн даны в расчете на основу, которая не включает в себя воду. Данное изобретение предоставляет также способ получения и поддерживания низкого или незначительного содержания воды в растворах севофлурана данного изобретения. Стабильные композиции севофлурана данного изобретения могут быть получены сушкой раствора севофлурана, содержащего воду,таким способом, как например, перегонка, низкотемпературная сушка, сушка фторидом калия (KF) и молекулярные сита. Севофлуран может быть коммерчески доступным и также может быть получен одним или несколькими синтезами и способами получения, некоторые из которых описаны в различных патентах US, таких как патент US5969193, опубликованный 19 октября 1999, содержание которого-2 011936 приведено здесь в качестве ссылки. Процесс или агенты сушки используют до достижения содержания воды в севофлуране ниже примерно 0,013 мас.% (или 130 ч./млн), предпочтительно ниже 0,003 мас.% (или 30 ч./мл), более предпочтительно ниже 0,0008 мас.% (или 8 ч./млн) и наиболее предпочтительно ниже 0,0001 мас.% (или 1 ч./млн). Указанные процессы или агенты могут предусматривать, но не ограничиваясь, использование молекулярных сит, низкотемпературной сушки, фторида калия (KF) и перегонку. Если используют перегонку,необходимо перегонять в течение длительного времени, чтобы получить растворы севофлурана данного изобретения с низким (содержанием) воды, незначительным (содержанием) воды или обезвоженные. Низкотемпературная сушка предусматривает охлаждение содержащего воду раствора севофлурана до температуры -30C или ниже, чтобы образовались упорядоченные структуры молекул воды. При использовании низкотемпературной сушки в качестве способа сушки севофлуран должен быть охлажден ниже температуры замерзания воды (то есть 0C), предпочтительно от -30 до -20C. Структуры воды могут быть, по существу, удалены, например, фильтрованием через фильтрующий элемент из нержавеющей стали. Обычно это осуществляют после достижения и предпочтительно поддерживания низкой температуры жидкости в течение некоторого времени (например, в течение 24 ч). Предпочтительный способ получения стабильного севофлурана с незначительным содержанием воды состоит в действии на раствор молекулярных сит, которые частично содержат оксид алюминия. Использование сит, содержащих оксид алюминия, которые представляют собой известные кислоты Льюиса вследствие содержания оксида алюминия, неожиданно не приводит к разложению севофлурана, даже после высушивания раствора до низкого, незначительного содержания воды или до обезвоженного состояния. Отсутствие разложения имеет место даже в том случае, когда сита делают раствор, по существу,безводным и затем сохраняются в растворе в течение длительного периода времени. Способ предусматривает контактирование раствора севофлурана, содержащего воду при или ниже уровня насыщения, с молекулярными ситами таким образом, чтобы уровень воды в растворе снижался до 120 ч./млн или ниже. Предпочтительно уровень воды снижают до более низких уровней, то есть 30 ч./млн или ниже, и более предпочтительно до незначительных уровней, то есть 8 ч./млн или ниже. Обычно молекулярные сита представляют собой смесь неорганических компонентов для образования желаемой пористой структуры, которая может избирательно улавливать целевую молекулу. Указанными компонентами обычно являются глинозем (оксид алюминия) и аморфный оксид кремния с различными пропорциями оксида натрия, оксида калия, оксида кальция и связующего вещества. Пропорция и/или комбинация указанных веществ определяет размер пор, который обычно равен 2 ангстрем или более, обычно пригодны размеры сит 3, 4, 5 или 10 ангстрем. Прямое контактирование молекулярных сит с севофлураном может быть осуществлено в обычных условиях, предпочтительно при от 10 до 30 С. Количество вещества для молекулярного сита при использовании должно быть достаточным для удаления растворенной воды до желаемого уровня, предпочтительно количество молекулярного сита составляет от 1 до 20 мас.% в расчете на массу севофлурана. Композиция, содержащая молекулярные сита, которая может быть использована в способе данного изобретения, предпочтительно содержит долю оксида алюминия. Более предпочтительно оксид алюминия содержится в количествах в интервале от 25 до 50 мас.%. Сита обычно имеют размер полостей в интервале от 2 до 12 и более предпочтительно в интервале от 2 до 5 ангстрем. Наиболее предпочтительны сита с размером полостей около 3 ангстрем (то есть номинальный размер пор 3 ангстрем), такие как типа 3A, хотя могут быть использованы другие размеры пор с варьированием степеней удаления. Сита и раствор севофлурана предпочтительно контактируют в количествах и в течение времени, приводящих к содержанию воды в севофлуране менее 30 ч./млн. В условиях потока с неподвижным слоем это может соответствовать контактированию в течение 10 мин или более. В условиях перемешивания это может соответствовать контактированию в течение 30 мин или более. В стационарных условиях это может соответствовать контактированию в течение 3 ч или более. Для сушки севофлурана до низкого, незначительного уровня воды или до обезвоженного состояния могут быть использованы другие способы сушки. В случае использования в качестве осушителя фторида калия (KF) непосредственное контактирование KF с севофлураном может быть произведено в обычных условиях, предпочтительно при от 10 до 30C. Количество используемого KF должно быть достаточным для удаления растворенной воды до желаемого уровня, предпочтительно должно быть использовано от 2 до 20 мас.% KF в расчете на массу севофлурана. После достижения желаемой концентрации воды твердое вещество может быть удалено фильтрованием (например, через фильтр из нержавеющей стали или фильтр из полимерных волокон). Время контактирования севофлурана с осушителем или любого способа сушки должно быть достаточным для удаления растворенной воды до желаемого уровня. Для облегчения удаления воды может быть использовано перемешивание или другая форма воздействия, известная специалистам в данной области. Севофлуран и использованый способ сушки или осушитель могут быть разделены при желании для завершения сушки. Способы разделения, такие как, например, механическое разделение, известны специалистам в данной области. Следует понимать, что в границы данного изобретения включены стабильные растворы севофлура-3 011936 на с низкими, незначительными уровнями воды или обезвоженные независимо от того, какой раствор был подвергнут сушке. Маловодные, незначительно содержащие или обезвоженные растворы данного изобретения обычно не подвержены разложению независимо от того, были ли они подвергнуты стадии сушки или как они были высушены. Растворы севофлурана данного изобретения могут транспортироваться и/или храниться в широком ряде емкостей, не подвергаясь разложению. Подходящими емкостями являются таковые из стекла, полиэтилена, нержавеющей стали, также как емкости с покрытиями, инертными к севофлурану, такими как,например, эпоксифенольные покрытия. Особенно удобны и предпочтительны стеклянные емкости, изготовленные из янтарного стекла III типа. Данное изобретение демонстрирует, что описанные здесь маловодные растворы севофлурана могут храниться в стеклянных емкостях, содержащих установленные кислоты Льюиса (например, оксид алюминия). Неожиданно маловодные растворы севофлурана данного изобретения стабильны в присутствии групп оксида алюминия (функциональная группа кислоты Льюиса), и таким образом растворы обычно стабильны в присутствии стекла, содержащего указанные группы. Стабильные композиции севофлурана данного изобретения имеют содержание воды менее 130 ч./млн. В другом варианте осуществления содержание воды менее 80 ч./млн. В другом варианте осуществления содержание воды менее 30 ч./млн. В предпочтительном варианте осуществления содержание воды находится в интервале от 0 до 8 ч./млн. Упомянутые значения содержания воды даны в расчете на общую массу севофлурана и воды. Содержание воды может быть измерено стандартными способами определения - например, по Карлу Фишеру. Содержание воды должно быть менее примерно 0,015 мас.%(или 150 ч./млн), предпочтительно менее 0,003 мас.% (или 30 ч./млн) и более предпочтительно менее 0,0008 мас.% (или 8 ч./млн). Растворы данного изобретения обычно не подвержены разложению при транспортировке и хранении в стандартных анестезирующих емкостях. В частности, транспортирование и хранение растворов в емкостях из стекла обычно не приводит к разложению севофлурана. На самом деле севофлуран, который хранят так долго, как 30, 60, 90 или даже 365 дней в стеклянных бутылках, может иметь столь высокую степень чистоты, как 99 мас.% и даже выше 99,99 мас.%. Нижеследующие примеры и приведенные выше обсуждения помогают полностью иллюстрировать практику полученных вариантов осуществления данного изобретения. Указанные примеры приведены только с целью иллюстрации и не ограничивают рамки изобретения. Пример 1. Следующий пример демонстрирует получение маловодного севофлурана и его последующую стабильность. В одном эксперименте, начатом в августе 2000, севофлуран (Abbott Laboratories, партия 61339-DK, срок годности 8/1/2001) сушили до содержания воды 0 ч./млн, используя молекулярное сито типа 3 А. Сушку осуществляли перемешиванием севофлурана с молекулярными ситами и затем оставляли указанные вещества вместе в течение нескольких часов. Содержание воды определяли анализом по Карлу Фишеру. Образец высушенного севофлурана помещали в новую бутылку из янтарного стекла типаIII, которая была высушена при 100 С в течение 2 ч. Бутылку закупоривали колпачком из черной фенольно/мочевинной резины с покрытием из полиэтилена и обматывали термоусадочной лентой или оберткой из тефлона(R) и обертывали термоусадочным материалом. Образец затем выдерживали при комнатной температуре (25-27 С) и обычной относительной влажности. В конце четырехнедельной выдержки образец анализировали на % воды (анализ Карла Фишера) и на чистоту севофлурана газовой хроматографией и нашли 68 ч./млн воды и 99,99% севофлурана; разложения не было. Пример 2. Невысушенную партию севофлурана из Abbott Laboratories (партия 0335 70K, срок годности 4/01/97, хранившуюся в бутылке типа III) анализировали в мае и октябре 2000 г. Указанный севофлуран содержал 97 ч./млн воды и 99,9916% севофлурана по данным газовой хроматографии. Срок годности указанного образца был 1997 г. и долговечность при хранении 2 года, что свидетельствовало о том, что он, вероятно, был упакован в 1995 г. и, следовательно, хранился при обычной температуре в течение примерно 5 лет без разложения по данным анализа. Пример 3. Дополнительные данные, относящиеся к стабильности севофлурана, были получены от правительства США, перечисляющего % воды в 71 партии севофлурана, произведенного в Abbott Laboratories до 27 января 1997 г. Содержание воды в указанных партиях находилось в интервале от 0,0008 до 0,0131 мас.% (то есть от 8 до 131 ч./млн) . Из указанного списка группа партий была исключена из-за их нестабильности; данная информация была получена из FDA через Freedom of Information Act. Фактически 19 из 71 партии были исключены вследствие их нестабильности и/или разложения. Содержание воды в 19 исключенных партиях (в среднем 0,0036% или 36 ч./млн) было аналогичным содержанию воды в 52 неисключенных партиях (в среднем 0,0036% или 36 ч./млн). Исключенные партии не были равномерно распределены среди указанных партий, которые были перечислены в хронологическим порядке. Большинство нестабильных партий сгруппированы вместе в последней части серии. Abbott в соответствующих документах предполагает, что главной причиной разложения может быть ржавчина (то есть оксид-4 011936 железа, кислота Льюиса), попавшая в севофлуран из ржавого клапана на контейнере для насыпных грузов. Пример 4. Данный пример демонстрирует, что разложение может наступить в присутствии оксида железа (кислоты Льюиса) при низких уровнях растворенной воды и что указанное разложение может быть смягчено при более высоких уровнях воды. Образец севофлурана, содержащий 30 ч./млн воды и 0,05 г Fe2O3 (оксида железа) помещали в бутылку из янтарного стекла типа III в июле 2000 г. и закупоривали, как описано выше. Через четыре недели при 40C анализ газовой хроматографией показал 90,7% севофлурана, 6,33%(CF3)2 СНОСН 2 ОСН(CF3)2 и 0,49% (CF3)2 СНОН наряду с тремя другими неидентифицированными веществами. Ко второму образцу севофлурана (28 г) , насыщенному водой (1235 ч./млн), прибавляли 0,07 гFe2O3. Образец закупоривали в сентябре 2000 в новой бутылке из стекла типа III, как описано выше и хранили при 40C в течение четырех недель. Разложения севофлурана не наблюдали, что было определено газовой хроматографией, показавшей 99,97%-ную степень чистоты. В свете указанного примера более неожиданно то, что не наблюдалось разложения севофлурана с низким содержанием воды при хранении в стеклянных емкостях и/или при хранении с молекулярными ситами, которые содержат, по меньшей мере частично, оксид алюминия. Пример 5. Другой образец севофлурана (40 г) хранили с 2 г молекулярного сита типа 3 А (алюмосиликат, который содержит Al2O3, идентифицированный как кислота Льюиса в патенте 176) в июле 2000 г. Указанный образец находился в новой емкости из стекла типа III в течение шести месяцев при обычной температуре. Разложения севофлурана не наблюдали, как было определено газовой хроматографией, показавшей более 99,99% севофлурана. Пример 6. Начиная с июля 2000 г. 40 г севофлурана (Abbott Laboratories партия 35-621-DK-03) хранили в присутствии 2 г молекулярного сита типа 3 А в течение 20 месяцев в сухой новой бутылке из янтарного стекла типа III при комнатной температуре. Начальное содержание воды было 218 ч./млн и через 16 ч контактирования с молекулярным ситом было практически нулевым (как было определено по Карлу Фишеру, способу, известному специалистам в данной области техники, с пределом определения около 1 ч./млн или менее). В конце 20-месячного испытания не было свидетельств о любом разложении, как показано газовой хроматографией при 99,997% севофлурана. Пример 7. Начиная с июля 2000 г. образец севофлурана (из партии, описанной в примере 1) хранили при комнатной температуре (25-27C) над молекулярным ситом типа 3 А в течение двух с половиной месяцев в сухой новой бутылке из янтарного стекла типа III. B конце указанного времени % севофлурана был более 99,99% (как было определено газовой хроматографией. Разложения не было. Пример 8. Севофлуран (99,99%, произведенный в январе 2005 г.) сушили над молекулярным ситом типа 3 А с применением аппарата с непрерывно текущим слоем до содержания 0,0 мас.% (или 0 ч./млн) воды, как было измерено по Карлу Фишеру. Севофлуран (100 мл) упаковывали в бутылку из янтарного стекла типаIII и закупоривали для 30-дневного испытания стабильности при 40C и 75%-ной относительной влажности. По истечении указанного времени севофлуран был 99,99%-ным, как было определено газовой хроматографией. Разложения не было. Пример 9. Севофлуран (99,99%, произведенный в январе 2005 г.) сушили над молекулярным ситом типа 3 А с применением аппарата с непрерывно текущим слоем до содержания 0,0 мас.% (или 0 ч./млн) воды, как было измерено по Карлу Фишеру. Севофлуран (250 мл) упаковывали в бутылку из янтарного стекла типаIII и закупоривали для 30-дневного испытания стабильности при 40C и 75%-ной относительной влажности. По истечении указанного времени севофлуран был 99,99%-ным, как было определено газовой хроматографией. Разложения не было. Пример 10. Севофлуран (99,99%, произведенный в январе 2005 г.) сушили над молекулярным ситом типа 3 А с применением аппарата с непрерывно текущим слоем до содержания 0,0 мас.% (или 0 ч./млн) воды, как было измерено по Карлу Фишеру. Севофлуран (28,1 кг) упаковывали в пятигаллонный облицованный эпоксидом цилиндр и закупоривали для 30-дневного испытания стабильности при 40C и 7 5%-ной относительной влажности. По истечении указанного времени севофлуран был 99,99%-ным, как было определено газовой хроматографией. Разложения не было. Пример 11. Дополнительные данные, демонстрирующие долговременную стабильность севофлурана, приведены в следующей таблице. Очищенный севофлуран сушили над молекулярным ситом типа 3 А с применением аппарата с непрерывно текущем слоем до незначительного или близкого к незначительному содер-5 011936 жания воды, как было измерено по Карлу Фишеру. Высушенное вещество упаковывали в 100 мл или 250 мл бутылки из янтарного стекла типа III или в 5-галлонные облицованные эпоксидом цилиндры и затем хранили, как часть испытания стабильности, в контролируемых или обычных условиях. Во всех случаях% севофлурана, как было определено газовой хроматографией, показал отсутствие разложения. Севофлуран, использованный в примерах 8-11, получали по способу, описанному в приложении к патентной заявке США 11/281293, зарегистрированной 17 ноября 2005 г., содержание которого приведено здесь в качестве ссылки. Хотя варианты осуществления изобретения описаны в деталях, это сделано с целью иллюстрации,но не ограничения.b) объема композиции, состоящей из севофлурана и, необязательно, воды, находящегося в указанном пространстве таким образом, что композиция контактирует с указанной внутренней стенкой; причем вода присутствует в композиции в количествах менее 130 ч.млн и композиция способна оставаться, по существу, неразложившейся в емкости в течение периода времени более 365 дней при температурах ниже 58C. 2. Продукт по п.1, в котором вода присутствует в количествам менее 30 ч./млн. 3. Продукт по п.1, в котором вода присутствует в количествах менее 8 ч./млн. 4. Продукт по п.1, в котором композиция практически обезвожена. 5. Продукт по п.1, в котором стеклянная емкость представляет собой емкость из янтарного стекла типа III. 6. Продукт по п.1, в котором стеклянная емкость является новой. 7. Продукт по п.1, в котором композиция способна оставаться, по существу, неразложившейся в емкости в течение периода времени более 15 дней при температурах ниже 45 С. 8. Продукт по п.1, в котором стеклянная емкость ранее не использовалась для хранения севофлурана. 9. Продукт для анестезии, состоящий изb) объема композиции, состоящей из севофлурана и, необязательно, воды, находящегося в указанном пространстве таким образом, что композиция контактирует с указанной внутренней стенкой; причем вода присутствует в композиции в количествах менее 130 ч./млн и композицию хранят в стеклянной емкости в течение периода времени более 365 дней при температурах ниже 58C. 10. Продукт по п.9, в котором вода присутствует в количествах менее 30 ч./млн. 11. Продукт по п.9, в котором вода присутствует в количествах менее 8 ч./млн. 12. Продукт по п.9, в котором композиция, по существу, обезвожена. 13. Продукт по п.9, в котором стеклянная емкость представляет собой емкость из янтарного стекла типа III. 14. Продукт по п.9, в котором стеклянная емкость является новой. 15. Продукт по п.9, в котором стеклянная емкость ранее не использовалась для хранения севофлурана. 16. Способ уменьшения содержания воды в растворе севофлурана, где указанный способ предусматривает следующие стадии:a) получение раствора, содержащего севофлуран и воду; причем раствор имеет содержание воды более 130 ч./млн;b) сушка указанного раствора таким образом, чтобы содержание воды в растворе стало менее 130 ч./млн в расчете на общую массу севофлурана и воды. 17. Способ по п.16, в котором стадия b) предусматривает применение одного или более способов,выбранных из группы, состоящей из: молекулярного просеивания, низкотемпературной сушки, перегонки и контактирования с фторидом калия. 18. Способ по п.16, в котором стадия b) предусматривает контактирование раствора с молекулярным ситом. 19. Способ по п.18, в котором сито содержит один или более оксидов алюминия. 20. Способ по п.18, в котором содержание сита находится в интервале от 1 до 20 мас.% в расчете на общую массу раствора и сит. 21. Способ по п.18, в котором сито и раствор контактируют в течение времени в интервале от 0,5 до 20 дней. 22. Способ по п.18, в котором раствор контактирует с ситом до обезвоживания раствора. 23. Способ по п. 16, в котором на стадия b) предусматривает сушку указанного раствора таким образом, чтобы содержание воды в растворе стало менее 30 ч./млн в расчете на общую массу севофлурана и воды. 24. Способ по п.16, в котором стадия b) предусматривает сушку указанного раствора таким образом, чтобы содержание воды в растворе стало менее 8 ч./млн в расчете на общую массу севофлурана и воды. 25. Способ по п.16, в котором стадия b) предусматривает сушку указанного раствора таким образом, чтобы раствор стал практически безводным. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2